Những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị xơ hóa gan - GS.TS Hoàng Trọng Thảng

1. NHỮNG TIẾN BỘ TRONG CHẨN ĐOÁN
VÀ ĐIỀU TRỊ XƠ HÓA GAN
The progresses in diagnosis and treatment of liver fibrosis
GS-TS Hoàng Trọng Thảng
ĐH Y DƯỢC HUẾ

2. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ti n trình phát tri n: Viêm, XHG đ nế ể ế
XG là ph bi n t t c VGM.ổ ế ở ấ ả
10-20% HCV m n có bi u hi n XHG,ạ ể ệ
Sau 10 năm 20-30% s XG.ẽ
Tr c đây cho r ng XHG là không thướ ằ ể
đ o ng c do TB gan đ c thay b iả ượ ượ ở
collagen và s i x .ợ ơ
2

3. Ti n trình XHG có th ng ng ho cế ể ừ ặ
h i ph c n u phát hi n, đi u tr s m.ồ ụ ế ệ ề ị ớ
Xác đ nh đ XHG s m, chính xác cóị ộ ớ
vai trò quan tr ng trong ĐT, theo dõiọ
VGM.
Ngày càng có nhi u pp ch n đoán vàề ẩ
đi u tr XHG.ề ị
3

4. CƠ CHẾ BỆNH SINH
 Tổn thương gan mạn: chết TB, viêm, xơ hóa và tái tạo
apoptotic protease-activating
factor 1: Apaf1

5. Tế bào gan:

6. CHẾT TB CHƯƠNG TRÌNH(CTCT)

7. CTCT GÂY XƠ HÓA GAN

8. THAY ĐỔI TB SAO TRONG XƠ HÓA GAN
Gan bình thường Gan xơ hóa

9. CƠ CHẾ XƠ HÓA GAN

10. GIAI ĐOẠN VÀ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN
Xơ hóa nhẹ: F0-1
Xơ hóa đáng kể: ≥ F2
Xơ hóa nặng: ≥ F3
Xơ gan: F4

11. VAI TRÒ CỦA ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN
Xác định mức độ TT gan để quyết định ĐT,
tránh tiến đến XG, đặc biệt khi có XH đáng kể.
Giúp tiên đoán đáp ứng ĐT.
Xác định thời gian tối ưu để tầm soát: HCC,
dãn TMTQ khi xơ hóa nặng(xơ gan).
Theo dõi đáp ứng ĐT, đánh giá thoái triển xơ
hóa gan.

12. CÁC PHƯƠNG PHÁP
CHẨN ĐOÁN XHG

13. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XHG
Xâm nhập Sinh thiết gan
Không xâm
nhập
Chỉ điểm sinh học
- Các chỉ điểm xơ hóa gián tiếp
- Các chỉ điểm xơ hóa trực tiếp
Không chuyên biệt
Chuyên biệt
Chẩn đoán hình ảnh
- Hình ảnh cắt ngang
- Đo độ đàn hồi gan
Tĩnh: Đo độ đàn hồi thời gian thực
(Real-Time Elastography: RTE)
Động: Đo độ đàn hồi thoáng qua (Transient Elastography: TE)
Đo độ đàn hồi bằng MRI
(Magnetic Resonance Elastography: MRE)
Kỹ thuật tạo hình xung lực xạ âm
(Acoustic Radiation Force Impulse: ARFI)
Đo độ đàn hồi sóng biến dạng
(Shear Wave Elastography: SWE)

14. SINH THIẾT GANSINH THIẾT GAN
• Các kỹ thuật ST:
 Qua da (mù/ hướng dẫn SA / CT)
 Qua tĩnh mạch cảnh
 Nội soi ổ bụng hay mở bụng
• Tiêu chuẩn mẫu ST: dài tối thiểu
15mm và có ít nhất 6-8 khoảng cửa
Súng sinh thiết tự động Bard

15. Ch ng ch đ nh ST gan qua daố ỉ ị
Tuyệt đối:
• R i lo n đông máu n ngố ạ ặ
 PT tăng ≥3 giây, INR ≥1,5
 TC <60.000/mm3
• Nhi m trùng vùng ganễ
• T c m t ngoài ganắ ậ
Tương đối:
• Báng b ngụ
• Béo phì
• Amyloidosis
• U m ch máuạ
• Nang gan do KST

16. H n chạ ế
M u ST = 1/50.000 V ganẫ
PP xâm nhập có BC có thể ảnh hưởng đến tính
mạng BN và thầy thuốc đều e ngại.
Kích thước mẫu và vị trí ST khác nhau có thể ảnh
hưởng đến kết quả GPB.
Kết quả phụ thuộc vào người đọc, số lần đọc, sự
khác biệt giữa các người đọc 10-20%*.
*Poynard T, Ratziu V, Bedosa P, (2000). "Appropriateness of liver biopsy". Gastroenterol Clin Biol 14: 543-8
TIÊU CHUẨN VÀNG TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN

17. CÁC CH ĐI M SINH H CỈ Ể Ọ
Các chỉ điểm sinh học g mồ 2 nhóm chính:
Gián tiếp phản ánh sự thay đổi CN gan không
phản ánh trực tiếp CH của cơ chất gian bào
Trực tiếp phản ánh chuyển hóa cơ chất gian bào
Chưa có chỉ điểm nào được xem là chuẩn, sự lựa
chọn tùy vào khả năng thực hiện.

18. CÁC CHỈ SỐ XƠ HCÁC CHỈ SỐ XƠ HóóA GANA GAN
AST/ALT ratio (AAR)
APRI test: uses platelet count and AST
“FIB 4 index” utilizes age, AST, ALT, and platelet count
“NAFLD fibrosis score” includes:
- BMI
- Presence of DM
- Albumin
“Fibrotest” (BioPredictive) taking into account:
- GGT
- Haptoglobulin
- Bilirubin
- Apolipoprotein A1
- α2 macroglobulin
“Fibro Spect” taking into account:
- Hyaluronic acid
- Tissue inhibited matrix metalloproteinase (TIM-1)
- α2 macroglobulin

19. Các ch đi m gián ti pỉ ể ế
AUROC
PP XN huyết thanh NN ≥ F2 ≥ F3 F4
AST/ALT 0,6
APRI AST, TC HCV [57]
Rượu [56]
0,77
0,66
0,80 0,83
FIBROTEST
FIBROTEST
FIBROSURE
ACTITEST
GGT, haptoglobin, bilirubin,
apo-lipoproteinA1, Alpha2
macroglobulin
HCV [94]
HCV, HBV,
NAFLD, rượu [84]
HCV [83]
0,81
0,84
0,73-0,87
0,9
HEPASCORE Tuổi, giới, alpha2
macroglobulin, hyaluronate,
bilirubin, GGT
HCV [15]
Rượu [69]
0,85 0,96
0,83
0,94
0,92
CÁC CHỈ ĐIỂM ĐƯỢC NC NHIỀU NHẤT

20. AUROC
PP XN huyết thanh NN ≥ F2 ≥ F3 F4
FIB-4 Tuổi, ALT,AST, TC HCV [103] 0,85 0,91
Forns Tuổi, GGT, Cholesterol, TC HCV [28] 0,71- 0,86 0,80- 0,91
Điểm xơ hóa
NAFLD
Tuổi, BMI, glucose, ALT, AST TC,
albumin
NAFLD [53] 0,97
Điểm BARD BMI, tỷ lệ AST / ALT± ĐTĐ NALFD [65] 0,65
PGA
PGAA
PT, GGT và Apo-lipoprotein A1
PGA, Alpha 2-macroglobulin
rượu [56] 0,78
0,81
0,84
0,86
0,89
0,83
FibroIndex TC, AST và GGT HCV [21] 0,76 0,86
FibroMeter TC, PT, macroglobulin, AST,
hyaluronate, tuổi, Urea
HCV [21] 0,76 0,87
CÁC CHỈ ĐIỂM KHÁC

21. Các ch đi m tr c ti pỉ ể ự ế
1/ Lắng đọng cơ chất
- Procollagen I peptide
- Procollagen III peptide
- Type I collagen
- Type IV collagen
- YKL-40 (chondrex)
- Laminin
- Hyaluronic acid
2/ Thoái biến cơ chất
- MMP-2
- TIMP-1, -2
3/ Các Cytokines
- TGF-beta
- TGF-alpha
- PDGF

22. H n ch c a các ch đi m sinhạ ế ủ ỉ ể
h cọ
Ít chính xác trong phân biệt giữa các
giai đoạn XH gan
Ít nhạy ở giai đoạn xơ hóa sớm F0, F1
B nh h ng khi:ị ả ưở
- Khi kèm viêm, XH các tạng ngoài gan.
- Khi suy thận, suy gan, ứ mật.

23. CÁC XÉT NGHI M HÌNH NHỆ Ả
Có giá tr khi: XHị gan n ng,ặ xơ gan: nốt tăng
sinh, dấu tăng áp c aử .
 Không thể phát hiện xơ hóa gan ở giai đoạn
sớm
 Vai trò chính: xác nhận xơ gan ở những BN có
bệnh cảnh LS của bệnh gan mạn tiến triển.

24. CÁC XÉT NGHIỆM HÌNH ẢNH
ĐO Đ ĐÀN H I GANỘ Ồ
 Tĩnh (static): RTE(real time elastography)
 Đ ng (dynamic)ộ
Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 515—534

25. K THU T TE (Fibroscan ®)Ỹ Ậ

26. Fibroscan

27. BN ALT b.th ng, liver stiffnessườ <6.0
kPa: không ĐT
BN liver stiffness >9.0 kPa nên ĐT.
BN ALT 1-5x ULN, liver stiffness <7.5
kPa: Theo dõi; n u BNế >12.0kPa: nên
ĐT.
 BN có giá tr liver stiffness valuesỞ ị
n m ngoài T/C này nên sinh thi t.ằ ế

28. Fibroscan®
Giá tr trong đánh giá x hóa ganị ơ
Chẩn đoán XG: độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là
91%.
Xơ hóa đáng kể: độ nhạy 70% và độ đặc hiệu 84%*.
AUROC để chẩn đoán xơ hóa đáng kể, xơ hóa nặng
và xơ gan là 0,84; 0,89 và 0,9**.
FDA ch p thu n 4/2013ấ ậ
* Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al, (2007). "Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic
review and meta-analysis". Clin Gastroenterol Hepatol 5(10): 1214-20.
**Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al, (2008). "Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis".
Gastroenterology 134(4): 960-74.

29. Fibroscan
u đi mƯ ể
Nhanh, không đau, rẻ
K t qu có ngayế ả
D th c hi nễ ự ệ
Tính l p l i xu t s cậ ạ ấ ắ
(0.98)
Đ c FDA ch p thu nượ ấ ậ
Các hạn chế
Tỷ lệ thất bại của TE là 2,4-9,4% *
Khó thực hiện: Báng, gian sườn
hẹp và béo phì.
ROI không thấy hạn chế: gan
không đồng nhất, nhiễm mỡ khu
trú…
Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng
đến kết quả gồm giới tính, HC
chuyển hóa, VG và kinh nghiệm
của người khám.
* Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al (2008), "Performance of transient elastography for
the staging of liver fibrosis: a meta-analysis", Gastroenterology, 134(4): 960-974.

30. K THU T ARFIỸ Ậ

31. K THU T ARFIỸ Ậ
Nguyên tắc hoạt động
Kỹ thuật Tần số (MHZ)
Hình ảnh SA B mode
Xung lực xạ âm
Chùm SA quy ước theo dõi
4,00
2,67
3,08

32. K THU T ARFIỸ Ậ
Cách th c hi nự ệ
ROI

33. AUROC F ≥2 F ≥3 F=4
Tất cả BN (518)
Chỉ HCV (380)
Chỉ HBV (51)
Chỉ NASH (77)
0,87 (0,83- 0,92)
0,88 (0,83- 0,93)
0,79 (0,63- 0,96)
0,86 (0,75-0,96)
0,91 (0,86- 0,96)
0,90 (0,84- 0,97)
0,83 (0,70- 0,96)
0,86 (0,68- 1,00)
0,93 (0,89- 0,97)
0,92 (0,87- 0,98)
0,90 (0,79- 1,00)
0,94 (0,81- 1,00)
K THU T ARFIỸ Ậ
Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan
Friedrich-Rust M, Buggisch P, de Knegt R J, et al, (2013). "Acoustic radiation force impulse imaging for non-invasive assessment of
liver fibrosis ". Journal of viral hepatitis 20(4): 240-7.

34. SO SÁNH ARFI VÀ TE
Xơ hóa đáng kể Xơ gan
ARFI TE ARFI TE
Se
Spe
AUROC
0,74
0,83
0,85
0,78
0,84
0,87
0,87
0,87
0,93
0,89
0,87
0,93
Bota S, Herkner H, Sporea I, (2013). "Meta-analysis: ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver
fibrosis". Liver Int 33(8): 1138-47

35. ĐO Đ ĐÀN H I SÓNG BI N D NGỘ Ồ Ế Ạ
(SWE)

36. Tương tự ARFI, sóng biến dạng tạo ra bởi xung lực
xạ âm.
Chùm xung tạo ra với độ sâu tăng dần và còn quét 2
mặt bên tạo ra nón biến dạng (conical shear wave).
Sự lan truyền của sóng biến dạng ghi nhận bởi hình
ảnh SA tốc độ 20.000ảnh/giây (UltraFast TM
Imaging).
Đo vận tốc sóng biến dạng được thực hiện trên một
hay nhiều ROI (được gọi là Q-box).
Kết quả đo độ đàn hồi có giá trị tối thiểu, tối đa,
trung bình và độ lệch chuẩn với cả 2 đơn vị m/s hay
kPa.

37. ĐIỀU TRỊ XƠ HÓA GAN

38. Colchicine
Một kháng viêm, ức chế sự trùng hợp các
vi ống, một quá trình cần thiết để tạo
collagen.
Là chất chống xơ bằng ức chế quá trình
viêm, ngăn chặn sự tiết và lắng đọng
collagen.
Có hiệu quả ức chế TH collagen và xơ
hóa ở động vật TN.
Được NC trong một số TN lâm sàng: XG
ứ mật tiên phát, bệnh gan rượu.

39. Ursodeoxycholic acid
Liên kết với màng TB gan giúp bảo vệ tế
bào, do đó làm giảm viêm k tế quả là
giảm tạo xơ.
Các dữ liệu cho thấy Ursodeoxycholic A.
có thể cản trở sự tiến triển của XH trong
XG ứ mật tiên phát.
Thông qua tác d ngụ trên quá trình viêm
của ống mật.

40. Kháng thụ thể (Receptor antagonists)
Chất đối kháng với TNFα đã được NC. Thực
nghiệm cho thấy ức chế tín hiệu TNFα trong quá
trình TT gan có thể cải thiện XH.
 TNFα tăng trong bệnh gan rượu, do đó chất
kháng TNFα (etanercept) có khả năng giảm viêm
và giảm XH. Một vài NC cho thấy chất đối
kháng TNFα có hiệu quả trên bệnh gan rượu.
Một TN ngẫu nhiên mù đôi đối chứng giả dược
của etanercept ở BN viêm gan rượu cho k t quế ả
khá t t.ố

41. Interleukin 10
Một cytokine điều hòa MD mạnh, có thể
làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm:
TNF-α, IL-1, interferon γ, và IL-2.
IL-10 nội sinh làm giảm viêm và giảm
XH trong mô hình gan bị tổn thương
IL-10 đã được dùng cho 30 BN HCV xơ
hóa thất bại điều trị kháng virus trong 12
tháng
IL-10/ J hoặc ba lần/W.

42. Yếu tố tăng trưởng TB gan (HGF)
Cơ chế chống xơ của nó gồm ức chế
TGF-β, cảm ứng với biểu hiện
collagenase,
Ức chế sự phát triển và quá trình CTCT
tế bào sao, ngăn chặn TB biểu mô đường
mật qua quá trình chuyển từ biểu mô sang
trung mô.
Ức chế sao mã collagen loại 1 qua trung
gian TGF- β ở TB sao đã hoạt hóa.

43. Chất ức chế caspase
Quá trình CTCT tế bào gan là một kích
thích viêm tiền tạo xơ.
Phát triển các phân tử nhỏ chuyên biệt ức
chế caspase có hiệu quả chống xơ.
Tuy nhiên, về lý thuyết ngăn chặn con
đường này (trong đó có loại bỏ các tế bào
có thể có tổn thương DNA mắc phải) sẽ
dẫn đến tăng nguy cơ bệnh ác tính.

44. Interferons
IF gamma có tác dụng ức chế hoạt hóa TB
sao.
 Làm giảm biểu lộ mRNA của collagen loại I
và IV cũng như fibronectin trong TB sao đã
hoạt hóa trong môi trường nuôi cấy mô,
Ức chế sự tăng sinh TB sao và làm giảm biểu
lộ actin cơ trơn.
Tuy nhiên, một TN ngẫu nhiên có chứng chưa
cho thấy tác dụng này của IF gamma.

45. Chất đối kháng TGF- β
(TGF- β antagonists)
Có tác dụng kép: ức chế SX cơ chất và
đẩy nhanh sự thoái biến của nó.
Các hợp chất curcumin tự nhiên cũng có
thể ngăn chặn TGF- β tín hiệu.
Thuốc đối kháng TGF- β mới cũng đang
được phát triển và TN như Smad7 tái tổ
hợp, đối kháng với hoạt động TGF- β
trong các TB sao

46. Đối kháng Cytokins
 Gồm PDGF, FGF, và TGF-α thông qua các
thụ thể tyrosine kinase đã qua TN LS ở các mô
khác nhau.
Chất đối kháng cytokin đã được NC gồm ngăn
chặn PDGF hoặc VEGF, các hợp chất điều
chỉnh AMP vòng n iộ bào hoặc ngăn chặn sự
vận chuyển ion.
Sorafenib (một chất ức chế multikinase được
dùng cho điều trị K biểu mô TB gan) là chất
chống XH trên các NC ở động vật.

47. Chất đối kháng thụ thể Endothelin
Là yếu tố quan trọng trong quá trình XH, có
vai trò trong giai đoạn khởi phát và duy trì.
Bosentan là môt thuốc ĐK thụ thể endothelin.
Bosentan ngăn ngừa sự tăng sinh N. bào sợi và
lắng đọng cơ chất ngoại bào và co thắt gây ra
bởi endothelin làm XH gan.
Tezosentan là thuốc kháng thụ thể Endothelin
khác đang NC có vai trò trong ĐT chống xơ.

48. Chất chống oxy hóa (Antioxidants)
NC đã chứng minh sự ức chế hoạt hóa TB sao
của các chất chống oxy hóa khác: resveratrol,
quercetin, và N-acetylcysteine. ​
Silymarin hoạt động như chất chống oxy hóa
và có thể làm giảm TT thông qua bảo vệ TB và
ức chế TB Kupffer.
Dạng tiêm TM của thuốc này vẫn còn đang
được NC và bước đầu cho thấy có hiệu quả.

49. Thúc đẩy CTCT tế bào sao
Súc vật sử dụng gliotoxin, chất kích thích CCT TB sao
nuôi cấy và trong cơ thể, có hiệu quả giảm XH gan.
Chất ức chế I kappa B kinase (IKK), tác dụng làm tăng
tín hiệu yếu tố kappa B nhân(nuclear factor kappa B:
NFkB) trong TB sao, có thể đẩy nhanh quá trình
CTCT.
CTCT có thể gây ra bằng cách làm gián đoạn sự bám
dính qua trung gian integrin hoặc qua sử dụng phối tử
TRAIL.
TB sao có chứa các chất trung gian tự tiêu: Fas / FasL,
thụ thể TNF, thụ thể yếu tố tăng trưởng thần kinh và
Bcl / Bax đang đ c NC.ượ

50. Liệu pháp phân tử nhắm vào tế bào sao
- Small interfering RNA (si RNA)
SiRNA trực tiếp chống lại heat shock protein 47, để hoạt
hóa TBsao.
SiRNA kết hợp với TT protein gắn với retinol làm giảm
SX collagen và thúc đẩy TB cơ chất gian bào làm giảm
XH gan
- Micro RNAs (miRNA)
Các miRNA liên quan sự phát triển của XH gan.
Những thay đổi XH cũng liên quan với rối loạn điều hòa
của miRNA trong hệ tuần hoàn như tăng (miR-122, miR-
34a và miR-571)
Điều trị XH gan dựa vào miRNA là một chiến lược mới
trong tương lai.

51. THANK YOU FOR YOUR
ATTENTION !