Génétique humaine et la forme grave de l'accès palustre.Aperçu sur l'état des connaissances actuelles - Présentation de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - HAMIDOU LAZOUMAR Ramatoulaye - Stagiaire de recherche - Niger - lramatoulaye@yahoo.fr

1. Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
GGéénnéétique humaine et la formetique humaine et la forme
grave de lgrave de l’’accaccèès palustre. Apers palustre. Aperççuu
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actuellesactuelles
Dr HAMIDOU LAZOUMAR RamatoulayeDr HAMIDOU LAZOUMAR Ramatoulaye
EtEt
Dr RAZAFINDRABE MavonirinaDr RAZAFINDRABE Mavonirina
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. PLANPLAN
Introduction
paludisme grave
Comment la génétique humaine intervient dans la
forme grave du paludisme?
- Anomalies au niveau du globule rouge
Cas de la drépanocytose
Thalassémies
Déficit en G6PD
Antigène Duffy
- Anomalies au niveau du complexe HLA-A2
Conclusion

3. PALU GRAVEPALU GRAVE
Définie par l’OMS à partir de
dix critères:
• CIVD, saignements
• Etat de choc
• Convulsions (>1/24 h)
• Acidose métabolique (bicarbonates
plasmatiques
<15 mmol/L
ou pH <7,35)
• Hémoglobinurie
• Hypoglycémie (< 2,2 mmol/L ou 0,40
g/l)
• Insuffisance rénale
• Anémie profonde (Hb <5 g/dl ou Ht
<15%)
• Troubles de la conscience, coma
• Détresse respiratoire aiguë

4. GGèènes assocines associéés au paludismes au paludisme
gravegrave
NOS2
HLAB
HLADRB1-DQB1
TNF
IL1 2B
IL1 3
IL1 B
CD4OL
Immunologiques
ICAM-1
CD36
Adhésion
Alpha globine, beta-globine
Groupes sanguins ABO
Haptoglobine
G6PD
Érythrocytaires
GènesTypes de molécules

5. Mécanismes impliqués dans le
paludisme grave
Deux Hypothèses:
Mécanique : Expliquant les troubles neurologiques par
le blocage des capillaires cérébraux.
Immunologique: se fondant sur des observations des
modèles d’animaux dans lesquels les lésions
neurologiques sont une réponse immune
inflammatoire à la présence du parasite.
Anémie

6. Hypothèse immunologique

7. Cas de laCas de la
drdréépanocytosepanocytose
Gène codant pour la β-globine
(chromosome 11)
• les mutations S et C concernent deux
bases voisines dans le 6ème codon:
HbS: GAG->GTG (glu->val)
HbC: GAG->AAG (glu->lys)
GGéénnéétique humaine et la forme gravetique humaine et la forme grave
du paludisme (1)du paludisme (1)

8. DrDréépanocytose (2)panocytose (2)
Les porteurs d'Hb S, aussi
bien les AS que les SS sont
significativement moins
exposés à certaines formes
graves du paludisme : formes
neurologiques et
l'hypoglycémie.
Leurs hématies sont
également moins parasitées
que celles des sujets
normaux.
Néanmoins, ils présentent
assez souvent une anémie
sévère par destruction rapide
de ces globules rouges
parasités.
Effet protecteur de l’HB C
Figure 3 | PfEMP-1 and knob distributions on normal
and HbC erythrocytes parasitized with P. falciparum.

9. DrDréépanocytose (3)panocytose (3)
• Comment expliquer l’effet protecteur des Hb S et C?
Limitation de la croissance du parasite
Élimination favorisée des globules rouges infectés
Mauvaise exposition des antigènes à la surface de
l’érythrocyte
Stimulation de la réponse immunitaire
Diminution de la cytoadhérence des globules rouges
infectés à la surface des cellules endothéliales.

10. GGéénnéétique humaine et la formetique humaine et la forme
grave du paludisme (2)grave du paludisme (2)
Cas de la thalassémie
Thalassémies => gènes des β-
globine(chromosome 11) et α
globine (chromosome 16).
Forme d’anémie héréditaire
associée à une
hémoglobinopathie, c’est-à-
dire une déficience dans la
synthèse des globules rouges.
Principaux syndromes :
beta-thalassémie, le bassin
méditerranéen, au Moyen-
Orient et en Asie,
alpha-thalassémie, en Asie
du Sud-Est
www.med.univ-angers.fr/.../image004.jpg
Les alpha et bêta thalassémies
semblent avoir une protection contre
les formes graves de paludisme.

11. GGéénnéétique humaine et la formetique humaine et la forme
grave du paludisme (3)grave du paludisme (3)
Le glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) :
enzyme présente dans le cytoplasme des cellules de
l’organisme.
Métabolisme des pentoses phosphates.
13 exons, 18 kb.
L’allèle (A-) diffère de (A+) par un nucléotide en
position 202 (la guanine est remplacée par l’adénine).
Cas du déficit en G6PD

12. G6PD et paludisme graveG6PD et paludisme grave
Si le déficit en G6PD
rend sensible à la
destruction des globules
rouges, peut-il protéger
du paludisme grave ?
Confère une relative
résistance au
paludisme dû au
Plasmodium falciparum.
Le déficit en G6PD
protègerait plus les
sujets masculins contre
le paludisme grave

13. G6PD et paludisme graveG6PD et paludisme grave
Le déficit est lié à
une mutation du gène
situé sur le
chromosome X.
Cas/témoin en
Gambie, au Kenya :
polymorphisme G6PD
(A-) était associé à une
réduction de 50% du
risque de développer le
paludisme sévère chez
les femmes
hétérozygotes et les
hommes homozygotes.
http://indexmedicus.afro.who.int/iah/fulltext/Thesis_Bama
ko/05P34.pdfThèse :

14. GGéénnéétique humaine la forme gravetique humaine la forme grave
du paludisme (2)du paludisme (2)
• Récepteur à la
surface des globules
rouges .
• Fréquent : noirs (70
%).
• Etude : importantes
dans les régions où
P. vivax
predominent.
Cas de l’antigène Duffy
http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/D1/Immunohematologie.pdf
IMMUNOHEMATOLOGIE 2007

15. Groupe sanguinGroupe sanguin
Groupe O : résistance contre
le paludisme grave du fait de
la réduction de la formation
des rosettes:
Rosette et
séquestration
Rosette et parasitémie

16. Complexe HLAComplexe HLA--A2A2
Le complexe HLA-A2 a été évoqué dans la
protection vis a vis du paludisme grave.
Travaux récents ont montré que 84 % des
individus vivants en zone d’endémie palustre
(Afrique de l’ouest) développent une réponse
cellulaire proliférative induite par le complexe
HLA -A2.
D’autres études de polymorphisme ont montré que
les porteurs de l’allèle HLA classe I H131 avaient
une forte production d’immunoglobuline G2 anti-
RESA (Ring Erythrocyte Surface Antigen) qui est
associée à la résistance contre l’infection palustre.

17. ConclusionConclusion
Les mécanismes de protection et de résistance contre le
paludisme grave sont partiellement connus.
Des investigations approfondies sont encore nécessaires
pour lutter contre le paludisme sévère qui entraîne selon les
estimations à 500 millions de cas dont 2 à 3 millions de
décès.
Une meilleure compréhension des phénomènes
immunogénétiques aideront à définir un grand nombres de
nouveaux gènes candidats

18. RRééfféérences bibliographiquesrences bibliographiques
Karim Traoré : Thèse : DEFICIT EN G6PD ERYTHROCYTAIRE ET PALUDISME DANS
UNE POPULATION AGEE DE 3 MOIS A 20 ANS DE LA VILLE DE BANDIAGARA (MALI)
http://indexmedicus.afro.who.int/iah/fulltext/Thesis_Bamako/05P34.pdfT
hèse
D. Mazier & M. Idrissa-Boubou : Immunogénétique et paludisme cérébral.
INSERM U 511,Immunobiologie cellulaire et moléculaire des infections parasitaires,
Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière, 91 Boulevard de l’Hôpital,75013 Paris, France.
journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institut Pasteur à Paris :“Génétique et maladies
infectieuses dans l’environnement tropical”.
Rowe JA, Handel IG, Thera MA, Deans AM, Lyke KE, Koné A, Diallo DA, Raza
A, Kai O, Marsh K, Plowe CV, Doumbo OK, Moulds JM. Blood group O protects
against severe Plasmodium falciparum malaria through the mechanism of
reduced rosetting. PubMed 2007 Oct 30;104(44):17471-6. Epub 2007 Oct 24
Prédisposition génétique aux maladies infectieuses humaines
http://www.jle.com/fr/revues/medecine/mtp/e-
docs/00/03/0D/AE/article.md
http://www-sante.ujf-
grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/hemato/hemacell/297a/lecon297a.htm

19. RRééfféérences bibliographiquesrences bibliographiques
Rick M. Fairhurst1, Dror I. Baruch1, Nathaniel J. Brittain1, Graciela R.
Ostera1, John S. Wallach1, Holly L. Hoang4, Karen Hayton1, Aldiouma
Guindo5, Morris O. Makobongo2, Owen M. Schwartz3, Anatole Tounkara6,
Ogobara K. Doumbo5, Dapa A. Diallo5, Hisashi Fujioka7, May Ho4 & Thomas
E. Wellems1. Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytes carrying haemoglobin C
may protect against malaria, Vol 435|23 June 2005|doi:10.1038/nature03631
Koné, Kassoum Kayentao, Abdoulaye Djimde, Christopher V. Plowe, Ogobara
Doumbo, Thomas E.Aarti Agarwal, Aldiouma Guindo, Yacouba Cissoko,
James G. Taylor, Drissa Coulibaly, Abdoulaye, Wellems and Dapa Diallo.
Hemoglobin C associated with protection from severe malaria in the Dogon of Mali, a
West African population with a low prevalence of hemoglobin S, From
www.bloodjournal.org by on March 26, 2008.
Master Santé-P Rihet : Prédisposition Génétique au Paludisme des Souris et des
Hommes
http://biologie.univ-mrs.fr/upload/p93/Immunogenet.pdf