1. Il modello della Leucemia mieloide Cronica: da
malattia incurabile alla procreazione di…figli e nipoti!
LMC: diagnosi
La genetica all’origine della malattia
La terapia mirata: i TKI
Gli obiettivi della terapia
La procreazione E. Abruzzese, Ematologia Ospedale S. Eugenio
Universita’Tor Vergata

2. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI
La LMC rappresenta il 15% delle leucosi
dell’adulto, con incidenza di 1-1.5
casi/100000/anno (circa 50-60 nuovi casi
diagnosticati per anno a Roma).
Più frequente nel sesso maschile, incidenza
maggiore nel IV e V decennio.
La storia naturale della malattia consta di 3 fasi:
FASE CRONICA
FASE ACCELERATA
CRISI BLASTICA

3. A TRIPHASIC DISEASE
CHRONIC PHASE
ACCELERATED
PHASE
BLASTIC
PHASE

4. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica
Nel 30% dei casi la diagnosi è casuale, in assenza di
sintomatologia.
I sintomi in fase cronica dipendono dall’espansione della
massa granulocitaria e piastrinica e dalle dimensioni della
milza: astenia, tensione, disturbi digestivi o dolori addominali,
disturbi visivi ed uditivi da occlusione vasi retinici e cerebrali
per iperleucocitosi/piastrinosi.
L’iperuricemia può provocare artralgie, coliche renali.
La splenomegalia è presente nell’80% dei casi, epatomegalia
nel 15% dei casi.

5. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica: 4-6 anni
Leucocitosi: 20 - 100.000/l nei casi a diagnosi
occasionale, 100 - >400.000 nei casi sintomatici, con
neutrofilia;
frequente basofilia e costante presenza di precursori
granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 –
5%).
Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/
l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l).
Eritrociti nella norma o lieve anemia.

6. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI
Sospettata per leucocitosi con neutrofilia
(soprattutto se GB > 20.000 /l).
All’esame dello srtriscio di sangue periferico
cartteristica la presenza di cellule immature
circolanti (mieloblasti, metamielociti), spesso
aumento di eosinofili, monociti, basofili, 
piastrinosi (30%). Talora Hb<10g/dL.
-Fosfatasi alcalina leucocitaria ridotta
-Elevati: uricemia, LDH, vitamina B12

9. FISH e citogenetica LMC

10. Esami ematologici
• Standard
– Esame dello striscio di sangue periferico
– Aspirato midollare (puntato) per morfologia,
citogenetica/FISH
– Biologia molecolare: PCR/RQ-PCR per caratterizzazione
del trascritto e valutazione quantitativa BCRABL
– Classe di rischio Sokal/Hashford
• Investigazionali
– Studi molecolari (gene profiling, m-RNA...)
Controlli periodici/mirati
- Emocromo, citogenetica, FISH sangue periferico,
biologia molecolare Q-PCR
- Studio mutazionale
- Dosaggio plasmatico di farmaco

11. Scopo della terapia
1- remissione ematologica
normalizzazione emocromo, scomparsa segni
e sintomi
2- remissione citogenetica
assenza del cromosoma Ph all’esame del
cariotipo o % cellule con fusione FISH<3%
3-remissione molecolare
a- maggiore – quantita’ trascritto <0.1%
b- completa – trascritto non rilevabile

12. 1953 1964 1975 1983 20051865
Arsenic
NoTherapy
Spleen irradiation
Hydroxyurea
Interferon alpha
1903 1999
Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib
Imatinib
Palliative Therapy Curative Therapy
Busulfan
Historic Development of CML Therapy
Stem cell transplantation
Ponatinib
2011

13. Terapia LMC: i “magnifici 5” TKI
• I generazione
– Imatinib
• II generazione
– Dasatinib
– Nilotinib
– Bosutinib
Imatinib
Dasatinib
• III generazione
- Ponatinib
Ponatinib
N
CN
HN
Cl Cl
O
O
ON
N
Bosutinib

15. CHT (104) IFN (218)
ICSG on CML - PROT. IFN/CML:
Survival IFN vs CHT
Years
Survival(%)
• p=0.002
0
10
20
30
40
50
60
70
80
100
90
0 1 2 3 4 5 6 7 98
5 year: 63% vs 48%

16. IRIS 8 year results
Overall Survival : Imatinib Arm
Overall survival
at 8 years is 85% (93%
considering only CML-related
deaths)
Survival: deaths associated with CML
Overall Survival
%WithoutEvent
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months Since Randomization
0 12 24 36 48 60 72 84 96
ASH 2010

17. Mean value
observed at diagnosis
Complete Hematologic
Response
Complete Cytogenetic
Response
Major Mol Response
100%
10%
1%
0,1%
0,01%
0,001%
0,0001%
BCR-ABL%
(accordingtotheInternationalScale)
1013
1012
1011
1010
109
108
107
106
105
102
10
0
Numberofleukemiccells
The BCR-ABL transcript % parallels
the number of leukemic cells
Complete Molecular Response
(undetectable BCR-ABL by nested RT
PCR)

18. Ph
Ph
Ph Ph
Ph
Imatinib 2nd-gen TKI
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Kinetics of response with imatinib or 2nd-gen TKI
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+ Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
BCR-ABL%
Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+
Ph+
Ph+
Years 1 2 3 4 5
100
10
1
0,1
0,01
,001

19. Gestione del paziente con LMC
• Il trattamento dei pazienti affetti da LMC richiede un costante
monitoraggio della risposta terapeutica
• Alla diagnosi il primo obiettivo e' quello di iniziare il trattamento in
modo da raggiungere specifici livelli di risposta, classicamente:
– 1- ematologica
– 2- citogenetica
– 3- molecolare
• M. Baccarani e panel ELN per la prima volta hanno introdotto una
definizione dei tempi per il conseguimento questi tre livelli di risposta
(2006-2009)

20. Raccomandazioni ELN 2013
M Baccarani et al, Blood 2013

21. LMC oggi: le scelte terapeutiche
Possibilita' di “personalizzare” la terapia
Obiettivo da raggiungere non univoco
• Eta’ e performance status
• Fase della malattia
• Status mutazionale
• Compliance paziente
• Risposta completa ematologica, citogenetica e risposta molecolare
maggiore
• Durata della vita e qualita' di vita rapportabili a quelle della
popolazione di pari eta‘
• Possibilita' di procreazione
• 100% sopravvivenza, assenza di progressione di malattia

22. Projection of CML Prevalence Up to 2050
Assumptions: Population: 500 Mill., mortality: 2% per year,
Incidence increasing by about 0.01/100.000 per year
20%-25% increase per year
in projected prevalence

23. Numero previsto di pazienti
con LMC in Italia nei prossimi
anni:
30.000

24. GIMEMA CML WP AGE
DISTRIBUTION
AGE 2002-2007 (N 600)
<20 1%
21-30 6%
31-40 19%
41-50 22%
51-60 22%
61-70 19%
<70 11%
MEDIA
N
52
Courtesy of G. Rosti
48%

25. Esposizione Materna a TKI
Imatinib- 234 gravidanze (alcune gemellari o piu’ di
una gravidanza per paziente). Esposizione al farmaco
(per trimestre) e outcome è noto per 196 casi (83%); di
queste gravidanze portate avanti 10% anomalie (tutte
in pazienti esposte durante organogenesi e oltre in
corso di gravidanza), 11% aborti spontanei.
Nilotinib- 47 gravidanze, 1 con anomalie, non noti
dettagli.
Dasatinib- 21 gravidanze, 7 aborti (4 indotti, di cui
uno 17a sett. per malformazioni in paziente che non
aveva interrotto farmaco, 2 spontanei).

26. TKI nella paternita’
Imatinib- 150 casi segnalati (alcuni
multipli/gemellari). 2 con problemi
Nilotinib- 37 casi, 1 con malformzazioni (aborto
terapeutico)
Dasatinib- 9 casi, non problemi per 7 (2 non noto)
Bosutinib- 4 casi, nessun problema (1 non esposto-
criopreservazione e fecondazione assistita)
NB: il processo di formazione degli spermatozoi richiede 72
giorni

27. Suggerimenti per pianificare una gravidanza
Pre-concepimento • Preferibilmente 24 months MMR/CMR
• Escludere cause piu’ comuni infertilita’-
sterilita’
•Lavorare con un team che e’ in grado di
gestire l’intero periodo (ematologo,
ginecologo, neonatologo)
Interruzione del farmaco
pre-concepimento
• 7- 10 giorni prima del ciclo (post ovulazione)
Monitoraggio e terapia in
corso di gravidanza
• valutazione mensile RQ-PCR
• Nessun trattamento se >MMR/CMR
• IFN or IMA se necessari dopo il 4 mese
Dopo il parto • Allattamento al seno: si colostro (3-5gg)
•Nessuna ripresa della terapia e possibilita’
allattamento prolungato se >MMR

28. Rachele 13 dicembre 2012

29. Gabriele 22.10.2010

30. Nicole aprile 2011
Maxim aprile 2012

31. ?... Aprile 2014