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2009 Convegno Malattie Rare Vaglio [23 01]
1. La patogenesi della fibrosi
retroperitoneale idiopatica
Augusto Vaglio
Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione
Università degli Studi di Parma
2. Fibrosi retroperitoneale: definizione
“Retroperitoneal fibrosis is a disease that can occur at any
age, with a peak incidence in patients 40 to 60 years of age.
The characteristic finding is a periaortic fibrous mass that
often surrounds the ureters, leading to ureteral obstruction.
The pathogenesis of the disease remains unknown, although
there is a high correlation with atherosclerotic disease of the
aorta”.
Gilkeson GS, Allen NB. Rheum Dis Clin North Am 1996
3. Fibrosi retroperitoneale: forme primitive e secondarie
Idiopatica (75%) Secondaria (25%)
• forma idiopatica “pura” • Farmaci (eg, ergotamina, metildopa)
• Associata a malattie sistemiche • Neoplasie (eg, linfomi, sarcomi,
autoimmuni (LES, artrite reumatoide) carcinomi del tratto GI, mammella,
prostata)
• Infezioni (eg, TB, actinomicosi)
• Radioterapia
• Chirurgia (eg, colectomia,
isterectomia, linfoadenectomia)
• Altre (eg, malattia di Erdheim-Chester,
amiloidosi, traumi)
Vaglio A, Palmisano A, Corradi D, et al. Rheum Dis Clin North Am 2007
Palmisano A, Vaglio A. Best Pract Res Clin Rheumatol in press
6. Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche
L’ipotesi di Parums e Mitchinson
La PC è secondaria all’aterosclerosi avanzata
Reazione infiammatoria locale a ceroide ed
LDL-ossidate?
Anticorpi circolanti contro ceroide ed LDL-ox
sono più frequenti nei pazienti che nei controlli
(Arch Pathol Lab Med 1990)
IgG sono riscontrate in prossimità del ceroide
extracellulare (Atherosclerosis 1986)
Macrofagi carichi di ceroide sono riscontrabili
nei linfonodi loco-regionali (Atherosclerosis
1982)
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
7. Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche
Malattia infiammatoria localizzata a
livello periaortico secondaria ad una
reazione all’aterosclerosi avanzata
vs
Manifestazione di una malattia sistemica
di origine autoimmune
8. Periaortite cronica: aspetti istopatologici
Le principali alterazioni istopatologiche interessano sia la parete aortica che il
circostante retroperitoneo e sono caratterizzate da un infiltrato infiammatorio
cronico (linfociti, plasmacellule e macrofagi) e da marcata fibrosi.
Parete aortica
intima
media
avventizia
Vaglio A, et al. Am J Med 2003
9. Periaortite cronica: aspetti istopatologici
Retroperitoneo
gentile concessione del Dr. D. Corradi, Università di Parma
14. Periaortite cronica: parametri laboratoristici
Gli indici aspecifici di flogosi (VES, proteina C-reattiva, alfa-2 globuline) sono
elevati nell’80-90% dei pazienti con periaortite cronica all’esordio di malattia
Indici di ritenzione azotata
Anemia (insufficienza renale, malattia infiammatoria cronica)
(in alcuni casi) eosinofilia, leucocitosi, ipergammaglobulinemia
Auto-anticorpi: ANA (fino al 50% dei casi); anti-tireoglobulina ed anti-
tireoperossidasi (fino al 25-30%); anti-muscolo liscio; fattore reumatoide; ANCA
16. Periaortite cronica: associazione con patologie autoimmuni
Artriti infiammatorie
Vaglio A, Palmisano A, Ferretti S, et al. Rheumatology (Oxford) 2008
17. Periaortite cronica: associazione con altre patologie autoimmuni
Altre patologie autoimmuni
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
18. Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
Ipotesi di un’aortite primitiva
Infiammazione avventiziale con coinvolgimento
dei vasa vasorum come primum movens della
malattia
Estensione nel retroperitoneo circostante e
conseguente reazione fibrosante
Estensione centripeta con assottigliamento
della tonaca media, dilatazione aneurismatica
e sviluppo di aterosclerosi
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
19. Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
18F-Fluorodeoxyglucose(FDG)- positron emission tomography (PET)
Studio caso-controllo: 7 pazienti
all’esordio di malattia e 14 controlli
sottoposti a whole-body PET scan per
sospetta neoplasia
Tutti i pazienti (vs nessun controllo)
mostravano uptake di FDG patologico
a livello dell’aorta addominale.
3/7 (43%) pazienti vs 0% controlli (p=
0.03) mostravano anche un uptake
patologico a livello dell’aorta toracica
e di alcuni suoi rami maggiori
Salvarani C, Pipitone N, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2005
20. Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
B
A
Coinvolgimento dell’aorta toracica e dei suoi rami
Coinvolgimento vasi toracici
SI NO p value
N. pazienti 14 27 n.s.
Età, mediana (range)- anni 61 (43-75) 54 (32-82) n.s.
Sesso F, n (%) 8 (57.1%) 6 (22.2%) 0.03
Tipo di CP (IRF/IAAA) 2/11 1/25 n.s.
D
VES, mediana (range)- mm/h 91 (51-112) 73 (47-100) n.s.
PCR, median (range)- mg/L 28.5 (11.1-45) 27 (14,1-85,7) n.s.
Positività ANA, n (%) 4/14 (28.6%) 6/21(28.6%) n.s.
No. (tasso) di recidive 8 (57.1%) 7 (25.9%) 0.04
C
senza interessamento
E
toracico
p = 0.29
con interessamento
toracico
Vaglio A, et al. American College of
F G Rheumatology Meeting 2008 (Abstract 634,
S400)
21. Periaortite cronica: fattori immunogenetici
Associazione con HLA-DRB1*03
Martorana D, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2006
22. Periaortite cronica: anticorpi anti-fibroblasti (AFA)
Gli AFA sono stati rilevati nel siero del 58% dei pazienti con sclerosi sistemica. In vitro, gli AFA inducono un
fenotipo fibroblastico proadesivo e proinfiammatorio (Chizzolini C, et al. Arthritis Rheum ‘02) e stimolano i
fibroblasti a produrre chemochine profibrotiche (CCL2, CXCL8, CXCL10) (Fineschi S, et al. Arthritis Rheum ‘08)
AFA nella periaortite cronica
7/23 (30%) dei pazienti sono AFA-positivi
Le IgG purificate sono attivamente internalizzate
dai fibroblasti retroperitoneali, a differenza delle
IgG dei pazienti AFA-negativi e dei soggetti
normal.
Paziente AFA-/controllo sano
5 min 15 min 30 min
Paziente AFA+
23. Periaortite cronica: plasmacellule IgG4+
L’infiltrazione da parte di plasmacellule IgG4+ e/o elevati
livelli di IgG4 sieriche caratterizzano patologie sclerosanti
quali la pancreatite e la colangite sclerosante, la sialoadenite
cronica, che in alcuni casi si associano alla periaortite
cronica.
Le biopsie retroperitoneali di PC mostrano nell’80-90% dei
casi infiltrazione di plasmacellule IgG4+.
Le biopsie di pareti aortiche in pazienti con IAAA mostrano
anch’esse infiltrazione di plasmacellule IgG4+.
Corradi D, et al. Kidney Int 2007; Sakata N, Am J Surg Pathol 2008
L’infiltrazione di plasmacellule IgG4+ nelle pancreato-
colangiti sclerosanti è espressione di un milieu infiammatorio
dominato da una risposta Th2, con aumentata espressione
di IL4, IL5, IL10, IL13 e TGF-beta. Queste citochine possono
stimolare la risposta autoanticorpale, la proliferazione e
l’infiltrazione eosinofila e la reazione fibrosante.
Zen Y, Hepatology 2007
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
28. ringraziamenti
Clinica Medica e Nefrologia, Università di Parma Urologia, Università di Parma
Alessandra Palmisano
Stefania Ferretti
Lucio Manenti
Pietro Cortellini
Nicoletta Ronda
Carlo Buzio
Reumatologia, Ospedale di Reggio Emilia
Genetica, Università di Parma Carlo Salvarani
Davide Martorana
Tauro Maria Neri Medicina Nucleare, Ospedale di Reggio Emilia
Annibale Versari
Anatomia Patologica, Università di Parma
Domenico Corradi Immunologia, Università di Milano
Roberta Maestri Elena Raschi
Pier Luigi Meroni
Radiologia, Università di Parma
Rocco Cobelli Nefrologia, Policlinico, Milano
Gabriella Moroni
Radiologia, Istituto Figlie di S. Camillo, Cremona
Francesco Ferrozzi
