abc

1. 153
【 BÀI ĐÁNH GIÁ 】
diệt trừ Helicobacter pylori của Vonoprazan
Shu Kiyotoki 1
, Jun Nishikawa 2
và Isao Sakaida 3
Trừu tượng:
Helicobacter pylori có thể lây nhiễm niêm mạc dạ dày và gây viêm mãn tính, dẫn đến các bệnh khác nhau,
bao gồm cả ung thư dạ dày. Nên tiệt trừ H. pylori ở tất cả các đối tượng bị nhiễm bệnh; tuy nhiên, số lượng các
chủng H. pylori kháng kháng sinh đã tăng lên và tỷ lệ tiệt trừ đã giảm. Vonoprazan, thuốc chẹn axit cạnh tranh
kali, tạo ra tác dụng ức chế axit mạnh hơn thuốc ức chế bơm proton (PPI). Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori với vonoprazan
cao hơn so với PPI. Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori với liệu pháp ba thuốc dựa trên vonoprazan (vonoprazan, amoxicillin
và clarithromycin) là khoảng 90% và có tỷ lệ tác dụng phụ tương tự như tỷ lệ tác dụng phụ của PPI. Chúng tôi
xem xét tình hình diệt trừ H. pylori hiện tại ở Nhật Bản, quốc gia đầu tiên cung cấp vonoprazan.
Từ khóa: vonoprazan, Helicobacter pylori , tiệt trừ, ức chế acid cạnh tranh kali (P-CAB),
thuốc ức chế bơm proton (PPI)
(Thực tập Med 59: 153-161, 2020)
(DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18)
Giới thiệu
Helicobacter pylori có thể lây nhiễm niêm mạc dạ dày và
gây viêm dạ dày (1-3). Tình trạng viêm mãn tính do H. pylori
gây ra ở niêm mạc dạ dày có thể dẫn đến viêm teo dạ dày (4,
5), loét dạ dày tá tràng (6), u lympho mô bạch huyết liên quan
đến niêm mạc (MALT) (7), ung thư biểu mô tuyến dạ dày (8-
10) và thậm chí ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (11).
Những bệnh này có thể được ngăn ngừa hoặc điều trị bằng cách
tiệt trừ H. pylori , vì vậy việc tiệt trừ nó ở tất cả các đối tượng
nhiễm bệnh được khuyến cáo để điều trị và ngăn ngừa những
bệnh này (12, 13).
Số lượng các chủng H. pylori kháng kháng sinh gần đây đã
tăng lên và tỷ lệ tiệt trừ đã giảm (14). Đề kháng với
clarithromycin là nguyên nhân quan trọng dẫn đến thất bại
trong việc diệt trừ H. pylori . Để khắc phục điều này, các phác
đồ diệt trừ sử dụng nhiều loại thuốc hơn (liệu pháp tăng gấp
bốn lần), liều lượng thuốc cao hơn và thời gian điều trị dài hơn
(10-14 ngày) đã được khuyến cáo (13). Báo cáo Đồng thuận
Maastricht V/Florence khuyến cáo liệu pháp 4 thuốc có chứa
bismuth hoặc liệu pháp đồng thời ở những vùng có tỷ lệ kháng
clarithromycin cao (13).
H. pylori cao hơn so với thuốc ức chế bơm proton (PPI). Ở
đây chúng tôi xem xét tình hình diệt trừ H. pylori hiện tại ở
Nhật Bản, quốc gia đầu tiên cung cấp vonoprazan.
Vonoprazan, Thuốc chẹn axit cạnh tranh
kali (P-CAB)
Vonoprazan fumarate là một P-CAB, là tác nhân ức chế H +
,K + -adenosine triphosphatase (ATPase) thông qua liên kết ion
cạnh tranh K+ có thể đảo ngược dẫn đến ức chế tiết axit dạ dày.
Bởi vì vonoprazan có giá trị pKa tương đối cao và ổn định
trong môi trường axit, nó có thể tích tụ trong khoang axit của
các tế bào thành dạ dày, không giống như PPI. Ngoài ra,
vonoprazan không cần kích hoạt axit, trái ngược với PPI. Do
đó, vonoprazan có thể ức chế tiết axit dạ dày mạnh hơn, lâu
hơn so với PPI (15, 16).
Quá trình chuyển hóa PPI liên quan đến cytochrom P450
(CYP) 2C19 và tác dụng của PPI bị ảnh hưởng bởi tính đa hình
dược động học của CYP2C19 (17, 18). Làm sao-
１ ２
Khoa Tiêu hóa, Bệnh viện Đa khoa Shuto, Nhật Bản, Khoa Xét nghiệm Khoa học, Đại học YamaguchiTrường Cao học
Y học, Nhật Bản và ３
Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Trường Đại học Y khoa Đại học Yamaguchi, Nhật Bản
Đã nhận:14 tháng 12, 2018; Đã chấp nhận: 1 tháng 4, 2019; AdvancePublication by J-STAGE: 27 tháng 6, 2019 Thư từ gửi tới Tiến sĩ
ShuKiyotoki,shu2026eb@hi.enjoy.ne.jp

2. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
154
chưa bao giờ, vonoprazan không bị ảnh hưởng bởi CYP2C19,
do đó có thể đạt được sự ức chế đủ tiết axit dạ dày ở tất cả các
đối tượng (19).
Vonoprazan tạo ra sự ức chế tiết axit dạ dày nhanh chóng,
mạnh mẽ và bền vững trong hơn 24 giờ ở những đối tượng
khỏe mạnh ở Nhật Bản và Vương quốc Anh trong các thử
nghiệm lâm sàng Giai đoạn I (19, 20). Jenkins và cộng sự. cho
thấy độ pH trung bình trong dạ dày là >4,0 sau 4 giờ kể từ lần
sử dụng vonoprazan đầu tiên và tác dụng ức chế axit được duy
trì trong 24 giờ. Tỷ lệ thời gian giữ pH >5 sau khi sử dụng
vonoprazan (40 mg) trong 7 ngày liên tiếp gần như là 100,0%
trong số các tình nguyện viên ở Nhật Bản và Vương quốc Anh
(20).
H. pylori với Vonoprazan
Chúng tôi đã tìm kiếm các nghiên cứu so sánh kiểm tra tỷ lệ
tiệt trừ H. pylori bằng liệu pháp ba thuốc dựa trên vonoprazan
và liệu pháp ba thuốc dựa trên PPI bằng cách sử dụng các từ
khóa “vonoprazan” và “pylori” trong PubMed vào ngày 1
tháng 11 năm 2018. Không bao gồm các nghiên cứu đã thực
hiện không hiển thị dữ liệu chi tiết, 6 nghiên cứu tiến cứu (21-
26) và 12 nghiên cứu hồi cứu (27-38) đã được đánh giá. Kết
quả của các nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1.
Vonoprazan có sẵn chủ yếu ở Nhật Bản và phác đồ điều trị
tiệt trừ H. pylori được chấp nhận ở Nhật Bản là liệu pháp ba
thuốc trong 7 ngày: PPI hoặc vonoprazan + amoxicillin +
clarithromycin (PPI-AC hoặc VAC) là liệu pháp đầu tay và PPI
hoặc vonoprazan + amoxicillin + metronidazole (PPI-AM
hoặc VAM) là liệu pháp điều trị bậc hai (12, 39). Do đó, kết
quả của tất cả các nghiên cứu được đánh giá liên quan đến bộ
ba liệu pháp này.
1) Hiệu quả của vonoprazan trong việc thanh toán
bước đầu
Murakami và cộng sự. so sánh tỷ lệ tiệt trừ H. pylori của
vonoprazan với tỷ lệ tiệt trừ PPI đối với bệnh nhân loét dạ dày
tá tràng trong một nghiên cứu so sánh nhóm song song, mù đôi,
đa trung tâm, ngẫu nhiên (21). Tỷ lệ tiệt trừ của nhóm VAC
(vonoprazan 20 mg kết hợp với amoxicillin 750 mg cộng với
clarithromycin 200 mg hoặc 400 mg, hai lần mỗi ngày trong 7
ngày) và nhóm lansoprazol (lansoprazol 30 mg kết hợp với
amoxicillin 750 mg cộng với clarithromycin 200 mg hoặc 400
mg, hai lần mỗi ngày trong 7 ngày) lần lượt là 92,6% [khoảng
tin cậy (CI), 89,2-95,2%] và 75,9% (KTC 95%, 70,9-80,5%)
trong bộ phân tích đầy đủ, với sự khác biệt giữa 2 nhóm là
16,7% (KTC 95%, 11,2-22,1%). Kết quả này chứng tỏ VAC
không thua kém lansoprazol về hiệu quả điều trị tiệt trừ H.
pylori . Hầu hết tất cả các nghiên cứu đều báo cáo rằng tỷ lệ
tiệt trừ với vonoprazan cao hơn so với PPI (21-23, 27-32, 34-
38), mặc dù Shinozaki et al. báo cáo rằng không có sự khác
biệt đáng kể nào được thể hiện so với esomeprazole (33).
Đã có hai tổng quan hệ thống và một nghiên cứu phân tích
tổng hợp về việc tiệt trừ H. pylori bằng vonoprazan (40-42).
Jung et al. đã thực hiện tổng quan hệ thống với 10.644 bệnh
nhân trong 10 nghiên cứu (40). Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori theo
phân tích chủ định điều trị (ITT) là 88,1% (KTC 95%, 86,1-
89,9%) trong nhóm điều trị ba thuốc dựa trên vonoprazan và
72,8% (KTC 95%, 71,0-75,4) % ) . Đồng và cộng sự. đã thực
hiện một phân tích tổng hợp bao gồm 14 nghiên cứu với 14.636
bệnh nhân. Tỷ số chênh của tỷ lệ tiệt trừ với vonoprazan so với
PPI là 2,44 (KTC 95%, 1,99-2,99) (41). Tuy nhiên, những bài
báo đánh giá này của Dong và cộng sự, Jung và cộng sự, và Li
và cộng sự. bao gồm các nghiên cứu quan sát hồi cứu. Để
chứng minh tính ưu việt của PCAB trong việc tiệt trừ H. pylori
, cần có thêm các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên và phân
tích tổng hợp (dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối
chứng).
Hiệu quả rõ rệt của phác đồ VAC trong việc tiệt trừ H. pylori
kháng clarithromycin đã được báo cáo. Trong thử nghiệm đối
chứng ngẫu nhiên của Murakami và cộng sự, tỷ lệ tiệt trừ H.
pylori kháng clarithromycin là 40,0% với lansoprazole và
82,0% với vonoprazan (21). Phân tích phân nhóm của tổng
quan hệ thống của Jung et al. cho thấy tỷ lệ rủi ro gộp của tỷ lệ
diệt trừ H. pylori kháng clarithromycin của vonoprazan so với
PPI là 1,94 (KTC 95%, 1,63-2,31) (40), và phân tích tổng hợp
của Dong et al. báo cáo rằng tỷ lệ chênh lệch là 5,92 (KTC
95%, 3,70-9,49) (41). Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy một
kết quả có thể so sánh được (28, 30). Sue et al. báo cáo rằng
không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể nào giữa phác đồ
VAC và PPI-AC trong điều trị H. pylori nhạy cảm với
clarithromycin (43). Lý và cộng sự. đã chỉ ra thông qua phân
tích tổng hợp của họ rằng liệu pháp dựa trên vonoprazan và
PPI thông thường có hiệu quả tương tự nhau trong việc loại trừ
các chủng H. pylori nhạy cảm với clarithromycin . Tính ưu việt
của VAC so với PPIAC được nhấn mạnh đối với H. pylori
kháng clarithromycin (42).
Một phân tích hồi quy logistic đa biến của nghiên cứu tiến
cứu của Murakami et al. cho thấy sự khác biệt về liều
clarithromycin (200 mg hoặc 400 mg) không có ảnh hưởng
đáng kể đến tỷ lệ tiệt trừ (21). Kết quả này giống với kết quả
của một nghiên cứu PPI trước đây của Nhật Bản (44). Mặc dù
vonoprazan làm tăng nồng độ clarithromycin trong máu (45)
và ổn định clarithromycin trong dịch vị bằng cách ức chế tiết
axit dạ dày (46), việc chỉ tăng liều clarithromycin không có tác
động tích cực đến việc diệt trừ H. pylori .
Vonoprazan đã được chứng minh là không có hoạt tính
kháng H. pylori trong ống nghiệm (47). Cơ chế chính của tỷ lệ
loại bỏ cao của vonoprazan là sự ức chế mạnh mẽ sự tiết axit
dạ dày. Kháng sinh nhắm mục tiêu protein, chẳng hạn như
amoxicillin và clarithromycin, hoạt động hiệu quả trong giai
đoạn phát triển của vi khuẩn. H. pylori phát triển giữa pH 6,0
và 8,0 trong cùng một dải giá trị pH, làm tăng độ nhạy cảm đối
với các loại kháng sinh này (48-50). Như đã mô tả ở trên,
vonoprazan có thể ức chế tiết axit dạ dày nhanh hơn, mạnh hơn
và bền vững hơn PPI và có thể làm tăng độ pH trong dạ dày
(19, 20). Những tính năng này của vonoprazan giúp tăng cường

3. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
155
độ nhạy cảm của kháng sinh và do đó thúc đẩy tỷ lệ diệt trừ
cao.
Hiệu quả của Vonoprazan trong diệt trừ Helicobacter
pylori
Helicobacter pylori có thể gây viêm loét dạ dày tá tràng,
dẫn đến nhiều biến chứng khác nhau, bao gồm cả ung
thư dạ dày. Vì vậy diệt trừ H. pylori ở tất cả các đối
tượng bị nhiễm được khuyến cáo; tuy nhiên, số
lượng chủng H. pylori kháng kháng sinh đã tăng lên và
tỷ lệ diệt trừ giảm. Vonoprazan, một chất chẹn K+ trao
đổi với H+ tại bơm proton, tác dụng ức chế tiết acid
mạnh hơn các chất ức chế bơm proton (PPI). Tỷ lệ
các H. pylori bị tiệt trừ bởi vonoprazan được tìm thấy
là cao hơn với PPI. Hiệu quả diệt HP của phác đồ 3
thuốc (vonoprazan, amoxicillin, và clarithromycin) là
khoảng 90%.
Vonoprazan fumarate là một P-CAB, là tác nhân ức chế
H +,K + -adenosine triphosphatase (ATPase) thông qua
cạnh tranh, ngăn cản trao đổi K+ với H+ dẫn đến ức chế
tiết acid dạ dày. Bởi vì vonoprazan có giá trị pKa tương
đối cao và ổn định trong môi trường acid, nó có thể tích tụ
trong tế bào thành dạ dày, không giống như PPIs. Ngoài
ra, vonoprazan không yêu cầu bị kích hoạt bởi môi trường
acid, ngược lại với PPIs. Do đó, vonoprazan có thể ức chế
bài tiết acid dạ dày mạnh hơn và lâu hơn so với PPI. Sự
chuyển hóa của PPI liên quan đến cytochrome P450 (CYP)
2C19, và tác động của PPI bị ảnh hưởng bởi tính đa hình
về mặt di truyền dược lý của CYP2C19. Tuy nhiên,
vonoprazan không bị ảnh hưởng bởi CYP2C19, do đó có
thể ức chế tiết acid dạ dày ở mọi đối tượng. Vonoprazan
đã tạo ra sự ức chế nhanh chóng, tác dụng kéo dài trong
hơn 24 giờ ở những người khỏe mạnh ở Nhật Bản và Anh
trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn. Jenkins và cộng
sự. cho thấy pH trong dạ dày trung bình là> 4,0 ở thời
điểm 4 giờ sau khi dùng vonoprazan liều đầu tiên, và tác
dụng ức chế tiết acid được duy trì trong 24 giờ. Thời gian
duy trì pH> 5 sau khi dùng vonoprazan (40 mg) trong 7
ngày liên tục gần như là 100,0% ở những người tình
nguyện ở Nhật Bản và Anh.
Nghiên cứu đã xem xét các liệu pháp diệt trừ H.
pylori bằng vonoprazan ở Nhật Bản. Liệu pháp bộ ba đầu
tay với vonoprazan có tỷ lệ diệt trừ H. pylori cao hơn so
với PPI. Vonoprazan nên được sử dụng như một chất hỗ
trợ trong liệu pháp diệt trừ H. pylori . Tuy nhiên, sẽ cần
nhiều nghiên cứu về các quần thể và khu vực khác nhau
để phác đồ điều trị bằng vonoprazan có thể áp dụng trên
toàn cầu.
Người viết bài: Nguyễn Thị Cẩm Nhung
Người duyệt bài: Nguyễn Thị Thùy Trang
Nguồn viết
bài: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC70
08041/

4. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
156

5. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
157

6. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
158
PPI bị ảnh hưởng bởi tính đa hình của CYP2C19. Độ pH
trong dạ dày trong quá trình diệt trừ bằng PPI ở những người
chuyển hóa mạnh CYP2C19 thấp hơn so với những người
chuyển hóa kém, dẫn đến giảm tỷ lệ tiệt trừ H. pylori (17, 51,
52). Bởi vì vonoprazan được chuyển hóa chủ yếu bởi
CYP3A4/5 (53), nên nó có thể ức chế mạnh axit dạ dày ở tất
cả các bệnh nhân mà không có sự thay đổi này ở từng cá nhân,
do đó góp phần vào tỷ lệ loại trừ cao nói chung.
Các biến cố bất lợi của liệu pháp diệt trừ bằng vonoprazan
cũng được điều tra bằng một tổng quan hệ thống và một nghiên
cứu phân tích tổng hợp. Jung et al. báo cáo tỷ lệ sự kiện bất lợi
của
8,1% đối với liệu pháp ba thuốc dựa trên vonoprazan (KTC
95%, 3,8-
16,3%) và 8,2% đối với liệu pháp ba thuốc dựa trên PPI (95%
CI, 3.617,4%) và sự khác biệt giữa hai nhóm là không đáng kể
[tỷ lệ rủi ro gộp của liệu pháp dựa trên vonoprazan (95% CI)
=1,02 ( 0,78-1,34)] (40). Đồng và cộng sự. báo cáo rằng nhóm
vonoprazan có tỷ lệ xảy ra các tác dụng phụ thấp hơn so với
nhóm PPI trong phân tích phân nhóm thử nghiệm đối chứng
ngẫu nhiên của họ [tỷ lệ chênh lệch của liệu pháp dựa trên
vonoprazan (95% CI) = 0,70 (0,54-0,91)], nhưng khi thêm
nhóm không ngẫu nhiên hóa các thử nghiệm đối chứng vào
phân tích tổng thể, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm
vonoprazan và PPI [tỷ số chênh (95% CI) =1,04 (0,77-1,42)]
(41). Trong hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên và một phân
tích so sánh điểm xu hướng (21, 23, 34), nhóm vonoprazan có
tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn so với nhóm PPI. Tuy nhiên, tỷ lệ
tác dụng phụ ở nhóm vonoprazan cao hơn so với nhóm PPI
trong ba thử nghiệm đối chứng không ngẫu nhiên (28, 29, 31).
Những kết quả này ngụ ý rằng tính an toàn của liệu pháp tiệt
trừ H. pylori bằng vonoprazan tương đương với liệu pháp ba
thuốc dựa trên PPI.
2) Hiệu quả của vonoprazan trong việc thanh toán
hàng thứ hai
Phác đồ tiệt trừ thứ hai ở Nhật Bản là vonoprazan hoặc PPI
+ amoxicillin + metronidazole (VAM hoặc PPIAM). Chúng tôi
đã tóm tắt kết quả của liệu pháp tiệt trừ bậc hai trong Bảng 2.
Sue et al. so sánh phác đồ VAM (vonoprazan 20 mg +
amoxicillin 750 mg + metronidazole 250 mg, 2 lần/ngày trong
7 ngày) với phác đồ PPI-AM (lansoprazole 30 mg, rabeprazole
10 mg hoặc esomeprazole 20 mg + amoxicillin 750 mg +
metronidazole 250 mg, hai lần một ngày trong 7 ngày) trong
một thử nghiệm nhãn mở, không ngẫu nhiên, tiền cứu (22). Tỷ
lệ diệt trừ với VAM trong phân tích ITT và phân tích theo phác
đồ (PP) lần lượt là 80,5% (95% CI, 74,6-85,6%) và 82,4%
(95% CI, 76,6-87,3%), và những người có PPI- AM lần lượt là
81,5% (KTC 95%, 74,287,4%) và 82,1% (KTC 95%, 74,8-
87,9%), không có sự khác biệt đáng kể nào được ghi nhận. Bốn
nghiên cứu hồi cứu khác cho thấy không có sự khác biệt đáng
kể giữa tỷ lệ tiệt trừ với vonoprazan và với
PPI (29, 31, 35, 36). Không giống như amoxicillin và
clarithromycin (49), metronidazole là kháng sinh nhắm mục
tiêu DNA và tác dụng của nó không phụ thuộc vào sự phân
chia tế bào của vi khuẩn. Do đó, các phác đồ diệt trừ có chứa
metronidazole không được hưởng lợi từ việc vonoprazan ức
chế mạnh sự tiết acid dạ dày.
Có một vài nghiên cứu liên quan đến các biến cố bất lợi của
liệu pháp diệt trừ bậc hai với vonoprazan (21, 24, 29, 31, 36).
Các nghiên cứu này cho thấy tác dụng phụ xảy ra ở 0-30%
bệnh nhân dùng chế độ điều trị có VAM, trong đó tiêu chảy là
tác dụng phụ chính.
3) Hiệu quả của vonoprazan trong việc thanh toán
dòng thứ ba
Sue et al. cũng đã thực hiện một thử nghiệm ngẫu nhiên, tiền
cứu về hiệu quả của phác đồ 3 thuốc 7 ngày dựa trên
vonoprazan và PPI với amoxicillin và sitafloxacin như một liệu
pháp điều trị bậc ba để tiệt trừ H. pylori sau khi thất bại với các
liệu pháp dựa trên clarithromycin và metronidazole ( 26). Phác
đồ của họ chứa vonoprazan 20 mg hoặc PPI + amoxicillin 750
mg + sitafloxacin 100 mg, hai lần một ngày trong 7 ngày (VAS
hoặc PPI-AS). Tỷ lệ loại bỏ ITT và PP của nhóm vonoprazan
lần lượt là 75,8% (95% CI, 57,7-88,9%) và 83,3% (95% CI,
65,3-94,4%) và của nhóm PPI là 53,3% (95 % CI, 34.371,7%)
và 57,1% (95% CI, 37,2-75,5%), tương ứng. Trong các phân
tích PP, tỷ lệ tiệt trừ của nhóm VAS cao hơn đáng kể so với
nhóm PPI-AS (p= 0,043). Tuy nhiên, không có sự khác biệt
đáng kể nào được phát hiện trong các phân tích ITT (p=0,071).
Tại Nhật Bản, liệu pháp bậc ba không được bảo hiểm theo hệ
thống bảo hiểm y tế quốc gia Nhật Bản, vì vậy chúng tôi không
có đủ thông tin để xem xét kỹ lưỡng.
Liệu pháp ba trị liệu dựa trên Vonoprazan có
thể được áp dụng cho các quần thể và khu
vực khác không?
Vonoprazan hiện chủ yếu được bán ở Nhật Bản và chưa có
nghiên cứu quy mô lớn nào về vonoprazan ở các quốc gia khác.
Sự khác biệt về dân số và vùng miền có thể dẫn đến những kết
quả khác với kết quả nghiên cứu của Nhật Bản.
Mối quan tâm đầu tiên là liệu sự ức chế axit dạ dày có mạnh
ở các quần thể khác như ở Nhật Bản hay không. Trong hai thử
nghiệm lâm sàng Giai đoạn I bao gồm các đối tượng khỏe
mạnh ở Nhật Bản và Vương quốc Anh, tỷ lệ thời gian giữ pH
trong dạ dày >4 hoặc 5 của dân số Vương quốc Anh có xu
hướng thấp hơn so với dân số Nhật Bản (19, 20). Nếu việc ức
chế axit dạ dày bằng vonoprazan ảnh hưởng đến tỷ lệ tiệt trừ,
thì tỷ lệ này ở dân số Anh có thể thấp hơn so với dân số Nhật
Bản. Vonoprazan chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4/5
(53). Sugimoto et al. báo cáo rằng tình trạng kiểu gen
CYP3A4/5 có thể ảnh hưởng đến dược động học và dược lực
học của vonoprazan và do đó ảnh hưởng đến tỷ lệ tiệt trừ H.

7. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
159
pylori (54). Kiểu gen CYP3A4/5 có thể gây ra sự khác biệt của
từng cá nhân liên quan đến tác dụng của vonoprazan.
Thứ hai, chúng ta phải xem xét các kiểu kháng kháng sinh
khác nhau của H. pylori giữa các vùng. Các nghiên cứu của
Nhật Bản được mô tả ở trên đã điều tra các phác đồ diệt trừ gần
giống nhau: vonoprazan 20 mg + amoxicillin 750 mg +
clarithromycin 200/400 mg hoặc metronidazole 250 mg, hai
lần

8. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
160

9. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
161
một ngày trong 7 ngày (21-38). Tại Nhật Bản, tỷ lệ kháng
clarithromycin của H. pylori là hơn 30%, trong khi tỷ lệ kháng
metronidazole là dưới 5% (55). Báo cáo Đồng thuận
Maastricht V/Florence khuyến cáo rằng liệu pháp ba thuốc
chứa clarithromycin là liệu pháp đầu tay nên được bỏ khi tỷ lệ
kháng clarithromycin trong khu vực vượt quá 15%, với liệu
pháp ba thuốc PPI-amoxicillin-metronidazole, điều trị đồng
thời hoặc thuốc bốn thuốc chứa bismuth thay vào đó nên điều
trị (13). Bài tổng quan của Graham và Fischbach cho thấy điều
trị 4 thuốc (tức là điều trị đồng thời hoặc điều trị tuần tự, v.v.)
đạt tỷ lệ diệt trừ hơn 90%, ngay cả ở vùng có mức độ kháng
clarithromycin cao (56). Các nghiên cứu về liệu pháp tăng gấp
bốn lần ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh cao, nhưng số
trường hợp tương đối ít và mức độ bằng chứng thấp (57-63).
Tại Nhật Bản, các liệu pháp tiệt trừ H. pylori đã được phê
duyệt cho bệnh nhân viêm dạ dày mãn tính liên quan đến H.
pylori theo hệ thống bảo hiểm y tế quốc gia Nhật Bản từ năm
2013 (64), dẫn đến các trường hợp tiệt trừ H. pylori ngày càng
tăng . Do việc loại bỏ H. pylori để phòng ngừa ung thư dạ dày
là mang tính thời đại, do đó cần phải phát triển các phương
pháp loại bỏ hiệu quả hơn. Phác đồ diệt trừ sử dụng nhiều loại
thuốc hơn (liệu pháp tăng gấp bốn lần), liều lượng thuốc cao
hơn và thời gian điều trị dài hơn (10-14 ngày) đã được khuyến
cáo (13, 56, 65). Việc sử dụng vonoprazan để điều trị đồng thời
và điều trị theo trình tự có thể cải thiện hơn nữa tỷ lệ tiệt trừ.
Phát triển phác đồ tối ưu với vonoprazan sẽ là một vấn đề quan
trọng trong tương lai.
Phần kết luận
Chúng tôi đã xem xét các liệu pháp tiệt trừ H. pylori bằng
vonoprazan ở Nhật Bản. Liệu pháp ba thuốc đầu tay với
vonoprazan có tỷ lệ tiệt trừ cao hơn so với PPI. Tác dụng của
vonoprazan đối với việc tiết axit dạ dày là rất nổi bật.
Vonoprazan nên được sử dụng như một tác nhân hỗ trợ trong
liệu pháp tiệt trừ H. pylori , bất kể số lần điều trị được thực
hiện. Tuy nhiên, sẽ cần nhiều nghiên cứu về các quần thể và
khu vực khác nhau để phát triển các phác đồ điều trị tối ưu
bằng vonoprazan có thể áp dụng trên toàn cầu.
Các tác giả tuyên bố rằng họ không có Xung đột lợi ích (COI).
Người giới thiệu
1. WarrenJR,MarshallB.Unidentifiedcurvedbacilliongastricepitheliumi
nactiveviêm dạ dày mãn tính.Lancet 1 :1273-1275,1983.
2. MarshallBJ,ArmstrongJA,McGechieDB,GlancyRJ.Cố gắng hoàn
thành các giả thuyết của Koch đối với Campylobacter môn
vị.MedJAust 142 :436-439,1985.
3. MorrisA, Nicholson G. Nuốt phải Campylobacter pyloridis gây
viêm dạ dày do nhịn ăn dạ dàyH.AmJGastroenterol 82 :192-
199,1987.
4. AsakaM, KatoM, KudoM, etal. Teo thay đổi niêm mạc dạ dày do
nhiễm Helicobacterpylori chứ không phải là thay đổi: nghiên cứu ở
người lớn Nhật Bản không có triệu chứng. Helicobacter 1 :
5256,1996.
5. RokkasT,PistiolasD,SechopoulosP,RobotisI,MargantinisG. Tác
động lâu dài của việc tiệt trừ Helicobacterpylori mô học dạ dày:
đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Helicobacter 12
(Suppl2):32-38,2007.
6. FordAC, GurusamyKS, Delaney B, FormanD, MoayyediP.
Điều trị diệt trừ bệnh loét dạ dày ở người dương tính với
Helicobacterpylori. CochraneDatabaseSystRev 4 :CD003840,2016.
7. NakamuraS,SugiyamaT,MatsumotoT,etal.Kết quả lâm sàng dài hạn
của u lympho dạ dày MALT sau khi diệt trừ Helicobacterpylori :
nghiên cứu theo dõi theo dõi đa trung tâm trên 420 bệnh nhân ở
Nhật Bản.Gut 61 :507-513,2012.
8. FordAC, FormanD, HuntRH, YuanY, MoayyediP. Liệu pháp diệt
trừ Helicobacter pylori ngăn ngừa ung thư dạ dày ở những người
khỏe mạnh có triệu chứng nhiễm bệnh: đánh giá hệ thống và phân
tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. BMJ 348
:g3174,2014.
9. FukaseK, KatoM, KikuchiS, etal. Ảnh hưởng của việc tiêu diệt
Helicobacterpylori đối với tỷ lệ mắc ung thư biểu mô dạ dày siêu tế
bào sau khi cắt bỏ nội soi ung thư dạ dày giai đoạn đầu: thử nghiệm
nhãn mở, ngẫu nhiên có kiểm soát. Lancet 372 : 392-397,2008.
10. YoonSB,ParkJM,LimCH,ChoYK,ChoiMG.Tác dụng của việc tiệt
trừ Helicobacterpylori trên bệnh ung thư dạ dày mạn tính sau khi
cắt bỏ nội soi khối u dạ dày: phân tích ameta.Helicobacter 19 :243-
248,2014.
11. SatakeM,NishikawaJ,FukagawaY,etal.Hiệu quả lâu dài của liệu
pháp điều trị tiệt trừ Helicobacterpylori ở bệnh nhân ban xuất huyết
giảm tiểu cầu vô căn.JGastroenterolHepatol 22 : 2233-2237,2007.
12. AsakaM,KatoM,TakahashiS,etal.Hướng dẫn quản lý nhiễm trùng
Helicobacterpylori ở Nhật Bản:Phiên bản sửa đổi năm
2009.Helicobacter 15 :1-20,2010.
13. MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,etal.Quản lý nhiễm
Helicobacterpylori -theMaastrichtV/Báo cáo đồng thuận
Florence.Gut 66 :6-30,2017.
14. SmithSM,O'MorainC,McNamaraD.Thử nghiệm độ nhạy cảm với
kháng sinh đối với Helicobacterpylori trong thời gian tăng khả năng
kháng kháng sinh.WorldJGastroenterol 20 :9912-9921,2014.
15. HoriY,ImanishiA,MatsukawaJ,etal.1-[5-(2-Fluorophenyl)-
1(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine
monofumarate(TAK-438),anovelandcó khả năng cạnh tranh kali
thuốc ức chế axit để điều trị các bệnh liên quan đến axit.JPharmacol
ExpTher 335 :231-238,2010.
16. ScottDR,MunsonKB,MarcusEA,LambrechtNW,SachsG. Tính chọn
lọc liên kết của vonoprazan(TAK-438) với H+,K+-ATPase trong dạ
dày.AlimentPharmacolTher 42 :1315-1326,2015.
17. FurutaT,ShiraiN,SugimotoM,NakamuraA,HishidaA,Ishizaki
T.InfluenceofCYP2C19pharmacogenetic
polymorphismonprotonpumpinhibitor-based
therapy.DrugMetabPharmacokinet 20 :153-167,2005.
18. ChongE,
EnsomMH.Pharmacogeneticsoftheprotonpumpinhibitors:asystemati
creview.Pharmacotherapy 23 :460-471,2003.
19. SakuraiY,NishimuraA,KennedyG,etal.An toàn, khả năng dung nạp,
dược động học và dược lực học của liều dùng đơn
lẻTAK438(vonoprazan)ở đối tượng nam giới khỏe mạnhNhật
Bản/không phải người Nhật Bản.ClinTranslGastroenterol 6
:e94,2015.
20. JenkinsH, SakuraiY, NishimuraA, etal.Thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên: tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và dược lực
học của các liều lặp lại của TAK-438(vonoprazan), thuốc chẹn axit
cạnh tranh kali, đối tượng nam giới không khỏe
mạnh.AlimentPharmacolTher 41 :636-648,2015.

10. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
162
21. MurakamiK, SakuraiY, ShiinoM, FunaoN, NishimuraA, Asaka
M.Vonoprazan, thuốc ức chế axit cạnh tranh kali mới, là một thành
phần của liệu pháp ba dòng đầu tiên và thứ hai để loại trừ
Helicobacterpylori : một giai đoạn III, nghiên cứu ngẫu nhiên, mù
đôi. Gut 65 :1439-1446,2016.
22. Sue S, Kuwashima H, Iwata Y, et al. Tính ưu việt của liệu pháp ba
thuốc đầu tay dựa trên vonoprazan với clarithromycin: một nghiên
cứu đoàn hệ đa trung tâm triển vọng về việc tiệt trừ
Helicobacterpylori.InternMed 56 :1277-1285,2017.
23. MaruyamaM,TanakaN,KubotaD,etal.Chế độ dựa trên Vonoprazan
hữu ích hơn so với chế độ dựa trên PPI giống như loại trừ
Helicobacter pylori ở bước đầu tiên : thử nghiệm ngẫu nhiên có
kiểm soát.CanJGastroenterolHepatol 2017 :4385161,2017.
24. Ozaki H, Harada S, Takeuchi T, và cộng sự.Vonoprazan, một thuốc
chẹn axit cạnh tranh kali mới, nên được sử dụng cho liệu pháp diệt
trừ Helicobacterpylori như lựa chọn đầu tiên: một nghiên cứu mẫu
lớn về vonoprazan trong thế giới thực so với thử nghiệm kiểm soát
ngẫu nhiên của chúng tôi sử dụng chất ức chế bơm proton thế hệ thứ
hai cho liệu pháp diệt trừ Helicobacterpylori. Tiêu hóa 97 : 212-
218, 2018.
25. SueS,OgushiM,ArimaI,etal.Vonoprazan-vsproton-bơm dựa trên
chất ức chế dòng đầu tiênliệu pháp ba lần trong 7 ngày đối với
clarithromycin Helicobacterpylori nhạy cảm: thử nghiệm đa trung
tâm, triển vọng, ngẫu nhiên.Helicobacter 23 :e12456,2018.
26. Sue S, Shibata W, Sasaki T, et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên liệu pháp
ba liệu pháp bậc ba dựa trên chất ức chế bơm proton so với chất ức
chế bơm proton với sitafloxacin đối với Helicobacterpylori
.JGastroenterolHepatol2018(Epubaheadofprint).
27. Kajihara Y, Shimoyama T, Mizuki I. Phân tích hiệu quả chi phí của
việc sử dụng liệu pháp ba thuốc vonoprazan-amoxicillin-
clarithromycin để tiệt trừ Helicobacterpylori bước
đầu.ScandJGastroenterol 52 : 238-241,2017.
28. MatsumotoH,ShiotaniA,KatsumataR,etal. Diệt trừ
Helicobacterpylori bằng thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc ức
chế axit cạnh tranh với kali: tác dụng của kháng
clarithromycin.DigDisSci 61 :3215-3220,2016.
29. NishizawaT, SuzukiH, FujimotoA, etal. Ảnh hưởng của bệnh nhân
và sự lựa chọn thuốc kháng tiết đến sự thành công của liệu pháp xạ
trị đối với nhiễm trùng Helicobacterpylori.JClinBiochemNutr 60
:208210,2017.
30. NodaH,NoguchiS,YoshimineT,etal.Một loại thuốc ức chế axit cạnh
tranh kali cải thiện hiệu quả của clarithromycinchứa liệu pháp ba lần
trong 7 ngày chống lại Helicobacterpylori .JGastrointestinGanDis
25 :283-288,2016.
31. SakuraiK,SudaH,IdoY,etal.Nghiên cứu so sánh:vonoprazan và
thuốc ức chế bơm proton trong liệu pháp tiệt trừ Helicobacter
pylori.WorldJGastroenterol 23 :668-675,2017.
32. ShichijoS, HirataY, NiikuraR, etal.Vonoprazanversus liệu pháp ba
lần dựa trên chất ức chế bơm proton thông thường như phương pháp
điều trị đầu tay chống lại Helicobacterpylori : đa trung tâm hồi
cứunghiên cứu thực hành lâm sàng.JDigDis 17 :670-675,2016.
33. ShinozakiS,NomotoH,KondoY,etal.So sánh giữa vonoprazan và
bơm protoncác chất ức chế diệt vi khuẩn Helicobacter pylori
.KaohsiungJMedSci 32 :255-260,2016.
34. SuzukiS,GotodaT,KusanoC,IwatsukaK,MoriyamaM.Hiệu quả và
khả năng dung nạp của liệu pháp bộ ba có chứa axít, thuốc ức chế
axit cạnh tranh với kali so với liệu pháp ba lần dựa trên ppi liều
thấp.AmJGastroenterol 111 :949956,2016.
35. TsujimaeM, YamashitaH, HashimuraH, etal. Nghiên cứu so sánh về
một loại thuốc ức chế axit dạ dày mới, tác nhân có tên là
vonoparazanvers, sử dụng một số prazole để diệt vi khuẩn
Helicobacterpylori .Digestion 94 :240-246,2016.
36. YamadaS, KawakamiT, NakatsugawaY, etal. Tính hữu ích của
vonoprazan, thuốc ức chế axít cạnh tranh với akali, để loại trừ sơ
cấp Helicobacterpylori .WorldJGastrointestPharmacol Ther 7 :550-
555,2016.
37. TanabeH, YoshinoK, AndoK, etal.Liệu pháp ba thuốc dựa trên
Vonoprazan không thua kém so với liệu pháp ba thuốc ức chế bơm
proton hướng dẫn tính nhạy cảm để loại trừ Helicobacterpylori .
AnnClinMicrobiolAntimicrob 17 :29,2018.
38. MoriN,NishiuraY,SugaD,etal.Liệu pháp ba liệu pháp bậc hai thất
bại với liệu pháp ba liệu pháp dựa trên vonoprazan trong việc diệt
trừ Helicobacterpylori .BiomedRep 9 :169-174,2018.
39. LeeSY.Tiến trình hiện tại hướng tới việc diệt trừ Helicobacterpylori
ở các nước Đông Á: sự khác biệt trong các hướng dẫn sửa đổi năm
2013 giữa Trung Quốc, Nhật Bản và Hàn Quốc.
WorldJGastroenterol 20 : 1493-1502,2014.
40. JungYS, Kim EH, Park CH. Đánh giá có hệ thống bằng phân tích
tổng hợp: hiệu quả của bộ ba liệu pháp dựa trên vonoprazan đối với
việc loại bỏ Helicobacterpylori.AlimentPharmacolTher 46 :106-
114, 2017.
41. DongSQ, SinghTP, WeiX, YaoH, WangHL. Đánh giá: phân tích
tổng hợp dựa trên dân số Nhật Bản giữa vonoprazan so với PPI đối
với liệu pháp diệt trừ Helicobacterpylori : có phải là ảo tưởng vượt
trội? Helicobacter2017 (Epubaheadofprint).
42. LiM, OshimaT, HorikawaT, etal. Đánh giá có hệ thống với phân
tích tổng hợp:vonoprazan, thuốc chẹn axit apotent, là chất ức chế
bơm proton vượt trội trong việc diệt trừ các chủng
Helicobacterpylori kháng clarithromycin .Helicobacter 23
:e12495,2018.
43. SueS,OgushiM,ArimaI,etal.Vonoprazan-vsproton-bơm dựa trên
chất ức chế dòng đầu tiênliệu pháp ba lần trong 7 ngày đối với
clarithromycin Helicobacterpylori nhạy cảm: thử nghiệm đa trung
tâm, triển vọng, ngẫu nhiên.Helicobacter 23 :e12456,2018.
44. AsakaM,SugiyamaT,KatoM,etal.Một nghiên cứu đa trung tâm, mù
đôi về liệu pháp ba thuốc với lansoprazole, amoxicillin và
clarithromycin để diệt trừ Helicobacterpylori ở bệnh nhân loét dạ
dày Nhật Bản.Helicobacter 6 :254-261,2001.
45. SakuraiY,ShiinoM,OkamotoH,NishimuraA,NakamuraK,
HasegawaS.Dược động học và sự an toàn của liệu pháp ba lần với
vonoprazan, amoxicillin, và clarithromycin hoặc metronidazole: giai
đoạn 1, nhãn mở, ngẫu nhiên, nghiên cứu chéo.AdvTher 33 : 1519-
1535,2016.
46. ErahPO, GoddardAF, BarrettDA, ShawPN, SpillerRC. Tính ổn định
của amoxycillin, clarithromycin và metronidazole nước ép quả sầu
đâu: sự liên quan đến việc điều trị nhiễm trùng Helicobacterpylori.J
AntimicrobHóa chất 39 : 5-12,1997.
47. TakedaPharmaceuticalCompanyLimited.Takecab Ⓡ
10mg/20mg
Mẫu phỏng vấn[Internet].[cited2018Nov1].Có sẵn từ:htt
ps://www.takedamed.com/mcm/medicine/download.jsp?id=162&ty
pe=INTERVIEW_FORM(bằng tiếng Nhật)
48. SachsG ,Meyer-RosbergK,ScottDR,MelchersK.Acid,proton và
Helicobacterpylori.YaleJBiolMed 69 :301-316,1996.
49. ScottD,WeeksD,MelchersK,SachsG.Sự sống và cái chết của
Helicobacterpylori .Gut 43 (Suppl1):S56-S60,1998.
50. SachsG,ScottDR,WenY.Nhiễm trùng dạ dày do Helicobacterpylori
.CurrGastroenterolRep 13 :540-546,2011.
51. FurutaT, ShiraiN, TakashimaM, etal. Ảnh hưởng của sự khác biệt
kiểu gen trongCYP2C19 có thể chữa khỏi nhiễm trùng
Helicobacterpylori bằng liệu pháp ba lần với thuốc ức chế bơm
aproton, amoxicillin và clarithromycin.ClinPharmacolTher 69 :158-
168,2001.
52. SugimotoM, FurutaT, ShiraiN, etal. Bằng chứng rằng mức độ và
thời gian ức chế axit có liên quan đến việc loại bỏ

11. Intern Med 59: 153-161, 2020 DOI: 10.2169/internalmedicine.2521-18
163
Helicobacterpylori bằng liệu pháp ba lần. Helicobacter 12 :317-
323,2007.
53. YamasakiH,KawaguchiN,NonakaM,etal.Invitrometabolism ofTAK-
438,vonoprazanfumarate,avelthuốc chẹn axit cạnh tranh
kali.Xenobiotica 47 :1027-1034,2017.
54. quả của liệu pháp diệt vi khuẩn Helicobacterpylori có chứa
vonoprazan ở Nhật Bản.AlimentPharmacolTher 45
:10091010,2017.
55. OkamuraT,SugaT,NagayaT,etal.Khả năng kháng vi khuẩn và đặc
điểm của liệu pháp diệt vi khuẩn Helicobacterpylori ở Nhật Bản:so
sánh nhiều thế hệ.Helicobacter 19 :214-220, 2014.
56. GrahamDY, Fischbach L. Điều trị Helicobacterpylori trong thời đại
kháng kháng sinh ngày càng tăng. Gut 59 :1143-1153,2010.
57. YanaiA, SakamotoK, AkanumaM, OguraK,
MaedaS.Nonbismuthliệu pháp tăng gấp bốn lần để loại trừ
Helicobacterpylori bước đầu : nghiên cứu ngẫu nhiên ở Nhật
Bản.WorldJGastrointestPharmacolTher 3 :1-6,2012.
58. OkadaM,NishimuraH,KawashimaM,etal.Một liệu pháp tăng gấp
bốn lần đối với Helicobacterpylori : ảnh hưởng của kết quả điều trị
căng thẳng kháng thuốc.AlimentPharmacolTher 13 :769-774,1999.
59. OkadaM,OkiK,ShirotaniT,etal.Một liệu pháp tăng gấp bốn lần mới
để diệt trừ Helicobacterpylori . Tác dụng của điều trị trước bằng
omeprazole trên thuốc chữa bệnh.JGastroenterol 33 :640-645,1998.
60. KoizumiW, TanabeS, NakataniK, etal. Liệu pháp tăng gấp bốn lần
với ecabetnatri, omeprazole, amoxicillin và metronidazole có hiệu
quả diệt trừ Helicobacterpylori sau thất bại của liệu pháp điều trị
ban đầu (Nghiên cứu KDOG0201). JClinPharm Ther 35 : 303-307,
2010.
61. NagaharaA, MiwaH, OgawaK, etal. Bổ sung metronidazole
torabeprazole-amoxicillin-clarithromycin phác đồ điều trị nhiễm
Helicobacter pylori cung cấp phương pháp chữa trị tuyệt vời với
liệu pháp năm ngày. Helicobacter 5 :88-93,2000.
62. NagaharaA,MiwaH,YamadaT,KurosawaA,OhkuraR,SatoN. Phác đồ
điều trị bốn lần dựa trên máy bơm proton trong năm ngày hiệu quả
hơn phác đồ điều trị ba lần trong 7 ngày đối với nhiễm trùng
Helicobacterpylori.AlimentPharmacolTher 15 :417-421,2001.
63. UekiN,MiyakeK,KusunokiM,etal.Tác động của phác đồ điều trị gấp
bốn lần của clarithromycin được thêm vào liệu pháp ba thuốc chứa
metronidazole chống lại nhiễm Helicobacter pylori sau thất bại của
liệu pháp ba thuốc chứa clarithromycin.Helicobacter 14 : 91-
99,2009.
64. Asaka M.Một cách tiếp cận mới để loại bỏ tử vong do ung thư dạ
dày ở Nhật Bản. IntJCancer 132 :1272-1276,2013.
65. YuanY, FordAC, KhanKJ, etal. Thời lượng tối ưu của các phác đồ
để loại bỏ Helicobacterpylori. CochraneDatabaseSystRev 2013
(Epubaheadofprint).
The Internal Medicine là một tạp chí Truy cập Mở được phân phối theo Giấy phép
Quốc tế Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0. Để xem
chi tiết về giấy phép này, vui lòng truy cập (https://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/4.0/).
Ⓒ 2020 Hiệp hội Nội khoa Nhật Bản
Thực tập Med 59: 153-161, 2020