aula para alunos do estagio de oncologia no internato do HRVP em portugues

1. Carcinogênese e Bases Moleculares do Tratamento CARLOS FREDERICO PINTO Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraíba

3. O ciclo celular é controlado por genes

4. Genes controlam a divisão celular através de citoquinas.

9. Carcinogenese:

11. Exposição e Metabilismo de Agentes Carcinógenos

15. Tobacco Use in the US, 1900-2000 *Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-2000, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. Cigarette consumption: US Department of Agriculture, 1900-2000. Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate ©2004, American Cancer Society, Inc.

22. Proteínas do HPV - E6 e E7 Rb P P P E7 E2F p53 p21 CICLINA CDK mdm2 fosforilação Transcrição do DNA lesado LIBERA INIBE E6 INIBE DNA C/ LESÃO ATIVA degrada

26. Ativação de Ocogenes

27. Base Molecular da Neoplasia: Proto-oncogene Oncogene Virus Outros Herança Radiação Químicos

30. Patogênese Fatores ambientais adquiridos químicos ,radiativos ,virais Mudanças no genoma de células somáticas Ativação dos oncogenes promotores de crescimento Inativação dos genes Supressores tumorais Expressão de todos os produtos gênicos alterados E perda dos produtos gênicos normais NEOPLASIA MALIGNA Fatores Geneticos

34. TRATAMENTO SISTÊMICO DO CÂNCER

38. Tempo de duplicação de implante de células neoplásicas em cobaias

39. Curva de Crescimento Celular em Leucemia vs Feto Humano

41. Alvos Moleculares – ciclo celular

42. Mecanismo de ação de alguns quimioterápicos Microtubule superstabilization Taxoids Topoisomerase I inhibitor Camptothecins Microtubule destabilizer Vinca-alkaloids Dihydrofolate reductase inhibitor Antifolates DNA intercalator Anthrapyrazoles “ Differentiator” Retinoids Depletes glutathione “Resistance reversal” Inhibits alkytransferase “Resistance reversal” Inhibits P-glycoprotein “Resistance reversal” Mechanisms of Action Class

46. Mutações em sucessivas gerações

50. Modelo de Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO RÁPIDO CRESCIMENTO LENTO tempo

51. CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte 18% Henderson et al. JCO 2003 Tam em RE (+) Após QT C: 600 mg/m2 F-up

58. E9487 - Sobrevida por número de fatores de risco em mieloma múltiplo

59. Quimioterapia adjuvante

60. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

62. “ ... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?” “ ...quando comparado ao tratamento cirúrgico exclusivo...” “ ...o tratamento sistêmico adjuvante...” “ Em pacientes com câncer de mama inicial...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P

63. Paciente típica, 56 anos

64. Quimioterapia adjuvante em mama Meta Análise de Quimioterapia Adapted from Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group , 1992. Node negative 0 5 10 years 100 90 80 70 60 50 40 0 Relapse-free survival (%) Treated Control 61.5 54.5 Node positive 38.5 29.8 Node negative 0 5 10 years 100 90 80 70 60 50 40 0 Overall survival (%) Treated Control 67.2 63.2 Node positive 46.6 39.8

65. “ ... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?” “ ...quando comparado ao tratamento com AC...” “ ...o tratamento adjuvante com quimioterapia com DC...” “ Em pacientes com câncer de mama inicial...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P

66. AC x DC Adjuvante Continuum de Tratamento no Câncer de Mama Jones, JCO, 2009.

67. “ ... Aumenta a sobrevida do câncer de mama metastático?” “ ...quando comparado ao tratamento usual...” “ ...o tratamento sistêmico com trastuzumab...” “ Em pacientes com câncer de mama metastático Her-2 +...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P

68. 25 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

69. “ ... Aumenta a sobrevida do câncer de mama metastático em progressão?” “ ...quando comparado ao tratamento usual...” “ ...o tratamento sistêmico de segunda linha com lapatinib...” “ Em pacientes com câncer de mama metastático Her-2 +...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P

70. 8 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

71. Expressão gênica identificada por subtipos do câncer de mama Perou et al . Nature 2000;406:747-52.

72. Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico Amsterdam Predictor de 70-genes Evolução baseada Na expressão genética Genes N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002 Van’t Veer, Nature 2002 Aplicada a base de datos com evolução conhecida

73. Câncer de Mama