Antifungal kullanımı ve maliyeti

2. Antifungal Kullanımı ve Maliyet
Prof. Dr. Ata Nevzat Yalçın
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hast. ve Klinik Mikr. AD

3. Antifungal Tedavisinde Başarı
• Mikroorganizmanın yok edilmesi,
komplikasyonların önlenmesi
• Semptomların yok edilmesi
• Nükslerin engellenmesi
• Antifungallere bağlı yan etkilerin
olmaması yada minimale indirilmesi
• Maliyetin düşük tutulması

4. Akılcı antifungal kullanımı
• Uygun endikasyon → İnfeksiyon
• Uygun antifungal → Spektrum
• Uygun zaman → İnfeksiyonun şiddeti
• Uygun konsantrasyon → Farmakokinetik
• Uygun doz - yol → Farmakodinamik
• Uygun maliyet → Farmakoekonomi

5. Antifungal tedavinin sonuçlarının
ölçümü
• Mikrobiyolojik (etkinlik, direnç)
• Klinik (etkinlik, güvenlik)
• Sosyal (yaşam kalitesi, cihazlar)
• Ekonomik (maliyet-etkinlik,
maliyet-minimizasyon)

7. Maliyetler
• Doğrudan maliyet
• Dolaylı maliyet
• Tanımlanamayan maliyet

8. Doğrudan maliyet (1)
A- Açık maliyet
• Liste fiyatı
• Taşıma
• Anlaşmalar
• Dağıtım işlemleri
• Paketleme

9. Doğrudan maliyet (2)
B- Gizli maliyet
• Hazırlama,uygulama
• İşgücü
• Laboratuar testleri, radyolojik incelemeler
• Monitorizasyon
• Komplikasyonlar (hematolojik, nefrolojik, otolojik,
nörolojik, gastrointestinal yan etkiler)
• Atıklar
• Direnç, superinfeksiyon, hastane
infeksiyonları……..

10. Farmakoekonomik Analiz
(Yöntemsel Konular)
• Çalışmanın düzeni, boyutu
• Hasta grubu
• Yer
• Ek maliyet ve yatışa ilişkin düzen
• Harcamalar
• Sonuç istatistikleri
• Analizin şekli

11. Farmakoekonomik Analiz
Yöntemleri
 Maliyet-fayda
 Maliyet-etkinlik
 Maliyet-yararlılık
 Maliyet-minimizasyon

12. Farmakoekonomik Analiz (1)
• Maliyet-fayda :
Maliyetler ve sonuçları eşzamanlı olarak bir para
birimi çerçevesinde ölçülür.
• Maliyet-etkinlik :
Maliyetler ve sonuçları eşzamanlı olarak, etkinlik
bakımından seçilmiş bir hedef ve maliyet de
parasal olarak ölçülür.

13. Farmakoekonomik Analiz (2)
• Maliyet-yararlanım:
Sonuçlar yaşam kalitesi, ödeme gönüllülüğü
veya bir uygulamanın (tıbbi ve/veya
farmasötik) diğeri yerine tercih edilmesi
bağlamında ölçülür.
• Maliyet-minimizasyon :
Maliyetler iki veya daha fazla uygulamanın
(tıbbi ve/veya farmasötik) harcama çıktıları
ve sonuçları bakımından eşdeğer
düşünülmesi veya gösterilmesini analiz eder
ve karşılaştırır.

14. Maliyet-etkinlik:
A antifungal B antifungal
Maliyet 1 $ 10 $
Etkinlik % 90 % 96

15. Maliyet-etkinlik:
B antifungal maliyeti-A antif. maliyeti
B antifungal etkisi-A antif. etkisi
10 Dolar-1 Dolar = 150 Dolar
0.96-0.90
Sonuç:
A antifungal yerine B antifungal
kullanmakla iyilik için ekstra 150 Dolar
harcanıyor.

16. Maliyet-etkinlik düzlemi
Girişim A’dan az etkili ve pahalı
Girişim A’dan az etkili ve ucuz
Girişim A’dan daha etkili ve pahalı
Girişim A’dan daha etkili ve ucuz
Maliyet
(+)
(-) Etkinlik (+)
-
A
B
(-)

17. Maliyet-etkin uygulama
Maliyet
(+)
(-) Etkinlik (+)
-
A
B
(-)

18. YBÜ Fungal infeksiyonlar
• İtalya, (2007-8,18 ay), 5561 hasta
• 105 invaziv fungal infeksiyon
• Kandidiasislerin % 59.6 sı non-albicans
türleri (%61.8 C.parapsilosis)
• Aspergillozların % 41.7’si A.fumigatus.
• Mortalite:
• Kandidiyasis…% 42.8
• Aspergillosis.…% 61.5
Montagna MT, et al. Infection 2013;41: 645-53.

19. NHSN
2009-2010
• S.aureus % 16
• Enterococcus spp. % 14
• E.coli % 12
• KNS % 11
• Candida spp. % 9
• P.aeruginosa % 8
• Klebsiella spp. % 8
Sievert DM, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34: 1-4

20. Kateterle ilişkili kan dolaşımı
infeksiyonları
(Akdeniz Üniv.Tıp Fak. REA-I,II. 2010-58 Kİ-KDİ)
• Acinetobacter spp. % 26
• Klebsiella spp. % 19
• P.aeruginosa % 14
• Enterobacter spp. % 14
• Enterococcus spp. % 10
• Candida spp. % 10
• Diğer (Staph., E.coli) % 7

21. Hastane İnfeksiyonlarında
Günlük Antibiyotik Maliyeti
• Enterobacter spp. 37-76 FF
• MS-KNS 41-90 FF
• MS-S.aureus 33-91 FF
• MR-S.aureus 68-145 FF
• Candida spp. 91-159 FF
• P.aeruginosa 218-421 FF
Astagneau P, et al. J Hosp Infect 1999; 42 :303-12

22. Sistemik Fungal İnfeksiyonlar
• Fungal infeksiyonlar özellikle maligniteler,
kemoterapi ve immunsupresif ajanların
kullanımı sonucu olarak immünyetmezlikli
bireylerin artmasıyla giderek daha önemli
hale gelmiştir.
• Özellikle yoğun bakım üniteleri (YBÜ)’nde
başta yoğun antibiyotik kullanımından dolayı
fungal infeksiyonların sıklığı giderek artış
göstermektedir
Yalçın AN. Fungemiler. In: Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö (eds).
Önemli ve sorunlu Fungal infeksiyonlar. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 2012, s: 111-28

23. Sistemik Fungal İnfeksiyonlar
• Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 1998
yılı verilerine göre yılda 82.608 sistemik
fungal infeksiyonun gelişmektedir.
• Toplam maliyetin 2.6 milyar dolar (toplam
sağlık harcamaları yaklaşık 1.1 trilyon dolar),
her bir hastalığa atfedilen maliyetin ise
yaklaşık 31.200 dolar olduğu bildirilmiştir.
Yalçın AN. Fungemiler. In: Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö (eds).
Önemli ve sorunlu Fungal infeksiyonlar. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 2012, s: 111-28

24. Kandidemi maliyet-1997

25. Fungemiler
• Fungemi etkenleri içerisinde en sık karşılaşılan ( ~ % 50-70)
mikroorganizmalar Candida türleridir.
• C.albicans, C. parapsilosis, C.lusitaniae, C.tropicalis en sık
karşılaşılan etkenlerdir. Ayrıca C.guilliermondii, C.krusei, C.
haemulonii, C.lipolytica, C.rugosa, C.glabrata, C.kefyr,
C.dubliniensis, C.zeylanoides, C.stellatoidea, C.famata,
C.norvegensis ise kandidemiye neden olan ancak nadir
görülen etkenlerdir.
• Değişik Aspergillus türleri de fungemi nedeni olabilmektedir.
Özellikle A.fumigatus, A.flavus, A. terreus bu grup etkenler
arasında en sık rastlananlardır.
• Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, Fusarium türleri (F.moniliforme, F. solani,
F.dimerum, F.oxysporum) fungemi oluşturmaktadır.
Yalçın AN. Fungemiler. In: Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö (eds).
Önemli ve sorunlu Fungal infeksiyonlar. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 2012, s: 111-28

27. • Maliyet-etkinlik çalışmaları

28. İnvaziv kandidiyasis ve kandidemi
rehberi-ESCMID-2012
Antifungal Kanıt düzeyi
Kaspofungin A I
Anidulafungin A I
Mikafungin A I
L-AMB B I
Vorikonazol B I
Flukonazol C I
AMB-lipid kompleks C II
Cornely OA, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18: 19-37

29. Fungal infeksiyonlar
(Kaspofungin – L-AMB)-1
• 2007 yılında gerçekleştirilen bir çalışmada
fungal infeksiyonların tedavisinde
kaspofungin ile liposomal amfoterisin B
farmakoekonomik olarak analitik-düşünce
yöntemi kullanılarak karşılaştırılmıştır.
Bruynsteyn K, et al. Eur J Hematol 2007;78:532-9

30. Fungal infeksiyonlar (Kaspofungin – L-AMB)-2
Tedavi
Kaspofungin
L-AMB
İnfeksiyon
Tedavi devam
Survive
Survive
İnfeksiyon yok
Ölüm
Ölüm
Tedavi son
Tedavi devam
Tedavi son
Tedavi
Tedavi yok
Başarı
Başarısız
Nefrotoksisite
Diğer yan etkiler
Başarı
Ateş devam
Yeni infeksiyon
Nefrotoksisite
Diğer yan etkiler
Bruynsteyn K, et al. Eur J Hematol 2007;78:532-9

31. Fungal infeksiyonlar (Kaspofungin
- liposomal amfoterisin B)-3
• Maliyetler:
• Liposomal Amfoterisin B…11 795 Sterlin
• Kaspofungin…9 762 Sterlin
• Fark…2 033 Sterlin
• Kaspofungin maliyet-etkin olarak
bulunmuştur.
Bruynsteyn K, et al. Eur J Hematol 2007;78:532-9

32. Fungal infeksiyonlar -1
• Meta - analiz
• Toplam 10 randomize-kontrollü çalışma (beş
çalışma kriterleri uygun)
• Toplam 1974 hasta (%58 nötropenik, %20 HIV
infeksiyonu….)
• Tedavi başarısı… Kaspofungin % 52.6 (% 33.6-
89.2), AMB % 44.7 (%33.7-85)
• Mortalite…Kaspofungin % 13.8, AMB % 16.9…
Falagas MH, et al. Int J A Agents 2007;29:136-43

33. Fungal infeksiyonlar -2
Falagas MH, et al. Int J A Agents 2007;29:136-43

34. İnvaziv fungal infeksiyonlar
• Duke Üniversitesi Tıp Fak., ABD, 2004-5,
toplam 200 hasta,
• İnvaziv fungal infeksiyonu (kandidiyasis,
aspergillosis, kriptokokosis, zigomikosis)
olan hastalar ve eşleştirilmiş kontroller,
• Hastane harcamalarında 32 196 Amerikan
Doları ek maliyet (p ˂ 0.0001) ve yaklaşık 7 gün ek
yatışa neden olduğunu bulmuşlardır.
• İlaç dışı maliyetler tüm maliyetin yaklaşık
% 63 kadarından sorumlu olduğu da
belirlenmiştir.
Ashley ED, et al. Pharmacotherapy 2012;32: 890-901

35. İnvaziv fungal infeksiyonlar
• Türkiye’de 2012 yılında gerçekleştirilen ilk
çalışmada ise invaziv fungal infeksiyonların
tedavisinde kaspofungin ile liposomal
amfoterisin B farmakoekonomik olarak
analitik-düşünce yöntemi kullanılarak
karşılaştırılmıştır.
• Bu çalışmada kaspofungin ile tedavi edilen
hastaların ortalama maliyeti liposomal-amfoterisin
B verilen hastalardan daha düşük
bulunmuştur.
• Kaspofunginin maliyet-etkin bir seçenek
olduğu ortaya konmuştur.
Turner SJ, Senol E et al. IJAA 2013;42: 276-80

36. Nötropenik ateş:
Kaspofungin – L-AMB
• Farmakoekonomik araştırma, ABD..
• İlaç maliyeti (Amerikan Doları):
→kaspofungin grubunda 3996 ,
→liposomal amfoterisin B grubunda 6942
• Birtakım kısıtlılıkların olduğu bu araştırma
sonucu kaspofungin nötropenik hasta grubu
için maliyet yönünden daha iyi bir antifungal
seçeneği olarak dikkati çekmiştir.
Wingard JR, et al. Am J Health-Syst Pharm 2007;64:637-43.

37. Febril nötropeni
(kaspofungin-vorikonazol)
Al-Badriyeh D et al. Mycoses 2012;55 :244-56

38. AML:Vorikonazol-Posakonazol (1)
• İFİ özellikle hematolojik malignitesi olan
bireylerde önem taşımaktadır.
• Özellikle akut miyelositer lösemili hastalarda
% 30-90 oranında mortalite ile sonuçlanmaktadır.
• Profilaksi önemlidir.
• Avustralya’da 2003-9 yılları arasında akut
myelositer lösemili hastalarda vorikonazol ile
posakonazolun antifungal profilakside
karşılaştırıldıkları bir maliyet-fayda çalışması→
Al-Badriyeh D, et al. Mycoses 2012;55:244-56.

39. AML:Vorikonazol-Posakonazol (2)
• Yeni bir antifungal ajan olan posakonazolun
vorikonazole göre hasta başına ortalama
% 29 oranında daha düşük bir maliyeti olması
yanında mortalitenin de azalması dikkat
çekici olarak bulunmuştur.
• Vorikonazol ile posakonazolun ilk kez
karşılaştırıldıkları bu çalışmada ilaçların
kullanımı sonrası ortaya çıkan yan etkiler ile
oral formların neden olduğu intolerans sonuç
üzerine etkili faktörler olarak bulunmuştur.
Al-Badriyeh D, et al. Mycoses 2012;55:244-56

40. İnvaziv kandidiasis:
Anidulafungin-Flukonazol (1)
• Avustralya’da maliyet-etkinlik çalışmasında
oluşturulan bir analitik yöntemle ilk kez
anidulafungine (s:127) karşı flukonazol
(s:118) karşılaştırılmıştır. (Reboli AC, et al. 2011)
• Bu çift-kör randomize kontrollü araştırmadır.
• Klinik başarı oranları:
Anidulafungin→%75.59
Flukonazol → %60.17
→
Neoh CF, et al. JAC 2011;66: 1906-15

41. İnvaziv kandidiasis:
Anidulafungin-Flukonazol (2)
• Anidulafungin kullanılan hastaların maliyeti
74 587 Avustralya Doları, flukonazol
kullanılan hastalarda 60 945 Avustralya
Dolarıdır.
• Her iki grupta da hastanede yatış maliyetin
en önemli (anidulafungin-%81, flukonazol-
%95) bölümünü oluşturmaktaydı.
• Antifungal maliyetleri ise sırasıyla %15 ve
%1’lik bir bölümü oluşturuyordu. →
Neoh CF, et al. JAC 2011;66: 1906-15

42. Anidulafungin-Flukonazol (3)
• Tedavi başarısı yada başarısızlığı yanında,
yaşama katkısı, mortalite ve diğer faktörler
göz önünde bulundurulduğunda
anidulafunginin maliyet-etkin bir seçenek
olduğu ortaya konmuştur.
• Bu pahalı bir antifungal ajan olan
anidulafunginin kendisine göre oldukça
maliyeti düşük bir ajan olan flukonazole karşı
maliyet-etkinliğini gösteren ilk çalışmadır.
• Bu sonucu ortaya çıkaran en önemli faktör
anidulafungin kullanılan hastalarda daha
düşük seviyelerdeki mortalite oranıdır.
Neoh CF, et al. JAC 2011;66: 1906-15

43. İnvaziv fungal infeksiyonlar
(İnvaziv Aspergillozis)
• Yüksek doz kemoterapi alan 269 AML-MDS
hastası, Amsterdam, 2002-7.
• Ortalama maliyet ve yatış süresi:
• Hastalık yok → 57 750 Avro ~ 84 gün
• Olası İA → 68 280 Avro ~ 91 gün
• Kesin İA → 83 300 Avro ~ 104 gün
• Ek maliyet → 10 530-25 550 Avro (p˂ 0.001)
Slobbe L, et al. Clin Infect Dis 2008;47: 1507-12

44. İnvaziv Aspergillosis (1)
• İnvaziv aspergillosis özellikle immun-yetmezlikli
bireylerde morbidite ve
mortalitesi yüksek bir invaziv fungal
infeksiyondur.
• Neden olduğu maliyet hasta başına 36 867
Amerikan Doları olarak tanımlanmaktadır.
• Yüksek mortalite oranları ve uzun süre
hastanede yatışı gerektirmektedir. →
Luong ML, Husain S, Rotstein C. Mycoses 2013; 56: 338-49

45. İnvaziv Aspergillosis (2)
• Kanada’da yapılan bir farmakoekonomik
araştırmada empirik tedavide L-AMB ile
karşılaştırıldıklarında kaspofungin ve
vorikonazolün, profilakside ise
posakonazolun maliyet-etkin bir ajan
oldukları belirlenmiştir.
Luong ML, Husain S, Rotstein C. Mycoses 2013; 56: 338-49

46. Maliyet-Etkin Antifungal
Kullanma Stratejileri (1)
• Etkin tedavi (farmakokinetik,
farmakodinamik parametrelerin
optimizasyonu, bakterisidal antibiyotik
kullanımı)
• Hastanede yatış sırasında lokal direnç
verileriyle ampirik antibiyotik tedavisi
• Kısa süreli antifungal uygulaması →

47. Maliyet-Etkin Antifungal
Kullanma Stratejileri (2)
• Yan etkileri az olan antifungal ajanların
seçilmesi
• Monitorizasyonu gerekmeyen
antibiyotiklerin tercih edilmesi
• Düşük maliyetli antifungallerin tercih
edilmesi……….

48. Sonuç….
• Değişik fungal infeksiyonların tedavisinde
kullanılan antifungal ajanların maliyetine
ilişkin birçok çalışma daha örnek verilebilir.
• Özellikle bu çalışmaların güvenilir olması,
değişik özellikli koşullar göz önünde
bulundurularak gerçekleştirilmesi
durumunda uygulamalarda daha etkin ve
maliyetleri düşük rejimlerin kullanılmasına
önemli katkı sağlayacağı açıktır.