Models of Infectious Disease - Bachelor Thesis

1. Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni Università degli Studi di Trento Facoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturali Modelli Matematici di Infezione Virale 28 Marzo 2007 Laureando: Mattia Manica Relatore: prof. Mimmo Iannelli Modelli Matematici di Infezione Virale

2. Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni 1 Introduzione 2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello 3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica 4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità 5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale

3. Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni 1 Introduzione 2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello 3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica 4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità 5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale

4. Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni I modelli matematici Nuovo impulso alla ricerca; Sempliﬁcazione del problema reale, ne presenta le caratteristiche fondamentali ed essenziali Introduzione calcolo differenziale e calcolatori; Studio vasta gamma di problemi (economici, biologici, ﬁsici, . . . ); Modelli Matematici di Infezione Virale

8. Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni Obiettivi Studiare Infezione Virale in una Popolazione di Cellule Suscettibili. Studiare Effetto Risposta Immunitaria. Studiare possibili diverse modellizzazioni della Risposta Immunitaria. Modelli Matematici di Infezione Virale

11. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni 1 Introduzione 2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello 3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica 4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità 5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale

12. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni x(t) numero cellule suscettibili, y (t) numero cellule infette, ν(t) numero particelle virali libere IL MODELLO   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t)  λ tasso di riproduzione cellulare d tasso di mortalità cellule non infette χ tasso di contagio a tasso di mortalità cellule infette Modelli Matematici di Infezione Virale

13. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Particelle Virali e Turnover Le particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnover rispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale

16. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Particelle Virali e Turnover Le particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnover rispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) Modelli Matematici di Infezione Virale

17. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Numero Riproduttivo di Base λ Tasso Riproduzione Sucettibili λβ R0 := β Tasso Contagio ad a Tasso Mortalità Infette d Tasso Mortalità Suscettibili Intuitivamente il numero riproduttivo di base indica quanti nuovi infetti verranno generati da un infetto. Modelli Matematici di Infezione Virale

18. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Numero Riproduttivo di Base λ Tasso Riproduzione Sucettibili λβ R0 := β Tasso Contagio ad a Tasso Mortalità Infette d Tasso Mortalità Suscettibili Intuitivamente il numero riproduttivo di base indica quanti nuovi infetti verranno generati da un infetto. Modelli Matematici di Infezione Virale

19. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) Analisi del modello: y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) Individuazione dei punti critici: λ a λβ − da E0 := ,0 E1 := , per R0 > 1 d β aβ Chiamo E0 l’equilibrio libero da infezione, ed E1 l’equilibrio endemico. Analisi Stabilità dei Punti Critici: Studio del segno della parte reale degli autovalori Ψ della matrice Jacobiana. Modelli Matematici di Infezione Virale

20. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizioni per la Stabilità Nel nostro modello la Matrice Jacobiana è −(d + βy ) −βx Jac[(x, y )] = βy βx − a Gli autovalori Ψ della matrice Jacobiana si ottengono attraverso la seguente equazione. Ψ2 − TrJac[(x , y )]Ψ + det Jac[(x , y )] = 0 ¯ ¯ ¯ ¯ la stabilità sarà data dalle seguenti condizioni sul segno del Determinante e della Traccia della matrice Jacobiana, ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 Modelli Matematici di Infezione Virale

21. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1 Stessi Parametri Diversi Parametri Biologici Biologici Diverse Condizioni Stesse Condizioni Iniziali R0 > 1 Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

22. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1 Stessi Parametri Biologici Diverse Condizioni Diversi Parametri Iniziali Biologici Stesse Condizioni R0 > 1 Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

23. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1 Stessi Parametri Biologici Diverse Condizioni Diversi Parametri R0 > 1 Iniziali Biologici Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

24. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1 Stessi Parametri Diversi Parametri Biologici Biologici Diverse Condizioni Stesse Condizioni R0 > 1 Iniziali Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

25. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβ Stessi Parametri Biologici Diversi Parametri Biologici Diverse Condizioni Iniziali Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

26. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβ Stessi Parametri Biologici Diverse Condizioni Iniziali Diversi Parametri Biologici Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

27. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβ Stessi Parametri Biologici Diversi Parametri Biologici Diverse Condizioni Iniziali Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale

28. Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Criterio di Bendixon-Dulac Y1 = F1 (Y1 , Y2 ) Sia dato il sistema Y2 = F2 (Y1 , Y2 ) Se esiste una funzione D(x, y ) tale per cui risulta div (DF1 , DF2 ) ≤ 0 con l’uguaglianza non ovunque ⇒ non esistono orbite periodiche. 1 Nel nostro caso questa funzione è D(x, y ) = . xy Modelli Matematici di Infezione Virale

31. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni 1 Introduzione 2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello 3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica 4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità 5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale

32. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni La Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale

38. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni x(t) cellule suscettibili, y (t) cellule infette, z(t) risposta immunitaria. Modello con Risposta Immunitaria   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t)  qz(t) + 1    βx(t)y (t  y (t) = − ay (t) − py (t)z(t)    qz(t) + 1 z (t) = cy (t) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale

39. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Ponendo q = 0 ignoro la risposta immunitaria inibitoria, considero solamente l’azione dei componenti litici. Modello con solo Risposta Immunitaria Litica   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale

40. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Punti Critici Uno o due punti critici a seconda della condizione su R0 . λ E0 := , 0, 0 sempre, d solo per R0 > 1 E1 := (x, y , z) con cλ   x =     cd + bβz  bz y =  c 2  z = −(pcd + abβ) + (pcd + abβ) − 4bcpβ(ad − λβ)     2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale

41. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Stabilità Punti Critici Dobbiamo valutare il segno della parte reale degli autovalori della Matrice Jacobiana, Semplici calcoli per l’equilibrio libero: la stabilità dipende dalla condizione sul numero riproduttivo di base. Modelli Matematici di Infezione Virale

42. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Per l’equilibrio endemico lo studio della stabiltà risulta più complesso. La stabiltà si evince comunque dalle simulazioni al calcolatore. Modelli Matematici di Infezione Virale

43. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Per R0 > 1, risultati di Analisi ci assicurano l’esistenza di un’orbita periodica. Modelli Matematici di Infezione Virale

44. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Esplorando con l’ausilio del calcolatore i vari comportamenti al variare dei parametri emerge: 1 Il tasso di riproduzione delle cellule suscettibili λ e l’ampiezza dell’oscillazione dei componenti litici β1 giocano un ruolo fondamentale nel determinare il periodo della soluzione; 2 Si ottengono soluzioni di periodo uno per bassi valori di λ; Per valori intermedi otteniamo soluzioni di periodo uno, seguite da soluzioni di periodo tre e da una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos, a seconda del variare del parametro β1 . 3 Se invece c’è un elevato tasso riproduttivo si ottengono soluzioni di periodo uno, poi due ed infine una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos. Modelli Matematici di Infezione Virale

45. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Modello Ridotto Possiamo introdurre un nuovo modello ipotizzando che le cellule litiche siano caratterizzate da un elevato turnover rispetto alle cellule infette. c 0 = cy (t) − bz(t) =⇒ z(t) = y (t) b Il sistema ora è planare. Modelli Matematici di Infezione Virale

46. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Punti Critici L’equilibrio libero dall’infezione non cambia; ˆ ˆ Per R0 > 1 ho un diverso equilibrio endemico Erid := (x , y ) ove  λ  ˆ  x =     d + by ˆ pcd 2 4βpc(−λβ + ad)  −abβ − pcd + b aβ + −   b b  ˆ  y =  2βpc Modelli Matematici di Infezione Virale

47. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Stabilità Erid per R0 > 1 Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbite periodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bx Abbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbite periodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid , stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale

52. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Risposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale

57. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Modellizziamo l’effetto del ritmo circadiano con il seguente parametro p(t) p(t) = β0 + β1 cos(2πt − ϕ) ove i parametri β0 e β1 descrivono rispettivamente la risposta litica base e l’oscillazione attorno ad essa e ϕ è l’acrofase, il massimo. Modelli Matematici di Infezione Virale

58. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Stabilità Punti Critici λ Equilibrio Libero dall’Infezione E0 := , 0, 0 d Ci aspettiamo che la sua stabilità dipenda dal valore di R0 Per dimostrare formalmente ciò abbiamo bisogno di alcuni risultati preliminari Modelli Matematici di Infezione Virale

62. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni E’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempo Utilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile per R0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale

68. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni E’ possibile mostrare che la stabilità si mantiene anche per R0 = 1, quindi E0 asintoticamente stabile se R0 ≤ 1 Come mostrato dai graﬁci Modelli Matematici di Infezione Virale

71. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Teorema Se R0 > 1, il sistema è uniformemente persistente, ovvero esiste δ > 0, indipendente dalle condizioni iniziali, tale che lim infx(t) ≥ δ, lim infy (t) ≥ δ e lim inf z(t) ≥ δ. t→∞ t→∞ t→∞ Conseguenza L’equilibrio libero da infezione E0 è instabile se il numero riproduttivo di base è maggiore di uno. Modelli Matematici di Infezione Virale

72. Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni Teorema Se R0 > 1, il sistema è uniformemente persistente, ovvero esiste δ > 0, indipendente dalle condizioni iniziali, tale che lim infx(t) ≥ δ, lim infy (t) ≥ δ e lim inf z(t) ≥ δ. t→∞ t→∞ t→∞ Conseguenza L’equilibrio libero da infezione E0 è instabile se il numero riproduttivo di base è maggiore di uno. Modelli Matematici di Infezione Virale

73. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni 1 Introduzione 2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello 3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica 4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità 5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale

74. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Introduciamo il Ritardo Temporale Risponderà in base al numero di cellule infette presenti al tempo t − τ con τ ≥ 0 dunque invece di considerare z (t) = cy (t) − bz(t) nel modello utilizzeremo z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Modelli Matematici di Infezione Virale

78. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Il Modello con Ritardo Temporale   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Ponendo τ = 0, ovvero in assenza di ritardo, ci riconduciamo al modello precedente. Modelli Matematici di Infezione Virale

79. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Il Modello con Ritardo Temporale   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Ponendo τ = 0, ovvero in assenza di ritardo, ci riconduciamo al modello precedente. Modelli Matematici di Infezione Virale

80. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Punti Critici Ha come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ    x =    cd + bβz  bz y =  c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ)      z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale

86. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Analisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale

91. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Libero Procediamo per passi 1 Si dimostra che sotto l’ipotesi che le condizioni iniziali siano positive, tutte le soluzioni del sistema sono positive e limitate. 2 R0 < 1, dimostriamo la stabilità dell’equilibrio libero da infezione utilizzando come strumenti le funzioni di Lyapunov e il Teorema di Lyapunov LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale

94. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Consideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp b L = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d c Se R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2 m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0 La stabilità globale di E0 segue dal Teorema di Lyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale

100. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale

101. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale

102. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) − βx1 (t)y1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t) − βx1 (t)y1 (t) − py1 (t)z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale

103. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) − βx1 (t)y1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t) − βx1 (t)y1 (t) − py1 (t)z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale

104. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Stabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale

105. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni La sua equazione caratteristica è det(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xy ottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2 Per una equazione trascendente generalizzata il problema della localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato. Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2 Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale

110. Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni Consideriamo ora la seguente equazione caratteristica P(w) + Q(w)e−τ w (1) ove P e Q sono polinomi a coefﬁcienti reali rispettivamente di grado n e m e τ è una costante non negativa. Per tale equazione si è ottenuto un importante risultato. Modelli Matematici di Infezione Virale

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