Les antibiotiques (2)

UNIVERSITE MOULOU-MAAMERI DE TIZI-OUZOU
FACULTE DE MEDECINE
DEPARTEMENT DE MEDECINE
COURS DE 3ème ANNEE MEDECINE
MODULE DE MICROBIOLOGIE
LES ANTIBIOTIQUES (II)
DR T.DJERBOUA
PHARMACIEN MAITRE ASSISTANT EN MICROBIOLOGIE
CHEF DE SERVICE DU LABORATOIRE DE BIOLOGIE MEDICALE
HOPITAL SIDI BELLOUA-CHU TIZI-OUZOU
ANNÉE UNIVERSITAIRE : 2017-2018
EMAIL : DRTAOUFIK123@HOTMAIL.FR

1. Antibiotiques actifs sur la paroi (suite et fin)
*les glycopeptides et lipoglycopeptides
*la fosfomycine
2. Antibiotiques actifs sur la membrane externe des Gram négatif
*Les polypeptides-polymixines
3. Antibiotiques perturbanteurs de la synthèse proteique
* Groupe MLS : Macrolides-Lincosamides-Streptogramines
*Aminosides
*Tetracyclines et glycylcyclines
*Phénicolés
*Oxazolidinones
* Fusidanines
4. Antibiotiques a action toxique sur les acides nucleiques
4.1) inhibiteurs de la transcription : les rifamycines
4.2) inhibiteurs des Topo-isomérases : Les Quinolones
4.3) Antibiotiques altérant la structure de l’ADN : les dérivés nitrés
4.4) Inhibiteurs de la voie des folates
PLAN

CONNAITRE LES MECANISMES D’ACTION DES DIFFERENTES FAMILLES
D’ANTIBIOTIQUES
CONNAITRE LES SPECTRE D’ACTIVITE SOMMAIRE (LARGE-ETROIT) DES FAMILLES
D’ANTIBIOTIQUES
CONNAITRE LES PRINCIPALES MOLECULES UTILISEES EN THERAPEUTIQUE
OBJECTIFS

LES TOXIQUES DE LA PAROI
LES GLYCOPEPTIDES ET LIPOGLYCOPEPTIDES
 Grosses molécules faites de chaines peptidiques glycosylés et d’une chaine lipophile (lipoglycopeptides)
 Sont bactéricides mais le spectre est étroit : limité aux GRAM+ , les GRAM – SONT NATURELLEMENT
RESISTANTS
 Strictement administrés par voie parentérale, non résorbés par voie digestive, mauvaise diffusion
tissulaire
 deux molécules commercialisés : Vancomycine et teicoplanine pour les glycocpeptides et une
(Telavancine) pour la lipoglycopeptides)
 ces molécules sont utilises strictement en milieu hospitalier
 Réservés au traitement des infections graves a GRAM+ résistants
 Staphylococcus aureus MRSA
 Pneumocoque résistant aux C3G
 Entérocoques résistants…
 NB se sont des antibiotiques a index
Thérapeutique étroit !

LES GLYCOPEPTIDES
 Le mécanisme d’action implique l’inhibition de la polymérisation du peptidoglycane par un
mécanisme complexe

LES ACIDES PHOSPHONIQUES
 Seul représentant : FOSFOMYCINE (antibiotique naturel)
 Fosfomycine: Lentement bactéricide
 Structure: cet antibiotique est constitué d’un noyau époxyde et d’une liaison carbone-phosphore (
 Spectre d’activité: Large
 Cocci à Gram+ et -, bacilles à Gram+ et -.
 Mode d’action : La fosfomycine inhibe la synthèse de la paroi bactérienne par inhibition de la
synthèse de l’acide muramique

LES TOXIQUES DE LA MEMBRANE EXTERNE
LES POLYPEPTIDES-POLYMIXINES
 Antibiotiques a structure complexe composée de 3 parties :
1) Cycle polypeptidique
2) Chaine peptidique latérale
3) Chaine d’acide gras liée a la chaine latérale peptidique
Le tout possède une charge positive (antibiotique cationique)
Il en existe 5 classes chimiques (de A a E)
Seules la polymixine B et E (ou colistine ) sont utilisés en medecine
Humaine
Non résorbés par voie orale : utilisation topique (peau ou muqueuses) ou administration
Parenterale , aérosols , intrathécale…
NB: index thérapeutique étroit : toxicité rénale, neurologique , musculaire…

LES TOXIQUES DE LA MEMBRANE EXTERNE
LES POLYPEPTIDES-POLYMIXINES
 Antibiotiques a structure complexe
Spectre étroit : Gram négatif
Les Gram + sont naturellement résistants aux Polymixines
Indications: traitement d’infections locales a Bacilles G-
Par voie générale : traitement d’infection a G- résistants
Mécanisme d’action
mort cellulaire par rupture de la membrane externe et cytoplasmique entrainant la disparition de la
barrière osmotique, fuite de composants intra cytoplasmiques essentiels et libération d’enzymes
lytiques

LES INHIBITEURS DE LA SYNTHESE PROTEIQUE
 Rappel : le ribosome bactérien est constitué de deux sous unités :
1) une petite sous unité (30S) chargée d’accueillir l’ARNm et de lire le code génétique
2) Une grosse sous unité (50s) chargée d’accueillir les ARNt et d’assembler les acides aminés en peptides et protéines
Il existe 6 familles d’antibiotiques qui interfèrent avec la traduction des ARNm en protéines par le ribosome bactérien.
Ceux agissant sur la sous unité 50s :
 Le groupe MLS : comprend 3 familles chimiquement, pharmacologiquement et structurellement distinctes mais possédant un même mécanisme
d’action
1) LES MACROLIDES
2) LES LINCOSAMIDES
3) LES STREPTOGRAMINES OU SYNERGISTINES
 Les Phénicolés
 Les Oxazolidinones
Ceux agissant sur la sous unité 30S
 Les Tetracyclines
 Les Aminosides
Agissant sur les Facteurs d’élongation (EF-G)
 Les Fusidanines

GROUPE MLS
 Antibiotiques a structure chimique distincte mais a mode d’action similaire
 Se sont des antibiotiques bactériostatique
 Les spectre d’action est variable
1.Les MACROLIDES: sont composés d’un gros noyau lactonique de taille variable sur lequel sont
substitués des sucres aminés
Selon la taille du noyau lactonique on distingue:
*Macrolides a 14 atomes : Erythromycine, Roxithromycine, Clarithromycine
*Macrolides a 15 atomes : Azithromycine
*Macrolides a 16 atomes : Josamycine, spiramycine…
Pénétration intracellulaire ++
Administration essentiellement oral mauvaise tolérance digestive
Bonne diffusion tissulaire
Élimination biliaire

GROUPE MLS
1.Les MACROLIDES:

GROUPE MLS
1.Les MACROLIDES: spectre d’activité semblable a celui de la pénicilline G
 Spectre d’activité: spectre assez comparable à celui de la pénicilline G
 - Cocci Gram +(staphylocoque MRSA-, streptocoque...),
 - Cocci Gram-(Neisseria),Moraxelles
 - Bacilles à Gram+:( Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus)
 - Certains bacilles à Gram-(Campylobacter, Helicobacter....),
 - Certains anaérobies(Eubacterium, Propionibacterium)
 - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Borrelia.

GROUPE MLS
 2,les lincosamides:Ce sont des prolines alkylées:
 - Lincomycine
 - Clindamycine (c'est le dérivé 7-chloro- 7déoxy de la
lincomycine)
 anaérobies +++
 Spectre d’activité:
 - Cocci Gram +(staphylocoque, streptocoque,
pneumocoque...),
 - Bacilles Gram+(Corynebacterium diphteriae, Bacillus
anthracis) .
 les lincosamides sont inactifs sur les entérocoques(CG+) et
les Neisseria
 (CG-)
 Administration: Voie orale et parentérale , exellente
diffusion osseuse

GROUPE MLS
 3. les Streptogramines (synergistines) : molécules a
structure complexe et a spectre étroit. Utilisés
essentiellement dans les infections streptococciques et
staphylococciques.
 L’administration : voie orale (pristinamycine) ou
parentérale (quinupristine-dalfopristine)

GROUPE MLS
 Mécanisme d’action du groupe MLS :
ces molécules s’attachent a la sous unité 50S et bloquent par
encombrement stérique la croissance de la chaine peptidique
naissante, Il en résulte le détachement du peptidyl-ARNt des que celle-
ci atteint une longueur de 6 a 8 acides aminés .

LES PHENICOLES
 Deux représentant essenciellement :
1) Le Chloramphénicol
2) Le Thiamphénicol
Se sont des antibiotiques a Large spectre (G+/G-) quoique bactériostatiques
En Algérie , du fait de leurs propriétés pharmacologiques, ces molécules
sont réservés au traitement de la fièvre typhoïde
Ils possèdent une diffusion tissulaire excellente ainsi qu’une bonne
pénétration intracellulaire, très bonne résorption par voie lymphatique et
concentration élevée au niveau des ganglions mésentériques lymphatiques
(lieu de multiplication de Salmonella typhi).
Ils sont métabolisés dans le foie excrétés par les reins sous forme inactive.
NB: nombreux effets indésirables non négligeables en particulier la toxicité
médullaire avec risque d’aplasie médullaire

LES PHENICOLES
 Mécanisme d’action :Les Phénicolés sont
des inhibiteurs de la synthèse des
protéines, ils agissent au niveau de la
s/unité 50S du ribosome. Ils bloquent
l’élongation de la chaîne polypeptidique
en formation en inhibant l’activité
peptidyltransferase

LES AMINOSIDES
 C’est une famille majeure d’antibiotiques essentiellement utilisée dans le traitement des
infections graves (Bactéricides) en association avec d’autres antibiotiques (Beta-lactamines)
 Leurs structure comporte un noyau de base : l’aminocyclitol sur lequel s’articulent divers sucres
aminés
 Se sont des antibiotiques hydrosolubles cationiques
 Selon la nature et les sites de substitution de l’aminocyclitol on distingue :
1. LES DERIVES DE LA STREPTIDINE : la streptomycine
2. LES DERIVES DE LA 2-DESOXYSTREPTAMINE (2-DOS)
2.1) dérivés 2-DOS substitués en 4 et 5 : Néomycine, Paromomycine,Framycétine
2,2) dérivés de la 2-DOS substitués en 4 et 6 : on distingue deux sous groupes
*Gentamicine et dérivés : Netilmicine
*Kanamycine et dérivés : Amikacine, Tobramycine
3. Aminocyclitol seul : la Spectinomycine

LES AMINOSIDES
 Spectre d’activité : LARGE
 - Cocci et bacilles à Gram+ (sauf les Streptocoques qui ont une sensibilité réduite en raison de
l’affinité anaérobie ceci dit ils peuvent être utilisés dans les infection sévères a doses élevées)
 - Cocci et bacilles à Gram-,
 - Mycobactéries (streptomycine, kanamycine ).
 Les bactéries anaérobies et les streptocoques sont naturellement résistantes.
 Les aminosides sont souvent utilisés en association avec d'autres antibiotiques
 Administration: Voie IM et IV non résorbés per os
 Effets secondaires: ototoxicité (oreille) et néphrotoxicité (rein) restent un obstacle majeur a leurs
utilisation

LES AMINOSIDES
 Mécanisme d’action : se ne sont pas des inhibiteurs au sens propre, mais des perturbateurs de
la synthèse protéique. Ils agissent sur la sous unité 30S du ribosole en entrainant une mauvaise
lecture du code génétique.
 Il en résulte des protéines anormales inutilisables qui seront intégrés par exemple a la structure
bactérienne entrainant la mort cellulaire

LES TETRACYCLINS
 les cyclines sont constitués de 4 cycles (A, B,
C, D),
 les carbones (1, 10, 11 et 12) sont toujours
substitués par des composants oxygénés.
 Composés naturels:
 - Oxytetracycline (voie IM),
 - Chlortetracycline(voie IM)
 Composés de synthèse:
 - Doxycycline(VO/ IV), Minocycline(VO)
 - Minocycline
 Glycylcyclines: nouvelles molécules , 1
représentant : la tigécycline
 se sont des antibiotiques bactériostatiques
 Diffusion intracellulaire

LES TETRACYCLINS
 Spectre d’activité: Large spectre
 - Bactéries Gram+ et –(CG+ souvent R)
 - Bactéries à multiplication intracellulaire
(Chlamydia,Brucelles, Rickettsies,
Mycoplasmes...)
 Ils possèdent une bonne diffusion tissulaire.
 Elimination: rénale
 Effets secondaires: Intolérance digestive,
photosensibilisation
 Inconvénients: Contre indiqués chez la femme
enceinte et chez les enfants de moins de 8
ans.
 Taux de résistance élevée ayant entrainé une
perte d’interet mais Regain d’intérêt avec
l’invention de la Tigécycline, seule tetracycline
utilisée dans les infections graves par voie
parentérale.

LES TETRACYCLINS
 Mode d'action : Synthèse des
protéines
 Les tétracyclines sont des
inhibiteurs de la synthèse des
protéines,
 ils agissent au niveau de la s/unité
30S du ribosome.
 Ce sont des inhibiteurs de la phase
d'élongation de la chaîne
polypeptidique, ils empêchent la
fixation de l'aminoacyl-ARNt.

LES OXAZOLIDINONES
 Classe la plus récente ,Plusieurs représentants : linézolide,
tédizolide, cyclosérine (antituberculeux)
 Bactériostatiques
 Spectre d’activité:
 Bactéries à Gram+ résistantes aux traitements habituels y
compris les multi résistantes.
 Mode d’action : Synthèse protéique
 Ce sont des inhibiteurs des synthèses protéiques. Ils
interagissent avec l’unité ribosomale 50S et ont un
mécanisme d’action non encore complètement élucidé
(inhibition du complexe d’initiation)

LES FUSIDANINES
 Un seul rreprésentant : l’acide fusidique
 Acide fusidique: Bactériostatique, bactéricide à fortes
doses
 Structure: Il possède une structure stérolique.
 Spectre d’activité: Etroit
 Bactéries à Gram+, surtout utilisé comme anti
staphylococcique.
 Mode d’action : Synthèse protéique
 C’est un inhibiteur de la synthèse protéique interférant
avec le facteur d’élongation G (EF-G).

ANTIBIOTIQUES TOXIQUES SUR LES ACIDES
NUCLEIQUES
LES INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTION
LES RIFAMYCINES
 Bactériostatiques
 - Rifampicine (VO ou IV)
 - Rifabutine
 Structure: La rifampicine est un dérivé synthétique d’une
molécule naturelle la rifamicine B.
 C’est une molécule hydrophobe constituée d’une longue
chaine
aliphatique reliant deux noyaux aromatiques dont un cycle
quinone.
 Mycobactéries (Mycobactérium tuberculosis): elle est utilisée
dans
 le schéma thérapeutique de la tuberculose.
 Cocci Gram+ et -,Bactéries à Gram+ ,divers bacilles à Gram -
(dont Brucella).Les Rifamycines sont actives sur les bactéries à
développement intracellulaire.

NUCLEIQUES
LES INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTION
LES RIFAMYCINES
 Mecanisme d’action :Inhibition de la transcription de l’ADN
en ARN messager (ARNm) par inhibition de l’ARN
polymérase.
 Inconvénients :
 Puissant inducteur enzymatique+++
 coloration des secretions en
orange

NUCLEIQUES
LES INHIBITEURS DES TOPOISOMERASES
LES QUINOLONES
 Bactéricides
 Cycle pyridine dont l’azote peut être diversement substitué
accolé à un cycle aromatique variable;
Les principaux representants sont
 Acide nalidixique
 - Acide pipémidique
 - Acide oxolinique
 - Fluméquine
 Spectre d’activité = Etroit
 Bacille à Gram- (Entérobactéries).
 Les bactéries à Gram+ sont résistantes.
 Inconvénients: Taux de résistance élevé

NUCLEIQUES
LES QUINOLONES
 L’adjonction d’un fluore en postion 6 et de substituant en
position 7 a donné naissance a la sous classe des
fluoroquinolones, beacoup plus puissants et a spectre
étendu.
 - Péfloxacine
 - Ofloxacine
 - Norfloxacine
 - Ciprofloxacine
 - Lévofloxacine
 - Moxifloxacine

NUCLEIQUES
LES QUINOLONES
 - Bacille à Gram- (Entérobactéries, pseudomonas),
 - Cocci à Gram+ (Staphylocoques)exceptés les
 streptocoques, pneumocoques, listeria et anaérobies.
 - Chlamydia, Legionella, Brucella, Mycobactéries: Activité
 intracellulaire intense
 Avantages:
 Excellente absorption digestive
 Excellente distribution tissulaire

NUCLEIQUES
LES QUINOLONES
 Mode d’action : Ils agissent sur deux enzymes
impliqués dans la synthèse de l’ADN:
 L’ADN gyrase et l’ADN topo isomérase IV
induisant ainsi un changement de
conformation des enzymes et leur blocage.
 Inconvénients:
 émergence de mutants résistants
 Effets secondaires neurologiques
 contre-indiquées chez la femme enceinte et
chez les
 enfants de moins de 15 ans.

NUCLEIQUES
LES DERIVES NITRES
 Ce sont des prodrogues dont certaines
bactéries peuvent réduire le radical NO2- ce
qui fait apparaitre un dérivé toxique pour
l’ADN par substitutions de bases ou cassures

NUCLEIQUES
Les inhibiteurs de la voie des folates
SULFAMIDES,TRIMETHOPRIME ET COTRIMOXAZOLE
 Bactériostatiques : association sulfaméthoxazole – triméthoprime
 1) les sulfamides:
 Structure: L’unité structurale active est le para-amino benzène sulfonamide (sulfanilamide).
Des composés présentant des hétérocycles héxacycliques et des composés pentacycliques sont apparus
ultérieurement Suivant l’infection et la rapidité de l’élimination on distingue:
 A- Sulfamides à élimination rapide:
 - Sulfadiazine
 - Sulfapyridine
 - Sulfafurazole
Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections générales.
Sulfafurazole

NUCLEIQUES
SULFAMIDES, TRIMETHOPRIME ET COTRIMOXAZOLEB- Sulfamides à élimination lente:
 - Sulfaméthoxydiazine
 - Sulfaméthoxypyridazine
 Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections générales.
 - Sulfaméthoxazole
 - Sulfaméthizole
 Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections urinaires.
C- Sulfamides non diffusibles (non absorbés par le tube digestif et non détruit):
Sulfaguanidine
 Cet antibiotique est utilisé pour le traitement des infections intestinales. Sulfaméthizole

NUCLEIQUES
SULFAMIDES, TRIMETHOPRIME ET COTRIMOXAZOLE 2) TRIMETHOPRIME
 diamino-pyrimidines (2-
4diaminopyrimidines).
 Spectre d’activité: Contrairement aux
sulfamides de nombreuses bactéries sont
naturellement résistantes au triméthoprime.
(Campylobacter, Hélicobacter,
Pseudomonas, Brucella,Neisseria...etc.).
 Mode d’action : Inhibiteurs de la synthèse
des folates

MECANISME D’ACTION DU
COTRIMOXAZLE
TRIMETHOPRIME

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