中部リウマチ Tcz tb上昇 20150831

トシリズマブ治療中に
高ビリルビン血症を呈した
関節リウマチの3症例
豊橋市民病院リウマチ科
平野裕司平原慎也磯野正晶福井順
Dept. of Rheumatology, Toyohashi Municipal Hospital
利益相反の有無：無

はじめに
■ トシリズマブ（TCZ）は本邦で開発された抗IL-6受容体抗体であり
関節リウマチ（RA）治療薬として優れた効果を示す。
■ 現在のところ臨床使用可能なIL-6阻害剤としては、唯一の製剤であり
その独特の作用機序により、MTXの併用意義などで抗TNF製剤とは
若干異なる臨床的有効性を示すことがわかってきた。
■ 一方、有害事象についても高LDL血症や大腸憩室炎など、TCZに
特異性が高い有害事象の報告もある。
■ 今回我々はTCZ投与中のRA患者に発症した、高ビリルビン血症の
3症例を経験したので、文献的考察を加えて報告する。

症例１（現在55歳女性）
■ TCZ開始までのRA現病歴：
1993年（33歳時）に発症。他院で治療を受けていた。
1998年に当科初診。以後、種々のcsDMARDsや経口PSLで
治療を受けた。
2007年7月にインフリキシマブ開始。
効果不十分のため同年10月にエタネルセプトに変更。
効果不十分のため2010年11月29日にトシリズマブに変更。
MTX8mg/wとPSL5mg/dを併用。
■ RA手術歴：
左TKA（2000/6）。左足関節固定（2003/6）。
右TKA（2008/10）。
■ 合併症：
高血圧。脂質異常症（スタチン投与）。
■ 既往症：
胆石症（胆嚢摘出術既往あり）。甲状腺腫瘍（手術既往あり）

症例１（レントゲン画像）

症例１（臨床データの推移）
0.5
0.7
0.6
0.8
0.7
0.5
0.7
0.4
0.8
1.0 1.0
0.7
1.1
1.3
1.5
2.8
1.7
1.4
2.1
1.7
2.7
2.4
2.5
2.2
1.7
1.8
2.4
2.3
1.9
1.7
2.3
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
2007/07/01
2007/11/01
2008/03/01
2008/07/01
2008/11/01
2009/03/01
2009/07/01
2009/11/01
2010/03/01
2010/07/01
2010/11/01
2011/03/01
2011/07/01
2011/11/01
2012/03/01
2012/07/01
2012/11/01
2013/03/01
2013/07/01
2013/11/01
2014/03/01
2014/07/01
2014/11/01
2015/03/01
2015/07/01
総ビリルビン CRP CDAI
直接ビリルビン
0.7mg/dl
総ビリルビン（mg/dl）
CRP（mg/dl）、CDAI
0.4mg/dl
I
F
X
ETN TCZ

症例１（経過のまとめ）
■ 間接ビリルビン優位の上昇であったため、念のため溶血性疾患の可能性も
考慮し2011年10月に血液内科にコンサルトするも溶血所見なしであった。
ハプトグロビン22.4（19.0-170.0）、直接クームス（－）、
間接クームス（－）。
■ 経過中、黄疸は認めない。
■ 胆石症手術は50歳時で、緊急手術であった。
■ 身長161.1cm。体重76.7kg。
■ 最終観察時の治療：TCZ560mg/4週+TAC3mg/d
■ 経過中肝臓酵素や総タンパクなどの目立った異常は見られていない。
■ TCZによる高ビリルビン血症と考えているが、検査値異常以外の特段の
症状もなく、TCZも有効であるため、現治療を継続している。

症例２（現在62歳男性）
2008年に当科初診。種々のcsDMARDsや経口PSLで治療を
受けていた。
2010年5月にエタネルセプト開始。
効果不十分のため同年8月にインフリキシマブに変更。
効果不十分のため2010年12月27日にトシリズマブに変更。
MTX8mg/wとPSL2.5mg/dを併用。
■ RA手術歴：
なし
■ 合併症：
脂肪肝。原発性アルドステロン症。
■ 既往症：
特になし。

症例２（レントゲン画像）

0.5
1.4
1.9
1.8
2.0
1.9
1.6
1.7
1.9
2.0
1.7
1.9
1.3
1.4
1.6
2.2
0
5
10
15
20
25
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
総ビリルビン CRP CDAI
0.5mg/dl
症例2（臨床データの推移）
E
T
N
I
F
X
TCZ

症例2（経過のまとめ）
■ 2015年1月、持続する肝障害で消化器内科コンサルトで胆嚢結石を指摘。
肝障害の原因は脂肪肝と考えられた。
■ 身長175.1cm。体重65.2kg。
■ 最終観察時の治療：TCZ480mg/4週

症例3（現在56歳女性）
2013年に当科初診。間質性肺炎があるため、タクロリムス、
イグラチモド、PSLで治療するも効果不十分。
2013年9月2日にトシリズマブに変更。
PSL5.0mg/dを併用。
■ RA手術歴：
なし
■ 合併症：
間質性肺炎。高血圧。胆石症。
■ 既往症：
特になし。

症例３（レントゲン画像）

1.4
1.7
1.5
2.6 2.5 2.6
3.2
5.1
3.0
3.2
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0 総ビリルビン CRP CDAI
症例３（臨床データの推移）
TCZcsDMARDs
0.7mg/dl

症例3（経過のまとめ）
■ 高ビリルビン血症に関して、2014年8月に消化器内科コンサルト。
胆嚢結石を指摘。MRCPでは異常なし。経過観察となった。
■ 身長159.0cm。体重51.4kg。
■ 最終観察時の治療：TCZ400mg/4週+TAC3mg/d

TCZによる高ビリルビン血症のまとめ
当科ではTCZによると思われる高ビリルビン血症を3例/44例（6.8%）
経験した。それらについて経過をまとめてみた。
症例 TCZ開始時
年齢
性別 TCZ開始時
T-B
胆道関連
情報
経過
FK 51 女性 0.6mg/dl
胆嚢摘出術
既往あり
T-Bは1.5-3.8
で推移。黄疸
なし。間接B優位。
血液内科診あり
SK 57 男性 0.6mg/dl 胆嚢結石 T-Bは1.3-2.4
で推移。黄疸
消化器内科診あり
NM 54 女性胆石症あり1.5mg/dl T-Bは1.5-3.8
で推移。黄疸
消化器内科診あり

UDPグルクロン酸転移酵素(UGT: uridine diphosphate glucuronosyltransferase)
のひとつであるUGT1A1の遺伝子多型とTCZ投与時の高ビリルビン血症は関連？
■ 46例のTCZを投与したRA患者のうち12例が高ビリルビン血症を呈した。
UGT1A1*6/*6, *6/*28, and *28/*28 genotypesをもつRA患者では
TCZ投与時に高ビリルビン血症を発症することがあることが判明。他の
肝障害がなければTCZは中止する必要はないが、他の薬剤の副作用に
注意が必要かもしれない。
Mori et al. Mod Rheumatol 2012
ヘモグロビンの代謝産物である非抱合型ビリルビン（間接ビリルビン）は肝臓に
運ばれUGT1A1によりグルクロン酸抱合され、胆汁内に分泌される。

まとめ
■ 当科では44例中3例（6.8%）にTCZ投与後に
間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症を認めた。
■ 全例に胆嚢結石の既往を認めた。
■ 黄疸は認めなかった。
■ 現在のところ、高ビリルビン血症以外の有害事象を
呈してはおらず、今後もトシリズマブの投与を継続する
予定である。

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