2. Kompetensi
Mahasiswamampu menjelaskan
mekanisme interaksiobat padafase
absorbsi serta obat-obatan apa sajayang
saling berinteraksipadafase tersebut
Mahasiswamampu menjelaskan
mekanisme interaksiobat karena
pemindahan obat (Displacement drug)
serta akibatnya
Mahasiswamampu menjelaskan
mekanisme interaksi obat padaproses
metabolisme obat (Biotransformasi)
serta akibatnya
3. Materi Perkuliahan
Mekanisme
interaksi obat yang
terjadi pada fase
absorbsi
Proses interaksi
obat akibat
pemindahan obat
(Displacementdrug)
Macam-macam
interaksi obat akibat
metabolisme obat
(Biotransformasi)
4. Obat Yang Ditarik Dari Peredaran
Akibat Interaksi Farmakokinetika
⚫Terfenadine 1997 interaksi dengan ketokonazol
(metabolisme terfenadine oleh CYP3A4dihambat oleh
ketokonazol menyebabkan peningkatan kadar terfenadine
dalamplasma menyebabkantoksisitas berupatorsade de
pointes)
⚫Cerivastatin 2001 interaksi dengan gemfibrozil
(metabolisme cerivastatin oleh CYP2C8 dihambat oleh
gemfibrozil menyebabkantoksisitas berupa rhabdomyolisis)
5. Interaksi Farmakokinetika Obat yang
Menyebabkan Hilangnya Efikasi
⚫Kontrasepsi oral dengan rifampisin rifampisin
meningkatkan metabolisme komponen estrogenik obat
kontrasepsi (induksiterhadap CYP3A4dan estrogen
sulfotransferase) timbul breakthrough bleeding dan
kegagalan kontrasepsi
⚫Siklosporin denganrifampisin rifampisin meningkatkan
metabolisme siklosporin oleh CYP3Asehingga menurunkan
kadar plasma siklosporin menyebabkan reaksi penolakan
terhadap organ transplantasi
8. Interaksi Obat di Tempat Absorbsi
Sebagian besar obat oral diabsorbsi di membran mukosa saluran cerna
Interaksi di saluran cerna lebih banyak yangmenyebabkan penurunan
absorbsi dibandingkanpeningkatan absorbsi
Perubahan absorbsi obat dapat berupa perubahan kecepatan absorbsi
atau perubahan jumlah total obat yang diabsorbsi
Obat yangdiberikan dalam jangka waktu lama dengan dosis berulang
perubahan kecepatan absorbsi tidak terlalu berpengaruh pada efek
Obat yangdiberikan dengan dosis tunggal perubahan kecepatan absorbsi
sangat berpengaruh
9. Mekanisme Interaksi di Tempat
Absorbsi
Perubahan pH
saluran cerna
Perubahan motilitas
GIT
Adsorbsi, pembentukan
khelat atau kompleks
Induksi atau inhibisi
protein transporter
Malabsorbsi
10. Perubahan pH Saluran Cerna
𝐻+ [𝐴−]
[𝐻𝐴]
⚫ Asamkuat dan basa kuat, seperti
elektrolit kuat akan terionisasi dalam
larutan air
⚫ Asamlemah dan basa lemah akan
terionisasi parsial dalamlarutan air dan
menghasilkan campuran senyawatidak
terion dan terion
⚫ Persamaan ionisasi asam lemah:
⚫ HA⇌H+ + A-
⚫ SehinggaKa =
⚫ semakin kuat asam makasemakin besar
Ka
⚫ - log [H+]= pH
⚫ 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log
[𝐴−]
[𝐻𝐴]
⚫ Dari berbagai pH dapat dihitung
perbandingan konsentrasi asamlemahA
dalambentukterionisasi ataupun tidak
terionisasi pada berbagai pH
[𝐴−] (𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎)
⚫[𝐻𝐴]
= 10 untuk asam lemah
⚫ Sedangkanuntuk basalemah
𝑝𝐾𝑏 = 1 − 𝑝𝐾𝑎
⚫
[𝐵]
[𝐵𝐻+]
= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑏)
⚫ Perubahan pH saluran cernaakan
menyebabkanperubahankonsentrasi
obat dalambentukterionisasi dan tidak
terionisasi sehinggaakan
mempengaruhi absorbsinyapada
membran mukosa
11. Perubahan pH Saluran Cerna
⚫ Sebagian besar molekul obat terlalu besar untuk dapat melewati kanal
membran dan harus berdifusi melalui bagian lipid membran sel
⚫ Molekul obat yangtidak terionisasi dapat melewati membran lipid ini
dengan mudah, sedangkan molekul yangterionisasi tidak dapat melewati
karena bersifat lipofobik
⚫ Distribusi obat melalui membran sel ini dipengaruhi oleh pKa dan pH
⚫ Contoh:
⚫ Suatu asam lemah (pKa = 4.4) melewati membran sel dengan pH
lambung 1,4 dan pH plasma7,4.
⚫ Pada keadaan setimbang,[HA]di kedua sisi adalah sama,sehingga:
[𝐴−]
⚫ Di dalam plasma: [𝐻𝐴]
= 10(7,4−4,4) 3
= 10 = 1000
[𝐴−]
⚫ Di dalam cairan lambung:[𝐻𝐴]
= 10(1,4−4,4) −3
= 10 = 0,001
14. Adsorbsi, Pembentukan Khelat atau
Kompleks
Senyawaadsorben seperti karbon aktif menyebabkan penurunan absorbsi
obat jika diberikan bersamaan
Pembentukan khelat dapat tejadi pada pemberian tetrasiklin bersamaan
denganion logamdivalendantrivalen seperti Ca,Al, Bi,Fesehingga
tidak dapat diabsorbsi
Pemberian jeda waktu pemberian selama 2-3 jam dapat menurunkan
interaksi tersebut
16. Perubahan Motilitas GIT
Sebagian besar obat diasorbsi di usus
halus bagian atas, sehingga obat yang
mempengaruhi pengosongan
lambung dapat mempengaruhi
kecepatan absorbsi obat lain meski
jumlah total obat yangdiabsorbsi
tidak terlalu berubah
Propantelin memiliki efek
memperlambat pengosongan
lambung sehinggadapat
menurunkan absorbsi obat seperti
asetaminofen
Metoklopramide merupakan obat
yang mempercepat pengosongan
lambung sehinggameningkatkan
absorbsi asetaminofen
17. Induksi atau Inhibisi Protein
Transporter
BAbeberapaobat
dibatasi oleh kerjadari
protein transporter
yangmengeluarkan
kembali obat yang
terdifusi di membran
mukosasaluran cerna
kembali ke saluran
cerna
P-glikoprotein
merupakansalahsatu
protein transporter
Digoxin merupakan
salahsatu substrat P-
glikoprotein
Rifampisin memiliki
efek menginduksi P-
glikoprotein sehingga
dapat menurunkan BA
digoxin
21. Relevansi Biologis Ikatan Obat
Ikatan obat dengan protein plasma &jaringanmerupakan determinan paling utama untuk
disposisi (distribusi)obat
Ikatan obat-protein akan mempengaruhi efek obat karenaobat dalambentuk bebas
(tidak terikat) adalahobat yangakanberikatan dengan reseptornya
Fenilbutazon &warfarinmemiliki ikatan dengan protein plasma yangtinggi, terutama
albumin,namun fenilbutazonlebih tinggi afinitasnya, jikakeduanyadikonsumsi
bersamaan makajumlah warfarinyangberikatan dengan protein makin kecil sehingga
semakinbanyakwarfarinbebassehinggameningkatkan toksisitas warfarin
22. Interaksi pada Ikatan Obat-Protein
Transfer antar ikatan obat-protein lebih utama
terjadi di plasma dibandingkan pada jaringan
sehinggahanyaobat yangmemilikiVdyang
kecil yanglebih terpengaruh, seperti
Sulfonilurea, tolbutamid (PBP96%,Vd 10 L);
antikoagulan oral warfarin (PBP99%,Vd 9
L), dan phenytoin (PBP90%,Vd 35 L)
Interaksi yangterjadi melalui mekanisme ini
secara klinis tidak terlalu berpengaruh pada
efek obat karena begitu kadar obat bebas
meningkat akan ada mekanisme tubuh untuk
mengeliminasi baik melalui metabolisme atau
ekskresi, namun tetap perlu diperhatikan jika
obat memiliki indeks terapi yangsempit
23. • Obat yang bersifat asam terikat pada albumin plasma
• Obat yang bersifat basa terikat pada asam alfa1-glikoprotein
• Jumlah protein plasma terbatas terjadi kompetisi obat
yang bersifat basa maupun asam untuk berikatan dengan protein
yang sama.
• Sehingga suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan protein
oleh obat lain peningkatan kadar obat bebas.
• Obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk
menggeser obat lain dari ikatan dengan protein adalah asam
salisilat, fenilbutazon, sulfonamid dan anti- inflamasi
nonsteroid.
24. • Distribusi terjadi karena pergeseran ikatan protein plasma.
Interaksi obat yang melibatkan proses distribusi akan bermakna
klinik jika:
• Obat memiliki ikatan dengan protein plasma sebesar > 85%,
volume distribusi (Vd) yang kecil dan memiliki batas keamanan
sempit
• Obat presipitan berikatan dengan albumin pada tempat ikatan
(finding site) yang sama dengan obat indeks, serta kadarnya
cukup tinggi untuk menempati dan menjenuhkan binding-site
nya.
• Contohnya, fenilbutazon dapat menggeser warfarin (ikatan
protein 99%; Vd = 0,14 I/kg) dan tolbutamid (ikatan protein
96%, Vd = 0,12 I/kg) sehingga kadar plasma warfarin dan
tolbutamid bebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga
menghambat metabolisme warfarin dan tolbutamid.
25. Inhibisi & Induksi Protein Transporter
Obat yang
menginhibisi P-
glikoprotein dapat
meningkatkan
uptake senyawa
substrat (obat) ke
dalam organ
Protein ini
mentransport obat
keluar sel ketika
obat terdifusi
masuk ke dalam sel
Distribusi pada
organ seperti otak
dan testes dibatasi
oleh adanyaP-
glikoprotein
28. Metabolisme Obat
Sebagian kecil obat yang masuk ke dalam
tubuh akan diekskresi dalambentuk utuh
di urin
Sebagianbesar obat yangada di dalam
tubuh akandiubah menjadi senyawayang
lebih polar melalui proses metabolisme
terlebih dahulu sebelumdiekskresi
melalui ginjal
Metabolisme obat dapat terjadi di serum,
kulit, ginjal,dan usus, namun sebagian
besar proporsi metabolismediperantarai
oleh enzim yangterdapat padamembran
retikulum endoplasmik di sel hepar
29. Fase Metabolisme
Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:
• FaseI reaksi oksidasi,reduksi,atau hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawayang
lebih polar
• FaseII reaksi coupling (konjugasi) antara obat denan substansiendogen sehinggamenjadi
senyawainaktif (ex:glukoronidase)
Reaksi oksidasi fase I diperantarai oleh enzim sitokrom P450 yang memiliki
sekitar 30 isoenzim(ex: CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4)
Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme antara lain monoamine
oxidase &epoxide hydrolase
Enzim yang berperan pada fase II antara lain: glucuronyltransferase,
methyltransferase, N-acetyltransferase
30. Perubahan pada Fase I Metabolisme
Perubaha
n aliran
darah ke
hepar
Inhibisi atau
induks
i first-pass
metabolism
• Sirkulasi portal langsung mengalirkan
obat dari GITke hepar sebelum
didistribusikan ke seluruh tubuh
• Inhibisi atau induksi enzim sitokrom
P450 di dinding usus atau liver
menyebabkan perubahan BAobat lain
• Grapefruit merupakan inhibitor
enzim sitokrom P450 isoenzim
CYP3A4 sehingga meningkatkan BA
obat lain yang dimetabolisme enzim
tersebut (ex: nifedipin)
31. Induksi Enzim
Barbiturat merupakan senyawayang
memiliki efek self metabolism (auto-
induction) yangmenyebabkanterjadinya
toleransisetelahpemberian berulang
Barbiturat menginduksi enzim
mikrosomal sehinggameningkatkan
metabolisme
Sehinggapemberian barbiturat dengan
obat lain memerlukan peningkatan
dosiskeduaobat yangdimetabolisme
oleh enzim yangsama
Efek induksi enzim dapat menetap
hingga2-3 minggu
32. Inhibisi Enzim
⚫Efekinhibisi enzim menyebabkan peningkatan BAobat lain
sehinggameningkatkan resiko toksisitasnya
⚫Efekinhibisi enzim oleh suatu obat memiliki durasi sekitar 2-
3 hari
⚫Ritonavir menginhibisi enzim sitokrom P450 CYP3A4
sehinggadapat menurunkan metabolisme sildenafil sehingga
BAsildenafil meningkat
⚫Inhibisi metabolisme fase II terjadi padainhibisi
glukoronidase carbamazepin oleh asamvalproat atau inhibisi
metiltransferase akibat aminosalisilat menyebabkan
peningkatan kadar azatioprin
37. Faktor Genetik pada Metabolisme Obat
Isoenzimsitokrom P450
memiliki polimorfisme
genetik yangberarti pada
beberapavarian populasi
memiliki perbedaan
aktivitas enzim (umumnya
aktivitasnyalebih lemah)
CYP2D6 padasebagian
kecil varian populasi yang
disebut slow metabolizer
memiliki aktivitas yang
lebih lemah (ex: 5-10%
Caucasian, 0-2%Asian &
Negro)
Isoenzim CYP3A4tidak
memiliki polimorfisme
38. Uji Invitro
⚫Uji in vitro dapat dilakukan untuk mengetahui isoenzim apa
yangberperan dalam metabolisme suatu obat sehinggadapat
digunakan sebagai prediktor untuk kondisi klinis suatu
interaksi obat
⚫Beberapa obat dapat dimetabolisme lebih dari 1 isoenzim
sitokrom P450 sehingga mungkin terjadi perbedaan respon in
vitro &respon klinis
⚫Kontroversi pemahaman mengenai metabolisme obat dapat
disebabkan oleh adanyafaktor lain yaitu adanyaoverlap antara
inhibitor/inducer dan P-glikoprotein
39. Referensi
⚫Baxter K.2008.Stockley’s Drug Interactions.
Pharmaceutical Press
⚫LiAP
.2008. Drug-Drug Interactions in Pharmaceutical
Development.AJohnWiley &Sons,Inc., Publication.
