1. Sindrome HCV 10 anni dopo: up to date
Le manifestazioni
reumatologiche
Luigi Di Matteo
Vice Presidente Società Italiana di
Reumatologia
Direttore U.O.C. di Reumatologia – Pescara
S. di Specializzazione in Reumatologia -
Università “G. d’Annunzio” Chieti/Pescara
Luciano Di Battista – Ciro Lauriti

2. Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenza Report anedottici
Crioglobulinemia Mista Psoriasi
Neuropatia periferica/centrale
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlli Poliartrite cronica
Linfoma Non Hodgkin AR
Gammopatia Monoclonale Poliarterite Nodosa
Porfiria cutanea tarda Behcet
Lichen planus Dermatomiosite/Polimiosite
Fibromialgia
Correlazione da confermare Orticaria cronica
Tiroidite autoimmune Prurito cronico
Cancro della Tiroide Pseudo-sarcoma di Kaposi
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCV Vitiligo
Pseudo Sjogren e Sindrome Sicca Cardiomiopatie
Fibrosi polmonare idiopatica Ulcera di Mooren
Diabete Mellito Disfunzione erettile
Neuropatia non crioglobulinemica Eritema acrale necrolitico
Aterosclerosi aortica
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

3. Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenza Report anedottici
Crioglobulinemia Mista Psoriasi
Neuropatia periferica/centrale
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlli Poliartrite cronica
Linfoma Non Hodgkin AR
Gammopatia Monoclonale Poliarterite Nodosa
Porfiria cutanea tarda Behcet
Lichen planus Dermatomiosite/Polimiosite
Fibromialgia
Correlazione da confermare Orticaria cronica
Tiroidite autoimmune Prurito cronico
Cancro della Tiroide Pseudo-sarcoma di Kaposi
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCV Vitiligo
Pseudo Sjogren e Sindrome Sicca Cardiomiopatie
Fibrosi polmonare idiopatica Ulcera di Mooren
Diabete Mellito Disfunzione erettile
Neuropatia non crioglobulinemica Eritema acrale necrolitico
Aterosclerosi aortica
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

4. Clinica della poliartrite HCV relata all’esordio
Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).
Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).
Simmetriche.
Durata superiore a 6 settimane (croniche).
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al
mattino e di durata superiore a 30’.
Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87

5. Poliartrite HCV relata e criteri ACR per AR
NO

6. Poliartrite HCV relata e Early Arthritis
Diagnosi di AR all’esordio o “early arthritis”:
a) ≥ 3 articolazioni tumefatte
b) Coinvolgimento delle articolazioni MCF e MTF (Segno della
gronda positivo o Squeeze Test positivo)
c) Rigidità mattutina ≥ 30 minuti
d) Buona risposta ai FANS.
SI
Emery P et al. Ann Rheum Dis 2002;61:290-297
doi:10.1136/ard.61.4.290

7. Non tutte le artriti reumatoidi sono uguali e come vedete in questa slide abbiamo forme autolimitantesi che
spontaneamente regrediscono dopo un esordio violento, forme persistenti erosive e forme aggressive. Purtroppo
la maggior parte dei pazienti presentano forme di AR persistente, progressive e aggressiva; probabilmente le
forme autolimitantesi che riguardano un piccolissima percentuale di pz non sono delle vere AR.

10. Reumatismo fibroso di Jaccoud
Pellegrini Trattato di
Semeiotica Reumatologica

11. Reumatismo fibroso di Jaccoud
Pellegrini Trattato di
Semeiotica Reumatologica

13. Clinica della poliartrite HCV relata
Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).
Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).
Simmetriche.
Durata superiore a 6 settimane (croniche).
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al
mattino e di durata superiore a 30’.
Dislocante, non erosiva.
Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87

14. Clinica della poliartrite HCV relata
Artralgie periferiche (mani e piedi) 80%; Grandi articolazioni
(ginocchia) 20%;
Simmetriche;
Durata superiore a 6 settimane;
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino
di durata superiore a 30’;
Dislocante, non erosiva.
Poliartrite cronica non differenziata,
persistentemente attiva, non erosiva

15. Ma quante sono le poliartriti HCV relate?
170.000.000 di soggetti con infezione da HCV nel mondo
WHO J Viral Hepat 1999;6:35-47
In Italia si stima una prevalenza del 3%, pari a circa 1.800.000
casi
Alfonso Mele et al.. Gruppo collaborativo
SEIEVA 2006. www.ISS.it
Le artriti hanno una prevalenza dal 4-11%;
Zuckerman E et al Clin Exp Rheumatol 2000; 18:579-84
Rosner I et al Semin Arthritis and Rheum 2004;33:375-87
I casi poliartrite HCV relata in Italia andrebbero da 20.000 a
55.000;
Ricercare sempre i marcatori del virus C dell’epatite (ed anche
del virus B) nei pazienti con poliartrite non differenziata, (anche
in funzione della sicurezza dei pazienti in caso di trattamenti con
immunosoppressori e/o anti-TNF-alfa).

16. Qual è la collocazione nosografica nell’ambito della
evoluzione delle Early Arthritis?

17. 100 EA
75-85%
(80) 25-35%
15-25% AR (25) LES,
(20) connettiviti,….
50%
1 o 2 anni
(55) artriti
indifferenziate
10-15%
(5) AR 50% 35-40%
(30) guarigione (20) indifferenziate
25 AR
HCV
Sokka T et al.; Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(5 Suppl 31): S5-14.

18. Se la non erosività differenzia la poliartrite
HCV relata dall’AR, quale processo biologico
e relativo “marker” caratterizza le poliartriti
HCV relate e le differenzia dall’AR?
La citrullinazione: perdita della tolleranza,
comparsa di autoimmunità e presenza di
anticorpi anti-CCP

19. Citrullinazione Organization of
Filaggrin subunits cytoskeletal
structures
Pro
filaggrin
Differentiating NH NH
epithelial cell Peptidylarginine
H2N+ NH2
H2N+ NH2
deiminase (PAD)
dephosphorilation L-arginine
residues
NH
NH
Filaggrin O NH2
autoantigens O NH2
L-citrulline residues
Tarcsa E et al J Biol Chem 1996;271:30709-16

20. Anticorpi anti-citrullina - Biosintesi
Chapuy Regaud S et al J Immunol 2005; 174:507-64

21. Chimera
=
un esame di laboratorio che
identifichi l’AR
Sensibilità diagnostica Specificità diagnostica
FR 70-75% 70-80%
Anti-CCP 50-65% 90-98%
Migliore performance diagnostica della doppia positività
Burkhardt H et al; Eur J Immunol 2005; 35: 1643-52.

22. IgM-RF and anti-CCP precede the symptoms of rheumatoid arthritis
IgM- anti-
Neilen MM et al, Arthritis Rheum, 2004

24. Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467

25. Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467

26. La positività degli anticorpi anti-CCP è bassissima nell’HCV.
La positività degli anticorpi anti-CCP non correla con la presenza
dei sintomi e segni artritici.
La positività degli anticorpi anti-CCP non correla né con i fattori
reumatoidi, né con le crioglobuline.
Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467
“E’ vera citrullinazione quella presente nella infezione da
HCV?”
IPOTESI

27. Le ipotesi sono come le belle sciantose: vanno
frequentate in privato ma mai esposte in pubblico!

28. 1^ IPOTESI
La citrullinazione è un processo che avviene sia in fase preclinica
e ancor più nel tessuto sinoviale flogosato della sinovite
reumatoide, ricco di peptidi derivati da fibronectina, alfa-enolasi,
Sa antigen, vimentina, EBNA-1 e soprattutto fibrina, presenti
nella membrana sinoviale (significato diagnostico e prognostico).
Chaupy Regaud S et al J Immunol 2005;174:507-64
Sanchez-Pernaute O et al Ann Rheum Dis 2003;62:1135-8
Scott JP et al Arthritis Rheum 1985;28:256-61
Chang X et al Rheumatology (Oxford) 2005; 44:1374-82
Despres N et al J Rheumatol 1994;21:1027-33
Nella poliartrite HCV relata la flogosi sinoviale non prevede
una espansione dei linfociti T, macrofagi e cellule endoteliali,
capaci di attivare PAD4 e quindi la citrullinazione (HCV genera
prevalente espansione clonale dei linfociti B).
Chang X et al Rheumatology 2005;44:40-45

29. 2^ IPOTESI
La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-
articolare?

30. 2^ IPOTESI
La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-
articolare?
Le proteine citrullinate sono presenti:
• Nella mielina durante lo sviluppo del SNC;
Bence G et al The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 2006; 38:1662-7
• Nelle miositi;
• Nel tessuto tonsillare infiammato;
• Nel tessuto intestinale in corso di IBD;
Makrygiannakis D et al Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 1:A24
• Nella polmonite interstiziale idiopatica;
Bongartz T et al Rheumatology 2007; 46:70-5
• Ma anche nell’epatite cronica senza artrite?

31. Linfocita T HCV Linfocita B
Artrite reumatoide Artrite HCV relata Artrite crioglobulinemica
FR + FR + o FR - FR +
Anti-CCP + IC
Erosività Non Erosività Non Erosività
Citrullinazione No Citrullinazione

32. Variabili capaci di condizionare la comparsa della
poliartrite e delle manifestazioni extra-articolari
HCV relate.
?
Area geografica
Zeng X et al J Rheumatol 2003; 30:1451-1455
HLA
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Carica virale
Nagao Y et al Eur J Clin Invest 1996; 26:495-8
Lodi G et al J Oral Pathol Med 1997; 26:381-4
Genotipo virale
Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22

33. Genotipo virale
Il genotipo 2c correla con crioglobulinemia e
manifestazioni extra-articolari.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Zignego AL, et al. Ann Intern Med 1996; 124: 31-4.
Il genotipo 1b svolge un ruolo protettivo verso le
manifestazioni axtra-articolari.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22
Il genotipo 1b correla con una epatite più aggressiva, meno
responsiva all’interferone, a maggior rischio di
epatocarcinoma.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Il genotipo 3a svolge un ruolo protettivo verso la
crioglobulinemia. Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198

34. HLA
DR-6 ha un’associazione debole con le manifestazioni
extra-articolari.
Scotto G, et al. J Biol Regul Homeost Agents 2003; 17: 316-21.
DR-3 ha un ruolo facilitante la crioglobulinemia.
Zavaglia C, et al. C. J Hepatol 1998; 28: 1-7.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Yee LJ. Genes Immun 2004; 5: 237-45.
DQ2 ha un ruolo protettivo.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Yoon SK, et al. Liver Int 2005; 25: 1122-7.
DR5 correla con la crioglobulinemia.
Amoroso A, et al. J Hepatol 1998; 29: 36-44.
Cacoub P, et al Arthritis Rheum 2001; 44: 2118-24.

35. Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenza Report anedottici
Crioglobulinemia Mista Psoriasi
Neuropatia periferica/centrale
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlli Poliartrite cronica
Linfoma Non Hodgkin AR
Gammopatia Monoclonale Poliarterite Nodosa
Porfiria cutanea tarda Behcet
Lichen planus Dermatomiosite/Polimiosite
Fibromialgia
Correlazione da confermare Orticaria cronica
Tiroidite autoimmune Prurito cronico
Cancro della Tiroide Pseudo-sarcoma di Kaposi
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCV Vitiligo
Pseudo Sjogren e Sindrome Sicca Cardiomiopatie
Fibrosi polmonare idiopatica Ulcera di Mooren
Diabete Mellito Disfunzione erettile
Neuropatia non crioglobulinemica Eritema acrale necrolitico
Aterosclerosi aortica
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

36. Linfocita B Virus HCV

37. Interazione fra il virus HCV ed il linfocita B
Presenza sui linfociti B del recettore principale per l’HCV CD-81,
una tetraspanina il cui ligando naturale è la proteina E2 (envelope).
Le proteine specifiche del linfocita B CD-21 e CD-19 sono
strettamente associate con il CD-81: la prima è il recettore per la
frazione C3d del complemento e la seconda è coinvolta nella
trasduzione intracellulare dei segnali di attivazione cellulare.
Pileri P et al. Science 1998; 282:938-41
L’interazione tra il virus HCV ricoperto dal C3d con il recettore
CD-81 del linfocita B abbassa la soglia di attivazione policlonale
dei linfociti B; ciò conduce alla produzione di autoanticorpi e
crioglobuline. Levy S et al. Nat Rev Immunol 2005; 5:136-48

38. Xeroftalmia
+
Xerostomia
La mucosite secca HCV
relata è una “Sicca
syndrome”
o
è la connettivite di
Sjogren?

39. Quali sono i criteri
classificativi e/o diagnostici della
connettivite di Sjogren?
Ghiandola
lacrimale

40. Sindrome di Sjögren
The American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
[I] = Sintomi oculari: (positivo almeno un criterio)
Ha una sensazione persistente di fastidioso occhio
secco da più di 3 mesi?
Ha sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?
Usa lacrime artificiali per più di 3 volte al dì?
[II] = Sintomi orali: (positivo almeno un criterio)
Ha una sensazione di bocca asciutta da più di 3 mesi?
Ha ghiandole salivari persistentemente tumefatte
Deve ricorrere frequentemente a bevande per aiutare
il transito esofageo di cibi asciutti?

41. Sindrome di Sjögren
The American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
[III] = Xeroftalmia confermata da:
test di Schirmer senza anestesia ( < 5 mm. in 5 min)
colorazione rosso Bengala della cornea o della congiuntiva
(cheratocongiuntivite secca) (van Bijsterveld’s scoring system:
score > 4)
[IV] = Biopsia ghiandolare tissutale foci linfocitari adiacenti a
mucosa ghindolare acinosa caratterizzati da più di 50 cellule
mononucleate/4mm2 (focus score >1)
[V] = Xerostomia confermata da:
↓ flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)
coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia salivare,
ecografia)
[VI] = Autoanticorpi: anti-SS-A; anti-SS-B (45%)

42. Sindrome di Sjögren
The American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
Primaria
Presenza di 4 dei 6 items (di cui uno deve essere
necessariamente costituito dalla positività bioptica o
anticorpale)
Assenza di potenziali patologie associabili
Secondaria
item-1 o item-2 più almeno due tra gli items 3, 4, 5
Presenza di potenziali patologie associabili (altre
malattie del connettivo)

43. Sicca syndrome (anche crioglobulinemica)
Assenza di SSA ed SSB;
Infiltrato linfocitario è strutturato in forma non tipica;
Aspetti di pericapillarite prevalenti su pericanalicolite;
Danno epiteliale ridotto.
Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94

44. Rapporti tra S. di Sjogren e HCV
• Il 12 % dei soggetti con Sindrome di Sjogren è
HCV positivo.
Garcia-Carrasco M et al Rev Clin Esp 2002;202:224-32
• La Sindrome Sicca è presente nel nel 10-53%
dei soggetti HCV positivi
Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3
Verbaan H et al J Intern Med 1999;245:127-32
• La Sindrome Sicca compare nel 30% dei
pazienti HCV positivi trattati
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94
• La Sindrome Sicca è presente nel 20-40% dei
soggetti con Crioglobulinemia
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9

45. La mucosite secca HCV relata è una “Sicca
syndrome” o è la connettivite di Sjogren?

46. La mucosite secca HCV relata è una “Sicca syndrome” o è
la connettivite di Sjogren?
Il SS-HCV study group conclude che l’infezione da HCV non è
implicata nelle forme primarie di sindrome di Sjogren; la
sindrome sicca HCV relata va considerata nella lista delle
forme secondarie.
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94
Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8

47. La mucosite secca HCV relata
Profilo immunologico caratterizzato da:
1) alti livelli di crioglobuline;
2) ipocomplementemia;
3) bassi titoli di anti SSA ed anti SSB
Profilo clinico caratterizzato da:
• Xeroftalmia soggettiva o xerostomia soggettiva più
• 2 dei 3 criteri:
Schirmer e Rosa Bengala positivi
Biopsia positiva
Scintigrafia ed ecografia positive o ridotto flusso salivare
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94
Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8

48. Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenza Report anedottici
Crioglobulinemia Mista Psoriasi
Neuropatia periferica/centrale
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlli Poliartrite cronica
Linfoma Non Hodgkin AR
Gammopatia Monoclonale Poliarterite Nodosa
Porfiria cutanea tarda Behcet
Lichen planus Dermatomiosite/Polimiosite
Fibromialgia
Correlazione da confermare Orticaria cronica
Tiroidite autoimmune Prurito cronico
Cancro della Tiroide Pseudo-sarcoma di Kaposi
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCV Vitiligo
Pseudo Sjogren e Sindrome Sicca Cardiomiopatie
Fibrosi polmonare idiopatica Ulcera di Mooren
Diabete Mellito Disfunzione erettile
Neuropatia non crioglobulinemica Eritema acrale necrolitico
Aterosclerosi aortica Osteosclerosi
LES
Sindrome da ACl
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

49. Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenza Report anedottici
Crioglobulinemia Mista Psoriasi
Neuropatia periferica/centrale
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlli Poliartrite cronica
Linfoma Non Hodgkin AR
Gammopatia Monoclonale Poliarterite Nodosa
Porfiria cutanea tarda Behcet
Lichen planus Dermatomiosite/Polimiosite
Fibromialgia
Correlazione da confermare Orticaria cronica
Tiroidite autoimmune Prurito cronico
Cancro della Tiroide Pseudo-sarcoma di Kaposi
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCV Vitiligo
Pseudo Sjogren e Sindrome Sicca Cardiomiopatie
Fibrosi polmonare idiopatica Ulcera di Mooren
Diabete Mellito Disfunzione erettile
Neuropatia non crioglobulinemica Eritema acrale necrolitico
Aterosclerosi aortica Osteosclerosi
LES
Sindrome da ACl
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47

50. L’osteoporosi è una patologia anche
immunologicamente mediata, ma non è una
manifestazione extra-epatica dell’infezione da
HCV, né è un reperto comune nell’epatite cronica
HCV positiva.

51. Sono stati descritti 12 casi di osteosclerosi in
pazienti con epatite C
Manganelli P et al Clin Rheumatol 2005; 24:296-300

52. RX FEMORE, GAMBA, GINOCCHIO:
…marcato ispessimento della compatta
diafisaria delle ossa lunghe, osteosclerosi
marcata della porzione inferiore dell’ileo
bilateralmente…

53. Cellule stromali HCV PTH
+
OPG: soluble receptor
(blocks RANKL)
Resorption-
inducing Osteoclast
factor progenitor
- +
OPG RANKL
Osteoblast
Ligand
Osteoclast
BONE
κ
OPG = osteoprotegerin; RANKL = receptor activator of NF-κB ligand
Fiore CE et al Osteoporos Int 2005; 16:2180-4

54. E la crioglobulinemia?

55. Conclusioni
Le manifestazioni reumatologiche relate all’HCV
“mimano” le malattie prototipiche.
La loro frequenza è nella pratica clinica
sottostimata, ma esse vanno ricercate nei soggetti
affetti da epatite C così come nelle forme
reumatiche “indifferenziate” va ricercato il virus C.
Esse rappresentano un interessante modello di
relazione fra infezioni e malattia autoimmune.