1. 08/11/10
Sistema Nervoso (SN) e Sistema Endocrino
(SE) sono strettamente interconnessi
SISTEMA ü La più importante area di interconnessione è il
sottosistema ipotalamo-ipofisario
IPOTALAMO
ü A livello ipotalamico avviene la secrezione di
neuro-ormoni nel circolo portale che giungono alla
adenoipofisi e stimolano la sintesi e secrezione di
IPOFISARIO tropine ipofisarie
ü Il lobo posteriore dell ipofisi è costituito da
terminali assonici originati dai nuclei ipotalamici
sopraottico e paraventricolare.
Ipotalamo endocrino Ipotalamo endocrino
Anatomia Anatomia (2)
• Neuroni di piccole
• L'Ipotalamo è la parte ventrale anteriore del dimensioni (parvicellulari)
diencefalo localizzati nei nuclei
paraventricolare, arcuato
• Superiormente forma il pavimento del III ventricolo e periventricolare,
producono i neuro-ormoni
• Anteriormente è delimitato dal chiasma ottico ipofisiotropici.
• Questi neuroni terminano
• Posteriormente dai corpi mammillari nell'eminenza mediana.
Da dove i neuro-ormoni
• Lateralmente dai lobi temporali raggiungono
l'adenoipofisi attraverso il
circolo portale ipofisario
Ipotalamo endocrino
Ipofisi
Anatomia (3)
• I nuclei SOPRAOTTICO • Peso: 0.4-0.9 gr ed è maggiore nella donna
e PARAVENTRICOLARE rispetto all uomo
sono anatomicamente • Durante la gravidanza il peso del lobo
ben definiti e costituiti da
neuroni di grandi
anteriore dell ipofisi, che normalmente
dimensioni costituisce circa il 75% del peso ghiandolare
(magnocellulari) che totale, raddoppia a causa prevalentemente
producono vasopressina dell aumento delle cellule lattotrope
(AVP) e ossitocina (OT) e
terminano nella
neuroipofisi
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2. 08/11/10
Ipofisi Ormoni ipofisi anteriore
Corticotropina- ACTH
Anatomia lipotropina: comune α-MSH
• Parte anteriore o precursore
ADENOIPOFISI (2/3) β-lipotropina
proopiomelanocortina
• Parte posteriore o β-endorfina
NEUROIPOFISI (1/3)
• Ubicata alla base del cranio Glicoproteine LH
nella SELLA TURCICA α-subunità comune FSH
• Separata dall encefalo da un setto durale (DIAFRAMMA SELLARE)
β-subunità specifica TSH
• 5-10 mm sopra il diaframma passa il CHIASMA OTTICO
• L adenoipofisi è responsabile della secrezione delle tropine ipofisarie e Somatomammotropine GH
contiene numerosi citotipi distinguibili in cromofobi, acidofili a basofili in
base alla colorazione con ematossilina-eosina PRL
• La Neuroipofisi è formata dai terminali di assoni derivanti dalla
porzione
GH - Ormone della crescita PRL
Lattazione
• Accrescimento ü Durante la gravidanza concorre con estrogeni (E),
– Induzione epatica di un fattore di crescita insulino progesterone, insulina e cortisolo alla preparazione
simile di tipo I (IGF-I) o somatomedina che stimola le della ghiandola Mammaria per la lattazione.
sintesi proteiche ü La sua azione si manifesta solo a parto avvenuto, col
• Lipolisi calo degli E circolanti.
– Liberazione acidi grassi non esterificati e conversione ü Il riflesso di suzione mantiene la lattazione.
in AcetilCoA. Risparmio di proteine utilizzabili per il
processo accrescitivo Eccesso
• Neoglicogenesi Inibizione funzione gonadica
– Aumenti acuti di GH migliorano l utilizzo del glucosio. ü Blocca la pulsatilità del GnRH e la steroidogenesi
L eccesso cronico è diabetogeno determinando gonadica
insulino-resistenza ed ipersecrezione insulinica
Ridotta tolleranza al glucosio ed iperinsulinemia
ACTH TSH
• Steroidogenesi corticosurrenalica e trofismo del surrene
– Si lega a specifici recettori adoperando il cAMP come secondo • Sintesi e secrezione dell ormone tiroideo
messaggero
• Espressione dei melanofori cutanei
e trofismo della tiroide
• Secrezione pulsatile stimolata dal CRH • Secrezione pulsatile stimolata dal TRH ed
• Ritmo circadiano: inibita da DA
– NADIR 23:00-24:00
– ZENITH nelle prime ore del mattino • Ritmo circadiano: ZENITH 22:00-02:00
• Stress psicofisici, inducono aumento di CRH e AVP che
inducono aumento di ACTH che induce aumento di • Feed Back negativo esercitato dagli
Cortisolo per fronteggiare l evento stressante ormoni tiroidei
• Feed Back negativo esercitato dal cortisolo
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3. 08/11/10
FSH/LH
Produzione steroidea gonadica e gametogenesi Ormoni ipofisi posteriore
• LH stimola sintesi di • FSH controlla la
testosterone (T) dalle maturazione dei follicoli
Cellule di Leydig ovarici e con l LH stimola
la produzione di E dai
• Ossitocina
• FSH stimola la
produzione da parte delle follicoli
Cellule di Sertoli la sintesi • LH stimola la produzione • Vasopressina
di Androgen Binding di E e PRG
Protein (ABP) che • A metà ciclo il picco di LH
mantiene elevati i livelli di provoca l ovulazione cui
T localmente e consente segue la formazione del Sono nonapeptidi prodotti dai nuclei SO e PV
la maturazione gametica corpo luteo mantenuta da immagazzinati e secreti dalla neuroipofisi
• Entrambi necessitari per LH
la sintesi di spermatozoi
Ossitocina Vasopressina
• Coinvolta nei meccanismi del parto e della • Regola la permeabilità all acqua, Na, Cl
lattazione. e K a livello renale e la contrazione della
• Recettori: muscolatura liscia uterina, cellule muscolatura liscia
mioepiteliali dei dotti mammari
• Gli estrogeni aumentano affinità ed espressione
dei recettori per OT • Poiché il risultato finale dell azione
• Lo stiramento e la distensione di strutture dell AVP è il riassorbimento di acqua è
anatomiche correlate (tratto genitale, cervice noto anche come ORMONE
uterina capezzolo) attiva archi riflessi che ANTIDIURETICO (ADH)
aumentano la secrezione di OT
Classificazione degli adenomi ipofisari
Patologie ipofisarie Incidenza
%
adenoma lattotropo (PRL secernente) 27.2
adenoma somatotropo (GH secernente) 14.0
adenoma misto (GH-PRL secernente) 4.8
tumorale ipofisiti ed altre adenoma corticotropo sintomatico 8.0
adenomatosa patologie adenoma gonadotropo 6.4
non adenomatosa ipotalamo-ipofisarie adenoma tireotropo 1.0
null cell adenoma 16.3
oncocitoma 8.9
Kovacs, Horvath 1990
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4. 08/11/10
Problematiche cliniche
Epidemiologia
e diagnostiche
dell Iperprolattinemia
Ø Adenomi PRL-secernenti
L’iperprolattinemia è il più comune disordine dell’asse
Ø Adenomi GH-secernenti ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Ø Adenomi clinicamente nonfunzionanti La sua prevalenza è bassa nella popolazione
generale (0.4%), ma può colpire fino al 9-17% delle
Ø Adenomi ACTH-secernenti donne con disordini riproduttivi.
Ø Adenomi TSH-secernenti E’ più frequente in giovani donne rispetto agli uomini
Ø Ipopituitarismo
Prolattinomi: False iperprolattinemie da stress
Diagnosi dell’iperprolattinemia (agofobia)
• Gravidanza Su un totale di 70 donne con iperprolattinemia in almeno due
valutazioni random 20 (28,5%) sono sate identificate come
• Ipotiroidismo come Iperprolattinemie da stress con il test HRT
• Anamnesi farmacologica
Hyperprolactinemia Rest Test - HRT
• Insufficienza renale cronica
ripetute misurazioni seriali della PRL, ai tempi 0’, 10’, 20’ in condizioni di
• Cirrosi riposo (lasciando l’agocannula inserita in vena)
• Acromegalia L’esecuzione del test HRT consente di riconoscere i falsi positivi,
evitando errori diagnostici e trattamenti non necessari
Prolattinomi Iperprolattinemia da prolattinoma
• Prolattinomi nell uomo sono in genere
• Prevalenza: 80-120 casi per milione diagnosticati
– quando raggiungono dimensioni elevate
• I microprolattinomi sono più comuni dei (Macroprolattinomi, con sviluppo extrasellare)
macroprolattinomi – e sono associati a livelli di prolattinemia molto
elevati (>500 ng/ml)
• il 90% dei soggetti con microprolattinomi è • Nella donna vengono in genere diagnosticati
di sesso femminile. prima:
– quando presentano dimensioni ridotte
• Il 60% dei pazienti con macroprolattinomi (Microprolattinomi con sviluppo intrasellare)
è di sesso maschile – e presentano valori di prolattina modicamente
elevati (> 30 e < 300 ng/ml)
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5. 08/11/10
Prolattinomi: Sintomi Iperprolattinemia nella donna
• Galattorrea
• Infertilità
– Amenorrea
femmine maschi
– Ipoestrogenismo
Alterazioni del ciclo Riduzione della
libido e della – Infertilità
mestruale
potenza
Iperprolattinemia nell uomo Prolattinomi:
Problematiche cliniche
• Ipogonadismo L identificazione delle diverse forme di iperprolattinemia
assume importanza pratica in considerazione delle possibili
• Disfunzioni sessuali differenti indicazioni terapeutiche
• D.E.
• Osteoporosi
Valutazione radiologica
ormonale
diagnostica oftalmologica
Problematiche cliniche
Prolattinomi: Problematiche cliniche e diagnostiche
Pseudoprolattinomi
Ø Adenomi PRL-secernenti
Ø Adenomi GH-secernenti
neoplasie di origine neoplasie di origine Ø Adenomi clinicamente nonfunzionanti
ipofisaria non ipofisaria Ø Adenomi ACTH-secernenti
oncocitomi craniofaringiomi,
Ø Adenomi TSH-secernenti
meningiomi
Ø Ipopituitarismo
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6. 08/11/10
GH-omi
DEFINIZIONE
L acromegalia è una
• Incidenza annua: circa 3-4 casi/
malattia cronica
milione di abitanti
debilitante, che si sviluppa
dopo anni di prolungata
• Prevalenza: 40 casi/milione di abitanti IGF-1
esposizione a elevati livelli
circolanti di GH e del suo
• Età media alla diagnosi: 40 anni nei
mediatore periferico IGF-1.
maschi, 45 nelle femmine
Gigantismo
Acromegalia: note storiche
Ipersecrezione di GH prima
della fusione delle epifisi
Akhenaten/Amenhotep IV, XVIII dinastia (1378-1362 a.c.)
GH-omi
Valutazione diagnostica Dimensioni adenoma alla diagnosi
ü Raramente si riesce a porre una corretta
diagnosi precoce
ü La sintomatologia per anni risulta vaga e le
20-30%
variazioni fisiognomiche hanno lentissimo Microadenomi (<10 mm)
sviluppo Macroadenomi (>10 mm)
ü L ingrossamento delle estremità acrali 70-80%
viene sottovalutato e confuso con
modificazioni scheletriche provocate
dall artrosi poiché il paziente lamenta
artralgie
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7. 08/11/10
Modificazioni fisiche
Problemtiche cliniche
Ø Ingrandimento acrale (100%)
• Aumento della mortalità di 2-3 volte rispetto
alla popolazione generale
• Aspettativa di vita ridotta di 10 aa rispetto alla
popolazione generale
• Nulla la mortalità indotta dalla neoplasia
ipofisaria
• Principali cause di morte:
– cardio- e cerebrovascolari (55-63%)
• cerebrovascolari nelle donne
• cardiovascolari negli uomini
– patologie neoplastiche (9-23%)
– insufficienza respiratoria (20%)
Modificazioni fisiche Modificazioni fisiche
• Modificazione del cranio • Modificazione del cranio
– allungamento della – allungamento della
mandibola con prognatismo mandibola con prognatismo
ed inversione della ed inversione della
masticazione (morsus masticazione (morsus
inversus) inversus)
– prominenza dei seni frontali – prominenza dei seni frontali
con formazione di bozze con formazione di bozze
frontali frontali
– allargamento della piramide – allargamento della piramide
nasale nasale
– approfondimento delle pliche – approfondimento delle pliche
nasolabiali nasolabiali
Modificazioni fisiche Modificazioni fisiche
Ø Diastasi interdentaria malocclusione (65%)
Ø Ispessimento tessuti molli (100%)
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8. 08/11/10
Modificazioni fisiche
Modificazioni fisiche
Ø Modificazione della facies (67-80%)
• Alterazioni ossee
– ipertrofia cartilaginea e
deposizione periostale
di tessuto osseo con
ispessimento delle
ossa
– degenerazione
artrosica già evidente
alla diagnosi
– più colpite ginocchia,
anche, spalle, colonna
vertebrale
– tipico aspetto del
torace a botte
Modificazioni fisiche Modificazioni fisiche
Ø Manifestazioni osteoarticolari (70-80%)
(lombalgia, artropatia periferica, scrosci articolari)
Ø Parestesie (70%)
Ø S. del tunnel carpale (35-50%)
Ø Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)
(Scarpa et al. J Clin Endocrinol Metab 2004)
Modificazioni fisiche Modificazioni fisiche
Ø Parestesie (70%) Ø Parestesie (70%)
Ø S. del tunnel carpale (35-50%) Ø S. del tunnel carpale (35-50%)
Ø Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%) Ø Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)
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9. 08/11/10
Complicanze cardiovascolari Ipertensione arteriosa
• Ipertrofia biventricolare
• Aumento dello spessore del setto
interventricolare
• Alterazioni della funzione diastolica
a riposo e sistolica sotto sforzo
• Valvulopatie
• Scompenso cardiaco
• Aritmie
• Ipertensione Prevalenza di ipertensione arteriosa nell acromegalia
variabile da 18% a 60% nei diversi studi, con una prevalenza
• Alterzioni della funzione endoteliale media intorno al 30%.
e aumento dello spessore intimale
Complicanze delle vie aeree
Cardiopatia ischemica
• Vie aeree superiori
• Malattia coronarica nell acromegalia poco studiata. • Riniti ormonali
• Poliposi nasale
• Prevalenza della malattia coronarica
nell acromegalia non definita (3-37% in diversi studi). • Interessamento di
• Mediante scintigrafia perfusionale riscontrata • Cartilagini laringee
malattia coronarica nel 20% dei casi • Nervo laringei
• Altri fattori di rischio coronarico (ipertensione, diabete • Seni maxillofacciali
mellito, dislipidemia) potenzialmente implicati nella • Corde vocali
genesi della cardiopatia ischemica.
Modificazione tono della voce
Colao et al., Endocrine Reviews 2004
Ipertrofia delle mucose
Allargamento dei
Poliposi nasale
seni mascellari
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10. 08/11/10
Pneumomegalia
Complicanze respiratorie
• Vie aeree superiori • Vie aeree inferiori
– Russare, causato da: – Pneumomegalia con
• Allargamento della aumento del
lingua • Numero di alveoli
• Ipertrofia strutture • Volume respiratorio
faringee – Dispnea, causata da
• Ipertrofia epiglottide • Problemi cardiaci
• Ipertrofia cartilagini • Malformazioni toraciche
laringee – Asfissia (possibile
causa di decesso)
– Sindrome respiratoria
ostruttiva
Sleep Apnea Syndrome Acromegalia e neoplasie
• Presenza di 5-10 episodi di apnea • Prevalenza di polipi (adenomi
o ipopnea della durata di almeno tubulo-villosi) = 9-40% dei pz
(soprattutto anziani)
10 secondi per ogni ora di sonno
• Prevalenza di neoplasia
notturno intestinale nel complesso (ca.
+polipi) = 21% vs 9%
• Spesso non riconosciuta • Rischio relativo = 2,36
Segni locali di compressione
Modificazioni endocrino-metaboliche
Ø Cefalea
Ø Disturbi del campo visivo
Ø Idrocefalo
Ø Aumento del metabolismo basale 70%
Ø Ridotta tolleranza glicidica 50-65% Ø Rinoliquorrea
Ø Diabete mellito 20-25% Ø Paralisi dei nervi cranici
Ø Iperfosforemia e ipercalciuria (litiasi renale) 60% Ø Ipopituarismo
Ø Alterazioni mestruali 60%
Ø Disfunzione erettile/riduzione della libido 40%
Ø Poliuria/Polidipsia 25%
Ø Galattorrea 13%
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11. 08/11/10
Segni locali di compressione Segni locali di compressione
Ø Cefalea Ø Cefalea
Ø Disturbi del campo visivo Ø Disturbi del campo visivo
Ø Idrocefalo Ø Idrocefalo
Ø Rinoliquorrea Ø Rinoliquorrea
Ø Paralisi dei nervi cranici Ø Paralisi dei nervi cranici
Ø Ipopituarismo Ø Ipopituarismo
Segni locali di compressione Segni locali di compressione
Ø Cefalea Ø Cefalea
Ø Disturbi del campo visivo Ø Disturbi del campo visivo
Ø Idrocefalo Ø Idrocefalo
Ø Rinoliquorrea Ø Rinoliquorrea
Ø Paralisi dei nervi cranici Ø Paralisi dei nervi cranici
Ø Ipopituarismo Ø Ipopituarismo
Ptosi palpebrale
Diplopia
Parestesie facciali
Segni locali di compressione Sintomi psichiatrici
Ø Cefalea
Pre-diagnosi Post-diagnosi/pre-chirurgia Post-chirurgia
Ø Disturbi del campo visivo
Ø Idrocefalo Labilità emotiva Sensi di colpa Depressione
Ansietà Isolamento sociale Isolamento sociale
Ø Rinoliquorrea
Perdita dell autocontrollo Distorsione dell immagine Delusione per il tardo
Ø Paralisi dei nervi cranici corporea recupero
Ø Ipopituarismo Disturbi del sonno Depressione Irritabilità
Perdita dell auto-stima Paura della morte Ridotto interesse nella
vita
Ipocondria Paura di danni cerebrali
Disturbi del sonno
(Pantanetti et al. Pituitary 2003)
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12. 08/11/10
GH-omi GH-omi:
Diagnosi Problematiche cliniche
Ä Esame obiettivo • Le caratteristiche cliniche e i sintomi
dell acromegalia si sviluppano quindi
Ä Valutazione biochimica: insidiosamente ed in molti anni
Ä GH (pelievi multipli)
Ä IGF-I (elevato rispetto ai range di normalità per sesso ed
età) • Spesso i pazienti presentano adenomi
Ä Diagnostica per immagini di grosse dimensioni
Ä RM
Ä TC • Sindromi da compressione locale da
Ä Campo visivo massa intra- e/o extra-sellare
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