Березенко В. С. Київ 2014

1. СУЧАСНІ МОЖЛИВОСТІ
ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО
ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ В У
ДІТЕЙ
Березенко В. С.
Київ 2014
ДУ “ ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І
ГІНЕКОЛОГІЇ, НАМН УКРАЇНИ”

2. Хронічний вірусний гепатит В -
дифузне запальне захворювання
печінки викликане вірусом гепатиту
В тривалістю більш ніж 6 місяців.
Інфіковані в ранньому дитинстві мають
25% ризик передчасної смерті від ЦП та
ГЦК
(EASL, 2006)

3. Вірус гепатиту В (HBV) викликає
імуноопосередковане ураження
печінки, ризик хронізації цього
вірусу залежить від віку дитини і
є максимальним у дітей першого
року життя
Генотипи HBV: A, B, C, D, E, F, G, H

4. Спектр захворювань ВГВ
• HBeAg-позитивний хронічний гепатит B
• HBeAg-негативний хронічний гепатит В
• HBsAg «неактивні» носії
• Прихована інфекція ВГВ (анти-HBc позитивна чи
від’ємна серологія)

5. Ризик хронізації гепатиту В у дітей
При інфікуванні в віці <1 року - 70 - 90%
2 – 3 роки - 40 - 70%
4 – 6 років - 10 – 40%
> 7 років - 6 -10%
Частота розвитку симптомів гепатиту В у дітей
- При перинатальному інфікуванні – 1%
- При інфікуванні в 2-6 років – 10%
- При інфікуванні в віці > 7 років – 40%
Канад асс. по вивч. печінки, 2001; Ф.В. Учайкин, 2003

6. ПЕРЕБІГ ХГВ В ДИТЯЧОМУ ВІЦІПЕРЕБІГ ХГВ В ДИТЯЧОМУ ВІЦІ
104дитина
Березенко В.С., 2007 автореферат
в середн. тривалість інфікування -
6,7 р.
без симптомів
– 68,9%
клінічна
симптоматика –
31,1%
АЛТАЛТ
> – 3N – 17%
> 1,5– 3N –
18,3%
N – 27,9%
> – 9N – 6,7%

7. G. Mieli-Vergani, 2014
Перебіг ХГВ у дітей
HBe Ag anti HBeAg 7 – 16%
Кліренс ДНК гістологічна активність 24%
мякий гепатит 11%
HBsAg anti HBs 0,6%
Ризик розвитку ЦП/ГЦК у хлопчиків 1:2, у дівчаток 1:15
Щорічно

8. Потенційно всі iнфіковані HBV є
кандидатами для противірусної терапії,
питання лише в тому, коли потрібно
розпочати лікування,щоб
воно було
ефективним та рентабельним”.
Анна Лок, 23.03.2009
13th
International Symposium on viral hepatitis and liver diseases

9. МЕТА ПРОТИВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ
Підвищення якості та тривалості життя
шляхом забезпечення стабільного
пригнічення реплікації ВГВ та досягнення
ремісії для попередження розвитку цирозу
печінки, печінкової недостатності та ГЦК

10. Кінцеві завдання лікування ХГВ
•Для HBeAg+ и HBeAg- паціентов ідеальною концевою
метою є стійке зникнення HBsAg з або без сероконверсії
на анти-HBs. Це асоціюється з повною ремісією та
хорошим прогнозом.
• Для HBeAg+пацієнтів стійка HBe сероконверсія є
задовільним кінцевим завданням терапії та покращує
прогноз.
• Для HBeAg+ пацієнтів, які не досягли HBe сероконверсії,
та для HBeAg- хворих, відсутність ДНК ВГВ при лікуванні
нуклеозидними аналогами та або стійка відсутність ДНК
ВГВ після терапії інтерфероном є наступним найбільш
бажаним кінцевим завданням лікування.
(EASL 2009)

11. Carey et al, submitted to AASLD
2014
Предиктори HBeAg сероконверсії
- низький рівень HBeAg та HBsAg в
плазмі
- Низьке вірусне навантаження ( HBV
DNA )
Предиктори HBsAg сероконверсії
- Генотип А вірусу

12. Перебіг HBV інфекції
Фаза імунної
толерантності
HBs Ag +
HBe Ag +
°°°°°
°°°°°
N ALT
Фаза імунної
активності
HBs Ag +
HBe Ag +
°°°°°
↑ ALT
Фаза імунного
контролю
HBs Ag +
HBe Ag -
°
N ALT
Фаза
реактивації
HBs Ag +
HBe Ag -/+
°°°°°
↑ ALT
Носійство
Лікування Лікування

13. Алгоритм спостереження та відбору пацієнтів для ПВТ
спостереження 6-
12 міс
EASL 2012
HBV DNA + ?
ЛікуватиЛікувати
не лікувати
спостерігати 6-
12 міс
не лікувати
спостерігати 6-
12 міс
АЛТ підвищена
чи фіброз >A1/F1
АЛТ підвищена
чи фіброз >A1/F1
ВПП, високий ризик ГЦК ?
та
кні
ні
ні
та
к
ні
та
к ні
та
к
та
к
Хронічна HBV-інфекція
Цироз печінки

14. Pediatric Hepatitis B Treatment & Management
Author: Nicholas John Bennett, MB, BCh, PhD; Chief Editor: Russell W Steele,
MD
2012
повинна проводитись з урахуванням віку
хворого, фази інфекційного процесу,
штаму та бажано генотипу вірусу,
активності та стадії гепатиту, ефективності
попереднього лікування.
Противірусна терапія ХГВ

15. Значення вірусного навантаження та
генотипу ВГВ
Високий вихідний рівень вірусного навантаження корелює з
развитком цирозу, ГЦК та смертю від захворювань печінки
 Різна частота спонтанного зникненняРізна частота спонтанного зникнення HBeAgHBeAg тата
сероконверсіісероконверсіі (A(A іі B > C)B > C)
 Різна частота прогресування в напрямкуРізна частота прогресування в напрямку HBeAg-HBeAg-
негативногонегативного захворювання (захворювання (D > AD > A іі B)B)
 Різні рівні ДНК ВГВРізні рівні ДНК ВГВ (C(C іі D > AD > A тата BB))
 Різний ризик прогресування в ГЦКРізний ризик прогресування в ГЦК (C > A(C > A тата B)B)

Різна відповідь на лікуванняРізна відповідь на лікування??

16. Сероконверсія поСероконверсія по HBeAgHBeAg при лікуванніпри лікуванні
ПЕГ ІФНПЕГ ІФН
PEG IFN alfa-2b1
A
n =47
33
43
42
23
B
n = 12
C
n = 21
D
n = 51
Пациенты(%)
0
10
20
30
40
50
PEG IFN alfa-2a2
0
10
20
30
40
50
A
n = 23
3130
22
B
n = 76
C
n = 162
D
n = 9
52
1
Janssen et al. Lancet. 2005;365:123-129.
2
Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.
Генотип

17. Ефективність лікування ХГВ аналогами
нуклеозидов залежно від генотипу вірусу
HBeAg(+) (022) HBeAg(-) (027)
рівень HBV ДНК <400 коп/мл
ETV
LVD
(94) (100) (68) (77) (111)(90) (37) (49) (33) (33) (46) (60) (57) (51) (135)(157)
A B C D A B C D
<400коп/мл
<400коп/мл
Генотипи HBV Генотипи HBV
66%
78%
62%
39%
35%
49%
24%
66%
0
20
40
60
80
100 89%
96%
90%
70%
77%
82%
66%
91%
0
20
40
60
80
100
Lurie Y, et al. 40th EASL meeting; Paris, France 13–17 April 2005. Poster 509

18. Задачі лікування ВГВ
• Довгострокові
– Попередження чи зворотній развиток цирозу, декомпенсації функції
печінки та ГЦК
• Короткострокові
– Зниження рівня ДНК ВГВ
• Ступінь зниження вірусного навантаження для досягнення
«видужання» до цього часу не відома
• Сучасні рекомендації пропонують лікування до досягнення рівня ДНК
ВГВ <1000 коп/мл для HBeAg-позитивних хворих
Активація імунної системи
• HBeAg сероконверсія
Зменшення пошкодження печінки
• Нормалізація АЛТ
• Покращення гістології печінки
• Підвищення виживання при цирозі

19. Можливості терапії ХГВ на
сучасному етапі
РекомбінантнийРекомбінантний
інтерферонінтерферон αα
Інтрон А, Роферон,Інтрон А, Роферон,
лаферон та ін.лаферон та ін.
ЛамівудинЛамівудин ЗефіксЗефікс
Пегільований інтерферонПегільований інтерферон
αα
Пегасіс, ПегінтронПегасіс, Пегінтрон
АдефовірАдефовір (з 12 р- США)(з 12 р- США) ГепсераГепсера
ЕнтекавірЕнтекавір (з 2 р.США,(з 2 р.США, )) БараклюдБараклюд
ТелбівудинТелбівудин СебівСебівoo
Тенофовір ( з 12 р. США)Тенофовір ( з 12 р. США) ВіреадВіреад
Pediatric Hepatitis B Treatment & Management
Author: Nicholas John Bennett, MB, BCh, PhD; Chief Editor: Russell W Steele, MD
2012

20. Лікування хронічного вірусного гепатитуЛікування хронічного вірусного гепатиту
у дітейу дітей
(протокол лікування затверджений Наказом МОЗ України
№59 від 29.01.2013
ІФН-α рекомендується для застосування у дітей з 12
місячного віку
підшкірно в дозі 6 –млн ОД/м2 тричі на тиждень, рекомендована
тривалість лікування при HBeAg + гепатиті - 24 тижнів, при
HBeAg – гепатиті 48 тижнів.
Аналог нуклеозидів - Ламівудин для лікування ХГВ у дітей
рекомендується з 2 років в дозі 3мг/кг, максимальна доза 100
мг/добу. Тривалість лікування у дітей з HBeAg + гепатитом
визначається сероконверсією та в подальшому закріплюючою
терапією протягом 6 місяців, і. як правило, триває 1-2 роки

21. Основні фактори, що впливають на
вирішення питання про початок терапії та
оцінку її ефективності
– Вірусне навантаження
– Активність АЛТ
– Активність процесу в печінці за даними
біопсії

22. AASLDAASLD
20072007
US AlgorithmUS Algorithm
20082008
EASL 2009EASL 2009
HBV DNA,HBV DNA, МОмлМОмл >> 20,00020,000 >> 20,00020,000 ≥≥ 2,0002,000
АЛТАЛТ ** > 2> 2 > 1> 1 > 1> 1
СтадіяСтадія
хворобихвороби//активністьактивність
ПомірнаПомірна//виразна активністьвиразна активність
Чи, абоЧи, або виразний фіброзвиразний фіброз ((≥≥А2А2F2 METAVIR)F2 METAVIR)
Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-
1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatology. 2009;50:227-242.,
* Реєструється > 3-6 міс
 Критерії: HBV ДНК, АЛТ та стадія/активність хвороби
враховуються в комплексі!
Покази до противірусної терапії у HBeAg-
позитивних та HBeAg-негативних хворих

23. Препарати, доступні для лікування
ХГВ у дітей -1
Препарат Вік Доза,
тривалість
терапії
Переваги Недоліки
ІФН а ≥ 12 міс 5-10 млнм2
Тричі на тжд,
6-12 міс
Відсутність
резистентності;
визначений термін
лікування, підв.
Частоту HBsAg
сероконв.
-Побічні ефекти
- інєкції
- неможна у хв. на ЦП
ст. В, С
Ламівудин ≥ 2 р. 3 мг/кг, не
більше 100 мг; >
1 р
Оральна форма
-мало побічних
ефектів;
- Викор. в 3 трим.
вагітності
Висока частота
резистентності, яка
підв. з трив.
лікування
Адефовір ≥ 12 р. 10 мг/добу,
> 1 р (+ 6 міс.
після сероконв.)
У хворих з
резистент. до
ламівудину
Висока частота
резистентності, яка
підв. з трив.
лікування
G. Mieli-Vergani, 2014

24. Препарати, доступні для лікування
ХГВ у дітей -2
Ентекавір >16 р, у
США з 2
р.
0,5 мг/добу
> 1 р (+ 6 міс.
після сероконв
Низька частота
резистентності
Не дозволено у
дітей< 16 р у
Європі
Тенофовір ≥ 12 р 300 мг/добу
> 1 р
Висока частота
відповіді;
Відсутність
резистентності
Викор. в 3 трим.
вагітності
-Зниження
мінералізації кісток у
дітей
Пег ІФН ≥ 3 р.
Пегасіс,
3 фаза
досліджень
180 мг/1,73 х
площу тіла,
Один раз на
тижд. 48 тижд.
- Відсутність
резистентності;
- визначений термін
лікування
-Побічні ефекти
-- інєкції
-- неможна у хв. На
ЦП ст. В, С по Чайлд
Телбівудин 2 – 18 р.
1 фаза КВ
300 мг/добу
> 1 р
- Мало побічних
- Викор. в 3 трим.
вагітності
Висока частота
резистентності,

25. Предиктори відповіді на ІФН-Предиктори відповіді на ІФН- αα
- горизонтальний шлях передачі
- HBV ДНК < 7log МО /мл
- АЛТ > 2N
- “Дикий” штам вірусу
- Генотип А, В
- Невелика тривалість захворювання
- Жіноча стать
- Високий ІГА (A2)
- Відсутність імуносупресії

26. Предиктори відповіді на ламівудинПредиктори відповіді на ламівудин
- АЛТ > 2N
- Високий ІГА
- HBV ДНК < 7log МО /мл
(Hom X., Little NR.,Gardner SD., 2004,
EASL J.Hepatology 50(2009)

27. Кому показано лікування
інтерферонами ?
• Молоді пацієнти
• Високі значення АЛТ, невисоке ВН
• Не D генотип, краще генотип А
• Відсутність супутніх захворювань
• HBeAg+ >>> HBeAg-
• Коінфекция HCV

28. Частота YMDD мутації вірусу гепатиту В
протягом лікування ламівудином
• Рідко визначається при ПЛР (чутливість = 500
коп/мл) протягом перших 36 тижнів прийому
• Частота виявлення YMDD варіанту HBV протягом
лікування ламівудином :
– 1 рік = 24% (Lai et al. N Eng J Med 1998; 339: 61-8)
– 2 рік = 38% (Liaw et al. Gastroenterol. 2000; 119: 172-80)
– 3 рік = 49% (Leung et al. Hepatol. 2001; 33:1527-32)
– 4 рік = 67% (Chang et al. Antiviral Ther. 2000; 5 S1: 44 Abst)
– 5 рік = 69% (Guan et al. J Gastro Hepatol. 2001; 16 (Suppl): A60)
• Присутність YMDD-варіанту HDV не обов”язково
викликає клінічну резистентність

29. Моніторинг лікування: нові маркери
• Кількісна оцінка ДНК ВГВ в процесі
лікування є найбільш важливим критеріем
оцінки його эфективності1
•
– Кількісна оцінка HBsAg в процесі
лікування2
– Кількісна оцінка HBeAg в процесі
лікування1
1.Fried MW, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.
2.Chan HL-Y, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1462-1468.
3.Wursthorn K, et al. Hepatology. 2006;44:675-684.

30. Для профілактики формування резистентності
до ламівудину необхідно уникати
необґрунтованого лікування, особливо при
відсутності чітких показів для його проведення,
забезпечивши належне спостереження за
хворим, щоб своєчасно розпочати лікування в
випадку загострення гепатиту.
При відсутності протипоказань лікування
бажано розпочинати з препаратів ІФН α як у
HBeAg + так і у HBeAg - хворих

31. При рецидиві НВV за умови відсутності
резистентності лікування ламівудином можна
відновити.
При вірусологічному прориві на фоні терапії
ламівудином необхідно провести дослідження
на наявність мутації вірусу.
При виявленні YMDD-мутантних штамів, та
нормальних показниках АЛТ слабко виразному
запаленні та мінімальному фіброзі лікування
можна припинити.

32. Алгоритм ведення дітей хворих наАлгоритм ведення дітей хворих на
ХГХГBB
АЛТ - норма
ДНК HBV
<104
коп/мл
Д-нагляд
Пункційна біопсія печінки
Д-нагляд
ІГА < А1 F0 – F1
ІГА >А2 F2
– F3
ДНК HBV
>104
коп/мл
АЛТ – норма HBeAg+
УДХК, донатори NO,
гепатотропні
препарати, що
містять сілімарин
АЛТ -
↑
ПВТ: ІФН α -5-6 млн/м”
х
3 рази на тиждень 24 -
48 тиж, -, або ламівудин
3мг/кг ≥ 48тиж, перевага
при Д генотипі
Рецидив: NA при ІФН- терапії, або корекція дози: щоденно ІФНα -5 млн/м”
– 4-6 тиж.
після 3 рази на тижю 12 міс.;
Неефективність,
ускладнення ПВТ