Srodki Zwiotczajace Part 2

Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56

Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice

A R T Y K U Ł P O G L Ą D O W Y / R E V I E W PA P E R
Wpłynęło/Submitted: 25.02.2009 • Poprawiono/Corrected: .2009 • Zaakceptowano/Accepted: .2009
© Akademia Medycyny

Variability in the effect of muscle relaxants.
Factors involved in the pharmacodynamic
profile of neuromuscular blocking agents.
Part II
Zmienność działania środków zwiotczających
mięśnie.
Czynniki odpowiedzialne za profil
farmakodynamiczny blokerów
nerwowo-mięśniowych. Część II

Leo H.D.J. Booij1, Leon Drobnik2
1
Department of Anesthesiology, Radboud University Nijmegen, The Netherlands
2
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

Summary

Muscle relaxants are characterised by a wide variability, as has been proven in many clinical studies, and this
variability frequently results in residual paralysis during the postoperative period. In literature, incidence figures
indicate 30% to 60% of patients in whom non-depolarising muscle relaxants are administered. However, with suc-
cinylcholine, a wide variability also exists. This residual paralysis leads to postoperative pulmonary complications
(PORC), and contributes to the morbidity and mortality of anaesthesia. Thus the occurrence of residual paralysis
must be prevented, although there are many factors that contribute to this variability. Most are patient related
factors which cannot be influenced and so variability cannot be prevented completely, but the anaesthesiologist
can anticipate the variability by knowing which factors exist in their patients and adjust their relaxant dosing regi-
men accordingly. Besides this, monitoring of the neuromuscular transmission and reversal of the neuromuscular
blockade are also advocated. In this review, all factors concerning the various muscle relaxant groups are discussed.
Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 42-56.

Keywords: anaesthesia, muscle relaxants, neuromuscular junction, neuromuscular blockade, monitoring, choline-
sterase, pharmacodynamics, pharmacokinetics, succinylcholine, atracurium, cisatracurium, pancuronium, pipecu-
ronium, vecuronium, rocuronium, miwakurium, d-tubokuraryna, gallamina

Streszczenie

Jak wykazało wiele badań klinicznych, leki zwiotczające mięśnie cechują się dużą niestałością, która często
skutkuje szczątkowym paraliżem w okresie pooperacyjnym. Literatura podaje jego występowanie na poziomie
30 do 60% u pacjentów, którym podano niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie. Duża niestałość występuje
również przy sukcynylocholinie. Taki szczątkowy paraliż prowadzi do pooperacyjnych komplikacji oddechowych
i przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności związanych z anestezją. W związku z tym należy zapobiegać
występowaniu paraliżu szczątkowego. Do takiej niestałości przyczynia się jednak wiele czynników. Większość
z nich to czynniki związane z pacjentem, na które nie można mieć wpływu. Niestałości nie można zatem zapobiec
całkowicie, ale anestezjolog może przewidzieć niestałość, mając wiedzę o tym, jaki czynnik występuje w przypadku

42



danego pacjenta. W związku z tym anestezjolodzy muszą dostosować sposób dawkowania leków zwiotczających.
Zaleca się również monitorowanie przekazu nerwowo-mięśniowego i odwracanie blokady nerwowo-mięśniowej.
W niniejszym przeglądzie omówiono wszystkie biorące udział czynniki dla różnych grup leków zwiotczających
mięśnie. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 43-56.

Słowa kluczowe: znieczulenie, środki zwiotczające, płytka nerwowo-mięśniowa, blok nerwowo-mięśniowy, moni-
torowanie, cholinesteraza, farmakokinetyka, farmakodynamika, sukcynylocholina, atrakurium, cisatrakurium,
pankuronium, pipekuronium, wekuronium, rokuronium, miwakurium, d-tubokuraryna, gallamina

7. Known factors causing variability 7. Znane czynniki powodujące
in effect of non-depolarizers zmienność efektu środków
niedepolaryzujących
There are certain conditions in which a different
effect of non-depolarizing muscle relaxants can be Istnieje szereg uwarunkowań, w których można
expected. oczekiwać zróżnicowania skutków działania niedepo-
laryzujących środków zwiotczających mięśnie.
7.1. Body composition
Body composition can be described as the amount 7.1. Skład ciała
of water and the amount of lipid per kilogram body Skład ciała określa się jako ilość wody i ilość lipi-
weight. Neuromuscular blockers are polar hydrophilic dów na kilogram wagi ciała. Blokery nerwowo-mię-
drugs, thus their distribution is mainly in the water śniowe stanowią spolaryzowane hydrofilne związki,
compartment of the body. Oedema and fluid overload stąd ich dystrybucja zachodzi głównie w przedziale
will alter the water compartment and thereby the (kompartymencie) wodnym ciała. Obrzęki i przecią-
distribution volume of the relaxants. In neonates is żenie płynami mogą zmienić kompartyment wodny
the water volume large compared to older children and i tym samym objętość dystrybucji (rozdziału) środka
adults. Dehydration in disease and hypovolemic shock zwiotczającego mięśnie. U noworodków kompar-
decreases the volume of distribution of the muscle tyment wodny jest większy niż u dzieci i dorosłych.
relaxants. In obesity is the ratio between water and fat Odwodnienie w przebiegu choroby lub wstrząsu oligo-
changed. Thus body composition has an effect on the wolemicznego zmniejsza przedział dystrybucji środka
pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rela- zwiotczającego mięśnie. Skład ciała różni się osobniczo
xants. Body composition varies between individuals i może wpływać na międzyosobniczą zmienność dzia-
and this may affect the effect of the muscle relaxants łania środków zwiotczających mięśnie.
between individuals.
7.1.1. Sukcynylocholina
7.1.1. Succinylcholine Aktywność osoczowej esterazy choliny wzrasta
Plasma cholinesterase activity is increased in u patologicznie otyłych, stąd metabolizm sukcynylo-
morbid obese patients and therefore is succinylcholine choliny jest szybszy [79]. Jeśli jednak lek podawany jest
metabolised faster [79]. However when administered w przeliczeniu na całkowitą wagę ciała, ten krótszy czas
on total body weight this shorter effect is counterba- działania wyrównywany jest przez większą całkowitą
lanced by the higher dose administered. The duration dawkę podaną. Czas działania jest nieco dłuższy niż
of action is slightly longer than in normal weight u chorych o wadze prawidłowej [80]. Potwierdzono
patients [80]. Dosing based on actual body weight to skuteczność dawkowania według rzeczywistej wagi
counterbalance the increased plasma cholinesterase ciała w przeciwdziałaniu następstwom zwiększonej
effect was confirmed [81]. aktywności cholinesterazy osoczowej [81].

7.1.2. Benzylisoquinolines 7.1.2. Benzyloizochinolony
It was demonstrated that atracurium has a faster Wykazano, że atrakurium ma szybszy początek
onset and a prolonged duration of action in obese i dłuższy czas działania u chorych otyłych, którym

43



patients when administered based on real body weight zastosowano dawkę obliczoną według rzeczywistej
[82]. It has been shown that plasma clearance of atracu- wagi ciała [82]. Nie wykazano zmian oczyszczania
rium is not altered in obese patients and that there is no osoczowego atrakurium u chorych otyłych ani różnic
difference in atracurium elimination half-life between w półokresie eliminacji między chorymi otyłymi
obese and non-obese patients [83]. Cisatracurium i nieotyłymi [83]. W porównaniu z chorymi o prawi-
has a prolonged duration of action in morbidly obese dłowej wadze, patologicznie otyli wykazują wydłużony
patients when compared to normal weight patients if skutek działania cisatrakurium, jeśli dawka została
dosed according real body weight [84]. There is, how- obliczona w stosunku do rzeczywistej wagi ciała [84].
ever, no difference in the clinical effect of mivacurium Nie stwierdza się jednak różnic w klinicznym efekcie
between morbidly obese and normal-weight patients miwakurium między chorymi otyłymi i o wadze pra-
when doses are based on real weight [85]. It is best to widłowej, jeśli dawki obliczono według rzeczywistej
administer benzylisoquinolines based on lean body wagi ciała [85]. Najlepiej stosować benzyloizochinolony
mass [86]. w stosunku do należnej wagi ciała [86].

7.1.3. Amino-steroids 7.1.3. Aminosteroidy
The pharmacokinetics of vecuronium are not Farmakokinetyka wekuronium nie zmienia się
altered by obesity. Volumes of distribution, plasma w otyłości. Objętość dystrybucji, oczyszczanie oso-
clearance, distribution, and elimination half-lives czowe, dystrybucja oraz półokres eliminacji są podobne
are all similar for both obese and control subjects. zarówno u otyłych, jak i u kontrolnych badanych.
Obese patients have a prolonged recovery from Chorzy otyli mają wydłużony czas ustępowania blokady
neuromuscular blockade when vecuronium but not nerwowo-mięśniowej po wekuronium. Wydłużony
atracurium. The prolonged recovery from vecuro- czas ustępowania blokady wywołanej wekuronium
nium blockade can be explained by the larger total można wyjaśnić większą dawką zastosowaną u otyłych.
dose administered to these patients. In clinical W praktyce klinicznej należy podawać wekuronium
practice, vecuronium dose should be administered w oparciu o indeks wagi ciała (IBW), a nie całkowitą
on the basis of IBW and not total body weight [87]. wagę ciała [87]. Zwolnione ustępowanie działania
The delayed recovery from vecuronium in the obese wekuronium u otyłych jest prawdopodobnie następ-
is likely an impaired hepatic clearance and/or an stwem upośledzonego oczyszczania wątrobowego i/lub
overdose effect with recovery occurring in the efektu przedawkowania z ustępowaniem bloku w czasie
redistribution phase [88]. There is a statistically fazy redystrybucji [88]. U chorych niedożywionych
significant delay in onset and shortening of the występuje statystycznie istotne opóźnienie początku
duration of action of vecuronium in undernourished oraz skrócenie czasu działania wekuronim, w porów-
patients compared with normal nutritioned patients naniu z normalnie odżywionymi pacjentami [89].
[89]. The distribution and elimination and hence the Dystrybucja i eliminacja, a tym samym czas działania
duration of action of rocuronium is not altered in rokuronium, nie są zmienione u chorych otyłych, jeśli
obese patients when administered on basis of lean podawane jest ono według wagi ciała należnej [90].
body mass [90]. When adminstered based on real Jeśli dawka oparta jest o rzeczywistą wagę ciała, czas
body weight there is prolonged duration of action działania rokuronium jest wydłużony. Zatem w prak-
of rocuronium. Therefore, the dosage should be tyce klinicznej dawka powinna być obliczona według
assessed on the basis of ideal rather than on real idealnej wagi ciała, a nie wagi rzeczywistej [91,92].
body weight in clinical practice [91,92]. Wniosek: skład ciała stanowi czynnik zmieniający
Conclusion: body composition is a factor in działanie tak sukcynylocholiny, jak i niedepolaryzują-
variability in effect of both succinylcholine and the cych środków zwiotczających mięśnie.
non-depolarizing muscle relaxants.
7.2. Wiek
7.2. Age Starzenie znacznie zmienia fizjologię człowieka [93].
Aging affects human physiology extensively [93]. U noworodka czynność większości narządów jest ciągle
The function of most organs in the newborns is still niedojrzała. W okresie niemowlęcym i dzieciństwie
immature. During infancy and childhood do the organ narządy dojrzewają stopniowo do prawidłowych funkcji

44



functions (liver, kidney) gradually mature, whereas (wątroba, nerki), podczas gdy później, w miarę narastania
thereafter with increasing age the organs lose reserve wieku, narządy tracą rezerwę funkcjonalną. Powyżej
capacity. Above the age of 25 years does cardiac output 25. roku życia rzut serca zmniejsza się o 1% rocznie.
decrease with 1% per year. As a result of the decreased W następstwie zmniejszonego rzutu serca i zależnego od
cardiac output and an age related glomerular sclero- wieku stwardnienia kłębuszków, wielkość przesączania
sis, will the glomerular filtration rate decrease also kłębkowego także zmienia się o 1% na rok, od 40. roku
by about 1% per year above 40 years of age. Also the życia. Czynność wątroby także zmniejsza się z wiekiem.
liver function decreases with age. From this both the Stąd zarówno nerkowa, jak i wątrobowa eliminacja leków
renal and hepatic elimination of drugs decrease with będzie zmniejszała się z wiekiem, podczas gdy także
age, while the distribution over the body also changes. zmienia się dystrybucja w organizmie. Nawet u zdro-
Even in healthy elderly patients this results in changes wych, starszych osób, prowadzi to do zmian wchłaniania,
in uptake, distribution, metabolism and elimination dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leków, zmieniając
of drugs, altering their clinical profile from that seen ich profil kliniczny na różny od tego, jaki obserwuje
in younger patients. In general terms, such changes się u ludzi młodych. Na ogół zmiany te stają się istotne
become clinically relevant in healthy patients only klinicznie u zdrowych osób dopiero powyżej 75. roku
beyond the age of 75 years. Age is thus an important życia. Wiek jest więc istotnym czynnikiem właściwości
factor in the pharmacokinetic behaviour of neuromus- farmakokinetycznych środków blokady nerwowo-mię-
cular blocking agents. śniowej. Ponadto szereg zmian anatomicznych i fizjolo-
Besides a number of physiological and anatomical gicznych zachodzi na płytce nerwowo-mięśniowej [94].
changes occur at the neuromuscular junction [94]. At W młodym wieku receptor acetylocholiny ma strukturę
young age has the acetylcholine receptor the fetal struc- płodową (α2βγδ), która stopniowo zamienia się w doj-
ture (α 2βγδ), which slowly changes into the mature rzałą strukturę receptora dorosłych (α2βδε) [95]. Typ
adult structure (α 2βδε) [95]. The fetal type receptors płodowy receptora ma dłuższy czas otwarcia, więc do
have a longer open time, thus more sodium ions can komórki może wpłynąć więcej jonów sodu, wywołując
flow into the cell creating a larger depolarising potential wyższy potencjał depolaryzacji i jest bardziej wraż-
and they are more sensitive for acetylcholine and resist- liwy na acetylocholinę a oporny na antagonistów [96].
ant to antagonists [96]. Neonates are thus less sensitive Noworodki są więc mniej wrażliwe na niedepolaryzujące
to non-depolarising relaxants than older children. In środki zwiotczające niż starsze dzieci. U noworodków
neonates there are also more extrajunctional; recep- występuje także więcej receptorów pozapłytkowych,
tors which at stimulation can cause hyperkalemia. których pobudzenie może spowodować hiperkalemię.
Maturation of neuromuscular transmission occurs Dojrzewanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego
in infants within the first 2 or 3 postnatal months. następuje u dzieci w 2. lub 3. miesiącu życia. Przed tym
Before this age infants and neonates are hypersensi- okresem noworodki i niemowlęta są nadwrażliwe na
tive to long-acting neuromuscular blocking agents niedepolaryzujące środki blokady nerwowo-mięśniowej
[97]. At higher age changes in the active synaptic area [97]. W podeszłym wieku zmiany aktywnych miejsc
lead to deterioration in muscle structure and func- synaptycznych powodują upośledzenie budowy i czynno-
tion [98]. The sensitivity of the acetylcholine receptor ści mięśni [98]. Mimo to nie zmienia się u osób starszych
for relaxants, however, is not changed in the elderly wrażliwość receptorów acetylocholiny na środki zwiot-
[99]. This has been demonstrated in many studies czające [99]. Wykazano to w licznych badaniach środków
on muscle relaxants [11-102]. A reduction in cardiac zwiotczających mięśnie [100-102]. Zmniejszenie rzutu
output at higher age results in slower distribution of serca w starszym wieku powoduje wolniejszą dystrybucję
neuromuscular-blocking drugs to the neuromuscular do płytek nerwowo-mięśniowych, co wyjaśnia późniejsze
junction, explaining the slower onset of block often pojawianie się blokady, często spostrzegane u starszych
seen in elderly patients. It will be clear that patients chorych. Powinno być oczywiste, że chorzy różnią się
vary in age and thus the effect of age on the activity of wiekiem i tym samym wpływ wieku na aktywność
muscle relaxants may vary between patients. środków zwiotczających mięśnie może być także różny
u poszczególnych chorych.
7.2.1. Paediatrics
The onset of blockade in infants and children

45



is thus faster than in adolescents and adults, due 7.2.1. Pediatria
to a higher cardiac output. Infants and children Wystąpienie blokady u niemowląt i dzieci następuje
have a relatively high extracellular volume leading wcześniej niż u młodzieży i dorosłych, dzięki większemu
to an increased volume of distribution. The higher rzutowi serca. Niemowlęta i dzieci mają stosunkowo
volume of distribution and other pharmacokinetic dużą objętość wody, prowadzącą do zwiększenia objęto-
parameters and the lower sensitivity of the receptor ści dystrybucji. Im wyższa objętość dystrybucji i innych
for non-depolarizers lead to higher doses required wielkości farmakokinetycznych i niższa wrażliwość
for the same degree of blockade. In general, children receptorów na środki niedepolaryzujące, tym wyższe
require more of all NMB on a mg/kg basis than do dawki są wymagane, by uzyskać równy poziom blokady.
infants or adults to obtain the same effect. Children Na ogół dzieci wymagają więcej blokera nerwowo-mię-
recover from NMB more rapidly than do patients of śniowego (BNM) na kilogram wagi ciała, niż potrzebują
other ages [103]. niemowlęta i dorośli, dla uzyskania takiego samego
efektu. Działanie BNM ustępuje u dzieci szybciej niż
7.2.1.1. Succinylcholine u chorych w innym wieku [103].
Neonates have about half the amount of plasma
cholinesterase of older children or adults [104]. 7.2.1.1. Sukcynylocholina
However the volume of distribution of succinylcholine Noworodki mają o prawie połowę mniej choli-
is larger in neonates, infants and children and thus nesterazy osoczowej niż dzieci starsze i dorośli [104].
a higher dose than in adults is needed [105]. During Jednakże objętość dystrybucji sukcynylocholiny jest
the years of maturation the required dose becomes większa u noworodków, niemowląt i dzieci, wymagają
more similar to that in adults. The onset of succinyl- więc one wyższych dawek niż dorośli [105]. W miarę
choline becomes longer with age. The lower plasma dorastania wielkość wymaganej dawki zbliża się do
cholinesterase activity is not low enough to prolong tej u dorosłych. Moment początku działania sukcy-
the duration of succinylcholine. Because there are still nylocholiny opóźnia się z wiekiem. Niższa aktywność
many extra-junctional receptors there is increased risk cholinesterazy osoczowej nie jest na tyle niska, by
of hyperkalaemia with succinylcholine administra- wydłużyć czas działania sukcynylocholiny. Ponieważ
tion. The effective doses producing 90% depression of ciągle utrzymują się liczne receptory pozapłytkowe,
twitch height are significantly greater in neonates and podanie sukcynylocholiny wiąże się ze zwiększonym
infants compared with children and young adults. The ryzykiem hiperkalemii. Dawka skuteczna, wywołująca
duration of succinylcholine is shorter in paediatric 90% redukcji wysokości pobudzenia, jest znacznie więk-
patients than in adults [106,107]. This is likely due to sza u noworodków i niemowląt, w porównaniu do dzieci
the larger volume of distribution (more extravascular i dorosłych. Czas działania sukcynylocholiny jest krótszy
fluid) [108]. u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych [106,107].
Najprawdopodobniej jest to skutkiem większej objętości
7.2.1.2. Benzylisoquinolines dystrybucji (więcej płynu pozanaczyniowego) [108].
The required dose of atracurium in neonates and
infants is lower than that in children. Atracurium 7.2.1.2. Benzyloizochinolony
besides has a faster onset of action and in neonates is Wymagana dawka atrakurium u noworodków
its recovery faster than in the older paediatric patients i niemowląt jest niższa niż u dzieci. Ponadto atraku-
[109]. In children however a higher dose of atracurium rium ma szybszy początek działania i jego ustępowanie
is needed than in adults [110]. Cisatracurium has jest szybsze u noworodków aniżeli u starszych pacjen-
a faster onset and a longer duration in infants than tów pediatrycznych [109].
in children [111]. The steady-state volume of distribu- Mimo to u dzieci wymagane są większe dawki
tion for cisatracurium is significantly larger and the atrakurium niż u dorosłych [110]. Początek działania
total body clearance is higher in children than those cisatrakurium u niemowląt jest szybszy, a czas działa-
published for adults [112]. Infants are substantially nia dłuższy niż u dzieci [111]. Zrównoważona objętość
more sensitive to cisatracurium than children, which dystrybucji cisatrakurium i całkowite oczyszczanie
can be demonstrated in a significantly shorter onset z organizmu jest u dzieci większe, niż odnoszące się
time, a prolonged clinical duration and a delayed w piśmiennictwie dla dorosłych [112]. Niemowlęta są

46



neuromuscular recovery [113,114]. In paediatric ages znacznie bardziej wrażliwe na cisatrakurium niż dzieci,
is the effect of mivacurium infusion, like in adults, czego dowodzi szybszy początek działania, wydłużony
depending on the plasma cholinesterase activity. The czas klinicznego działania i wolniejsze ustępowanie
effect of mivacurium is in children stronger than in zwiotczenia [113,114]. W wieku dziecięcym skutek
adults [115]. In infants onset time is shorter and clini- wlewu miwakurium, podobnie jak u dorosłych, zależny
cal duration of mivacurium significantly longer than od aktywności osoczowej cholinesterazy. Działanie
in adults [116,117]. It is clear that most children require miwakurium jest u dzieci silniejsze niż u dorosłych
higher bolus doses and infusions of mivacurium [115]. U niemowląt początek działania miwakurium
than adults on an mg/kg basis [118,119]. Clearance jest szybszy niż u dorosłych, a samo działanie znacznie
of mivacurium’s potent isomers is larger in younger dłuższe [116,117]. Zrozumiałym jest, że dzieci wymagają
patients, consistent with the larger mivacurium infu- większej dawki początkowej i podtrzymującej miwa-
sion requirement in children than in adults reported kurium niż dorośli, w przeliczeniu mg/kg wagi ciała
previously [120]. [118,119]. Oczyszczanie z silnych metabolitów miwaku-
rium młodszych pacjentów jest zbieżne z koniecznością
7.2.1.3. Amino-steroids większych wlewów dożylnych miwakurium u dzieci niż
Infants are more sensitive for pancuronium than u dorosłych, jak wcześniej donoszono [120].
older children. Neonates and infants are more sensitive
to vecuronium than children, adolescents and adults. 7.2.1.3. Aminosteroidy
Increasing age is associated with a slower onset for Niemowlęta są bardziej wrażliwe na pankuronium
both succinylcholine and vecuronium [121]. The dura- niż dzieci starsze. Noworodki i niemowlęta są bar-
tion is longer [122]. After a single dose of vecuronium, dziej wrażliwe na wekuronium niż dzieci, młodzież
spontaneous recovery from the neuromuscular block is i dorośli. Z wiekiem opóźnia się początek działania
slower in infants than in children [123]. Neonates and zarówno sukcynylocholiny, jak i wekuronium [121].
infants require the lowest infusion rate of vecuronium. Czas działania jest dłuższy [122]. Po jednorazowej
Children between 3 and 10 years need the highest rate, dawce wekuronium samoistne ustąpienie bloku ner-
and adolescents need a rate identical to that required by wowo-mięśniowego jest wolniejsze u niemowląt niż
adults. In adolescents the vecuronium requirement is u dzieci [123]. Noworodki i niemowlęta wymagają
less than in children and is comparable to that reported najwolniejszego podawania wekuronium. Dzieci
in adults [124]. od 3. do 10. lat wymagają najszybszego podawania,
Pipecuronium is significantly more potent in a młodzież wymaga podawania z taką szybkością jak
infants compared to children and is eliminated faster dorośli. U młodzieży zapotrzebowanie na wekuronium
as well [125]. Thus children require a greater dose than jest mniejsze niż u dzieci, a porównywalne z tym, jakie
either infants or adults [126]. The faster distribution wykazywano u dorosłych [124]. Pipekuronium działa
in both infants and children and a slower elimination znacznie silniej u niemowląt niż u dzieci i również
in infants are probably the cause [127]. Pipecuronium szybciej jest eliminowane [125]. Dzieci wymagają zatem
appears to have a much shorter clinical duration wyższych dawek niż niemowlęta lub dorośli [126].
in both younger and older infants than in children Prawdopodobną przyczyną jest szybsza dystrybucja
[128]. Rocuronium in similar doses causes a longer u dzieci i niemowląt i wolniejsza eliminacja u niemow-
duration of action in small infants than in older ones ląt [127]. Pipekuronium zdaje się mieć znacznie krótszy
[129-132]. czas działania klinicznego u młodszych i starszych
niemowląt niż u dzieci [18]. Rokuronium w podobnych
7.2.2. Elderly dawkach powoduje dłuższy czas działania u młodszych
Most age-related changes in the elderly appear to niemowląt w porównaniu ze starszymi (129-132].
affect the pharmacokinetics of drugs. Reduction in
muscle mass and increase in body fat result in a decrease 7.2.2. Starsi
in total body water in the elderly. Also a reduction in Większość rozwijających się z wiekiem zmian u star-
cardiac output occurs, which reduces drug distribution szych zdaje się oddziaływać na farmakokinetykę leków.
and renal drug clearance from decreased glomerular Zmniejszenie masy mięśniowej i zwiększenie zawartości
filtration rate. Also there is decreased protein bind- tłuszczu w organizmie wpływa na mniejszą zawartość

47



ing. Reduced liver mass contributes to this decreased wody u starszych. Pojawia się także zmniejszenie rzutu
drug elimination for drugs that are taken up in the serca, które upośledza dystrybucję leku i jego oczyszcza-
liver. These changes lead to changes in distribution nie nerkowe, wobec zmniejszonej wielkości przesączania
and elimination of muscle relaxants with a prolonged kłębkowego. Mniejsze jest też wiązanie z białkami.
duration of action, a reduction in the maintenance Zmniejszenie masy wątroby prowadzi do ograniczenia
infusion rate for adequate neuromuscular blockade, eliminacji tych leków, które są przez nią przyswajane.
and a slower recovery [133,134]. Elderly patients are Zmiany te wiodą do zmian w dystrybucji i eliminacji
likely to use more drugs, and thus drug interactions środków zwiotczających z wydłużeniem czasu ich dzia-
with relaxants do more frequently occur in them than łania, zmniejszeniem dawki podtrzymującej odpowied-
in younger patients. nią blokadę i wolniejszym ustępowaniem zwiotczenia
[133,134]. Starsi chorzy przyjmują zazwyczaj więcej
7.2.2.1. Succinylcholine leków, stąd interakcje środków zwiotczających z innymi
Although plasma cholinesterase activity decreases lekami są u nich częstsze niż u młodych pacjentów.
with increasing age, this decrease is insufficient to pro-
long the action of succinylcholine [135]. Drugs decreas- 7.2.2.1. Sukcynylocholina
ing plasma cholinesterase activity such as donepezil are Pomimo iż z wiekiem zmniejsza się aktywność
more frequently used in elderly patients and prolong cholinesterazy osoczowej, zmniejszenie to nie wystar-
the duration of succinylcholine. cza do wydłużenia czasu działania sukcynylocholiny
[135]. Leki obniżające aktywność cholinesterazy
7.2.2.2. Benzylisoquinolines osoczowej, takie jak donepezil, są częściej stosowane
The benzylisoquinolines d-tubocurarine and u starszych i przedłużają działanie sukcynylocholiny.
metocurine (3 methyl-tubocurarine) [136] have
a prolonged duration of action in elderly patients. 7.2.2.2. Benzyloizochinolony
The duration of action of atracurium is the same Benzyloizochinolony: d-tubokuraryna i metoku-
in elderly and younger adults [137]. Others found ryna (3metylo-kuraryna) [136] działają dłużej u star-
that advancing age was associated with a decrease szych chorych. Czas działania atrakurium u starszych
in clearance and a longer elimination half-life of jest taki sam jak u młodych dorosłych [137]. Inni
atracurium, but the volume of distribution was stwierdzali, że z podeszłym wiekiem kojarzyło się
not affected [138]. With cisatracurium there is not zmniejszenie oczyszczania i wydłużenie półokresu
much difference in the pharmacodynamic behaviour eliminacji atrakurium, ale objętość dystrybucji nie
between elderly and younger adults. A bolus dose of ulegała zmianie [138]. Cisatrakurium nie wykazuje
cisatracurium caused marginally greater neuromus- większych zmian farmakodynamicznych pomiędzy
cular block in young adults compared with elderly starszymi, a młodymi dorosłymi. Dawka wysycająca
patients. The block developed more slowly in the cisatrakurium powodowała nieznacznie silniejszy
elderly. However, the duration of neuromuscular blok nerwowo-mięśniowy u młodych, w porównaniu
block was similar in the young and elderly patients ze starszymi. Blok rozwijał się wolniej u starszych.
[139]. Czas trwania bloku nerwowo-mięśniowego był jednak
podobny u młodych i starszych chorych [139].
7.2.2.3. Amino-steroids
The long-acting non-depolarizing muscle 7.2.2.3. Aminosteroidy
relaxants pancuronium [140,141] has a prolonged Długo działający środek niedepolaryzujący zwiot-
duration of action in the elderly. This is related czający mięśnie, pankuronium [140,141] ma wydłużony
to a decrease in elimination through the kidneys. czas działania u starszych. Wiąże się to ze zmniejszeniem
The elimination and action of pipecuronium is not eliminacji przez nerki. Wiek nie wpływa na działanie
affected by age. Pipecuronium has a slower onset in i eliminację pipekuronium. Początek działania pipeku-
the elderly patient [142]. Also the duration of vecuronium jest wolniejszy u starszych [142]. U starszych
ronium [143] and rocuronium [144,145] is prolonged wydłużony jest także czas działania wekuronium [143]
in the elderly. For vecuronium was it demonstrated oraz rokuronium [144,145]. Dla wekuronium wykazano
that a prolonged recovery after an intravenous bolus u starszych opóźnione ustępowanie bloku po podaniu

48



existed, with a prolonged elimination half-life, and dożylnym, wydłużenie półokresu eliminacji i zmniej-
decreased clearance in the elderly [146]. With rocu- szone oczyszczanie [146]. Objętość dystrybucji rokuro-
ronium the volume of distribution is reduced signi- nium jest u starszych znacznie zmniejszona, ale nie ma
ficantly in elderly, but there is no difference in the różnic w półokresie eliminacji. Istotne zmniejszenie
elimination half-lives. The significant decrease in the objętości dystrybucji jest bez wątpienia odzwierciedle-
volume of distribution is undoubtedly a reflection of niem zmniejszenia zawartości wody i masy komórkowej.
the reduction in body water and cell mass. The onset Początek działania rokuronium u starszych nie wyka-
of action of rocuronium in elderly patients is no dif- zuje różnic z młodszymi pacjentami. Czas działania tego
ferent from that in younger patients. The duration of środka zwiotczającego jest jednak dłuższy u chorych
action of this relaxant, however, is longer in elderly w podeszłym wieku [147].
patients [147]. Wniosek: wiek jest ważnym czynnikiem zmienno-
Conclusion: due to changes in organ function is ści, zarówno sukcynylocholiny, jak i niedepolaryzują-
age an important factor in the variability of both suc- cych środków zwiotczających mięśnie, wskutek zmian
cinylcholine and non-depolarizing muscle relaxants. czynności narządów.

7.3. Renal function 7.3. Czynność nerek
Most non-depolarizing muscle relaxants are water Większość niedepolaryzujących środków zwiot-
soluble and therefore are excreted via the kidney. Some czających jest rozpuszczalna w wodzie i tym samym
first have metabolism in the bile and are then excreted wydalana przez nerki. Niektóre są najpierw metabo-
either in bile or urine. Especially the amino-steroids lizowane w wątrobie a następnie usuwane z żółcią lub
undergo metabolism in the liver, the benzylisoqui- moczem. Zwłaszcza aminosteroidy podlegają przemia-
nolines are metabolized in the plasma by Hoffmann nom w wątrobie. Benzyloizochinolony metabolizowane
degradation and by ester hydrolysis. Most of the są w osoczu poprzez degradację Hoffmanna i poprzez
relaxants and their metabolites are water soluble. This hydrolizę estrową. Większość środków zwiotczających
indicates that renal dysfunction will have an effect on i ich metabolitów jest rozpuszczalna w wodzie. Wynika
the elimination and thus the effect of most relaxants. z tego, że dysfunkcja nerek będzie miała wpływ na elimi-
This indicates that the drugs must be administered with nację a przez to na działanie większości środków zwiot-
caution and preferably under close monitoring of the czających. Wynika z tego też, że leki te należy stosować
neuromuscular transmission. There is conflicting data ostrożnie, najlepiej pod ścisłą kontrolą przewodnictwa
on the onset of action of the relaxants in renal failure. nerwowo-mięśniowego. Dane o początku działania
Some studies report a slower onset, some the same, środków zwiotczających w niewydolności nerkowej
and others a faster onset of action compared to normal są sprzeczne. Niektóre badania wykazują opóźniony
patients. This might be due to differences in body water początek, inne taki sam, a jeszcze inne szybszy począ-
volume from the differences in hemodialysis protocols, tek działania w porównaniu z normalnymi chorymi.
the moment of dialysis in relation to the drug admin- Może wynikać to z różnej zawartości wody, zależnie
istration, or the stage of renal failure the patients are od schematu hemodializ, czasu dializy w stosunku do
in. Renal function varies between individuals and this czasu podania środka i stopnia niewydolności, w jakim
may affect the effect of muscle relaxants even without jest chory. Czynność nerek jest różna u różnych osób,
the existence of renal disease. co może wpływać na skutek działania środków zwiot-
czających, nawet bez schorzenia nerek.
7.3.1. Succinylcholine
Succinylcholine is metabolised in the plasma 7.3.1. Sukcynylocholina
by plasma cholinesterase and the metabolites are Sukcynylocholina jest metabolizowana w oso-
excreted in the urine. In end-stage renal disease there czu przez cholinesterazę osoczową, a metabolity są
is a decrease in plasma cholinesterase activity which wydalane z moczem. W końcowej fazie chorób nerek
leads to a prolonged duration of action of succinylcho- zmniejsza się aktywność cholinesterazy osoczowej, co
line [148]. Decreased plasma cholinesterase activity is prowadzi do przedłużenia czasu działania sukcynylo-
also the result of chronic haemodialysis. High doses choliny [148]. Obniżona aktywność cholinesterazy oso-
of gluco-corticosteroids which are frequently admin- czowej jest także wynikiem przewlekłych hemodializ.

49



istered in renal patients also decrease the activity of Wysokie dawki steroidów, które często stosowane są
succinylcholine [149]. u chorych nefrologicznych, także zmniejszają aktyw-
ność sukcynylocholiny [149].
7.3.2. Benzylisoquinolines
Atracurium and cisatracurium are metabolized 7.3.2. Benzyloizochinolony
in the plasma by Hoffmann degradation and ester Atrakurium i cisatrakurium są rozkładane w oso-
hydrolysis. It therefore is unlikely that their duration czu przez degradację Hoffmanna i hydrolizę estrową.
of action and recovery are affected by renal failure. Jest więc mało prawdopodobnym, by ich czas działania
The independence of atracurium from renal function i szybkość ustępowania były dotknięte niewydolnością
was confirmed in a number of studies [150-152]. Also nerek. Niezależność atrakurium od czynności nerek
cisatracurium is indeed only minimally affected by została potwierdzona w licznych badaniach [150-152].
renal dysfunction. However, there is wider interin- Rzeczywiście działanie cisatrakurium także w nie-
dividual variability in renal failure than in normal wielkim stopniu dotknięte jest zaburzeniami nerko-
patients [153]. Only 23% of cisatracurium is elimi- pochodnymi, chociaż występuje tu większa zmienność
nated in an organ-dependent manner, 16% of which osobnicza u chorych z niewydolnością nerek w porów-
being through renal clearance. However, the duration naniu z chorymi bez niewydolności [153]. Tylko 23%
of mivacurium is prolonged in patients with renal cisatrakurium jest eliminowane w sposób narządowo
failure [154], especially if the plasma cholinesterase zależny, z czego 16% przez oczyszczanie nerkowe. Czas
activity is decreased [155]. But, the degree of blockade działania miwakurium jest jednak wydłużony u chorych
caused by mivacurium is frequently the same after z niewydolnością nerek [154], zwłaszcza gdy obniżona
the same dose in patients with and without renal jest aktywność cholinesterazy osoczowej [155]. Często
dysfunction [156]. jednak głębokość blokady wywołanej miwakurium
jest taka sama, po takich samych dawkach, u chorych
7.3.3. Amino-steroids z zaburzeniami czynności nerek i bez [156].
In renal failure the duration of action of pancuro-
nium is significantly prolonged because it is mainly 7.3.3. Aminosteroidy
excreted via the kidneys [157]. Pipecuronium is also W niewydolności nerek czas działania panku-
mainly excreted (40%) via the kidneys and therefore ronium jest znacznie wydłużony, ponieważ jest on
its duration of action is prolonged in renal failure wydalany przez nerki [157]. Pipekuronium jest także
[158-160]. Thirty to forty percent of vecuronium is wydalany w znacznej mierze (40%) przez nerki i stąd
eliminated via the liver in 24 h, whereas rocuronium czas jego działania jest wydłużony w niewydolności
presumably is mainly eliminated unchanged via nerek [158-160]. 30-40% wekuronium jest wydalane
the bile (after uptake in liver cells) and partly via przez wątrobę w ciągu 24. godzin, podczas gdy roku-
the urine [161,162]. In renal failure less vecuronium ronium jest w głównej mierze wydalane niezmienione
and pancuronium are needed to provide the same z żółcią (po przechwyceniu przez komórki wątrobowe),
neuromuscular blockade as in patients without renal a częściowo z moczem [161,162].
dysfunction [163]. The plasma clearance of vecuro- W niewydolności nerek potrzeba mniej wekuro-
nium is unchanged in patients with renal failure [164]. nium i pankuronium, aby uzyskać taki sam blok ner-
The duration of action of vecuronium is prolonged in wowo-mięśniowy, jak u chorych bez zaburzeń czynności
renal failure [165-167]. Repeated dosing may lead to nerek [164]. Czas działania wekuronium jest w niewy-
accumulation. Several reasons are suggested for the dolności nerek wydłużony [165-167]. Powtarzanie dawek
prolongation of the duration of action of vecuronium może doprowadzić do akumulacji. Sugeruje się szereg
in patients with end-stage renal failure, including przyczyn wydłużenia czasu działania wekuronium
a low clearance rate, accumulation of active metabo- u chorych z krańcową niewydolnością nerek, między
lites, hyper-magnesemia, and the use of immunosup- innymi niski wskaźnik oczyszczania, nagromadzenie
pressive drugs [168]. aktywnych metabolitów, hipermagnezemię i zastoso-
After a single dose administration of rocuro- wanie leków immunosupresyjnych [168].
nium there is no difference in effect between patients Po podaniu jednej dawki rokuronium nie ma
with and without renal failure [169]. Others, how- różnic w działaniu między chorymi z niewydolnością

50



ever, found decrease in clearance and thus a longer nerek i bez [169]. Inni stwierdzali jednakże zmniej-
duration of action [170-172]. Rocuronium should be szenie oczyszczania (klirensu) i przez to dłuższy czas
used with caution and with neuromuscular monitor- działania [170-172]. Rokuronium powinno być stoso-
ing in patients with advanced renal and/or hepatic wane u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek
disease [173]. i/lub chorobą wątroby ostrożnie, z zastosowaniem
Conclusion: renal function is an important factor monitorowania nerwowo-mięśniowego [173].
in the effect of the non-depolarizing muscle relaxants. Wniosek: czynność nerek jest ważnym czynni-
More so for the amino-steroids than for the benzyliso- kiem, wpływającym na działanie środków zwiotcza-
quinolimes. When plasma cholinesterase activity is jących niedepolaryzujących.
affected also succinylcholine behaves different.
7.4. Czynność wątroby
7.4. Hepatic function Badania nad blokerami nerwowo-mięśniowymi
Studies of neuromuscular blocking drugs in u chorych ze zmianami wątrobowymi wykazały, że
patients with liver disease show that the duration of wiele z nich ma wydłużony czas działania na skutek
action of many of them is prolonged, owing to a leng- wydłużenia okresu półtrwania, czego wynikiem jest
thening of the elimination half-life that results from zmniejszona eliminacja z osocza i (w zależności od cha-
reduced plasma clearance and (depending on the rakteru i ciężkości niewydolności wątroby) zwiększona
character and severity of the liver dysfunction) from objętość dystrybucji, najprawdopodobniej wskutek
an increased volume of distribution, possibly due to istotnego zwiększenia płynu pozakomórkowego [174].
a substantial increase in extracellular fluid [174]. The Czynność wątroby może być różna u różnych chorych,
hepatic function can vary from patient to patient nawet bez współwystępowania schorzenia wątroby.
even without the existence of liver disease. This may Może to wpływać na zmienność międzyosobniczą
contribute to interindividual variability in the effect skutków działania środków zwiotczających mięśnie.
of muscle relaxants.
7.4.1 Sukcynylocholina
7.4.1. Succinylcholine W chorobach wątroby synteza cholinesterazy
In liver disease the synthesis of plasma choline- osoczowej może być zmniejszona i powodować szybszy
sterase can be decreased and cause a faster onset and początek i dłuższy czas działania sukcynylocholiny.
a longer duration of action of succinylcholine.
7.4.2 Benzyloizochinolony
7.4.2. Benzylisoquinolines Współczesne benzyloizochinolony są metabolizo-
The modern benzylisoquinolines are metabolised wane w osoczu drogą degradacji Hoffmanna i hydrolizy
in the plasma by Hoffmann degradation and ester estrowej, powinny być zatem niezależne od czynności
hydrolysis, they are therefore almost independent tego narządu. Jednakże eliminacja atrakurium w 60%
from organ function. However clearance of atra- przebiega innymi szlakami niż eliminacja Hoffmanna
curium is more than 60% occurring via pathways i hydroliza estrów [175]. Mimo to oczyszczanie z atraku-
other than Hofmann elimination and ester hydrolysis rium nie jest zmniejszone u pacjentów z chorobą nerek
[175]. The clearance of atracurium, however, is not lub nerek i wątroby [176]. O tym, że wątroba odgrywa
decreased in patients with renal or renal and hepatic nieznaczną rolę można też wnioskować z badań nad
disease [176]. That the liver hardly plays a role, can przeszczepami wątroby, w których szybkość wlewu
also be concluded from studies in liver transplanta- dla utrzymania stałego poziomu bloku była taka sama
tion where the rate of infusion to maintain a constant we wszystkich fazach zabiegu (paleo-wątrobowy, bez-
block was the same during all phases of the proce- wątrobowy i nowo-wątrobowy) [177]. Atrakurium nie
dure (paleo-hepatic, an-hepatic and neo-hepatic) różni się więc w swoim działaniu u chorych z marsko-
[177]. Atracurium thus is not different in its action ścią wątroby i bez [178]. Farmakokinetyka atrakurium
in normal patients and patients with cirrhosis [178]. w niewydolności wątroby nie różni się od tej u chorych
The pharmacokinetics of atracurium in liver failure z prawidłową funkcją wątroby [179], chociaż opisano
is not significantly different from those in patients przypadek wydłużenia bloku wywołanego przez
with normal liver function [179]. However, a case atrakurium w przebiegu niewydolności wątroby [180].

51



report on prolonged atracurium induced block in Cisatrakurium jest w 77% usuwane przez eliminację
liver failure was published [180]. Cisatracurium has Hoffmanna, wskazując, że niezależny od narządu
a 77% clearance by Hofmann elimination, indicating rozkład Hoffmanna stanowi przeważający tor oczysz-
that organ-independent Hofmann elimination is the czania z atrakurium u ludzi [181].
predominant elimination pathway for cisatracurium Pozostała część atrakurium usuwana jest przez
in humans [181]. mniej znaczące drogi eliminacji, zależnej od narządów
The remainder of cisatracurium is eliminated o indywidualnym przebiegu (np. nerkowa, wątrobowa)
by less significant organ-dependent pathways with i o marginalnym znaczeniu. Objętość dystrybucji
individual pathways (e.g., renal, hepatic) playing podczas stanu równowagi oczyszczania osoczowego
a minor role. The volume of distribution at steady cisatrakurium jest większa u chorych w krańcowym
state and plasma clearance of cisatracurium are okresie choroby wątroby niż u chorych ze zdrową
higher in patients with end-stage liver disease than wątrobą, jednakże bez żadnej istotnej klinicznie
in healthy patient, however, not associated with any różnicy w charakterystyce ustępowania skutku po
clinically significant differences in the recovery pojedynczej dawce [182]. Początek działania cisatra-
profile following a single bolus [182]. With cisatrakurium u starszych jest opóźniony, co jest prawdo-
curium is the onset of action longer in elderly, which podobnie związane z upośledzeniem hemodynamiki.
is probably related to a slower haemodynamics. The Farmakokinetyka jest tylko nieznacznie zmieniona
pharmacokinetics is only m minimally affected by pod wpływem wieku i nie jest skojarzona ze zróżni-
age. And are not associated with differences in the cowaniem odpowiedzi farmakodynamicznej [183].
pharmacodynamic behaviour [183]. The duration Czas działania miwakurium jest wydłużony u chorych
of Mivacurium is prolonged in patient with hepatic z niewydolnością wątroby. W marskości wątroby blok
failure. Mivacurium is prolonged in duration and nerwowo-mięśniowy wywołany miwakurium ma
recovery in liver cirrhosis. The main reason is the wydłużony czas trwania i ustępowania. Głównym
decrease in plasma cholinesterase activity occurring powodem jest zmniejszenie aktywności osoczowej cho-
in hepatic disease [184,185]. linesterazy w przebiegu marskości wątroby [184,185].

Amino-steroids are eliminated via the liver Aminosteroidy są rozkładane przez wątrobę i po
and after metabolism via the kidneys, thus the time metabolizowaniu - przez nerki, stąd przebieg działania
course of action may be affected in hepatic failure. może być zaburzony przez niewydolność wątroby. Taka
Such liver dependency in elimination was confirmed zależność eliminacji od czynności wątroby została
in studies during liver transplantation where it was potwierdzona badaniami podczas przeszczepiania,
observed that the infusion rate of the amino-ster- kiedy spostrzeżono potrzebę zmniejszenia podawa-
oids had to be decreased significantly during the nia aminosteroidów w fazie bezwątrobowej [186,187].
an-hepatic phase [186,187]. Pancuronium has an Pankuronium ma w przebiegu marskości zwiększoną
increased volume of distribution and decrease in objętość dystrybucji i zwolnioną eliminację, a przez
elimination in cirrhosis and thus has a slower onset to wolniejszy początek i dłuższy czas działania [188].
and longer duration of action [188]. Also in biliary Efekt pankuronium wydłuża także zablokowanie dróg
obstruction is there a prolonged effect of pancuro- żółciowych [189,190]. Farmakokinetyka pipekuronium
nium [189,190]. The pharmacokinetics of pipecuro- nie jest zmieniona w marskości wątroby, z wyjątkiem
nium is unchanged in cirrhosis except the initial objętości początkowej dystrybucji, co prowadzi do
volume of distribution, which leads to a slower onset opóźnionego rozpoczęcia działania. Czas trwania
of action. The duration of neuromuscular block did bloku nerw owo-mięśniowego nie różni się u chorych
not differ between patients with normal hepatic z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do
function and those with cirrhosis [191]. Vecuronium chorych z marskością [191]. Wekuronium i rokuro-
and rocuronium are rapidly extracted from the blood nium są szybko wychwytywane przez wątrobę, gdzie
by the liver, where they are with a specific carrier są wprowadzane do komórek wątrobowych przez
system taken up in the liver cells [192]. Vecuronium specjalny układ transportowy [192]. Wekuronium jest
is primarily eliminated via hepatic metabolism w pierwszej kolejności metabolizowane w wątrobie

52



and biliary and renal excretion. The elimination i wydalane z żółcią oraz przez nerki. Rozkład wekuro-
of vecuronium is slower in patients with cirrhosis, nium jest wolniejszy u chorych z marskością, co pro-
which leads to a longer duration of action [193]. This wadzi do wydłużenia czasu działania [193]. Odnosi się
is especially the case with larger vecuronium doses to zwłaszcza do większych dawek wekuronium [194].
[194]. Rocuronium is in hepatic failure prolonged in Rokuronium ma przedłużony czas działania w nie-
its duration of action [195,196]. Its onset of action is wydolności wątroby [195,196]. Początek jego działania
slower in cirrhosis. In hepatic dysfunction there is an jest w marskości wątroby opóźniony. W dysfunkcji
increased volume of distribution, but no alteration of wątroby zwiększona jest objętość jego dystrybucji,
its clearance [197]. The larger volume of distribution ale czas eliminacji nie jest zmieniony [197]. Większa
may result from an increase in the extracellular fluid objętość dystrybucji może być wynikiem zwiększenia
volume that occurs in patients with liver disease, objętości wody pozakomórkowej, co ma miejsce u cho-
particularly those with ascites. Recently a more rych ze zmianami wątroby, zwłaszcza z wodobrzuszem.
marked prolongation of the duration of rocuronium Ostatnio opisano znaczniejsze wydłużenie czasu dzia-
in cholestasis was described [198]. łania rokuronium u chorych z zastojem żółci [198].
Conclusion: hepatic function is an important Wniosek: czynność wątroby jest istotnym czyn-
factor in the effect of the non-depolarizing muscle nikiem w działaniu niedepolaryzujących środków
relaxants. Especially the amino-steroids are affected. zwiotczających. Dotyczy to szczególne aminostero-
Succinylcholine behaves different if the plasma idów. Sukcynylocholina zachowuje się inaczej, jeśli
cholinesterase activity is affected by the hepatic aktywność cholinesterazy osoczowej jest upośledzona
function. czynnością wątroby.

7.5. Gender 7.5. Płeć
There are many differences between males and Istnieje wiele różnic między kobietami a mężczy-
females that can affect the action of drugs. Females znami, które mogą wpływać na działanie leków. Kobiety
and males have different body composition. The body i mężczyźni mają inny skład ciała. Odsetek tkanki
fat percentage in female is larger than in male and the tłuszczowej ciała kobiety jest wyższy niż u mężczyzny,
body water compartment is smaller in females. The a kompartyment wodny jest u kobiet mniejszy. Objętość
volume of distribution of water-soluble drugs, like dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, jak środki
relaxants, is thus smaller in female than in men. These zwiotczające, jest zatem mniejsza u kobiet niż u męż-
differences are age dependent. Besides are there sex- czyzn. Różnice te są zależne od wieku. Ponadto istnieją
related differences in microsomal enzymes in the liver, zależne od płci różnice w enzymach mikrosomalnych
which can result in differences in drug metabolism. In wątroby, które mogą powodować zróżnicowanie meta-
females is the glomerular filtration rate smaller than bolizmu leków. Przesączanie kłębkowe jest u kobiet
in males, leading to lower renal clearance. There are mniejsze niż u mężczyzn, co powoduje mniejsze oczysz-
therefore both pharmacodynamic and pharmacoki- czanie nerkowe. Środki zwiotczające mięśnie podlegają
netic gender differences with the muscle relaxants więc zależnemu od płci zróżnicowaniu, tak pod wzglę-
[199]. Females have a 20-30% greater sensitivity to dem farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym
the effects of amino-steroid muscle relaxants [200]. [199]. Kobiety wykazują wyższą o 20-30% wrażliwość
The onset time was shorter and the clinical duration na efekt aminosteroidowych środków zwiotczających
was longer. The incidence and the degree of pain and mięśnie [200]. Początek działania był wcześniejszy,
withdrawal reactions in response to the injection of a czas działania wydłużony. Częstość i nasilenie bólu
rocuronium are significantly higher in females than oraz reakcje wycofywania w odpowiedzi na wstrzyk-
in men [201,202]. nięcie rokuronium, są znamiennie częstsze u kobiet niż
u mężczyzn [201,202].
7.5.1. Succinylcholine
With succinylcholine a gender difference exists 7.5.1. Sukcynylocholina
with a significantly shorter recovery time in females W odniesieniu do sukcynylocholiny różnica płciowa
[203]. Gender-related differences in extracellular volume polega na krótszym czasie ustępowania u kobiet [203].
and muscle mass, normalized per kg body weight, may Zależne od płci różnice w objętości wody pozakomórko-

53



explain the shorter duration of action in females. wej i masie mięśniowej przeliczonej na kilogram masy
ciała, mogą tłumaczyć krótszy czas działania u kobiet.
7.5.2. Benzylisoquinolines
With atracurium, the clearance is greater and 7.5.2. Benzyloizochinolony
the elimination half-time is shorter in men than Oczyszczanie z atrakurium jest większe, a półokres
in females, but the volume of distribution is not trwania krótszy u mężczyzn niż u kobiet, chociaż obję-
affected by sex [204]. The dose–response and dura- tość dystrybucji jest płciowo zmienna [204]. Zależność
tion of effect of atracurium differs with gender. odpowiedzi od dawki i czas działania atrakurium są
The effective doses of atracurium are greater and w zależności od płci różne. Skuteczna dawka atra-
its duration of action is approximately 25% shorter kurium jest większa, a jej czas działania około 25%
approximately in men than in females [205]. The rate krótszy u mężczyzn niż u kobiet [205]. Stała szybkości
constant for exit from the effect compartment (k(eo)) opuszczania kompartmentu efektorowego (k(ec)) jest
correlated negatively is greater in female patients. silniej negatywnie skorelowana u chorych rodzaju żeń-
Tight physiologic control of pH and temperature in skiego. Ścisłe utrzymywanie fizjologicznych wartości
cisatracurium - induced blockade results in little pH i temperatury podczas bloku wywołanego cisatra-
variability in the biodegradation pathway without kurium, powoduje niewielką zmienność w przebiegu
significant gender differences [206]. There is no dif- biodegradacji, bez istotnych różnic zależnych od płci
ference between men and female for cisatracurium [206]. Kobiety i mężczyźni nie wykazują różnic w sto-
[207]. sunku do cisatrakurium [207].

Gender differences also exist with amino-steroid Różnice płciowe występują w odniesieniu do ami-
relaxants. Females are significantly more sensitive nosteroidowych środków zwiotczających. Kobiety są
to vecuronium than men, requiring 22%-44% less znacznie bardziej wrażliwe na wekuronium niż męż-
drug to achieve the same degree of neuromuscular czyźni, wymagając 22%-44% mniej leku dla uzyskania
block [208,209]. Differences in response to vecuro- takiego samego stopnia bloku nerwowo-mięśniowego
nium can be explained by differences in distribution [208,209]. Różnice w odpowiedzi na wekuronium mogą
volume and muscle mass between the sexes [210,211]. tłumaczyć różnice objętości dystrybucji i masy mię-
Females are also more sensitive to rocuronium than śniowej u obu płci [210,211]. Kobiety są też wrażliwsze
men [212]. na rokuronium niż mężczyźni [212].
Conclusion: females are more sensitive for muscle Wniosek: kobiety są wrażliwsze na działanie środ-
relaxants than male. ków zwiotczających mięśnie niż mężczyźni.

7.6. Pregnancy 7.6. Ciąża
A specific gender difference exists during preg- Szczególne różnice płciowe występują podczas
nancy. Not only is there a change in body weight, body ciąży. Nie tylko występują tu zmiany wagi ciała, jego
constitution, and haemodynamics, but also is there składu, hemodynamiki, ale też zależne od wpływu
under hormonal influences an enhanced metabolism hormonów nasilenie metabolizmu leków. Ma miejsce
of drugs. There is expansion of body water (plasma ekspansja zawartości wody w organizmie (przyrost
volume increases 45%) and of cardiac output (40% objętości osocza o 40%) i rzutu serca (zwiększenie
increase). The glomerular filtration rate increases 50- o 40%). Przesączanie kłębkowe zwiększa się o 50-60%,
60%, but hepatic blood flow in unchanged. The plasma natomiast przepływ wątrobowy krwi nie zmienia
protein concentration decreases. These changes have się. Zmniejsza się stężenie białek osocza. Zmiany te
an effect on the pharmacology of the muscle relax- wpływają na farmakologię środków zwiotczających
ants. The volume of distribution of the relaxants is mięśnie. Objętość dystrybucji środków zwiotczających
increased with atracurium, pancuronium, but not jest zwiększona dla atrakurium i pankuronium, ale
with vecuronium [213]. Most relaxants have a faster nie wekuronium [213]. Większość środków zwiotcza-
onset due to the increase in cardiac output. During jących ma szybszy początek działania ze względu na
pregnancy magnesium may be administered to treat zwiększony rzut serca. Podczas ciąży może być stoso-

54



pre-ecclampsia and ecclampsia. This will prolong the wany magnez w leczeniu stanów przedrzucawkowych
duration of neuromuscular blocking agents in the i rzucawkowych. Może on wydłużać czas działania
range of therapeutic serum concentrations, although blokerów nerwowo-mięśniowych przy terapeutycznym
it does not, at least clinically, affect that of succinyl- zakresie stężeń osoczowych, ale nie ma to wpływu,
choline [214]. przynajmniej klinicznie, na sukcynylocholinę [214].

7.6.1. Succinylcholine 7.6.1. Sukcynylocholina
The decrease in plasma cholinesterase activity Zmniejszenie aktywności cholinesterazy osoczo-
during pregnancy and shortly after delivery incre- wej podczas ciąży i wkrótce po porodzie zwiększa siłę
ases the effect and duration of succinylcholine and i czas działania sukcynylocholiny oraz miwakurium,
mivacurium as was described in section 6.1. above jak opisano to powyżej w punkcie 6. [215].
[215]. W okresie połogowym dawki suksametonium
The dose of suxamethonium is significantly lower są znacznie niższe. Podobnie czas ustępowania bloku
in puerperal patients. Similarly a recovery time is jest istotnie wydłużony w grupie tuż przed i po poro-
significantly longer in the near term and post-partum dzie, w porównaniu z grupą chorych nie położniczych
group than in the non-obstetric group of patients [216,217]. W okresie ciąży czas działania sukcynylocho-
[216,217]. Also here inherited atypical plasma choliny jest wydłużony jedynie w bliskim okresie okołopo-
linesterase activity can play a role [218]. During rodowym [219].
pregnancy, however, the duration of succinylcholine
is rarely affected, but near term and post-partum it 7.6.2. Benzyloizochinolony
is prolonged [219]. Klirens atrakurium nie jest zmieniony w ciąży,
w związku z czym czas działania jest taki sam, jak
7.6.2. Benzylisoquinolines u chorych nie ciążowych [220]. Początek i czas dzia-
The clearance of atracurium is not altered in pre- łania cisatrakurium bezpośrednio po porodzie jest
gnancy, as a result is the duration of action the same as znamiennie krótszy niż u chorych bez ciąży [221]. Efekt
in non-pregnant patients [220]. The onset and duration działania miwakurium jest wydłużony w czasie ciąży
of action of cisatracurium immediately postpartum i bezpośrednio po porodzie [222,223].
are significantly shorter than in nonpregnant patients
[221]. The effect of mivacurium is prolonged in its 7.6.3. Aminosteroidy
duration during pregnancy and immediately post- Aminosteroidy nie powinny być stosowane na
partum [222,223]. podstawie obliczenia w miligramach na kilogram wagi,
ale w przeliczeniu na wagę chorej przed ciążą [224]. Po
7.6.3. Amino-steroids zastosowaniu w przeliczeniu na aktualną wagę, czas
The amino-steroids should not be administe- działania będzie przedłużony w porównaniu z kobietami
red on a mg per kg base, but rather on the original nieznajdującymi się w stanie ciąży [225]. Oczyszczanie
weight of the patient [224]. If administered based pankuronium jest zwiększone w czasie ciąży ze względu
on body weight there will be a prolonged duration na nasilone przesączanie kłębkowe [226]. Nie ma to jed-
of action compared to non-pregnant patients [225]. nak wpływu na czas utrzymywania się działania. Czas
The clearance of pancuronium is increased during działania wekuronium jest wydłużony podczas ciąży
pregnancy due to the increased glomerular filtra- i krótko po porodzie [227,228]. Wiąże się to ze zwięk-
tion rate [226]. This, however, had no effect on the szonym oczyszczaniem osoczowym. Rokuronium ma
duration of action. The duration of vecuronium podczas ciąży wydłużony czas działania [229,230].
is increased in pregnancy and immediately post- Wniosek: u kobiet w czasie ciąży i okresie połogo-
partum [227,228]. This is due to increased plasma wym wszystkie środki zwiotczające mięśnie zachowują
clearance. Rocuronium has a prolonged duration of się inaczej.
action in pregnancy [229,230].
Conclusion: in pregnant female and in the puer- 7.7. Inne równolegle stosowane leki
perium do all muscle relaxants behave different. Istnieje szereg interakcji między środkami zwiot-
czającymi mięśnie a innymi lekami.

55



7.7. Concurrent medication 7.7.1. Anestetyki wziewne
Drug interactions between muscle relaxants and Dobrze wiadomo, że anestetyki wziewne nasi-
other drugs widely exist. lają efekt środków zwiotczających mięśnie w sposób
zależny od stężenia [231]. Wzmocnienie efektu ma
7.7.1. Inhalational anaesthetics charakter farmakodynamiczny, ponieważ wielkości
It is well known that inhalational anaesthetics farmakokinetyczne nie ulegają zmianie pod wpływem
concentration dependently potentiate the effect of znieczulenia wziewnego. Mechanizm polega prawdo-
muscle relaxants [231]. The potentiation is pharma- podobnie na wiązaniu z receptorami acetylocholiny
codynamic in origin because the pharmacokinetic w innych miejscach niż miejsca wiązania ze środkami
parameters are not changed under inhalational zwiotczającymi [232,233]. Stopień związania zależy
anaesthesia. The mechanism is most probably bind- od stężenia wodnego anestetyku. Ponieważ stopień
ing to the acetylcholine receptor at places different rozpuszczalności w wodzie tych lipofilnych leków jest
from the binding place of the relaxants [232,233]. różny, różny jest ich wpływ zwiotczający mięśnie i tym
The degree of binding depends on the aqueous con- samym efekt blokera nerwowo-mięśniowego. Podczas
centration of the anaesthetics. Because the water głębszego poziomu znieczulenia wodne stężenie aneste-
solubility of these lipophilic drugs differ from each tyku jest większe a tym samym jego skutek wzmacnia-
other, is their muscle relaxing potency and hence their jący bardziej wyraźny. Wysycenie tkanek anestetykiem
neuromuscular blocking agent potentiating effect, dif- wymaga czasu, a więc i efekt potencjalizacji jest zależny
ferent. At a deeper level of anaesthesia is the aqueous od czasu [234,235]. Przeprowadzono badania nad
concentration of the anaesthetic higher and thus the współzależnościami wszystkich środków zwiotcza-
potentiation more marked. It takes time to saturate jących mięśnie ze wszystkimi środkami znieczulenia
the tissues with anaesthetic, and thus there is a time wziewnego [236-261]. W szeregu malejącym kolejność
relationship in the potentiating effect [234,235]. For efektu nasilenia wygląda następująco: halotan > enfluran
all relaxants and all inhalation agents have studies on > izofluran > sewofluran = desfluran. Na ogół dawka
interaction been performed [236-261]. From these środka zwiotczającego wymaga zmniejszenia o 25-30%
studies is it clear that the rank-order in potentiation po 25-30 minutach znieczulenia. Anestetyki wziewne
is halothane > enflurane > isoflurane ≥ sevoflurane = pogłębiają, wydłużają czas działania i opóźniają cofanie
desflurane. In general needs the dose of the relaxants efektu środków zwiotczających. Odstawienie aneste-
been decreased with 25-30% after 20-30 minutes of tyku gwałtownie przyspiesza powrót przewodnictwa
anaesthesia. The volatile anaesthetics enhance the nerwowo-mięśniowego [262]. Tylko ksenon wydaje się
depth of block, prolong the duration and delaty the nie mieć wpływu na środki blokujące przewodnictwo
recovery of the relaxants. Discontinuation of the nerwowo-mięśniowe [263,264].
agent promptly accelerates the return of the neuro-
muscular transmission [262]. Only xenon appears to 7.7.2. Antybiotyki
have no effect on the neuromuscular blocking agents Niektóre antybiotyki wzmagają działanie bloke-
[263,264]. rów nerwowo-mięśniowych. Do takich antybiotyków
należą aminoglikozydy (neomycyna, gentamycyna,
7.7.2. Antibiotics tobramycyna), polimyksyny (kolistyna, polimyksyna
Some antibiotics potentiate the effect of neu- B), polipeptydy (wankomycyna), linkozaminy (linko-
romuscular blocking agents. These antibiotics belong mycyna, klindamycyna) i niektóre inne różne anty-
to the aminoglycosides (neomycin, gentamicin, biotyki (metronidazol). Zazwyczaj nie spostrzega się
tobramycin), polymixins (colistin, polymixin B), tego działania antybiotyków u chorych, a dopiero, gdy
polypeptides (vancomycin) lincosamines (lincomy- obniżona zostanie granica bezpieczeństwa przewod-
cin, clindamycin) and some miscellaneous other nictwa nerwowo-mięśniowego (np. miastenia gravis,
antibiotics (metronidazol). Normally the effect of niewydolność nerek, zastosowanie środków zwiotcza-
the antibiotics is not seen in the patients. Only when jących), efekt staje się dostrzegalny [265]. Działanie to
the margin of safety of neuromuscular transmis- oparte jest zarówno o mechanizm przedsynaptyczny,
sion is already decreased (i.e. in myasthenia gravis, jak i postsynaptyczny [266]. Pierwszym klinicznym
renal failure, use of relaxants) the effect will become przypadkiem spowodowanej przez antybiotyk blokady

56



visible [265]. The effect is based on both pre-synap- nerwowo-mięśniowej był odnoszący się do neomycyny,
tic and post-synaptic mechanisms [266]. The first opisany w 1956 roku [267]. Jednak wcześniej, bo w 1946
clinical case of neuromuscular blockade by antibiot- r., opisano to po doświadczeniach przeprowadzonych
ics was one with neomycin, published in 1956 [267]. na myszy [268]. Od tamtego czasu przedstawiono
However, already in 1946 was it described in animal szereg przypadków. Na przykład w 1970 roku podano
experiments in mice [268]. Many cases have been omówienie 111 opisów kazuistycznych [269]. Nie opi-
published since then. In 1970, for example, a review of sywano wpływu cefalosporyn i penicylin na potencja-
111 published cases was given [269]. Cephalosporins lizację bloku nerwowo-mięśniowego [270].
and penicillins have not been reported to potentiate
neuromuscular block [270]. 7.7.2.1. Aminoglikozydy
Aminoglikozydy wzmagają działanie blokerów ner-
7.7.2.1. Aminoglycosides wowo-mięśniowych poprzez zmniejszenie uwalniania
Aminoglycosides enhance the effect of neuromu- acetylocholiny [271,272]. W sytuacjach, gdy brzeg bez-
scular blocking agents by decreasing the release of pieczeństwa przewodnictwa nerwowo-mięśniowego jest
acetylcholine [271,272]. They can in situations where obniżony, same mogą powodować zwiotczenie [273,274].
the margin of safety of neuromuscular transmission Ważniejsze są jednak interakcje z niedepolaryzującymi
is decreased cause paralysis themselves [273,274]. środkami zwiotczającymi w anestezji i intensywnej tera-
However, more important is the interaction with pii [275-280]. Po jednorazowym przepłukaniu otrzewnej
non-depolarizing muscle relaxants in anaesthesia neomycyną, wydłuża się blok nerwowo-mięśniowy
and intensive care [275-280]. Upon a single perito- wywołany wekuronium [281]. Isepamycyna z kolei
neal irrigation with neomycine is the vecuronium zmniejsza siłę i czas działania rokuronium i miwaku-
- induced neuromuscular block prolonged [281]. rium, gdy przewlekle jest podawana królikom. Jest to
Isepamicin however decreases the potency and wynikiem nadregulacji receptorów [282]. Wiele badań
duration of action of rocuronium and mivacurium przeprowadzonych u zwierząt wykazało interakcję
when chronically administered to rabbits. This is due aminoglikozydów ze środkami zwiotczającymi [283-
to receptor up-regulation [282]. Many studies have 285]. Aminoglikozydy wzmacniają także działanie
been performed in animals and demonstrated the sukcynylocholiny [286,287].
interaction between aminoglycosides and relaxants
[283-285]. Succinylcholine is also potentiated by 7.7.2.2. Polimyksyny
aminoglycosides [286,287]. Do tej klasy antybiotyków należy kilka chemicznie
odmiennych związków polimyksyny: A, B, C, D i E
7.7.2.2. Polymyxins (kolistyna). Blokujące działanie polimyksyny B zbadano
This class of antibiotics consists of five chemically w doświadczeniach in vitro, wykazując postsynaptyczne
different compounds, polymyxin A, B, C, D, and E hamowanie receptorów acetylocholiny [288,289].
(colistin). Blockade by polymyxin B was studied in Polimyksyna B jest prawdopodobnie najsilniejszym
vitro experiments, demonstrating blockade of post- blokerem nerwowo-mięśniowym wśród antybiotyków.
synaptic acetylcholine receptors [288,289]. Polymyxin Interakcję z d-tubokuraryną i pankuronium przebadano
B probably is the strongest neuromuscular blocker u zwierząt [290-292]. Ukazały się także doniesienia
amongst the antibiotics. Interaction with pancuro- kazuistyczne [293-295]. Zasadniczym mechanizmem
nium and d-tubocurarine was studied in animals bloku nerwowo-mięśniowego, spowodowanego przez
[290-292]. Clinical case reports were published [293- polimyksynę B jest unieczynnienie kanałów jonowych
295]. The major mechanisms for the neuromuscular płytki motorycznej i presynaptyczne zmniejszenie
block produced by polymyxin B is endplate channel kwantowego uwalniania acetylocholiny, w sposób przy-
blockade action and presynaptic decreasing of the pominający działanie magnezu [296,297].
quantal release in a manner similar to magnesium
[296,297]. 7.7.2.3. Polipeptydy
Wankomycyna może nasilać zwiotczenie wywo-
7.7.2.3. Polypeptides łane wekuronium [298]. Wankomycyna wzmaga także
Vancomycin can enhance the neuromuscular działanie sukcynylocholiny, prawdopodobnie, gdy

57



blockade induced by vecuronium [298]. Vancomycin następuje faza II bloku [299].
also potentiates succinylcholine, probably when phase
II block exists [299]. 7.7.2.4. Linkozaminy
Interakcje linkozamin (klindamycyna i likomy-
7.7.2.4. Lincosamines cyna) opisywano jako efekt pre- i postsynaptyczny
That the lincosamines (clindamycin and licomy- [300]. Wywołują one blokadę otwartych kanałów jono-
cin) do interact with relaxants has been described wych płytki motorycznej i zmniejszenie uwalniania
as being a pre- and post-synaptic effect [300]. They acetylocholiny na zakończeniach nerwów ruchowych
produce an open ion channel block on the end-plate [301-304]. Opisano szereg przypadków interakcji
and decrease acetylcholine release at the motor nerve z klinicznie stosowanymi środkami zwiotczającymi
terminal [301-304]. Several case reports were published [305-308]. Przeprowadzone też były badania in vitro
on interactions with clinically used relaxants [305-308]. oraz u zwierząt [309].
Also in vitro and in vivo animal experiments were
performed [309]. 7.7.2.5. Antybiotyki różne
Mimo iż uważa się, że penicyliny nie wpływają
7.7.2.5. Miscellaneous antibiotics na środki zwiotczające mięśnie, opisano niektóre
Although penicillines are considered not to przykłady interakcji. Różne acylo-aminopenicylliny
interact with the muscle relaxants, have some wchodzą w interakcję z wekuronium [310]. Opisano
cases of interaction been described. Various acyl- przypadek nawrotu zwiotczenia po podaniu pipera-
aminopenicillins interact with vecuronium [310]. cylliny [311]. Także tetracykliny są w stanie oddzia-
A case of recurrent paralysis after administration ływać na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe [312].
of piperacillin is published [311]. Tetracyclines are Metronidazol nie wzmaga bezpośrednio bloku ner-
able to affect neuromuscular transmission [312]. wowo-mięśniowego, wywołanego środkami niedepo-
Metronidazol does not potentiate a non-depolari- laryzującymi, ale mogą to sprawiać jego metabolity
zing neuromuscular blockade directly, however, its [313,314]. Wskazuje to, że zastosowanie metronidazolu
metabolites may do so [313,314]. This implicates that jedną lub dwie godziny przed podaniem środka zwiot-
administration of metronidazol one to two hours czającego mięśnie, może nasilić jego działanie.
before administration of a muscle relaxant may
cause potentiation. 7.7.2.6. Odwracanie bloku nerwowo-mięśniowego wywo-
łanego przez środki zwiotczające i antybiotyki
7.7.2.6. Reversal of antibiotic-relaxant-induced neuro- Neostygmina i zwiększone stężenie wapnia
muscular block. odwraca blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną
Neostigmine and increased calcium concentra- przez gentamycynę, ale nie odwraca blokady wywoła-
tions reverse the neuromuscular blockade caused by nej klindamycyną lub linkomycyną [315]. Neostygmina
gentamicin, but do not reverse the blockade caused by i wapń antagonizują blok nerwowo-mięśniowy wywo-
clindamycin or lincomycin [315]. Neostigmine and cal- łany gentamycyną, ale nasilają blok spowodowany
cium antagonized the neuromuscular blockade caused klindamycyną [316]. Efekt polimyksyny jest częściowo
by gentamicin and accentuated the blockade caused by odwracany przez wapń, a wzmacniany przez neostyg-
clindamycin [316]. Polymyxine is only partially rever- minę [317]. 4-aminopirydyna całkowicie odwraca blok
sed by calcium and enhanced by neostigmine [317]. spowodowany przez połączone działanie antybiotyków
4-aminoipyridine completely reverses a combined i środków zwiotczających [318-320].
relaxant antibiotic-induced block [318-320].
7.7.3. Połączenia zwiotczających środków niedepo-
7.7.3. Combinations of non-depolarizing relaxants laryzujących
As indicated in the introduction of section 5 have Jak zaznaczono we wprowadzeniu do części 5, różne
the different muscle relaxants a different affinity for środki zwiotczające wykazują różne powinowactwo
the two binding places of the post-synaptic acetylcho- w dwu miejscach wiązania postsynaptycznych recepto-
line receptor and for the pre-synaptic acetylcholine rów acetylocholiny i na presynaptycznych receptorach
receptor. This last point leads to differences in fading acetylocholiny. Ten ostatni punkt decyduje o zróżnicowa-

58



upon train-of-four and tetanic stimulation. Binding niu w wygaszaniu ciągu czterech pobudzeń (train-of-four)
of relaxants to the presynaptic receptors is markedly i pobudzeniu tężcowym. Wiązanie środka zwiotczającego
slower than the binding to the postsynaptic receptors. z receptorem presynaptycznym jest wyraźnie wolniejsze,
Both d-tubocurarine and metocurine bind with higher niż wiązanie z receptorem postsynaptycznym. Zarówno
affinity to the interface than to the α-δ interface. cisa- d-tubokuraryna, jak i metokuryna wykazują większe
tracurium, pancuronium, and vecuronium more to powinowactwo do miejsc wiązania niż do złącza α-δ,
the α-ε interface and cisatracurium and vecuronium cisatrakurium, pankuronium i wekuronium - bardziej
also to the interface. The benzylisoquinoliniums have do złącza α-δ, natomiast cisatrakurium i wekuronium
a higher affinity for the α-ε site than for the α-δ site, two - także do miejsca wiązania. Benzyloizochinolony mają
of the aminosteroids (pancuronium and vecuronium) większe powinowactwo do fragmentu α-ε aniżeli do
have a higher affinity for the α-δ site than for the α-ε miejsca α-δ, natomiast rokuronium ma podobne powino-
site, and rocuronium has very similar affinity for both wactwo do obu miejsc. Cisatrakurium nie jest wybiórcze,
sites. Cisatracurium is not monogamous like the other jak inne benzylo-izochinolony, lecz ciągle faworyzuje
benzylisoquinoliniums but still favors the α-ε interface łącze α-ε [321]. Zróżnicowane powinowactwo wskazuje
[321]. These different receptor affinities suggest that na to, że różne pary antagonistów będą wykazywały
pairs of antagonists would show different degrees of różny stopień współzawodnictwa do obu miejsc wiąza-
competition for the two binding sites [322]. Thus such nia [322]. Połączenia dwu środków mogą zachowywać
pairs may lead to a different behavior compared to the się zupełnie inaczej niż każdy z nich z osobna. Zbadano
single components. Many combinations have been wiele połączeń. Jeśli połączenie powoduje blok podobny
studied. If the combination produces a block similar do poszczególnych składowych, nazywane jest addytyw-
to that from the single relaxant it is called am addi- nym, jeśli zaś wywołuje efekt większy od spodziewanego,
tive interaction, if the block is higher than expected nazywane jest synergistycznym. W takim kontekście
it is called a synergistic interaction. In this context it sugerowano poprzednio, że do synergizmu dojdzie
was earlier suggested that synergism will occur if the wtedy, kiedy środki zwiotczające działają na różna
relaxants act on different binding places [323]. There miejsca uchwytu [323]. Są także inne czynniki, które
are, however, also other factors involved in the action mają znaczenie w działaniu połączeń leków, takie jak
of drug combinations such as differences in the speed różnica w szybkości dotarcia do kompartmentu recep-
with which the individual drug reaches the receptor torowego, tj. sposobu podania i ilości poszczególnych
compartment i.e. the order of administration and the leków w połączeniu. Wydaje się, że zajęcie pierwszego
amount of each single drug in the combination. It miejsca wiązania w receptorze powoduje zmianę jego
appears that when the first binding place is occupied konfiguracji, co ułatwia wiązanie w drugim miejscu.
a conformational change in the receptor occurs, mak- Tym samym różne badania kliniczne dotychczas opu-
ing the binding to the second place more easy. Therefore blikowane, podają różne wyniki i nie można ich łatwo
the various clinical studies published so far give differ- porównać. Przykładowo, w jednym z badań połączenie
ent results and cannot easily be compared. For example miwakurium i wekuronium zapewniało wcześniejszy
in one study did the combination of mivacurium and początek i czas działania w porównaniu z samym
vecuronium provided faster onset and shorter duration wekuronium, ale wolniejszy niż samego miwakurium
of action compared to vecuronium alone, but slower [324]. W innych badaniach połączenie miwakurium
than mivacurium alone [324]. In other studies provided i rokuronium zapewniało szybszy początek niż miwa-
a combination of mivacurium plus rocuronium faster kurium i krótszy czas działania niż rokuronium osobno
onset then mivacurium and a shorter duration than [325-327]. Inni stwierdzali efekt addytywny między
rocuronium alone [325-327]. Others found additive miwakurium i rokuronium [328]. Jeśli po zastosowanym
effects between mivacurium and rocuronium [328]. do intubacji rokurnium zastosuje się dawkę podtrzy-
Combination of atracurium and vecuronium is syn- mującą cisatrakurium, efekt kliniczny jest wydłużony
ergistic in effect with shorter onset and longer dura- o 33% [329,330].
tion than each of the single compounds [329]. When Inna teoria mówi, że synergizm wynika z różnicy
a maintenance dose of cisatracurium is administered efektu presynaptycznego i postsynaptycznego między
after an intubating dose of rocuronium the clinical obu lekami [331]. Ukazało się wiele doniesień na ten
duration is prolonged by 33% [330]. temat [332-337]. Wszystkie leki są czułe na zmiany

59

Srodki Zwiotczajace Part 2

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Destacado

Destacado (13)

Similar a Srodki Zwiotczajace Part 2

Similar a Srodki Zwiotczajace Part 2 (20)

Más de Polanest

Más de Polanest (20)

Srodki Zwiotczajace Part 2