1. ООО «Таргет Медикалс»
Конструирование
антифунгальных соединений
нового поколения с
использованием скрининга
in silico и in vitro
Москва, 2013 г.

2. Проблематика. Общие аспекты.
Микозы (грибковые заболевания) - широко распространенная группа инфекционных
болезней, вызываемых паразитическими грибками. Наиболее часто возбудителями
грибковой инфекции являются грибы из родов Candida и Aspergillus. В настоящее время
существует ряд проблем в лечении грибковых инфекций, связанных с:
резким возрастанием частоты и уровня тяжести грибковых инфекций
(особенно у пациентов с иммунодефицитом различной этиологии и
злокачественными новообразованиями);
широким спектром патогенных грибковых агентов (описано около 100
видов патогенных и 400 условно-патогенных грибов);
появлением штаммов-возбудителей внутрибольничных инфекций,
устойчивых к противогрибковым препаратам. Aspergillus flavus
Cryptococcus neoformansAspergillus fumigatus Candida albicans Aspergillus niger

3. Проблематика. Существующие препараты.
Грибковые инфекции человека варьируют по
тяжести в широких пределах: от обыкновенных, легко
протекающих локальных микозов кожи и ногтей до
глубокоинвазивных и распространенных системных
кандидозов и аспергиллезов. Кроме того, грибы
участвуют в разрушении материалов и
конструкций, создаваемых человеком.
К настоящему времени создано несколько классов
химических соединений с доказанной специфичной
антифунгальной активностью. Тем не менее, практика
применения этих соединений показывает, что
биологическая пластичность позволяет патогенным
организмам быстро вырабатывать устойчивость. Это
резко снижает эффективность уже известных
антифунгальных агентов. Кроме того, ряд свойств
существующих противогрибковых лекарственных
соединений не позволяет применять их для борьбы
против грибковых инфекций внутренних органов.
Большинство существующих противогрибковых
препаратов слаборастворимы либо нерастворимы в
воде и поэтому непригодны для создания
инъекционных форм.
Амфотерицин B токсичен при введении в свободной форме, без конъюгатов. Существующие растворимые имидазолы и триазолы
ингибируют монооксигеназы человека, оказывая побочное действие на гормональную регуляцию метаболических процессов,
функционирование половой и выделительной систем. Эхинокандины не способны элиминировать патогенные грибы из пораженных
тканей. Наличие неустранимых недостатков существующих противогрибковых препаратов обуславливает необходимость разработки
новых лекарственных соединений для создания альтернативы в выборе химиотерапевтических средств и минимизации побочных
эффектов.
Амфотерицин В
Кетоконазол
Флуконазол
Анидулафунгин

4. Решение
Результатом выполнения проекта станет создание принципиально новых синтетических антифунгальных химических соединений,
предназначенных для применения в медицине, сельском хозяйстве и других сферах деятельности человека. Кроме этого, предполагается
разработать и коммерциализировать средства виртуального скрининга, скрининга in vitro, получить ряд химических соединений с
противогрибковой активностью, обнаружить возможные модификации существующих лекарственных соединений, повышающих их
эффективность, выполнить доклинические испытания антифунгальных соединений.
Среди результатов проекта центральное место занимают лидерные соединения, которые являются патентоспособными в большинстве развитых
стран. Таковыми являются и способы химического синтеза данных соединений. Кроме этого, обнаруженные пути модификации химической
структуры известных ингибиторов CYP51 представляют собой интеллектуальную собственность know-how, методы скрининга химических
соединений подлежат патентной защите, а разработанное программное обеспечение для виртуального скрининга является объектом
авторского права.
Критически важными свойствами при отборе новых
лекарственных соединений в рамках проекта являются:
• высокая растворимость в воде;
• отсутствие взаимодействия с монооксигеназами человека;
• отсутствие перекрестной устойчивости с существующими
препаратами;
• высокий терапевтический индекс;
• отсутствие лекарственных взаимодействий.
На seed-стадии проекта планируется:
• провести тщательные маркетинговые исследования;
• подготовить бизнес-план для последующих стадий проекта с
целью предоставления потенциальному инвестору;
• доработать имеющиеся результаты реализации Проекта для
обеспечения патентоспособности и патентной чистоты;
• построить патентный ландшафт;
• исследовать патентную чистоту разработок в России и на
других целевых рынках;
• провести юридическое исследование рисков судебного или иного преследования (freedom to operate: при отсутствии патентной чистоты
или наличии сомнений);
• принять участие в конференциях, выставках, семинарах;
• организовать рабочие места для сотрудников компании в Технопарке «Сколково».

5. -0,2
-0,1
0
0,1
0,2
0,3
400 425 450 475 500
нм
A
a b c
Конструирование
экспрессионных
плазмид
Хроматографическая
очистка
Гетерологическая
экспрессия
Поиск лигандов,
исследование
кинетики
Скрининг
ингибиторов
Определение
продуктов
Конструирование новых синтетических ингибиторов CYP51 предполагает решение ряда задач. На
первом этапе планируется провести полный анализ химического пространства, ограниченного
интервалами значений нескольких химических дескрипторов. Например, для взаимодействия с гемом
цитохрома Р450 требуется наличие азотсодержащего ароматического цикла.
Определенные в результате виртуального скрининга лидерные соединения будут получены в
количестве, достаточном для исследований с индивидуальными рекомбинантными белками. Вторым
этапом, основанным на использовании рекомбинантных ферментов, является отбор соединений,
связывающихся с белками-мишенями патогенов и не взаимодействующих с системой метаболизма
ксенобиотиков организма человека. Третьим этапом работы является проведение доклинических и
клинических испытаний отобранных соединений.
ЯМР и масс-
спектрометрия
Изучение
молекулярной
динамики in silico
Суть Технологии
4

6. Стратегия R&D
Схема рационального дизайна антифунгальных
лекарственных соединений в рамках проекта
2013 г.
Коммерци-
ализация
химических
соединений
Структурно-биологические методы позволяют вести разработку
химических соединений, проявляющих высокую специфичность связывания
с ферментом-мишенью и блокирующих наиболее консервативную его часть.
(1) Таким образом, сводится к минимуму вероятность появления мутаций в
гене белка-мишени, которые бы позволили избежать взаимодействия с
низкомолекулярным соединением с противогрибковой активностью. (2)
Нами разработаны тесты in vitro с ферментативными системами человека,
отвечающими за метаболизм лекарственных соединений, позволяющие
отбирать соединения, потенциально не способные вступать в перекрестные
лекарственные взаимодействия при одновременном назначении
нескольких лекарственных препаратов. (3) Наличие в распоряжении
компании библиотеки рекомбинантных ферментов биосинтеза гормонов
позволяет производить отбор лидерных соединений, не оказывающих
влияние на метаболизм стероидных гормонов и паракринных факторов.

7. Оценка рынка и потенциал разработки
Оценка рынка [2009] [2012] [2016]
Мировой
рынок
В денежном
выражении, млрд.
долларов США
11,7 [1] 12,0 13,6 [1]
Внутренний
рынок
В денежном
выражении, млрд.
рублей
6,2 12,4 17
Существующие противоинфекционные препараты обладают
рядом неустранимых недостатков, что является причиной того, что
ни один из них не способен занять доминирующее положение на
рынке в количественном выражении. Однако политика в области
защиты интеллектуальной собственности в ведущих развитых
странах создает условия, при которых только новейшие
фармацевтические разработки позволяют получать основную
часть прибыли. В виду того, что патентная защита имеет
ограниченный срок действия, а высокая конкуренция со стороны
производителей дженериков из стран «третьего мира» приводит к
«ценовым войнам», относительный размер прибыли не
соответствует количественной доле препарата на рынке. Новый
эффективный лекарственный препарат является объектом
интереса всех игроков, так как он позволяет получить
значительную долю рынка в денежном выражении благодаря
эксклюзивному праву на его производство.
Противогрибковые препараты относятся к группе с высоким
устойчивым спросом. Средний уровень доходности от их
реализации составляет около 50 – 55 %. Удельный вес в общем
объеме мирового рынка противогрибковых средств в США
составляет 35%, в Европе – 25%, в Японии – 30%. Отечественный
рынок противогрибковых средств является динамично
развивающейся структурой. Его отличает качественное и
количественное разнообразие, что является базой для повышения
эффективности лечения больных микозами. Сегодня мы
находимся на пороге качественных изменений на рынке за счет
расширения ассортимента отечественных препаратов и
ужесточения конкуренции среди импортных противогрибковых
средств.
Источники:
[1] Antifungals Market to 2016 - Promising Antifungals in Pipeline Includes Novel Azoles, Polyenes and Echinocandin. GBI Research

8. Оценка рынка и потенциала разработки
Источники:
[1] P.A. Warn, A. Sharp, G. Morrissey, D.W. Denning, Int. J. Antimicrob. Agents 35 (2010) 146e151.
Потенциальные потребители
продукта проекта:
Ferrer Internacional S.A.
BioDelivery Sciences International, Inc.
Pfizer Inc.
Merck & Co Inc.
Astellas Pharma Inc.
Рынки, на которые ориентирован продукт:
Россия, Европейский Союз, Израиль, США, Канада,
Япония, Австралия, Новая Зеландия.
Целевой сегмент: противоинфекционные лекарственные
препараты.
Существующие решения на рынке
Наименование
модели/ продукта
Стадия
Класс
химических
соединений
Мол. масса,
Да
Время полу-
выведения
Метаболизм
Цена упаковки,
руб.
Позаконазол на рынке Триазол 700,78 от 16 до 31 ч
Образование
конъюгатов с
глюкуроновой
кислотой
40000
Аминокандин
ранние
клинические
испытания
[1]
Эхинокандин 1086,28 нет данных
Не участвует в
метаболизме
нет в
продаже
Разработки аналогичных
продуктов:
В настоящее время ведется разработка
противогрибковых соединений из
группы эхинокандинов.
Действия эхинокандинов основано на
неконкурентном ингибировании УДФ-
глюкоза-бета(1,3)-D-глюкан-бета(3)-D-
глюкозилтрансферазы.
Эхинокандины могут применяться только
для внутривенного введения.

9. Задачи проекта стадии seed
ЗАДАЧИ СТАДИИ SEED:
провести тщательные маркетинговые исследования;
подготовить бизнес-план для последующих стадий проекта с целью предоставления
потенциальному инвестору;
доработать имеющиеся результаты реализации Проекта для обеспечения
патентоспособности и патентной чистоты;
построить патентный ландшафт;
исследовать патентную чистоту разработок в России и на других целевых рынках;
провести юридическое исследование рисков судебного или иного преследования
(freedom to operate: при отсутствии патентной чистоты или наличии сомнений);
принять участие в конференциях для поиска новых партнеров и инвесторов;
организовать рабочие места для сотрудников компании в Технопарке «Сколково».
ПЛАН РАБОТ R&D:
предварительные испытания in vitro;
определение оптимальных путей химического синтеза лидерных соединений.
оценка метаболизма лидерных соединений ферментами биоконверсии ксенобиотиков
(CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) путем реконструкции
ферментативной активности in vitro.

10. План Действий
Конечной целью проекта выбрано
создание инновационного продукта,
способного заинтересовать основных
игроков фармацевтического рынка.
При коммерциализации продукта
предполагается использование
существующей производственной
инфраструктуры и дистрибьюторских
сетей компании-партнера либо
инвестора. Данный подход позволит
Компании полностью сфокусироваться
на инновационной деятельности и
максимизации добавленной
стоимости.
Создаваемые синтетические
антифунгальные соединения являются
новыми химическими структурами и a
priori обеспечивают мировое
первенство разработки. Планируемые
к созданию ингибиторы принадлежат
известному классу химических
соединений. Более 15 его
представителей в настоящее время
используются в качестве действующих
веществ в лекарственных препаратах и
пестицидах, реализуемых на мировом
рынке.
Ключевые действия
Текущий статус
(Завершенные мероприятия)
Стадия получения
Минигранта
Последующие стадии
Сроки реализации I, 2012 II, 2012
III,
2012
IV,
2012
I, 2013 II, 2013
III,
2013
IV,
2013
I, 2014 II, 2014
III,
2014
IV,
2014
Исследования и разработки
1. Клонирование, экспрессия и
очистка белков-мишеней действия
антифунгальных соединений
˅
2. Создание автоматизированного
программного пакета для
виртуального скрининга,
адаптированного для кластерных
суперкомпьютеров
˅
3. Создание библиотеки
пространственных структур
низкомолекулярных органических
соединений
˅
4. Разработка протокола
определения биологической
активности антифунгальных
соединений in vitro с
использованием
высокопроизводительного
скрининга (автоматическое
аликвотирование, запись и
обработка электронных спектров)
˅
Маркетинг и внедрение
1. Выполнение расширенного
маркетингового исследования рынка
антифунгальных химических
соединений
˅
2. Составление бизнес-плана ˅
Интеллектуальная собственность
1. Построение патентного
ландшафта ˅
2. Исследование патентной чистоты
в России, США, Великобритании,
Германии, Японии
˅
Финансирование
1. Опытно-конструкторские
разработки ˅ ˅ ˅ ˅ ˅
2. Маркетинговые исследование,
составление бизнес-плана ˅ ˅
2. Защита интеллектуальной
собственности ˅ ˅ ˅ ˅ ˅

11. Бизнес-Модель
ПЛАН КОММЕРЦИАЛИЗАЦИИ
• Основу коммерциализации представляют собой патенты на потенциальные противогрибковые химические соединения
и способы их синтеза. Учитывая развитый рынок производства и сбыта лекарственных препаратов, заинтересованность в
инновационном решении могут проявить как крупные мировые игроки, так и региональные компании. Быстрый выход
на рынок с противогрибковыми соединениями может быть обеспечен лицензионными соглашениями, продажей
интеллектуальной собственности и другими формами сотрудничества с компаниями, обладающими производственными
мощностями и развитой дистрибьюторской сетью. Отдельные наработки в области технологии скрининга и
промежуточные результаты, касающиеся способов модификации противогрибковых соединений для усиления их
активности, представляют интерес для фармацевтических компаний.
• Проект предполагает как коммерциализацию основного продукта (интеллектуальная собственность на новые,
прошедшие клинические испытания, синтетические противогрибковые соединения), так и технологий, используемых в
дизайне новых лекарственных средств (скрининг in silico, программное обеспечение, скрининг in vitro, технология
получения белков-мишеней действия биологически активных органических соединений, методы, используемые в
доклинических испытаниях). Размер устанавливаемой добавленной стоимости продукта фармацевтической отрасли
полностью зависит от действия защиты интеллектуальной собственности, ограничивающей его производство
конкурирующими организациями.
• В результате, основной целью проекта является создание патентоспособной интеллектуальной собственности, а также
ноу-хау в сфере антибиотических и противораковых соединений, относящихся к имидазолам, триазолам, тиазолам,
оксадиазолам, способов их химического синтеза, средств и технологий их скрининга. В качестве направления развития
выступает подряд по созданию лекарственных средств либо выполнению определенных этапов доклинических
испытаний.
• В дополнение к основному результату проекта, Компания будет ориентироваться на поиск партнеров для применения
разработанных технологий скрининга в сфере интереса заказчика.
ПЛАН ПО ПРИВЛЕЧЕНИЮ ИНВЕСТИЦИЙ
• 2013 г. – взаимодействие с Фондом «Сколково» по поиску соинвестора для развития проекта;
• 2014 г. – поиск партнеров на российских международных форумах по иностранным инвестициям; участие
представителей Компании в China International Healthcare Industry Exhibition (Shanghai), BIOTECHNICA (Hannover), прямые
переговоры с представителями потенциальных инвесторов;
• 2015 г. – развитие долгосрочных партнёрских отношений с организацией-инвестором.

12. История проекта
Проект начат в 2012 году
Проекту предшествовал ряд работ, выполненных под эгидой Фонда фундаментальных исследований,
целью которых являлась разработка фундаментальных основ дизайна низкомолекулярных
биологически активных химических соединений. Выполнение работ в рамках бюджетных договоров
предполагало опубликование полученных результатов с сохранением у исполнителя прав на
дальнейшее развитие темы исследований.
К настоящему времени завершена научно-исследовательская работа по разработке систем
гетерологической экспрессии и очистки рекомбинантных гидрофобных гемопротеидов, к которым
относятся 14α-деметилаза грибов и ферменты метаболизма ксенобиотиков человека. Мы завершили
отладку программных комплексов для высокопроизводительного скрининга in silico с использованием
суперкомпьютерной инфраструктуры и GRID-технологий. Нами разработан ряд программных решений
для виртуального скрининга ингибиторов цитохрома Р450.
Существующие патенты на оригинальные лекарственные препараты и композиции (PCT)
В результате проекта нашей группы, находящегося на стадии коммерциализации, создан оригинальный
антацидный препарат, композиция которого описывается заявкой на патент PCT «PHARMACEUTICAL
COMPOSITION AS A SUBSTANCE FOR ANTIREFLUX ANTACID DRUG», international application number
РСТ/IB2013/050602, дата подачи 24.01.2013 г.
Авторы: Makarenka M.V., Petrov P.T., Dziamid D.I., Kazyuchits O.A., Ilyanok H.A.. Havrylav M.V., Usanov S.A.
Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, к препаратам для лечения
кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни и язвенной болезни.
Планируемые патенты (PCT)
“Method of search of complimentary pairs between a protein target and low-molecular-weight compound”,
2013 г.
“High-throughput screening of ligands of human monooxygenases”, 2014 г.
“Novel antifungal compounds”, 2014 г.

13. История проекта
Избранные публикации результатов НИР по теме проекта
1. Ershov P., Mezentsev Y., Gnedenko O., Mukha D., Yantsevich A., Britikov V., Kaluzhskiy L., Yablokov E., Molnar A., Ivanov
A., Lisitsa A., Gilep A., Usanov S., Archakov A. Protein interactomics based on direct molecular fishing on paramagnetic
particles: experimental simulation and SPR validation. Proteomics. 2012 Nov;12(22):3295-8. doi:
10.1002/pmic.201200135. Epub 2012 Nov 2. PMID: 23001861.
2. Strushkevich N., MacKenzie F., Cherkesova T., Grabovec I., Usanov S., Park H. W. Structural basis for pregnenolone
biosynthesis by the mitochondrial monooxygenase system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jun 21;108(25):10139-43.
PMID: 21636783.
3. Mukha D. V., Feranchuk S. I., Gilep A. A., Usanov S. A. Molecular modeling of human lanosterol 14α-demethylase
complexes with substrates and their derivatives. Biochemistry (Mosc). 2011 Feb;76(2):175-85. PMID: 21568850.
4. Gilep A. A., Sushko T. A., Usanov S. A. At the crossroads of steroid hormone biosynthesis: the role, substrate specificity
and evolutionary development of CYP17. Biochim Biophys Acta. 2011 Jan;1814(1):200-9. PMID: 20619364.
5. Strushkevich N. V., Harnastai I. N., Usanov S. A. Mechanism of steroidogenic electron transport: role of conserved Glu429
in destabilization of CYP11A1-adrenodoxin complex. Biochemistry (Mosc). 2010 May;75(5):570-8. PMID: 20632935.
6. Strushkevich N., Usanov S. A., Park H. W. Structural basis of human CYP51 inhibition by antifungal azoles. J Mol Biol. 2010
Apr 9;397(4):1067-78. PMID: 20149798.
7. Strushkevich N., Usanov S. A., Plotnikov A. N., Jones G., Park H. W. Structural analysis of CYP2R1 in complex with vitamin
D3. J Mol Biol. 2008 Jun 27;380(1):95-106. PMID: 18511070.
Structural Genomic Consortium

14. Команда
КЛЮЧЕНОВИЧ АЛЕКСЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ
Генеральный директор
Роль в проекте: коммерческое сопровождение проекта.
 Степень участия в проекте: Полная занятость.
 Сфера деятельности и релевантный опыт: Коммерческая деятельность в
области медицины и биотехнологий (5 лет).
 Образование:
• Высшее: Белорусский государственный медицинский университет, лечебный
факультет.
• Высшее: Белорусский государственный экономический университет, бизнес-
администрирование.
 Два последних места работы с указанием должности:
• Компания «Альтерис», директор (продажа медицинского оборудования и
биотехнологической продукции).
• Минская областная клиническая больница, врач.
МУХА ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
Заместитель генерального директора
Роль в проекте: руководитель работ в области биоинформационного
анализа, экспрессии и очистки рекомбинантных белков.
 Степень участия в проекте: Полная занятость.
 Сфера деятельности и релевантный опыт: Научные исследования в области
разработки средств скрининга лекарственных соединений, анализа.
пространственной структуры биополимеров, обработке первичной
последовательности получению и характеристике рекомбинантных белков (5 лет).
 Образование:
• Высшее: Белорусский государственный университет, биотехнология, генетика.
 Два последних места работы с указанием должности:
• Институт биоорганической химии, научный сотрудник.
УСАНОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ
Роль в проекте: Координатор проекта, руководитель работ в области доклинических испытаний.
 Степень участия в проекте: Частичная занятость.
 Сфера деятельности и релевантный опыт: Биоорганическая химия, структурный и функциональный анализ
ферментативных систем, электрон-транспортных комплексов. Управление международными исследовательскими проектами.
 Образование:
• Высшее: Белорусский государственный университет, биохимия.
• Член-корреспондент Национальной академии наук Беларуси, доктор химических наук, профессор
 Три последних места работы с указанием должности:
• Институт биоорганической химии, директор.
• Osaka University, professor.
• South-Western Medical Center, University of Texas, professor.
ГИЛЕП АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ
Роль в проекте: руководитель работ в области молекулярного
клонирования и получения рекомбинантных ферментов.
 Степень участия в проекте: Полная занятость.
 Сфера деятельности и релевантный опыт: Молекулярное клонирование,
биоинженерия, получение и функциональный анализ рекомбинантных
гликопротеидов, мембранных белков, рекомбинантных антител.
 Образование:
• Высшее: Белорусский государственный университет, биохимия
• Кандидат химических наук.
 Два последних места работы с указанием должности:
• Институт биоорганической химии, заведующий лабораторией молекулярной
диагностики и биотехнологии.
• South-Western Medical Center, University of Texas, research fellow.
ЯНЦЕВИЧ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ
Роль в проекте: руководитель работ в области аналитических методов и
химического синтеза.
 Степень участия в проекте: Полная занятость.
 Сфера деятельности и релевантный опыт: ВЭЖХ, масс-спектрометрия,
газовая хроматография, ЯМР, метаболомика, аналитическая химия.
 Образование:
• Высшее: Белорусский государственный университет, биохимия.
• Кандидат химических наук.
 Два последних места работы с указанием должности:
• Институт биоорганической химии, заведующий лабораторией белковой
инженерии.
• Институт биоорганической химии, научный сотрудник.

15. Использование инфраструктуры
Технопарка «Сколково» (ЦКП, офисные и
производственные помещения).
Возможные варианты работы с
инвесторами:
• увеличение уставного капитала
инвестором с соответствующим
перераспределением долей
собственников компании;
• продажа инвестору объектов
интеллектуальной собственности;
• делегирование инвестору
неэксклюзивных прав пользования
интеллектуальной собственностью и
технологиями компаниями.
Нужды проекта