Ldb valecoricerca_zollino_consulenzagenetica

1. Strutturazione della
consulenza genetica
nella SLA familiare e sporadica
Marcella Zollino
Istituto di Genetica Medica
Università Cattolica Sacro Cuore
Policlinico A. Gemelli, Roma
Lecce, 20 gennaio 2015

2. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
Forme familiari
Forme sporadiche

3. SLA FAmiliare
(FALS)
 AUTOSOMICO-DOMINANTE
 Autosomico-recessivo
 X-linked

4. EREDITARIETA’
AUTOSOMICO-DOMINANTE

5. Ereditarietà autosomico-dominante (AD)
1) Il soggetto affetto è eterozigote per la mutazione
2) Affetti: maschi e femmine (1:1)

6. Ereditarietà autosomico-dominante (AD)
3) Genitore affetto: 50% dei figli affetti
trasmissione verticale genitore-figlio
4) Un genitore sano non trasmette la malattia

7. Ereditarietà autosomico-dominante (AD)
4) Se genitori sani: prima mutazione
caso sporadico nella famiglia

8. Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo

9. Albero genealogico con esempio di trasmissione
verticale di una mutazione autosomica dominante

10. Irregolarità della trasmissione autosomica
dominante
“Salto di generazione” per difetto di penetranza

11. EREDITARIETA’
AUTOSOMICO-RECESSIVA

12. Ereditarietà autosomico-recessiva (AR)
1) Il soggetto affetto è omozigote per la mutazione
- eterozigote composto (alleli mutati diversi)
- omozigote (stesso allele mutato)
2) Genitori sani, ma portatori eterozigoti di mutazione

13. Ereditarietà autosomico-recessiva (AR)
3) Affetti: sia maschi che femmine (geni autosomici)

15. Ereditarietà autosomico-recessiva (AR)
4) Rischio riproduttivo per genitori eterozigoti:
25 % figli affetti
25 % figli omozigoti sani
50 % figli eterozigoti per la mutazione
Rischio di ricorrenza in ogni futura gravidanza: 25%

16. Ereditarietà autosomico-recessiva (AR)
5) Consanguineità nei genitori
mutazioni rare
stesso allele in omozigosi
N.B. Quanto più frequente è lo stato di portatore eterozigote,
meno influente è la consanguineità nei genitori

17. EREDITARIETA’ X-LINKED

18. La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e
quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti)
-La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)
-La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio ma da maschio
malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono
portatici).

19. Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:
A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale

20. 2) Assenza di trasmissione da maschio malato
a figlio maschio malato
3) Maschio malato: 100% di figlie femmine portatrici

21. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
 Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)

22. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
 Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)
 Le FALS sono tutte mendeliane?

23. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
 Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)
 Le FALS sono tutte mendeliane?
 Ipotesi multigenica delle SALS e FALS: fatti e prospettive

24. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
 Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)
 Le FALS sono tutte mendeliane?
 Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazione
 Ipotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive

25. Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA)
 Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)
 Tempo per esame genetico sistematico nelle SALS?
 Le FALS sono tutte mendeliane?
 Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazione
 Ipotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive

26. ALS
• Definizione FALS e di SALS

27. 8 prospective studies: 5.1%
Rome ALS Clinic center:
-980 patients
-5.8% (57 pat.) FALS
5.7%

28. FALS.
Famiglia con mutazione C9ORF72

29. In tutti i pazienti con sospetta SLA, atrofia muscolare progressiva,
sclerosis laterale primaria o demenza fronto-temporale, bisogna
raccogliere una dettagliata storia familiare
genitori
fratelli
nonni,
cugini
zii

32. PROBABLE FALS
POSSIBLE FALS
A B

34. 53 famiglie con SLA
25 % delle SLA ha una SLA
familiare definita

35. SLA Familiare SLA Familiare
probabile
SLA sporadica
definita
SLA Familiare
possibile

37. unknown
C9ORF72
SOD1
TARDBPFUS
171 FALS (ITALSGEN)
Mutazioni nel 61%
C9ORF72
SOD1
TARDBP
FUS
112 FALS (King’s College)
OPTN
VCP
Mutazioni nel 55%
unknown

39. 77 93

42. SLA Familiare
definita
SLA Familiare
A B SLA sporadica
SLA Familiare
possibile
61% 61% 27% 11%
81% 66% 55% 40%

43. FALS
SALS
SLA sporadiche e familiari sono clinicamente indistinguibili
Inclusioni TDP-43-positive sono presenti in entrambi
Tutti i geni trovati nelle SLA familiari son stati identificati anche nelle
forme sporadiche

44. 61/554: 11%

45. 2,5%
1,7%
0,6%
1,2%
0,6%
2,7%
2,1%
11%89,0%
not mutated SOD1 TARDBP FUS ANG OPTN ATXN-2 C9ORF72
SLA sporadica
61/554: 11%
3.2%
2.2%
2%

47. SLA Familiare
definita
SLA Familiare
probabile
A B SLA sporadica
SLA Familiare
possibile
61% 61% 27% 11%
81% 66% 55% 40%
11%
28%

48. Spiegazioni Possibili
• La diagnosi di SLA sporadica è erronea;
sono in realtà familiari
– Non ci sono conoscenze sui familiari
– Familiari hanno avuto la SLA ma non è stata
diagnosticata
– Familiari deceduti per altre malattie prima di
sviluppare la SLA
• Le famiglie sono piccole

49. Studi genetici in 8 famiglie
Spiegazioni possibili:
le mutazioni sono de novo

52. Possibili spiegazioni:
pleiotropia

53. • SOD1: p.E133del, p.L67P, p.D11Y, p.D90A
• TARDBP: p.G294V
• C9ORF72: 2 pazienti
Possibili spiegazioni
Bassa penetranza
La mutazione dei casi sporadici era presente in
familiari asintomatici in 7/8 famiglie:

54. 92 y
*
onset 55 y
E133del
*
L67P
SOD1
76 y
onset 36 y
C9orf72
78 y
*
onset 47 y

55. p.G294V TARDBP
90 y

56. penetranza
• Concetto generico difficilmente applicabile a
singoli pedigrees nel setting clinico
• Paradigma SOD1: 170 mutazioni molte delle
quali identificate in una o due famiglie.
Penetranza (patogenicità?) difficilmente
definibile(eccezioni A4V)
• C9ORF72: è la mutazione più frequente nelle
SLA sporadiche

58. 37.6% (95% CI 33.7-41.69)
5.8% (95% CI 4.4-7.4)
6.3% (95% CI 5.6-7.1)
25.1% (95% CI 20.9-29.6)

59. Espansione patologica in
11/7579 controlli sani: 0.15%
1/600 individui
In Italia: 100.000 persone

60. Possibili spiegazioni della penetranza
variabile: mutazioni multiple

61. 64 y
38 y
p.I46V ANGC9ORF72 expansion
70 y
C9ORF72 expansion
+
p.I46V ANG
**

62. Mutazioni multiple
• 1 paziente: C9ORF72+ANG
• 1 paziente: SOD1+ANG
La frequenza di mutazioni doppie osservate in pazienti (0.4) era
circa 7 volte maggiore di quella attesa per caso (0.05)

63. Multiple mutations in 5/97 FALS

66. •L’azione selettiva è responsabile di una marcata eterogeneità allelica
•Specifiche per differenti popolazioni (drift)

67. SLA familare
SLA
sporadica
28%
mutazioni rare
21%
mutazioni «comuni»
50% delle SLA sporadiche

71. MATR3
ATXN2 normale ATXN2 32 triplette

72. 6471 patients
ANG variants: 0.46%
7678 Controls: 0.04%

73. SLA
familiare
SLA
sporadica
Monogenica Digenica Oligogenica Multigenica

76. • Clinical DNA analysis for gene mutations should only be performed in cases with a
known family history of ALS, and in sporadic ALS cases with the characteristic
phenotype of the recessive D90A mutation (GCPP).
• Clinical DNA analysis for gene mutations should not be performed in cases with
sporadic ALS with a typical classical ALS phenotype
• In familial or sporadic cases where the diagnosis is uncertain, SMN, androgen
receptor or TARDBP, FUS, ANG or SOD1 DNA analysis may accelerate the
diagnostic process
• Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive genetic
counselling. Give the patient time for consideration. DNA analysis should be
performed only with the patients informed consent (GCPP).

77. Presymptomatic genetic testing should only be per- formed in first-degree adult blood
relatives of patients with a known gene mutation. Testing should only be performed
on a strictly voluntary basis as outlined and should follow accepted ethical principles
.
. Results of DNA analysis performed on patients and their relatives as part of a
research project should not be used in clinical practice or disclosed to una ectedff
rela- tives.Theresearchresultsshouldbekeptinaseparatefile and not in the patients
standard medical chart (GCPP).

80. FALS
225 index
SALS
725
mean age of onset 55 years 56 years
Median age of onset 55 y (range 21- 85) 58 y (range 21-87)
M/F 1.4 1.4
median disease duration 33 m (range 3-336) 48 m (range 1-354)
FALS SALS
553
mean age of onset 55. 8 years (53 index)
54.3 years (110 index+r)
60.25 years
Cattolica. Roma

81. • British Twin Study: 10.872 certificati di morte di pz
con SLA - identificate 75 coppie di gemelli di cui
almeno uno con SLA
• Swedish Twin Register: su 86.411 coppie di
gemelli identificati 73 coppie di gemelli, di cui
almeno uno con SLA
• Ereditabilità : 0,61 (0,38-0,78)
• Componente ambientale: 0,39 (0,22-0,62)

84. A gene disease with a penetrance of:
0.9 will seem sporadic in one-third of cases
0.5 will seem sporadic in two-thirds of cases

85. Psycosis

86. Double mutations
• 1 patient: C9ORF72+ANG
• 1 patient: SOD1+ANG
the frequency of double mutation found in patients (0.4) was
approximately 7 times greater than would be expected by
chance (0.05)

87. Multiple mutations in 5/97 FALS

90. Stdio di 8 famiglie di SLA sporadiche
Spiegazioni possibili
La mutazione è de novo

92. • 172 mutazioni (ALSoD): missenso, non
senso, delezioni
• No hot spot mutazionale
• Quasi tutte in eterozigosi (D90A omozigosi)
• Mai riportato coinvolgimento delle funzioni
cognitive
SOD1

93. C9ORF72: 3
SOD1: 3
TARDBP: 1
FUS; 1
C9ORF72: 5
SOD1: 2
ATXN2: 1
C9ORF72: 2
SOD1: 2
ATXN2: 1