2. Spender J.K. On some Hitherto Undescribed Symptoms in the Early History of Osteoarthritis. Br Med J.
1888 Apr 14;1(1424):781-3.
3.
4. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!)
// Osteoarthritis and Cartilage. – 2013. – 21: 16-21
Парадигма80-хгодов
Остеоартроз – болезнь
«wear and tear».
Базируется на
наблюдениях, что
хондроциты имеют
низкую метаболическую
активность и не
способны восстановить
поврежденный хрящ.
Вследствие отсутствия
васкуляризации хрящ
также не может
ответить обычной
воспалительной реакцией
на раздражение.
Современнаяпарадигма
Открытие того факта,
что многочисленные
растворимые медиаторы
( цитокины, хемокины,
простагландины)
способны увеличивать
продукцию
металлопротеиназ
(ММП) хондроцитами,
обусловили первые шаги
в создании
«воспалительной»
парадигмы ОА. Сегодня
синовит – наиболеее
важная составляющая
ОА. Субхондральная
кость является
источником
провоспалительных
медиаторов.
5. Травма сустава или перегрузка
Ангиогенез,
неоваскуляризация
Хроническое воспаление,
повреждение тканей и
анормальное
ремоделирование
ВОСПАЛЕНИЕ-
ОБУСЛОВЛЕННАЯ
СОСУДИСТАЯ ЭКССУДАЦИЯ
Плазменые протеины
Комплемент
Адипокини
Цитокини
ПОВРЕЖДЕНИЕ-АССОЦИИРОВАННАЯ
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
СИСТЕМА
Хрящевой экстрацеллюлярный
матрикс
Кристаллы
Плазменные белки
СИНОВИЯ И ХОНДРОЦИТ-
ОПОСРЕДОВАННЫЕ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
МЕДИАТОРЫ
Цитокины и хемокины
Простагландины
и лейкотриены
Ростовые факторы
Комплемент
Протеолитические
ферменты
Sokolove J., Lepus Ch.M. Role of inflammation
in the pathogenesis of osteoarthritis: latest
findings and interpretations // Ther Adv
Musculoskel Dis. – 2013. - 5(2): 77–94
ЖИРО-ОПОСРЕДОВАННЫЕ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕДИАТОРЫ
Адипокины
Цитокини
Нейропептиды
12. Результаты последних исследований свидетельствуют, что
остеоартрит необходимо рассматривать скорее не как
дегенеративный процесс, а как анормальное ремоделирование тканей
сустава (костной, хрящевой, синовиальной, соединительнотканной),
что инициируется и определяется провоспалительными
медиаторами с развитием метаболической, а позднее и
функциональной дисфункции всех суставных структур
Loeser R.F., Goldrina S.R., Scanzello C.R. et al. Osteoarthritis: A Disease of the Joint as an Organ
// Arthritis Rheum., 2012: 64(6): 1697-1707
13. Little C.B., Hunter D.J. Post-traumatic osteoarthritis: from mouse models to clinical trials
// Nat. Rev. Rheumatol. – 2013. -9(8):485-97
16. Посттравма-
тический ОА
Метаболиче-
ский ОА
Возраст-
зависимый
ОА
Кристалли-
ческий ОА
Системное высвобождение медиаторов воспаления
Локальное
воспаление
(синовит,
механорецепторный
сигналинг)
Низко-
уровневое
воспаление Врожденный
иммунитет
Секреторный
воспали-
тельный
фенотип
Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!)
// Osteoarthritis and Cartilage. – 2013. – 21: 16-21
Генетически
детермиро-
ванный ОА
Эстроген-
зависимый
ОА
Наследственно
определенный
объем хряща
и прогрессии ОА
Ремоделирование
костной,
хрящевой,
жировой
тканей
17. ОА фенотип
Локализован-
ный или
генерализованый
Фенотип боли
Фенотип
структурных
изменений
Структурный
или симптома-
тический ОА
Интенсивность
боли
Ступень
функциональных
ограничений
Радиологиче-
ская степень /
тяжесть
Синовит
Степень
структурных
повреждений
Коморбидность
Ожирение
Сердечно-
сосудистые
заболевания
Депрессия
ХОЗЛ
Остеопороз
Метаболиче-
ский синдром
Сахарный
диабет
Индивидуаль-
ные факторы
Пол
Возраст
Лечебные
предпочтения
Психо-
социальные
факторы
Bierma-Zeinstra S.M.A., Verhagen A.P. Osteoarthritis subpopulations and implications for clinical trail
design // Arthritis Res Ther. – 2011.- Vol. 13. – P. 213-217.
18. Knoop J., van der Leeden M., Thorstensson C. A., et al. Identification of Phenotypes With Different
Clinical Outcomes in Knee Osteoarthritis: Data From the Osteoarthritis Initiative // Arthritis Care Res. –
2011. - Vol. 63 (11). – P.1535–1542.
Фенотип с
минимальным
поражением
суставов
Minimal
joint
disease
phenotype
Медленная
прогрес-
сия
Фенотип с
сильными
мышцами
Strong
muscle
phenotype
Пост-
травмати-
ческий
фенотип
Фенотип без
ожирения и
слабыми
мышцами
Депрессивный
фенотип
Depressive
phenotype
Сенсибили-
зация
нервной
системы,
болевой
фенотип
Фенотип с
ожирением и
слабыми
мышцами
Nonobese
and
weak
muscle
phenotype
Obese and
weak
muscle
phenotype
Коморби
дность,
воспали-
тельный
фенотип
Саркопения,
возраст-
зависимый
фенотип
19. Множественный
ОА без
коморбидности
McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee
osteoarthritis // Osteoarthritis and Cartilage. - Available online 24 January 2014
23. Персонифицированная медицина и «дробление»
болезней
В 1949 г. термин «лейкоз» обозначал группу
болезней крови, 5-летняя выживаемость составляла
0%
В 2009 г. лейкоз разделяется на 38 подтипов, 5-
летняя выживаемость составляет около 70%, при
лечении хронического миелолейкоза Гливеком – 90%
Применение генетических и молекулярных тестов
позволяет выявить подгруппы пациентов, у которых
может быть получен наибольший эффект от лечения
и меньшие побочные эффекты
L.Lesko,Выступление на XV Международном конгрессе ISPOR, 17 мая 2010г.
24. Использование генетических или других
молекулярных биомаркеров для улучшения
безопасности, эффективности, и
результатов лечения у пациентов через
более эффективную и целенаправленную
стратификацию риска, профилактику и
индивидуальные лечебные подходы
25. J. Mateosa, L.Louridoa, P.Fernández-Puente. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid
arthritis and osteoarthritis patients using LC–MALDI TOF/TOF // J. Proteomics. – 2012. – Vol. 75 (10): 2869-2878
26. Ген/маркер Популяция Индивидуальный фенотип OR Источник
HA Белая Остеофитоз НО Kraus (2010)
COMP Белая Тибиофеморальный ОА НО Kumm (2006)
CTX-II Белая Радиографические
субтипы
НО Henrotin (2007)
Meulenbelt (2006)
IL-1 Белая ОА тазобедренного и
коленного сустава
1,22 Attur (2010)
Loughlin (2002)
GDF-5 spn Белая ОА тазобедренного и
коленного сустава
1,13
1,04
Chapman (2008)
rs143383 Белая ОА тазобедренного и
коленного сустава
1,39
1,78
Chapman (2008)
TRL-9 Азиатская ОА коленного сустава 1,64 Su (2012)
SNP-1486T Азиатская ОА коленного сустава 1,66
ANP-1486C Азиатская ОА коленного сустава 0,63
DVWA Азиатская ОА коленного сустава 1,43 Valdes (2009)
Sawitzke A.D. Personalized medicine for osteoarthritis: where are we now? // Therap. Adv.
Musculoskeletal Dis. – 2012. – Vol. 5(2): 67-75.
27. 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
< 59 лет 59-68 лет > 68 лет
%генотипавкаждой
возрастнойкатегории
несут 1 или 2 копии аллели СТА гаплотипа IL1RN
не несут никаких копий СТА гаплотипа IL1RN
OR=0,12
P=0,030
OR=0,181
P=0,038
OR=0,054
P=0,0001
Attur M., Wang H., Kraus V., et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on
interleukin 1 receptor antagonist gene variation // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69: 856-861
30. 1%
19%
50%
27%
2%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
нет 1-2 болезни 3-6 болезней6-9 болезней более 9
болезней
%пациентов
van Dijk G.M., Veenhof C., Schellevis F., et al. Comorbidity, limitations in activities and pain in patients
with osteoarthritis of the hip or knee // BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9:95.
31. 11
4.5
12.6
3
27.7
36.1
36.4
22.1
20.2
36
10
4.6
10.1
2.4
24.7
31.4
33.4
16
16.6
23.7
0 10 20 30 40
инфекционные болезни
опухоли
эндокринные расстройства
гематологические болезни
поражения ЦНС
сердечно-сосудистые болезни
респираторные болезни
заболевания ЖКТ
болезни кожи
др. суставно-мышечные болезни
без остеоартроза с остеоартрозом
%
Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control s
tudy of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis.- 2004. –Vol.63:408-414
11375 пациентов
32. Ожирение (2,8% при остеоартрозе против 1,3% без
остеоартроза);
Флебиты и тромбофлебиты (1,4% против 0,8%)
Диафрагмальная грыжа и ГЭРБ (1,5% против 0,8%)
ИБС (0,9% против 0,5%)
Стенокардия (5,7% против 4,2%)
Артериальная гипертензия (6,8% против 4,7%)
Депрессия (2,8% против 1,9%)
Подагра (1,7% против 1,1%)
Нарушения функции желудка (5,5% против 3,5%)
Функциональные нарушения ЖКТ (5,3% против 3,8%)
Варикозная болезнь н/к (3,7% против 2,6%)
Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control s
tudy of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis.- 2004. –Vol.63:408-414
33. 78% пациентов с
остеоартрозом коленного
сустава имеют
коморбидность по другим
мышечно-скелетным
заболеваниям и
82% пациентов с гонартрозом
имеют коморбидность по
заболеваниям внутренних
органов.
Chan K.W. Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis // Hong Kong Med J. 2009. – 15 (3): 168-173.
37. Остеоартрит, как правило, сочетается с различными заболеваниями
внутренних органов, и эта зависимость возрастает у женщин и пациентов
старших возрастных групп.
Сопутствующие заболевания накладывают существенный отпечаток на
клинические проявления и рентгенологическую прогрессию остеоартрита.
При назначении лечения пациентам с остеоартритом необходимо
учитывать сопуствующие заболевания и назначенные препараты для
лечения этих заболеваний
Коморбидные состояния значительно снижают приверженность пациентов
к лечению, что в результате снижает эффективность лечения отдельных
заболеваний
В связи с частым сочетанием остеоартрита с сахарным диабетом,
ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией, ИБС препараты
для лечения остеоартрита должны быть метаболически нейтральными и
хорошо сочетаться с антигипертензивными, липидкоррегирующими и
сахароснижающими препаратами.
42. Если раньше цели лечения остеоартрита
концентрировались на:
Поддержании или повышении подвижности
суставов
Уменьшении боли в суставах
Снижении функциональных ограничений
Повышении качества жизни
.
44. Европейская противоревматическая лига ( )
Jordan K.M. et al., 2003 (коленный сустав), в дальнейшем
тазобедренный сустав (2005) и кисти рук (2009)
Американский Колледж ревматологов ( )
Hochberg M.C. et al., ACR 2012 (кисти рук, тазобедренный и
коленный суставы)
Международное общество по изучению остеоартрита ( )
Zang W. et al., 2007, 2008, 2010 (тазобедренный и коленный
суставы)
Европейское общество клинических и экономических аспектов
остеоартрита и остеопороза ( )
Bruyere et al., 2008 (SYSADOA оценка)
Национальный институт здоровья и клинического мастерства
Великобритании ( , NCC-CC, 2008 (остеоартрит у взрослых)
45. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Локальна терапия Системная терапия
Мази, гели на
основе НСПВП
ГКС
внутрисуставно и
периартикулярно
Гиалуронова
кислота
Парацетамол
Аналгетики
Опиаты
НСПВП
Глюкозамин
Хондроитин
сульфат
SYSADOA
SMOADs
DMOADs
EULAR, 2003
48. До января 2006г. До января 2009г.
ЕS Рівень ES Рівень
Ацетаминофен 0.21 (0.02, 0.41) Іа 0.14 (0.05, 0.22) Іа
Опиоиды НД 0.78 (0.59, 0.98) Іа
НСПВП 0.32 (0.24, 0.39) Іа 0.29 (0.22, 0.35) Іа
ГКС внутрисуставно 0.72 (0.42, 1.02) Іb 0.58 (0.30, 0.87) Іа
Глюкозамин сульфат 0.61 (0.28, 0.95) Іb 0.58 (0.30, 0.87) Іа
Глюкозамин гидрохлорид НД -0.02 (-0.15, 0.11) Іb
Хондроитин сульфат 0.52 (0.37, 0.67) Іа 0.75 (0.50, 1.01) Іа
Диацереин 0.22 (0.01, 0.42) Іb 0.24 (0.08, 0.39) Іb
Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee
osteoarthritis: part III: // Osteoarthritis Cartilage. – 2010. – Vol.18(4). – P.476-499.
49. 1. Официнальные препараты хондроитина
сульфата ( Структум, Хондросульф) не
зарегистрированы в США
2. На рынке лекарственных средств
хондроитин сульфат и глюкозамины
присутствуют только в виде биологических
добавок, которые не могут быть
рекомендованы к применению в клинических
рекомендациях, поскольку не имеют
доказательной базы
3. При составлении рекомендаций
учитывались только РКИ, проведенные в
США/Канаде, и не учитывались европейские
исследования (литературный поиск не
распространялся на лекарства, которые не
являются коммерчески доступными в США и
Канаде).
50. Уменьшение массы тела
Физические упражнения
Хондроитин сульфат
Osteoarthritis Cartilage. 2012 Aug 8.
Osteoarthritis year 2012 in review: clinical.
Hochberg MC.
53. 1. OARSI Slide Library, Pathogenesis of osteoarthritis provided by Patrick du Souich, http://www.oarsi.org/slides/?c=pf
2. Vallières M, du Souich P. Modulation of inflammation by chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun;18 Suppl 1:S1-6.
ХОНДРОИТИН
СУЛЬФАТ
Отмена ИЛ-1-
зависимых
звеньев
патогенеза ОА
ИЛ-1
Увеличение
синтеза
коллагеназы
Активация
аггреканазы
Ингибирование
синтеза
гиалуроновой
кислотыАктивация
синовиальных
клеток
(фибробластов)
56. Уменьшение
боли1
Уменьшение
потребности
в НСПВП1
Увеличение
подвижности
суставов2
-50% -55% +33%
1. Charlot J, Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 1992, 59 (7-8).
2. Mazières B. et al The Journal of Rheumatology 2001 : 28 : 1.
3. Алексеева Л.И. и соавт. // Терапевтический архив, 2003, 9, .82-86.
4. Wildi L. et al. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70: 982–989. 5. Osteoarthritis and cartilage 18(2010) 476-499
Длительный эффект последействия – до 5,2 месяца3
Выраженное замедление:
потери хряща – через 6 месяцев терапии
повреждения кости – через 12 месяцев терапии4
57. 0
-0.23
-0.26
-0.31
0
-0.1 -0.11
-0.07
-0.35
-0.3
-0.25
-0.2
-0.15
-0.1
-0.05
0
0 мес 12 мес 18 мес 24 мес
Плацебо Хондроитин сульфат
Kahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on
osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Arthitis & Rheumatism. – 2009. - Vol.60 (2). – p.524-533
Исследование
предупреждения
прогрессирования ОА
(STOPP)
международное
рандомизированное
двойное слепое плацебо-
контролируемое
исследование
622 пациента с
гонартрозом I-II-III стадии
по Келгрену
2 года терапии
хондроитин сульфатом
Уменьшение высоты суставной
щели, мм
P<0,00001
против
плацебо
60. Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat , Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.
оценить эффективность
брендового препарата
Структум® в дозе 1 г/день в
течение 3-6 месяцев у
пациентов с гонартрозом на
основании мета-анализа
Поиск РКИ, в которых
сравнивали Структум® с
плацебо, в базе данных
MEDLINE, Cochrane, EMBASE.
Найдено 262 публикации,
отобрано 8, взято в мета-
анализ – 3.
61. проведены во Франции и Швейцарии,
негетерогенные, I2 = 0%,
оценка по шкале Джадад = 5
с гонартрозом II –III стадии по Kellgren-Lawrence,
боль по ВАШ 54-61 мм
588 пациентов с гонартрозом II –III
стадии по Kellgren-Lawrence
n = 291
Структум
1 г/ день 3-6 мес.
n = 297
Плацебо
1 г/ день 3-6 мес.
Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat , Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.
62. УМЕНЬШЕНИЕ БОЛИ ПРИ ДВИЖЕНИИ
ПРОТИВ ИСХОДНОГО УРОВНЯ ПО ВАШ
p < 0,001
гетерогенность I2=0%
Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat , Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.
-25,9 мм -45%
63. БОЛЬ ПРИ ДВИЖЕНИИ
Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat , Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.
65. Результаты мета-анализа подтверждают, что данный
хондроитин сульфат (Структум®) эффективен в
лечении симптомов гонартроза по сравнению с плацебо
Полученные данные позволяют рекомендовать именно
данный хондроитин сульфат (Структум®) среди других
медленнодействующих симптом-модифицирующих
средств в менеджменте симптоматического гонартроза
ІІ-ІІІ ст по Kellgren-Lawrence
Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat , Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.
66. не влияет на метаболизм глюкозы и поэтому при сахарном диабете
либо при измененной толерантности к глюкозе хондроитин сульфат
(структум) более безопасен, чем глюкозамин
не метаболизируется системой Р450 в печени и поэтому не имеет
лекарственного взаимодействия с другими препаратами, прежде всего
антибиотиками, НПВП, аналгетиками, антигипертензивными
препаратами;
не содержит натрия и не требует его контроля у пациентов с
сердечно-сосудистой патологией (в отличие от глюкозамина)
может назначаться пациентам с заболеваниями желудочно-
кишечного тракта (в отличие от комбинированных хондропротеторов
с НПВП и в отличие от группы НПВП, а также диацереина), сердечно-
сосудистыми заболеваниями (в отличие от стронция ранелата)
Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое
действие и клиническая эффективность. – РМЖ, 2009. - 17(3)
67. ХС-6 ХС-4 ХС-4
N.Volpi, J. of Pharmacy and Pharmacology, 2009, 61:1271-1280
Акулий: < 0,70 Птичий: 3-4Бычий: 1,5-2
72. Диагноз: Остеоартрит, полиостеоартрит, узелковый вариант,
двухсторонний гонартроз ІІ ст., медленно прогрессирующее
течение, левосторонняя киста Бейкера, реактивный синовит
(рецидивирующий), искривление оси сустава, ФНС І. Ожирение ІІІ ст.
Сахарный диабет, 2 тип, средней тяжести, компенсация.
1. Множественное поражение суставов – полиостеоартрит!
2. Наличие выраженного воспалительного компонента (СОЭ – 23 мм/час,
СРБ – 15,6 мг/л), рецидивирующего синовита и неэффективность
пероральных НСПВП
3. Наличие искривления оси – формирование варусной деформации
4. Коморбидность – наличие ожирения как основного фактора
поражения коленных суставов и узелковой формы ОА, а также
сахарный диабет, что формирует дополнительное негативное влияние
на суставной хрящ.
5. Необходимость применения безопасных лекарственных средств с
учетом их влияния на углеводный обмен.
73. 1)Снижение массы тела
2) ЛФК для коленных суставов дважды в день по 20-30 мин
3) Избегать долгого стояния на ногах, подъема и спуска по
лестнице
4) Ношение специальных ортезов на коленные суставы
5) ЦОГ-2 селективные НПВП + рапидол (парацетамол) 500 на
ночь
6) Местная терапия (мази и гели), компрессы, ФТП.
7) В связи с рецидивирующим синовитом пункция коленного
сустава, исследование синовиальной жидкости, при
асептическом характере – введение ГК (метипред 40 мг)
8) Симптом- и структурно-модифицирующая терапия:
хондроитин сульфат (структум) 500 мг дважды в день 6 мес.
Гипотеза роли воспаления в патогенезе ОА в соответствии с различными фенотипами. Для каждого фенотипа, основной путь, ведущий к освобождениюмедиаторов воспаления совместным будет выделен. Тем не менее, некоторые тропыраспределяются между фенотипами.
Такое более выраженное противовоспалительное действие СТРУКТУМа объясняется тем, что хондроитин сульфат – действующее вещество СТРУКТУМА, подавляет активность ключевого фактора воспаления - нуклеарного фактора капа-би (NF-kB) и всех зависимых от него путей воспаления.
Поэтому СТРУКТУМ:
- не только подавляет медиаторы воспаления - простагландины и лейкотриены (подавляются НПВП, алфлутопом),
- не только подавляет ФНО-альфа (зинаксин),
- не только подавляет ИЛ-1 бета (диацереин, гиалуроновая кислота),
но и предотвращает их повышение, блокируя нуклеарный фактор капа-би.
Результаты исследования показали, что в сырье птичьего происхождения наиболее высокое содержание хондроитин-4-сульфат и в 3-4 раза превышает содержание хондроитин-6-сульфат. В отличие от бычьего сырья (мукосад, хондроксид), в котором содержание хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат приблизительно одинаковое и от акульего сырья (терфалекс, протекон), в котором содержание хондроитин-6-сульфат преобладает над хондроитин-4-сульфат.