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Università	
  degli	
  Studi	
  di	
  Perugia	
  
Facoltà	
  di	
  Medicina	
  e	
  Chirurgia	
  
Lucio	
  Casali	
  
Mariano	
  E.	
  Crapa	
  
	
  
Milano	
  21	
  marzo	
  2014	
  
	
  	
  CaBedra	
  di	
  MalaCe	
  dell’Apparato	
  Respiratorio	
  
Clinica e terapia della
Tubercolosi
LA CLINICA DELLA TUBERCOLOSI Per
““clinicaclinica””si intende lsi l’’insieme
dei segni ,dei
sintomi,dellsintomi,dell’’andamento,
della mortalitandamento, mortalitàà,
che , caratterizza una
malattiacaratterizza malattia( tanto
piùsegni e sintomi sono specifici di una
malattia, tanto più, da un punto di vista
prettamente clinico,diventa facile il
riconoscimento della malattia stessa.)
Sintomatologia	
  
l  La	
  TB	
  non	
  è	
  una	
  malaCa	
  acuta	
  
l  Ha	
  un	
  andamento	
  subacuto/cronicizzante	
  
l  Sintomi	
  generali	
  subdoli:	
  
l  Febbricola	
  
l  Astenia	
  
l  Sudorazioni	
  noBurne	
  
l  Inappetenza	
  
	
  
	
  
Sintomatologia	
  
•  Sintomi	
  d'organo	
  
•  Tosse	
  
•  EspeBorazione	
  
•  EmoPoe	
  
•  Dispnea	
  
•  Dolore	
  toracico	
  
Rientrano nei gruppi a rischio:
Soggetti immunocompromessi (HIV positivi; pazienti sottoposti a terapie
immuno-soppressive; malnutriti)
Soggetti con LTBI (infezione Tubercolare Latente)
Soggetti che hanno avuto o hanno costanti contatti con persone con TB
polmonare attiva.
Detenuti in strutture correttive (carceri, riformatori) che vivono in ambienti
chiusi e non sempre in buone condizioni igieniche.
Immigrati in Centri di Permanenza Temporanea (CPT) dove le norme igieniche
di base sono carenti e dove il rischio di trasmissione da un soggetto malato
agli altri conviventi è altissimo.
Personale che lavora in strutture ad alto rischio di trasmissione TB.
Persone che non hanno accesso alle cure di base in Paesi dove il Servizio
Sanitario è inesistente
StopTb Italia 2012
Conoscenza	
  epidemiologica	
  
Paziente	
  italiano	
  di	
  40	
  anni	
  con	
  emoPoe	
  
SospeBo	
  di	
  neoplasia	
  
	
  
	
  
Paziente	
  immigrato	
  di	
  40	
  anni	
  con	
  emoPoe:	
  
SospeBo	
  di	
  TB	
  
	
  
	
  
Asintomatico
Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni.
Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e
contratto di lavoro)
Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni
Anamnesi familiare e patologica remota negativa
Giunge in ospedale per:
- Febbricola
- Astenia
- Anoressia e calo ponderale
- Comparsa di espettorato emoftoico
da circa 6 mesi
Obiettività toracica:
Ispezione: Ipomobilità dei campi polmonari superiori
Palpazione: FVT ipertrasmesso agli apici
Percussione: Ipofonesi ai campi polmonari superiori
Auscultazione: rantoli a fini bolle e crepitii, soffio “anforico”
all’apice destro
Esami ematochimici: VES elevata (103 mm)
anemia microcitica (Hb 11.3 g/dl)
leucociti 12.1 migl./ul con formula:
- 70.8% neutrofili
- 17.4% linfociti
- 8.2% monociti
- 3.3% eosinofili
- 0.3% basofili
ECG: nella norma
Rx torace: estesi addensamenti parenchimali bilaterali
con aree di iperdiafania ai campi superiori riferibili
a cavitazioni.
Intradermoreazione tubercolinica 5UI: 15 mm
Espettorati per la ricerca del M. tuberculosis in 3 giorni
- Esame diretto - - -
- Esame molecolare (LCx) + + +
Esame fibrobroncoscopico: quadro endoscopico flogistico
Essudato bronchiale: Esame diretto +
Esame molecolare +
- Esame colturale + + +
Esame colturale +
Antibiogramma: ceppo M. tuberculosis
sensibile a tutti gli antibiotici testati
(R-H-E-S)
Per presenza di piuria acida, è stato eseguito
esame diretto e colturale per M. tuberculosis sulle
urine:
Esame diretto -
Esame colturale +
Stratigrafia renale con urografia endovenosa:
A snx: reperto nella norma
A dx: cavità papillare del diametro di circa 1 cm a
morfologia tondeggiante in corrispondenza
del gruppo caliceale superiore
Nulla alle vie escretrici, ureteri e vescica
Diagnosi:
Tubercolosi polmonare
bilaterale
e
renale destra
Guarigione microbiologica con esiti fibrotici
severi
ALBERO IN FIORE
Ragazza di 23 anni
nord africana
Tosse da 2 mesi
Calo ponderale
Astenia
Febbricola serotina
Ricerca BK su espettorato:
Diretto -
Molecolare +
Colturale +
Uomo di 67 anni
Italiano
Diabetico
IRC
Tosse da 1 mese
Sudorazioni notturne
Febbricola serotina
Ricerca BK su BAL:
Diretto +
Molecolare +
Colturale +
Tubercolosi	
  polmonare	
  
nell’anziano	
  
Pz	
  italiano	
  di	
  56	
  aa,	
  in	
  traBamento	
  con	
  infliximab	
  da	
  2	
  seCmane,	
  esordio	
  con	
  
stato	
  confusionale,	
  crisi	
  epileCche,	
  tanto	
  da	
  portare	
  a	
  ricovero	
  in	
  neurologia	
  per	
  
sospeBa	
  encefalite.	
  	
  Successivamente	
  febbre	
  e	
  grave	
  dispnea.	
  Deceduto	
  in	
  
rianimazione	
  dopo	
  3	
  seCmane	
  per	
  shock	
  seCco.	
  
TB
primaria
A.  Primary site of TB infection (Ghon focus) in the lung periphery,
exhibiting caseous necrosis
B.  Caseous necrosis in regional hilar lymph nodes
Ipotesi	
  di	
  trasformazione	
  del	
  Granuloma	
  da	
  una	
  
condizione	
  di	
  equilibrio	
  ad	
  una	
  di	
  a9vità	
  
Ulrichs T e Kaufmann SH 2006
The	
  choice	
  of	
  best	
  treatment	
  
The	
  basic	
  rules	
  
	
  Combina>on	
  of	
  an>bio>cs:	
  
	
  	
  
	
  a)	
  Rapid	
  killing	
  of	
  mycobacteria	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
   	
  Interrup>on	
  of	
  the	
  chain	
  transmission	
  
	
  	
  
	
  b)	
  Sterilisa>on	
  of	
  lesions	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
   	
  Preven>on	
  of	
  relapses	
  
Caratteristiche delle varie sostanze a
seconda del tipo di bersaglio
batterico
Farmaci ad azione battericida: attivi sui bacilli in fase
di moltiplicazione attiva – EBA Possibilità di eliminare
la maggior parte dei b.k. nei primi giorni di
trattamentoFarmaci ad azione sterilizzante: attivi sui bacilli in
fase di moltiplicazione lenta – Fase di mantenimento
Polichemioterapia: associazione tra categorie diverse
di sostanze tale da sfruttarne pienamente l’azione
per un periodo congruo al successo terapeutico
Bactericidal	
  ac>vity	
  of	
  isoniazid	
  compared	
  to	
  a	
  four-­‐drug	
  combina>on	
  
therapy	
  over	
  the	
  first	
  two	
  weeks	
  of	
  treatment	
  
Jindani A. 1979
Sintesi dei risultati possibili
conseguenti alla polichemioterapia
antitubercolare
Intervento
terapeutico
precoce ed
efficace
Guarigione biologica e
clinica
Interruzione della
trasmissione di infezione
e malattia
Prevenzione delle
resistenze e delle
recidiveReinserimento nel
tessuto sociale
Mod.	
  C.C.	
  Leung	
  et	
  Al. Eur Respir J 2011; 37: 69
Treatment of latent infection with
Mycobacterium tuberculosis
SCHEMI	
  TERAPEUTICI	
  	
  
	
  
I	
  pazienZ	
  sono	
  suddivisi	
  in	
  tre	
  categorie:	
  
	
  1	
   	
  pazien>	
  con	
  tubercolosi	
  polmonare	
  ed	
  	
  extrapolmonare	
  di	
  
primo	
  accertamento;	
  
	
  2 	
  recidive	
  o	
  fallimen>	
  di	
  terapia;	
  
	
  3 	
  tubercolosi	
  cronica.	
  
	
  
	
  
I	
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  sono	
  suddivisi	
  in	
  due	
  fasi:	
  
	
  A	
  fase	
  iniziale	
  intensiva:	
  per	
  determinare	
  la	
  riconversione	
  
baReriologica	
  rapida	
  
	
  B	
  fase	
  di	
  mantenimento:	
  per	
  consolidare	
  la	
  guarigione	
  
prevenendo	
  le	
  recidive	
  ed	
  eliminare	
  eventuali	
  bacilli	
  persisten>.	
  
CATEGORIA	
  1	
  
	
  Pazien>	
  con	
  tubercolosi	
  di	
  primo	
  accertamento	
  
polmonare	
  ed	
  	
  extrapolmonare.	
  
	
  
Regime	
  raccomandato:	
   	
  6	
  mesi	
  	
  
	
  
Fase	
  iniziale	
  (2	
  mesi):	
  	
  	
  	
  RMP+INI+PZA+ETB	
  
Fase	
  di	
  mantenimento	
  (4	
  mesi):	
  RMP+INI	
  
CATEGORIA	
  1	
  
Fase	
  di	
  mantenimento:	
  RMP+INI	
  
	
  La	
  fase	
  di	
  mantenimento	
  deve	
  essere	
  
protraRa	
  per	
  6-­‐7	
  mesi	
  nei	
  casi	
  
par>colarmente	
  gravi:	
  
	
  (meningite,	
  tubercolosi	
  disseminata,	
  
etc.)	
  
CATEGORIA	
  2:	
  Pazien>	
  con	
  recidiva	
  
	
  Regime	
  raccomandato:	
  8	
  mesi	
  	
  
	
  	
  
	
  Fase	
  iniziale:	
  3	
  mesi	
  RMP+INI+ETB+PZA+SM*	
  
	
  Fase	
  di	
  mantenimento:	
  5	
  mesi	
  	
  RMP+INI+ETB	
  
	
   	
  *SM	
  per	
  i	
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  2	
  mesi.	
  
CATEGORIA	
  2:	
  pz.	
  con	
  persistenza	
  di	
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  baReriologica	
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  5°	
  
mese	
  	
  	
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  iniziale:	
  3	
  mesi;	
  RMP+INI+ETB+PZA+SM*	
  
	
  -­‐fase	
  di	
  mantenimento:	
  5	
  mesi;	
  RMP+INI+ETB	
  
	
  Il	
  traRamento	
  deve	
  essere	
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  tubercolosi	
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u  Si	
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  l’acquisizione	
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laboratori	
  di	
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ASPETTI	
  PRATICI	
  DEL	
  TRATTAMENTO	
  
SOMMINISTRAZIONE	
  DEI	
  FARMACI	
  
I	
  farmaci	
  di	
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  dose	
  giornaliera	
  
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  digiuno	
  
§  VANTAGGI	
  
Somministrazione	
  più	
  facile	
  
Riduzione	
  del	
  rischio	
  di	
  resistenze	
  acquisite	
  
Riduzione	
  del	
  rischio	
  di	
  errore	
  medico	
  
	
  
ASPETTI	
  PRATICI	
  DEL	
  TRATTAMENTO	
  
	
  ASSOCIAZIONI	
  DI	
  FARMACI	
  A	
  DOSI	
  
FISSE	
  
§  RIFINAH	
  :	
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(INH	
  300	
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  600)	
  
§  RIFATER	
  :	
  INH	
  50+RIF	
  120+PZA	
  300	
  	
  	
  	
  	
  6	
  cp	
   	
  (INH	
  300	
  +	
  	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  RIF	
  720+PZA	
  1800)	
  
§  RIMSTAR	
  :	
  RIF	
  150	
  +	
  INH	
  75	
  +	
  PZA	
  400	
  +	
  EMB	
  275	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  (	
  4	
  cp/die	
  RIF	
  600;	
  INH	
  300;	
  PZA	
  1600:	
  EMB	
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  I	
  dosaggi	
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  superiori	
  a	
  quelli	
  
abitualmente	
  u>lizza>	
  per	
  la	
  minore	
  biodisponibilità	
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questa	
  formulazione.	
  	
  
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PPT Casali

  • 1. Università  degli  Studi  di  Perugia   Facoltà  di  Medicina  e  Chirurgia   Lucio  Casali   Mariano  E.  Crapa     Milano  21  marzo  2014      CaBedra  di  MalaCe  dell’Apparato  Respiratorio   Clinica e terapia della Tubercolosi
  • 2.
  • 3. LA CLINICA DELLA TUBERCOLOSI Per ““clinicaclinica””si intende lsi l’’insieme dei segni ,dei sintomi,dellsintomi,dell’’andamento, della mortalitandamento, mortalitàà, che , caratterizza una malattiacaratterizza malattia( tanto piùsegni e sintomi sono specifici di una malattia, tanto più, da un punto di vista prettamente clinico,diventa facile il riconoscimento della malattia stessa.)
  • 4. Sintomatologia   l  La  TB  non  è  una  malaCa  acuta   l  Ha  un  andamento  subacuto/cronicizzante   l  Sintomi  generali  subdoli:   l  Febbricola   l  Astenia   l  Sudorazioni  noBurne   l  Inappetenza      
  • 5. Sintomatologia   •  Sintomi  d'organo   •  Tosse   •  EspeBorazione   •  EmoPoe   •  Dispnea   •  Dolore  toracico  
  • 6. Rientrano nei gruppi a rischio: Soggetti immunocompromessi (HIV positivi; pazienti sottoposti a terapie immuno-soppressive; malnutriti) Soggetti con LTBI (infezione Tubercolare Latente) Soggetti che hanno avuto o hanno costanti contatti con persone con TB polmonare attiva. Detenuti in strutture correttive (carceri, riformatori) che vivono in ambienti chiusi e non sempre in buone condizioni igieniche. Immigrati in Centri di Permanenza Temporanea (CPT) dove le norme igieniche di base sono carenti e dove il rischio di trasmissione da un soggetto malato agli altri conviventi è altissimo. Personale che lavora in strutture ad alto rischio di trasmissione TB. Persone che non hanno accesso alle cure di base in Paesi dove il Servizio Sanitario è inesistente StopTb Italia 2012
  • 7.
  • 8. Conoscenza  epidemiologica   Paziente  italiano  di  40  anni  con  emoPoe   SospeBo  di  neoplasia       Paziente  immigrato  di  40  anni  con  emoPoe:   SospeBo  di  TB      
  • 10. Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni. Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e contratto di lavoro) Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni Anamnesi familiare e patologica remota negativa Giunge in ospedale per: - Febbricola - Astenia - Anoressia e calo ponderale - Comparsa di espettorato emoftoico da circa 6 mesi
  • 11. Obiettività toracica: Ispezione: Ipomobilità dei campi polmonari superiori Palpazione: FVT ipertrasmesso agli apici Percussione: Ipofonesi ai campi polmonari superiori Auscultazione: rantoli a fini bolle e crepitii, soffio “anforico” all’apice destro
  • 12. Esami ematochimici: VES elevata (103 mm) anemia microcitica (Hb 11.3 g/dl) leucociti 12.1 migl./ul con formula: - 70.8% neutrofili - 17.4% linfociti - 8.2% monociti - 3.3% eosinofili - 0.3% basofili ECG: nella norma Rx torace: estesi addensamenti parenchimali bilaterali con aree di iperdiafania ai campi superiori riferibili a cavitazioni.
  • 13.
  • 14.
  • 15.
  • 16. Intradermoreazione tubercolinica 5UI: 15 mm Espettorati per la ricerca del M. tuberculosis in 3 giorni - Esame diretto - - - - Esame molecolare (LCx) + + + Esame fibrobroncoscopico: quadro endoscopico flogistico Essudato bronchiale: Esame diretto + Esame molecolare + - Esame colturale + + + Esame colturale +
  • 17. Antibiogramma: ceppo M. tuberculosis sensibile a tutti gli antibiotici testati (R-H-E-S)
  • 18. Per presenza di piuria acida, è stato eseguito esame diretto e colturale per M. tuberculosis sulle urine: Esame diretto - Esame colturale + Stratigrafia renale con urografia endovenosa: A snx: reperto nella norma A dx: cavità papillare del diametro di circa 1 cm a morfologia tondeggiante in corrispondenza del gruppo caliceale superiore Nulla alle vie escretrici, ureteri e vescica
  • 20.
  • 21. Guarigione microbiologica con esiti fibrotici severi
  • 22. ALBERO IN FIORE Ragazza di 23 anni nord africana Tosse da 2 mesi Calo ponderale Astenia Febbricola serotina Ricerca BK su espettorato: Diretto - Molecolare + Colturale +
  • 23. Uomo di 67 anni Italiano Diabetico IRC Tosse da 1 mese Sudorazioni notturne Febbricola serotina Ricerca BK su BAL: Diretto + Molecolare + Colturale +
  • 25. Pz  italiano  di  56  aa,  in  traBamento  con  infliximab  da  2  seCmane,  esordio  con   stato  confusionale,  crisi  epileCche,  tanto  da  portare  a  ricovero  in  neurologia  per   sospeBa  encefalite.    Successivamente  febbre  e  grave  dispnea.  Deceduto  in   rianimazione  dopo  3  seCmane  per  shock  seCco.  
  • 27. A.  Primary site of TB infection (Ghon focus) in the lung periphery, exhibiting caseous necrosis B.  Caseous necrosis in regional hilar lymph nodes
  • 28.
  • 29.
  • 30. Ipotesi  di  trasformazione  del  Granuloma  da  una   condizione  di  equilibrio  ad  una  di  a9vità   Ulrichs T e Kaufmann SH 2006
  • 31. The  choice  of  best  treatment   The  basic  rules    Combina>on  of  an>bio>cs:        a)  Rapid  killing  of  mycobacteria                  Interrup>on  of  the  chain  transmission        b)  Sterilisa>on  of  lesions                  Preven>on  of  relapses  
  • 32. Caratteristiche delle varie sostanze a seconda del tipo di bersaglio batterico Farmaci ad azione battericida: attivi sui bacilli in fase di moltiplicazione attiva – EBA Possibilità di eliminare la maggior parte dei b.k. nei primi giorni di trattamentoFarmaci ad azione sterilizzante: attivi sui bacilli in fase di moltiplicazione lenta – Fase di mantenimento Polichemioterapia: associazione tra categorie diverse di sostanze tale da sfruttarne pienamente l’azione per un periodo congruo al successo terapeutico
  • 33. Bactericidal  ac>vity  of  isoniazid  compared  to  a  four-­‐drug  combina>on   therapy  over  the  first  two  weeks  of  treatment   Jindani A. 1979
  • 34. Sintesi dei risultati possibili conseguenti alla polichemioterapia antitubercolare Intervento terapeutico precoce ed efficace Guarigione biologica e clinica Interruzione della trasmissione di infezione e malattia Prevenzione delle resistenze e delle recidiveReinserimento nel tessuto sociale
  • 35. Mod.  C.C.  Leung  et  Al. Eur Respir J 2011; 37: 69 Treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis
  • 36.
  • 37.
  • 38. SCHEMI  TERAPEUTICI       I  pazienZ  sono  suddivisi  in  tre  categorie:    1    pazien>  con  tubercolosi  polmonare  ed    extrapolmonare  di   primo  accertamento;    2  recidive  o  fallimen>  di  terapia;    3  tubercolosi  cronica.       I  traBamenZ  sono  suddivisi  in  due  fasi:    A  fase  iniziale  intensiva:  per  determinare  la  riconversione   baReriologica  rapida    B  fase  di  mantenimento:  per  consolidare  la  guarigione   prevenendo  le  recidive  ed  eliminare  eventuali  bacilli  persisten>.  
  • 39. CATEGORIA  1    Pazien>  con  tubercolosi  di  primo  accertamento   polmonare  ed    extrapolmonare.     Regime  raccomandato:    6  mesi       Fase  iniziale  (2  mesi):        RMP+INI+PZA+ETB   Fase  di  mantenimento  (4  mesi):  RMP+INI  
  • 40. CATEGORIA  1   Fase  di  mantenimento:  RMP+INI    La  fase  di  mantenimento  deve  essere   protraRa  per  6-­‐7  mesi  nei  casi   par>colarmente  gravi:    (meningite,  tubercolosi  disseminata,   etc.)  
  • 41. CATEGORIA  2:  Pazien>  con  recidiva    Regime  raccomandato:  8  mesi          Fase  iniziale:  3  mesi  RMP+INI+ETB+PZA+SM*    Fase  di  mantenimento:  5  mesi    RMP+INI+ETB      *SM  per  i  primi  2  mesi.  
  • 42. CATEGORIA  2:  pz.  con  persistenza  di  posi>vità  baReriologica  al  5°   mese      (fallimento  di  terapia).    In  assenza  di  resistenze:  8  mesi  (da  sommarsi  al  traRamento  già   effeRuato)    -­‐fase  iniziale:  3  mesi;  RMP+INI+ETB+PZA+SM*    -­‐fase  di  mantenimento:  5  mesi;  RMP+INI+ETB    Il  traRamento  deve  essere  supervisionato  per  almeno  i  primi  3   mesi  (preferibilmente  in  regime  di  ricovero).        *SM  per  i  primi  2  mesi.  
  • 43. CATEGORIA  3:  pz.  con  tubercolosi  cronica.   u  Ges>one  sempre  delegata  alle  STRUTTURE   SPECIALISTICHE  DI  RIFERIMENTO     u  per  alta  percentuale  di  mul>resistenze  e  per  la   complessità  del  traRamento       u  Guarigione  solo  nel  50%  dei  casi  anche  con   terapie  o9mali.     u  Si  impone  l’acquisizione  dell’an>biogramma   allargato  ai  farmaci  non  convenzionali  (presso   laboratori  di  riferimento).  
  • 44. ASPETTI  PRATICI  DEL  TRATTAMENTO   SOMMINISTRAZIONE  DEI  FARMACI   I  farmaci  di  prima  linea  devono  essere   somministra>       q   tu9  insieme  in  una  unica  dose  giornaliera   q   a  digiuno  
  • 45. §  VANTAGGI   Somministrazione  più  facile   Riduzione  del  rischio  di  resistenze  acquisite   Riduzione  del  rischio  di  errore  medico     ASPETTI  PRATICI  DEL  TRATTAMENTO    ASSOCIAZIONI  DI  FARMACI  A  DOSI   FISSE  
  • 46. §  RIFINAH  :  INH  150+RIF  300      2  cp  al  dì                                       (INH  300  +  RIF  600)   §  RIFATER  :  INH  50+RIF  120+PZA  300          6  cp    (INH  300  +                                                      RIF  720+PZA  1800)   §  RIMSTAR  :  RIF  150  +  INH  75  +  PZA  400  +  EMB  275              (  4  cp/die  RIF  600;  INH  300;  PZA  1600:  EMB  1100)            I  dosaggi  RIF  possono  essere  superiori  a  quelli   abitualmente  u>lizza>  per  la  minore  biodisponibilità  in   questa  formulazione.