UperioHFrEF

Uperio: Terobosan Baru untuk
Pasien Gagal Jantung di JKN
NVS/CVMEM/SLID/012022/0036

2
Presentasi ini tidak mewakili posisi associate untuk membujuk atau
mempengaruhi peserta dalam menggunakan atau mendukung produk
Novartis di masa lalu, sekarang, atau di masa mendatang
Disclaimer

1. Lippi, G. and Sanchis-Gomar, F., 2020. Global epidemiology and future trends of heart failure. AME Med J, 5(15), pp.1-6.. 2. Centers for Medicare and Medicaid Services. Chronic Conditions among Medicare
Beneficiaries, Chartbook, 2012 Edition. Baltimore, MD. 2012. 3. Cowie MR et al. Oxford Pharma Genesis; 2014. 4. Mozaffarian, D., Benjamin, E.J., Go, A.S., Arnett, D.K., Blaha, M.J., Cushman, M., De Ferranti, S.,
Després, J.P., Fullerton, H.J., Howard, V.J. and Huffman, M.D., 2015. Heart disease and stroke statistics—2015 update: a report from the American Heart Association. circulation, 131(4), pp.e29-e322. 5. Wright, S.P.,
Verouhis, D., Gamble, G., Swedberg, K., Sharpe, N. and Doughty, R.N., 2003. Factors influencing the length of hospital stay of patients with heart failure. European Journal of Heart Failure, 5(2), pp.201-209.
JUMLAH PASIEN
64 JUTA orang dewasa di
seluruh dunia hidup dengan
gagal jantung dan jumlah ini
diperkirakan akan terus
meningkat1
REHOSPITALISASI
Gagal jantung merupakan
penyebab NOMOR 1 rawat
inap pada pasien berusia >
65 tahun.3
MORTALITAS
50% pasien gagal
jantung meninggal dalam
waktu 5 tahun sejak
diagnosis.4
KOMORBIDITAS
Sebagian Besar pasien HF
memiliki 3 atau lebih
komorbiditas.2
BEBAN EKONOMI
Pada tahun 2012, biaya gagal
jantung AS lebih dari Rp. 429
TRILYUN dan diperkirakan
menjadi Rp. 988 TRILYUN
pada tahun 2030.4
Beban Gagal Jantung
Lama tinggal di rumah
sakit setelah rawat inap
karena gagal jantung
akan meningkat seiring
dengan perkembangan
kompleksitas penyakit5

Manajemen HFrEF Konvensional
ACEI ß-blocker MRA ARB
16%
SOLVD 1
34%
CIBIS-II2
30%
RALES3
17%
CHARM-
Alternative4
Tingkat kelangsungan hidup gagal jantung kronis meningkat dengan diperkenalkannya terapi baru
1. SOLVD Investigators*, 1992. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. New England Journal
of Medicine, 327(10), pp.685-691. 2.Investigators, C.I., 1999. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. The Lancet, 353(9146), pp.9-13. 3. Pitt et al, 1999. Effect Of
Spironolactone On Morbidity And Mortality In Patients With Severe Heart Failure. 4. Granger, C.B.,et al, 2003. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-
ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. The Lancet, 362(9386), pp.772-776.

10%
ARNI sebagai Terobosan dalam pengobatan HFrEF
20%
30%
40%
ACE
inhibitor1
Angiotensin
receptor
blocker1
0%
%
Penurunan
Kematian
26%
20%
1. Granger, C.B.,et al, 2003. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors:
the CHARM-Alternative trial. The Lancet, 362(9386), pp.772-776. 2. McMurray, J.J., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R., Rouleau, J.L., Shi, V.C., Solomon, S.D.,
Swedberg, K. and Zile, M.R., 2014. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 371, pp.993-1004.
Angiotensin
neprilysin
inhibition2
23%

ARNI Terobosan Baru Pada HF Guideline
ACCF/AHA4
Update terfokus pada
terapi farmakologis baru
untuk HF
ESC2
ARNI
menggantikan
ACEi pada
pasien
bergejala.
NICE3
Technology
appraisal guidance
Complete guideline
Partial guideline
Technology appraisal guidance
ACC Expert
Consensus Report5
Update terfokus
pada inisiasi ARNI di
rumah sakit
French Expert
Opinion7
Rekomendasi
penggunaan ARNI
pada pasien dengan
fungsi ginjal yang
memburuk.
CaReMe
Algorithm8
Preferensi ARNI
setelah ACEi
Canadian
CCS/CHFS9
Merekomendasikan
ARNI dibanding
ACEI/ARB
ACC ECDP10
Sacubitril/valsartan
adalah RAASi yang
lebih dipilih untuk pasien
dengan HFrEF
2021 ESC HF Guidelines1
Pedoman lengkap tentang
manajemen HF merekomendasikan
ARNI sebagai pengobatan lini
pertama sejajar dengan ACEi.
AHF, acute heart failure; ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ARNI, angiotensin
receptor blocker neprilysin inhibitor; BBs, beta blockers; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced
ejection fraction; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; RAASi, renin-angiotensin-aldosterone system inhibtor
Refer to notes for more abbreviations
6
2019
2016
ESC Expert
Consensus Report6
Update terfokus
pada inisiasi ARNI di
rumah sakit
2020 2021
Greek Expert
Consensus Report11
Update terfokus pada pasien
AHFdengan inisiasi
sacubitril/valsartan
New

Posisi ARNI sebagai Terapi Lini Pertama pada Guideline Internasional 2021
7
Merekomendasikan ARNI sebagai cornerstone therapy untuk HFrEF,
baik sebagai pengganti ACEi atau pada pasien tanpa riwayat
pengobatan ACEi sebelumnya (naive)
2021 ACC ECDP1
ARNI lebih dipilih sebagai terapi HFrEF
daripada ACEi/ARB
ARNI/ACEi/ARB + BB + Diuretics (ACEi/ARNI + BB + MRA) + SGLT2i
1. Maddox TM, et al. 2021 Update to the 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10
pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2021;77:772–810.
2. McDonagh T, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Developed by the Task Force for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2021; 00:1–28

Tidak hanya ACC dan ESC, banyak pedoman lain juga mengakuiARNI sebagai
pengobatan HF penting di seluruh spektrum EF
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ARNI, angiotensin receptor blocker neprilysin
inhibitor; BB, beta blockers; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; RAASi, renin-angiotensin-
aldosterone system inhibitor
8
Rekomendasi
lini pertama
lebih dipilih
daripada
ACEi/ARB
Rekomendasi
lini pertama
sejajar dengan
ACEi/ARB
2021 ACC Expert Consensus Decision
Pathway10
Merekomendasikan sacubitril/valsartan
sebagai RAASi yang lebih dipilih untuk
semua pasien HFrEF yang sesuai
2021 Canadian CCS/CHFS HF
Guidelines Update9
Menempatkan ARNI di depan ACEi/ARB
2019 ACC Expert Consensus Report5
pada pasien yang naif ACEi/ARB
2019 ESC Expert Consensus Report6
2021 Greek Expert Consensus11
2020 CaReMe Algorithm8
• Menempatkan ARNI ke level yang
sama dengan ACEi/ARB, dengan
preferensi pada pasien rawat inap
2020 French Expert Opinion7
• Menempatkan ARNI ke level yang
sama dengan ACEi/ARB, dengan
preferensi pada pasien rawat inap
• Merekomendasikan sacubitril/valsartan
sebagai cornerstone therapy untuk
HFrEF, sejajar dengan ACEi, BB dan
MRA, dan sebagai pengganti ACEi
pada pasien yang tetap simtomatik
Pasien rawat inap Pasien rawat jalan + rawat inap

Uperio sudah tersedia dalam
Formularium Nasional1
1. KEPUTUSAN MENTERI KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR HK.01.07/MENKES/6485/2021 TENTANG FORMULARIUM NASIONAL
Namun, bagaimana dengan biaya terapi nya?

Mekanisme Kerja Sacubitril/Valsartan:
Sacubitril Valsartan sebagai alternatif baru pengganti ACEI atau ARB pada pasien dengan
HFrEF1
1. McMurray, 2013. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative European journal of heart failure, 15(9),
pp.1062-1073., 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 3. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42 4. Kemp
& Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71
2,3,4

LCZ696 secara simultan menghambat neprilysin (melalui LBQ657)
dan memblokir reseptor AT1 (melalui valsartan)1
1. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8 , 2. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42, 3.
Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9
Vasorelaksasi
 Tekanan darah
 Sympathetic tone
 Level aldosterone
 Fibrosis
 Hypertrophy
 Natriuresis/diuresis
Inactive
fragments
ANP, BNP, CNP, other
vasoactive peptides*
AT1 receptor
Vasokonstriksi
 Tekanan darah
 Sympathetic tone
 Aldosterone
 Fibrosis
 Hypertrophy
Angiotensinogen
(liver secretion)
Ang I
Ang II
RAAS
LCZ696
Sacubitril
(AHU377; pro-drug)
Menghambat
Meningkatkan
LBQ657
(NEP inhibitor)
OH
O
HN
O
HO
O
Valsartan
N
NH
N
N
N
O
OH
O

Tata cara penggunaan Uperio di Fornas1
Diberikan kepada pasien gagal jantung yang:
Pasien dengan reduced
ejection fraction (LVEF
< 40%)
RS Tipe A
Ketersediaan:
Pasien yang tidak respon
terhadap ARB & ACE
inhibitor
Tersedian di Fasilitas Kesehatan:
RS Tipe
B+
RS Tipe
B
RS Tipe
C
50 mg 100 mg 200 mg
RS Tipe
D

13
Bukti Ilmiah
ARNI sebagai lini pertama pengobatan
HFrEF

14
Pioneer-HF
Nov 2018
NEJM
Velazquez, EJ
Clinical
outcomes of
Pioneer-HF
April 2019
AHA
Journals
Morrow, DA
Sub Analyses of Pioneer- HF
in de novo HF and/or
ACEi/ARB-naive HFrEF
patients after ADHF
Sep 2020
JACC

15
Metode
PIONEER-HF20
 PIONEER-HF merupakan uji coba terkontrol acak selama 12 minggu,
prospektif, multicenter, double-blind, randomized controlled trial
 882 pasien berpartisipasi pada lebih dari 100 situs di Amerika Serikat.
 Pasien yang stabil secara medis berusia >18 tahun dengan EF <40% dan
peptida natriuretik tipe-b terminal amino >1600 pg/mL atau peptida
natriuretik tipe-b >400 pg/mL memenuhi syarat untuk berpartisipasi tidak
lebih awal dari 24 jam dan hingga 10 hari dari presentasi awal saat masih
dirawat di rumah sakit.
 Pasien ditunjuk secara acak 1:1 untuk inisiasi sacubitril/valsartan di rumah
sakit yang dititrasi hingga 97/103 mg per oral dua kali sehari versus
enalapril yang dititrasi hingga 10 mg per oral dua kali sehari selama 8
minggu.
 Semua pasien menerima open label treatment dengan sacubitril/valsartan
untuk sisa 4 minggu penelitian.
PIONEER-HF de novo
study21
 Uji coba PIONEER-HF adalah uji klinis prospektif, multisenter, double-
blind, aktif-terkontrol, acak yang mendaftarkan 887 pasien (titik) di 129
lokasi di Amerika Serikat.
 Pasien dengan atau tanpa riwayat gagal jantung sebelumnya dan fraksi
ejeksi (EF) 1600 pg/mL atau BNP >400 pg/mL memenuhi syarat untuk
berpartisipasi tidak lebih awal dari 24 jam saat masih dirawat di rumah
sakit untuk gagal jantung akut dekompensasi (ADHF).
 Pasien secara acak 1:1 untuk inisiasi sacubitril/valsartan (S/V) di rumah
sakit dititrasi menjadi 97/103 mg vs enalapril dititrasi hingga 10 mg per
oral dua kali sehari selama 8 minggu.
 Penulis melakukan analisis yang ditentukan sebelumnya pada poin
dengan HF de novo (yaitu, didefinisikan sebagai poin tanpa riwayat HF
sebelum kejadian ADHF yang memenuhi syarat).
Studi PIONEER HF de novo merupakan kelanjutan dari Studi PIONEER HF, perbedaannya adalah
pada studi de novo, penulis melakukan analisis yang ditentukan sebelumnya pada pasien dengan HF
de novo
1. Velazquez EJ, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380:539–548.
2. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020
Sep 1;76(9):1034-1048.

Tujuan & Endpoints
PIONEER-HF1
Tujuan: untuk menilai keamanan, tolerabilitas, dan efikasi
sacubitril/valsartan dibandingkan dengan enalapril pada pasien dengan
gagal jantung (HF) dengan penurunan fraksi ejeksi (EF) yang
distabilkan selama rawat inap untuk gagal jantung dekompensasi akut.
Primary endpoint: perubahan proporsional rata-rata waktu dalam
peptida natriuretik tipe terminal amino-pro b dari awal hingga minggu
ke-4 dan ke-8
Safety endpoints: kejadian angioedema, hipotensi, insufisiensi ginjal,
dan hiperkalemia.
Exploratory Objective Komposit Klinis Serius: Kematian, Rawat Inap
untuk HF, LVAD atau daftar untuk transplantasi jantung
PIONEER-HF de novo study2
Tujuan: Untuk membandingkan efikasi dan keamanan sac/val versus
enalapril pada subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya
berdasarkan:
• riwayat HF sebelumnya (de novo versus HF kronis yang
memburuk)
• pengobatan dengan ACEi/ARB saat masuk (ACEi/ARB–Ya versus
ACEi/ARB–Tidak)
Primary endpoint: To evaluate the time-averaged proportional
change in the NT-proBNP concentration from baseline through
weeks 4 and 8
Safety endpoints: To assess the incidence of worsening renal
function*, hyperkalemia#, symptomatic hypotension§, and
angioedema¶
Exploratory Objective To evaluate the time-to-first-occurrence of
the composite of cardiovascular death and re hospitalization for HF
Objektif penelitian merupakan pembeda utama antara HF PIONEER dan sub analisisnya, pada sub
analisis memiliki jenis pasien yang terpisah dari riwayat HF sebelumnya atau/dan diobati dengan
ACEi/ARB vs de Novo
1. Velazquez EJ, et al.
Angiotensin–
neprilysin inhibition in
acute decompensated
heart failure. N Engl J Med.
2019;380:539–548.
2. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020
Sep 1;76(9):1034-1048.

PIONEER-HF
Exploratory CV Death or Rehospitalization for HF1
Sacubitril Valsartan mengurangi Kematian
CV Serius atau Rawat Inap Kembali sebesar
42%
Sacubitril Valsartan mengurangi
Insiden Rawat Inap Kembali sebesar
39 %
1. Morrow D.A, et al. Clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure randomly assigned to sacubitril/valsartan or enalapril
in the PIONEER-HF trial. Circulation 2019;139:2285–2288.

18
Pioneer–hf de novo study1
Penurunan NT-proBNP yang jauh lebih besar dari sejak awal hingga minggu ke-8 pada pasien yang
diobati dengan sac/val versus enalapril terlepas dari riwayat gagal jantung sebelumnya atau status
pengobatan ACEi/ARB
Change in NT-proBNP
level
Sac/val Enalapril
0
-10
-20
-30
Perubahan
in
NT-proBNP
(%)
-40
-50
-60
-70
-80
De novo
HF
-73.6
-56.2
ACEi/
ARB–Yes
-46.8
-24.2
Worsening
chronic HF
-42.0
-20.8
ACEi/
ARB–No
-61.9
-47.5
1. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin
System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1034-1048.

19
Pioneer–hf de novo study
Sac/val secara signifikan mengurangi kadar NT-proBNP dibandingkan enalapril terlepas dari riwayat
gagal jantung sebelumnya1
0
-31.5
-39.0
-56.2
-73.6
-59.2
-55.0
-51.2
0
-19.3
-12.6 -11.2
-20.8
-42.0
-36.4
-31.2
-37.5
134 116 122 128 122
154 142 141 141 140
Waktu (Minggu)
Baseline
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-80
1 2 4 8
Persentase
perubahan
NT-proBNP
dari
baseline
-70
De novo HF21
Ratio of change* = 0.65; 95% CI: 0.53–0.81; p=0.0002
Waktu (Minggu)
Jumlah pengamatan
Sac/val
Enalapril
263 239 241 237 227
239 216 209 208 207
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Baseline 1 2 4 8
Persentase
perubahan
NT-proBNP
dari
baseline
Sac/val (Median baseline 3,010 pg/mL)
Enalapril (Median baseline 2,731 pg/mL)
Worsening chronic HF21
Ratio of change* = 0.72; 95% CI: 0.63–0.83; p<0.001
Keunggulan dalam pengurangan kadar NT-proBNP di antara pasien dengan sac/val versus ACEi terbukti sejak awal
minggu 1 dan bertahan hingga minggu 8 (p<0,001 untuk semua perbandingan) pada pasien dengan gagal jantung
de novo dan gagal jantung kronis yang memburuk.
*Ratio
of
change
was
the
time-averaged
proportional
change
from
baseline
through
weeks
4
and
8.
HF,
heart
failure;
CI,
confidence
interval;
NT-proBNP,
N-terminal
pro
B-type
natriuretic
peptide;
sac/val,
sacubitril/valsartan.
Ambrosy
A
et
al,
J
Am
Coll
Cardiol
2020;76(9):1034–48.

20
Sac/val secara signifikan mengurangi tingkat NT-proBNP dibandingkan enalapril terlepas
dari status pengobatan ACEi/ARB1
-18.8
-9.3 -9.2
-18.2
-39.7
-33.8
-30.7
-36.5
ACEi/ARB–No
(Naive)
-20.0 -18.5 -14.7 -25.5
-45.1
-40.2
-32.0
-39.0
109 94 99 96 95
85 74 71 72 72
Waktu (Minggu)
Baseline
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
1 2 4 8
Persentase
perubahan
NT-proBNP
dari
baseline
Ratio of change* = 0.73; 95% CI: 0.62–0.86; p=0.0002
Waktu (Minggu)
Jumlah pengamatan
Sac/val
Enalapril
154 145 142 141 132
154 142 138 136 135
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Baseline 1 2 4 8
Persentase
perubahan
NT-proBNP
dari
baseline
Enalapril (Median Baseline 2,703 pg/mL)
ACEi/ARB–Yes
Ratio of change* = 0.71; 95% CI: 0.56–0.91; p<0.0067
0
0
Jumlah pengamatan
Sac/val
Enalapril
*Ratio of change was the time-averaged proportional change from baseline through weeks 4 and 8.
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; CI, confidence interval;
HF, heart failure; NT-proBNP, N-terminal pro B-type natriuretic peptide; sac/val, sacubitril/valsartan.
Ambrosy A et al, J Am Coll Cardiol
2020;76(9):1034–48.

21
21
Manfaat sac/val pada kematian akibat kardiovaskular atau rawat inap kembali untuk gagal jantung terbukti pada
semua subkelompok yang dianalisis1
Insiden kematian kardiovaskular atau rehospitalisasi gagal jantung yang lebih rendah secara de novo dan worsening
chronic HF
Worsening chronic HF
0
10
0 7 49 56
42
35
28
21
14
20
Enalapril (n = 278)
Sac/val (n = 298)
Persentase
pasien
dengan
titik
akhir
klinis
komposit
Waktu sejak randomisasi (Hari)
Log-rank p value = 0.0195
Enalapril (n = 162)
Sac/val (n = 141)
20
0
10
0 7 49 56
42
Waktu sejak randomisasi (Hari)
35
28
21
14
Persentase
pasien
dengan
titik
akhir
klinis
komposit
De novo HF
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; CV, cardiovascular; HF, heart failure;
sac/val, sacubitril/valsartan. Ambrosy A et al, J Am Coll Cardiol
2020;76(9):1034–48.

22
22
Manfaat sac/val pada kematian kardiovaskular atau rawat inap ulang untuk gagal jantung terbukti pada
semua subkelompok yang dianalisis11
Sac/val secara signifikan mengurangi kematian kardiovaskular atau rehospitalisasi gagal jantung pada subkelompok
ACEi/ARB yang naif atau sebelumnya
2
2
Enalapril (n = 118)
Sac/val (n = 100)
20
0
10
0 7 49 56
42
Time since randomization (Days)
35
28
21
14
Persentase
pasien
dengan
titik
akhir
klinis
komposit
ACEi/ARB–No
(Naive)
0
10
0 7 49 56
42
35
28
21
14
20
Enalapril (n = 180)
Sac/val (n = 178)
Persentase
pasien
dengan
titik
akhir
klinis
komposit
Time since randomization (Days)
ACEi/ARB–Yes
ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; CV, cardiovascular;
HF, heart failure; sac/val, sacubitril/valsartan.
1. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of
Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1034-1048.

23
Manfaat sac/val pada kematian CV atau rawat inap ulang untuk gagal jantung terbukti pada semua
subkelompok yang dianalisis1
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; CV, cardiovascular; HF, heart failure;
sac/val, sacubitril/valsartan.

Safety1

25
25
Bukti Ilmiah
ARNI pada Pasien HFrEF yang Stabil dan
Mengalami Perburukan
25

26
26
Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure
Study design

27
27
 8442 pasien diacak di 1043 lokasi di 47 negara1
PARADIGM-HF: Studi Gagal Jantung Terbesar
1. McMurray JJV, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.

 HF NYHA FC II–IV kronis dengan LVEF 40%*
 Tingkat BNP (atau NT-proBNP) sebagai berikut:
 150 (atau 600 pg/mL), atau
 100 (atau 400 pg/mL) dan rawat inap karena HFrEF dalam 12
bulan terakhir
 Pengobatan stabil selama 4 minggu dengan ACEI atau ARB,
dan -blocker
 Antagonis aldosteron harus dipertimbangkan untuk semua
pasien (dengan pengobatan dengan dosis stabil selama 4
minggu, jika diberikan)
*The ejection fraction entry criteria was lowered to ≤35% in a protocol amendment.
ACE=angiotensin-converting enzyme; ACEI=ACE inhibitor; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BNP=B-type natriuretic
peptide; CV=cardiovascular; eGFR=estimate glomerular filtration rate; HF=heart failure; LVEF=left ventricular ejection
fraction; NYHA=New York Heart Association; NT-proBNP=N-terminal pro-brain natriuretic peptide; PCI=percutaneous
coronary intervention; SBP=systolic blood pressure
• Riwayat angioedema
• eGFR <30 mL/min/1,73 m2 saat skrining, akhir enalapril run-
in atau pengacakan, atau >35% penurunan eGFR antara
skrining dan akhir enalapril run-in atau antara skrining dan
pengacakan
• Kalium serum >5,2 mmol/L pada skrining ATAU >5,4
mmol/L pada akhir penggunaan enalapril atau akhir
penggunaan sacubitril/valsartan
• Persyaratan untuk pengobatan dengan ACEI dan ARB
• Hipotensi simtomatik, SBP <100 mmHg pada skrining,
ATAU SBP <95 mmHg pada akhir enalapril run-in atau pada
pengacakan
• Sedang acute decompensated heart failure
• Riwayat penyakit paru berat
• Sindrom koroner akut, stroke, serangan iskemik transien,
jantung, karotis, atau operasi CV besar lainnya, PCI, atau
angioplasti karotis dalam 3 bulan sebelum skrining
Kriteria eksklusi
Kriteria inklusi
PARADIGM-HF – Kriteria Inklusi dan
Eksklusi1

2 minggu 1–2 minggu 2–4 minggu Median of 27 months’ follow-up
Sacubitril/valsartan200 mg BID
(N=4,209)
Enalapril* 10 mg BID
(N=4,233)
1:1 RANDOMIZATION
Double-blind
treatment period
Single-blind active
run-in period
Sacubitril/
valsartan
100 mg BID
Sacubitril/
valsartan
200 mg BID
ACE-inhibitor*
10 mg BID
*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated
with ARBs or with a low dose of ACEI
ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BID=twice daily; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association;
TDD=total daily dose
Lebih dari 8400pasiengagal jantungkronis LVEF40%di kelas NYHAII-
IV
PARADIGM-HF adalah Studi Terbesar
Gagal Jantung1

PARADIGM-HF
Pengurangan kematian CV
atau rawat inap HF
pertama1
Proporsi
kumulatif
pasien
dengan
titik
akhir
primer
(%)
Hari setelah randomisasi
0
10
20
30
40
0 180 360 540 720 900 1,080 1,260
1117
Enalapril
(n=4212)
Sac/val
(n=4187)
914
4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
No. at risk
4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
Enalapril
Sac/val
20%
RRR
ARR=4.7%
NNT=21
HR 0.80
95% CI (0.73, 0.87)
p<0.001
20% mengurangi
resiko kematian
jantung
mendadak1
20% mengurangi
resiko kematian
kardiovaskular
atau rawat inap
gagal jantung
pertama 1
16% mengurangi
resiko kematian
karena sebab
apapun1
23% lebih sedikit
mendaftar rawat
inap karena gagal
jantung1
18% lebih sedikit
tinggal di ICU1
ARR, absolute risk reduction; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; NNT, number needed
to treat; RRR, relative risk reduction; Sac/val, sacubitril valsartan
Kesimpulan dari Paradigm-HF Study: Sacubitril valsartan
terbukti lebih unggul dari enalapril

CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio
Packer et al. Circulation 2015;131:54–61
12.8%
8.8%
2.6%
0.8% 0.6%
15.6%
9.9%
3.4%
1.3% 1.0%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Jumlah admisi untuk HF
1
Proportion
of
patients
(%)
2 3 ≥4
n=367 n=418 n=110 n=143 n=33 n=53 n=27 n=44
n=537 n=658
HR 0.79
(95% CI: 0.71–0.89)
p<0.001
p<0.001
p<0.001
p<0.001
p<0.001
Jumlah total pasien
yang dirawat di
rumah sakit karena
gagal jantung sekali
dan beberapa kali
29% lebih sedikit, pasien HFrEF dirawat di
rumah sakit yang menggunakan
sacubitril/valsartan dibandingkan dengan
enalapril (n=170 dan n=240 masing-masing;
p=0,001
Sacubitril/valsartan(N=4,187)
Enalapril (N=4,212)
Pengobatan dengan sacubitril/valsartan mengurangi jumlah rawat
inap kembali 29% dibandingkan enalapril1
1. Packer, Milton et al. “Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving
patients with heart failure.” Circulation vol. 131,1 (2015): 54-61.

P change score 0.59 0.15 0.10 0.029 0.027 0.042 0.007 0.001
<0.001 0.002
difference
*All analyses were adjusted for baseline
mean score of each respective activity.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Skor
perubahan
yang
disesuaikan
Perubahan dari awal hingga 8 bulan: Perbedaan* antara
sacubitril/valsartan dan enalapril11
Sacubitril Valsartan secara signifikan
meningkatkan kualitas hidup vs Enalapril
1. Chandra, Alvin et al. “Effects of Sacubitril/Valsartan on Physical and Social Activity Limitations in Patients With Heart Failure: A
Secondary Analysis of the PARADIGM-HF Trial.” JAMA cardiology vol. 3,6 (2018): 498-505.

33
Untuk Siapa?
HFrEF (LVEF 40%), Simtomatik, diobati dengan ACE-I/ARB, SBP 100 mmHg, eGFR >30
ml/min/1,73 m2, K+ <5,2mmol/l.
Wash out ACEi
minimum 36 jam (1.5 hari)
Mulai dengan dosis rendah
50 mg BID jika dosis ACEi/ARB sebelumnya rendah – kekuatan sedang
100 mg BID jika dosis ACEi/ARB sebelumnya adalah kekuatan tinggi
Naikan dosis
Gandakan dosis setiap 2-4 minggu sampai dosis maksimum yang dapat ditoleransi (200 mg
BID jika ditoleransi).
Bagaimana cara memulai terapi ARNI?1
1. Produk informasi Upero 2017

Conclusions
 Guideline HF ESC 2021 merekomendasikan ARNI sebagai bagian dari cornerstone therapy
untuk pasien HFrEF1.
 ACC ECDP merekomendasikan ARNI sebagai inhibitor RAAS yang lebih dipilih dibandingkan
ACE-i untuk semua pasien HFrEF yang sesuai2.
 Bukti menunjukkan bahwa inisiasi dini ARNI pada pasien HFrEF memberikan manfaat positif
dalam hal pengurangan NT-proBNP, risiko kematian dan rawat inap kembali3.
 Di antara pasien HFrEF akut dekompensasi yang stabil, inisiasi sac/val di rumah sakit versus
enalapril, terlepas dari riwayat HF sebelumnya atau pengobatan ACEi/ARB4:
o aman dan ditoleransi dengan baik
o penurunan tingkat NT-proBNP yang jauh lebih tinggi
o hasil klinis yang lebih baik
 Uperio sudah tersedia di formularium nasional (FORNAS)5
1. McDonagh T, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart
failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2021; 00:1–28
2. Maddox TM, et al. 2021 Update to the 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection
fraction. J Am Coll Cardiol. 2021;77:772–810.
4. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1034-1048.

Referensi
1. McDonagh T, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of
acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2021; 00:1–28
2. Ponikowski P, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and
chronic heart failure of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37:2129–2200
3. NICE. The technology appraisal guidance. Sacubitril valsartan for treating symptomatic chronic heart failure with reduced ejection fraction. 2016.
nice.org.uk/guidance/ta388. Accessed online:18 June 2021.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management
of heart failure: a report of the American college of cardiology/American heart association task force on clinical practice guidelines and the heart failure society of America.
Circulation. 2016;134:e282–e293.
5. Hollenberg SM, et al. 2019 ACC expert consensus decision pathway on risk assessment, management, and clinical trajectory of patients hospitalized with heart failure: A
report of the American college of cardiology solution set oversight committee. J Am Coll Cardiol. 2019;74:1966–2011.
6. Seferovic PM, et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of
the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21:1169–1186.
7. Girerd N. 2020. Heart failure policy and practice in Europe: France. https://www.hfpolicynetwork.org/wp-content/uploads/Heart-failure-policy-and-practice-in-Europe-
France.pdf. Accessed online: 18 June 2021.
8. CaReMe HF Algorithm. 2020. https://www.britishcardiovascularsociety.org/resources/bcs-videos-and-webcasts/careme. Accessed online: 18 June 2021.
9. Pinilla JMG, et al. Consensus document and recommendations on palliative care in heart failure of the heart failure and geriatric cardiology. Rev Esp Cardiol (Engl
Ed). 2020;73:69-77.
10. McDonald M, et al. CCS/CHFS heart failure guidelines update: defining a new pharmacologic standard of care for heart failure with reduced ejection fraction. Can J
Cardiol. 2021;37:531–546.
11. Maddox TM, et al. 2021 Update to the 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart
failure with reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2021;77:772–810.
12. Ntalianis A, et al. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition in patients with acute decompensated heart failure: an expert consensus position paper. Heart Fail Rev.
2021:1–13.

Referensi
14. Seferovic J.P, et al. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet
Diabetes Endocrinol. 2017;5:333–340.
15. Damman K, et al. Renal effects and associated outcomes during angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure. JACC Heart Fail. 2018;6:489–498.
16. Desai A.S, et al. Reduced risk of hyperkalemia during treatment of heart failure with mineralocorticoid receptor antagonists by use of sacubitril/valsartan compared with enalapril: a
secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol. 2017;2:79–85.
17. Vardeny O, et al. Reduced loop diuretic use in patients taking sacubitril/valsartan compared with enalapril: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2019;21:337–341.
18. Wachter R, et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION
study. Eur J Heart Fail. 2019;21:998–1007.
19. Morrow D.A, et al. Clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure randomly assigned to sacubitril/valsartan or enalapril in the PIONEER-HF trial. Circulation
2019;139:2285–2288.
21. Ambrosy AP, et al; Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep
1;76(9):1034-1048.
22. Packer, Milton et al. “Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure.” Circulation vol. 131,1
(2015): 54-61.
23. Chandra, Alvin et al. “Effects of Sacubitril/Valsartan on Physical and Social Activity Limitations in Patients With Heart Failure: A Secondary Analysis of the PARADIGM-HF Trial.” JAMA
cardiology vol. 3,6 (2018): 498-505.
24. Produk informasi Upero 2017

39
• Dirawat karena gagal jantung dekomepnsiasi akut
(ADHF)
• LVEF ≤40% dalam 6 bulan terakhir
• NT-proBNP ≥1600pg/mL atau BNP ≥400pg/mL*
• Stabil saat dirawat di rumah sakit
– SBP ≥100 mmHg dalam 6 jam terakhir; tidak ada
gejala hipotensi
– Tidak ada peningkatan diuretik IV dalam 6 jam terakhir
– Tidak ada vasodilator IV dalam 6 jam terakhir
– Tidak ada inotrop IV dalam 24 jam terakhir
Kriteria Inklusi1
*At screening
A complete list of inclusionand exclusion criteria hasbeen previously published at Velazquez et al. Am Heart J 198 (2018) 1 45-151
LVEF, Left Ventricular Ejection Fraction. NT-proBNP N-terminal pro–Brain Natriuretic Peptide. BNP, Brain Natriuretic Peptide.
SBP, Systolic Blood Pressure. IV, Intravenous
• Sedang menggunakan sacubitril/valsartan atau penggunaan
apa pun dalam 30 hari terakhir.
• Terdaftar pada uji klinis lain.
• Riwayat hipersensitivitas, ACEis, ARB atau sacubitril
(inhibitor neprilysin)
• Punya riwayat angioedema yang diketahui terkait dengan
ACEi atau ARB.
• Memenuhi persyaratan pengobatan dengan ACEi dan ARB
• eGFR <30 mL/menit/1,73 m2 yang diukur dengan rumus
MDRD yang disederhanakan.
• Kalium serum >5,2 mEq/L.
• ACS, stroke, TIA, revaskularisasi koroner atau karotis atau
operasi CV mayor dalam sebulan terakhir.
• Penyebab utama dispnea karena penyebab non-jantung,
non-HF seperti gangguan pernapasan akut atau kronis
• Rencana revaskularisasi koroner atau karotis dalam 6 bulan
ke depan
• Implantasi terapi resinkronisasi jantung dalam 3 bulan
terakhir atau mempunyai keinginan untuk melakukan.
Kriteria Eksklusi1
Pioneer–hf and Pioneer–hf de Novo Study
1. Velazquez EJ, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380:539–

Study DoseTitration1
• Starting dose level based onSBP algorithm
– If SBP 100 - <120 mm Hg: sacubitril valsartan 50 mg or
Enalapril2.5 mg twice daily
– If >120 mm Hg: sacubitril valsartan 100 mg or Enalapril5 mg
twice daily
• At week 1, dose titrated upwards if SBP > 110 mmHg
• At week 2,4,6, dose titrated upwards if SBP > 100
mmHg
• Targetdose
– sacubitril valsartan 200 mg orEnalapril10 mg twice daily
• Clinical assessment and judgment permitted
Patients taking low dose or no ACEi/ARB at randomization were initiated on Entresto 100 mg if their SBP (Systolic blood
pressure) was ≥ 120. Similarly, patients were up-titrated as early asWeek 1 and again at Week2 based on their blood pressure.
Follow label dosingrecommendations.
Pioneer–hf and Pioneer–hf de novo study

Study DoseTitration1
• Dosis mula berdasarkan algoritma SBP
 Jika SBP 100 - <120 mm Hg: sacubitril valsartan
50 mg atau Enalapril 2,5 mg dua kali sehari
 Jika >120 mm Hg: sacubitril valsartan 100 mg
atau Enalapril 5 mg dua kali sehari
• Pada minggu 1, dosis dititrasi ke atas jika SBP > 110
mm Hg
• Pada minggu ke 2,4,6, dosis dititrasi ke atas jika SBP
> 100 mmHg
• Dosis target
 sacubitril valsartan 200 mg atau Enalapril 10 mg
dua kali sehari
• Penilaian dan penilaian klinis diizinkan
Patients taking low dose or no ACEi/ARB at randomization were initiated on Entresto 100 mg if their SBP (Systolic blood
pressure) was ≥ 120. Similarly, patients were up-titrated as early asWeek 1 and again at Week2 based on their blood pressure.
Follow label dosingrecommendations.

42
Baseline
Characteristics1
sacubitril valsartan (n=440) Enalapril (n=441)
Umur (tahun) 61 (50.5, 71) 63 (54, 72)
Wanita (%) 25.7 30.2
Kulit hitam (%) 35.9 35.8
Sudah didiagnosis HF sebelumnya(%) 67.7 63.0
LVEF, median (25th, 75th) 0.24 (0.18, 0.30) 0.25 (0.20, 0.30)
Tekanan sistolik, median (25th, 75th) mm Hg 118 (110, 133) 118 (109, 132)
NT-proBNP median (25th, 75th) pg/mL pada randomisasi 2883 (1610, 5403) 2536 (1363, 4917)
Terapi ACEi/ARB (%) 47.3 48.5
Beta-adrenergic blockers (%) 59.6 59.6
“de novo” HF± 35%
Naive ACEi/ARB ± 50%

43
43
Breakdown of patient 1
PIONEER–HF and Pioneer–hf de novo study
Pasien gagal jantung de novo lebih kecil kemungkinannya untuk diobati dengan ACEi/ARB saat masuk

44
44
PIONEER-HF Primary Endpoint1
 Perubahan proporsional
rata-rata waktu NT-proBNP
dari baseline*
*Percentage (%) change from baseline to mean of weeks 4 and
8
HR 0.71
(95% CI 0.63, 0.80)
P<0.001
29%
-25.3%
-46.7%
NT-proBNP berubah secara signifikan di Sac/Val, mulai minggu 1
HR 0.76; 95% CI, 0,69 hingga 0,85
-42%
-24%
Inisiasi sacubitril Valsartan di rumah sakit mengurangi NT-pro BNP
secara signifikan vs enalapril

UperioHFrEF

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a UperioHFrEF

Similar a UperioHFrEF (20)

Último

Último (20)

UperioHFrEF