şIşman çocuklarda kalp damar ve böbrek hastalığı gelişimi ile dolaşan endotelyal mikropartiküller(fazlası için www.tipfakultesi.org)
1. Şişman Çocuklarda
Kalp-Damar ve Böbrek
Hastalığı Gelişimi ile Dolaşan
Endotelyal Mikropartiküller
Zübeyde Gündüz, İsmail Dursun, Sebahat Tülpar, Funda Baştuğ,
Ali Baykan, Ali Yıkılmaz, Hakan Poyrazoğlu, Türkan Patıroğlu,
Ruhan Düşünsel, Leyla Akın
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nefroloji, Kardiyoloji,
Radyoloji, İmmunoloji ve Endokrinoloji Bilim Dalları
2. Fazla tartılı olma ve obezite
Vücut kitle indeksi (VKİ)=
2-19 yaşlarında yaş ve cinse göre;
◦ >%95: Obezite
◦ %85-95: Fazla tartılı olma
2000 CDC Growth Charts for the United States and expert committee
3. Obezite sıklığı
International Obesity Task Force
2000 yılında 5-17 yaş çocuklarda
Fazla tartılı olma %10
Obez %2-3
◦ Dünya çapında 155 milyon fazla tartılı
◦ 30-45 milyon obez çocuk
Pietrobelli et al. Angiology 2008; 59
4. WHO göre
Dünyada en yaygın sağlık sorunlarına katkısı
olan risk faktörleri içinde 6. sırada
~ 110 milyon çocuk fazla tartılı ve obez
Wang ve Lobstein (Int J Pediatr Obes 2006; 1):
Artan global çocukluk obezitesi epidemisi var
25 ülkede okul çağı
42 ülkede okul öncesi çağı çocuklarda
Obezite sıklığı
5. Obezite sıklığı
ABD verilerine göre son 30 yılda obezite
sıklığı
2-5 yaş (%5 den %13.9 a) ve 12-19 yaş
(%5 den %17.4 e) çocuklarda 3 katı
6-11 yaş (%6.6 den %18.8 e) çocuklarda
4 katı artmıştır
Daniels et al Circulation 2009; 119
6. Obezite sıklığı
Sağlık Bakanlığı “Türkiye Obezite (Şişmanlık)
İle Mücadele ve Kontrol Programı (2010-
2014)” Raporu 2010
Kayseri 6-17 yaş çocuklarda
◦ Fazla tartılı %10.6
◦ Obez %1.6
İstanbul, Ankara ve İzmir 12-13 yaş
çocuklarda obezite %2
7. Obezite sıklığı
Sağlık Bakanlığı “Türkiye Obezite (Şişmanlık) İle Mücadele ve
Kontrol Programı (2010-2014)” Raporu 2010
İstanbul özel eğitim kurumlarında 3-17 yaş çocuklarda
◦ Kızlarda obezite %14,7
◦ Erkeklerde obezite % 18.7
◦ 10-12 yaş erkek çocuklarında %34.4 ü obezite riski taşıyor
Muğla 6-15 yaş çocuklarda
◦ Kızlarda obezite %7.6
◦ Erkeklerde obezite %9.1
8. Obezite sıklığı
Muğla merkez köylerde 6-15 yaş çocuklar
◦ Fazla tartılı olma %17
◦ Obez %7.1
◦ Kızlarda fazla tartılı olma %18.1, obezite %6.6
◦ Erkeklerde fazla tartılı olma %16, obezite %7.6
Ankara 6-17 yaş çocuklarda obezite %4.8
◦ Obez çocukların %55.6 sı kız
Süzek ve Arı. Yeni Tıp Dergisi 2010; 27
Şimşek ve ark. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2005; 58
9. Çocukluk obezitesi ve sağlık riskleri?
KB yükselmesi
Erken ateroskleroz gelişimi
Solunum sorunları
Lipid ve lipoprotein bozuklukları
Glukoz intoleransı, insülin direnci, hiperinsülinemi, tip 2 diabet
Kronik böbrek hastalığı
Karaciğer yağlanması
Polikistik over hastalığı
Psikolojik ve sosyal sorunlar
Pietrobelli et al. Angiology 2008;59
Daniels et al Circulation 2009; 119
10. Obezite ve KVH gelişimi?
Kardiyovasküler hastalık (KVH) en sık ölüm
nedeni
KVH bir aterosklerotik proçes sonunda bulgu
veriyor
Aterosklerotik proçes çocuklukta başlamakta
Obezite erken KVH gelişimi için önemli bir
haberci
Dos Santos et al. Arq Bras Cardiol 2008, 90
11. Obezite ve KVH gelişimi
Erişkinlerde damar anatomisinde patoloji
gelişmeden önce damar fonksiyonu
bozulmakta
◦ Endotel fonksiyonunda azalma
◦ Arter uyumunda azalma
◦ İnflamatuvar belirteçlerde artış
Çocuklarda obezitenin damar fonksiyon
bozukluğu üzerine etkileri açık değil
13. Proinflamatuvar ve proatrojenik
değişiklikler
İnsülin direnci
Karaciğer yağlanması
Total ve LDL kolesterol artışı
Oksidize LDL-K artışı
Damar adezyon molekülü, TNF-α, CRP, IL-6 ve
fibrinojen düzeylerinde artış
Ergenlerdeki bu risk faktörleri genç erişkinlikte
aterosklerozun başlangıcı olan IMK artışı için
belirleyici
Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5
14. Damar fonksiyon ve yapısının
değerlendirilmesi
Endotel fonksiyonu
◦ Akım ilişkili dilatasyon
◦ Arteriyel komplians
İntima media kalınlığı
Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5
Obez çocuklarda puberten önce brakiyal endotel
ve düz kas fonksiyonu damar yapısında
saptanabilir bir patoloji olmadan önce bozuluyor.
Aggoun et al Eur Heart J 2008; 29
16. Dolaşan endotel mikropartikülleri
0.1-1µm çapında membran kesecikleri
Endotel disfonksiyonunu gösterir
İnflamatuvar proçesde önemli rol
oynarlar
Prokoagülan özellikleri vardır
Aterosklerotik plakların yapısında
bulunurlar
17. Dolaşan endotel mikropartikülleri
Vasküler endotelyal (VE)-cadherin (CD
144) endotel hücreleri arasında yer alan
endotele çok spesifik bir adezyon
molekülü
◦ Hücre proliferasyonu ve
apopitozunun düzenlenmesi
◦ Endotel büyüme faktör
reseptörlerinin
fonksiyonunun düzenlenmesi
18. Dolaşan endotel mikropartikülleri
S-Endo 1-ilişkili antijen (CD 146)
endotel hücrelerinin birbirine yapışma
yerinde lokalize olan membran
bütünleyici bir glikoprotein
◦ Endotel hücrelerinin
birbiriyle yapışmasının
kontrolü
20. Endotel hücre aktivasyonu aterosklerotik lezyonların
gelişiminin öncüsü ve uyarıcısıdır
Böbrek endoteli çok özel bir endotel olup sistemik
hastalıklarda hedef organ olma durumundadır
Endotel hücre aktivasyonu membran mikropartikülleri ve
lökosit adezyon moleküllerinin oluşumu ve serbestleşmesi ile
sonuçlanır
Endotel hasarı olan durumlarda dolaşımda CD 144+ ve CD
146+ endotel mikropartikülleri saptanır
Rabelink et al. Nat Rev Nephrol 2010; 6
Dolaşan endotel mikropartikülleri
23. Amaç
Bu çalışmada primer obezite tanısı
alan çocuklarda kardiyovasküler risk
faktörleri ve dolaşan endotelyal
mikropartiküllerin damar ve böbrek
hastalığı gelişimi ile ilişkisi araştırıldı
25. Hastalar
Çalışmaya yaşları 8-16.6 yıl olan 59 fazla tartılı ve
şişman çocuk alındı
◦ VKİ 85-95. yüzdelik: Fazla tartılı olma
◦ VKİ >95. yüzdelik: Şişman
◦ Erkek /kız oranı 32/27
Kontrol grubu vücut ağırlığı yaşına uygun olan yaşları
8,1-15,3 yıl olan 26 çocuktan oluştu
◦ VKİ < 85. yüzdelik
◦ Erkek/kız oranı 13/13
26. Hastalar
Çalışmaya alınmama kriterleri
Sekonder obezite
Sistemik hastalık varlığı
Genetik hastalık varlığı
Kronik böbrek hastalığı varlığı
Kronik akciğer hastalığı varlığı
Kalp hastalığı varlığı
Karaciğer hastalığı varlığı
27. Hastalar
Antropometrik ölçümler
◦ Vücut ağırlığı
◦ Boy
◦ Üst kol orta kol çevresi
◦ Göbek çevresi
Kan basıncı ölçümü
◦ Oturur pozisyonda
◦ 15 dakikalık dinlenmeyi takiben standart sfigmomanometre
kullanılarak sağ koldan ölçüldü
28. Yaşam içi kan basıncı ölçümü
Baskın olmayan koldan,
Gündüz 30 dakikada bir, gece 60
dakikada bir ölçümler alındı
Gündüz ve gece SKB, DKB ve OKB
ortalamaları alındı
29. Bioelektrik impedans analizi
RJL systems Quantum II analyser ve BC
Body Composition Management Software
kullanılarak yapıldı
◦ Total vücut suyu
◦ Hücre içi ve hücre dışı sıvı
◦ Vücut yağı
◦ Vücut yağsız kitlesi
30. Sonografik ölçümler
Karotid arter intima media kalınlığı (kIMK)
Sol ana karotid arterden (bifurkasyon yerinin 1 cm distalinden) iki boyutlu US
görüntüsünden ölçüldü
Ekokardiyografik değerlendirme
Sol ventrikül kitlesi İnterventriküler septum kalınlığı (IVSç), =Sol ventrikül
internal çap (LVç), Sol ventrikül arka duvar kalınlığı (LVAD) kulanılarak
hesaplandı
Sol ventrikül kitlesi (gr) = 0,8 (1,04 x-y) + 0,6
x = [ IVSç + LVç + LVAD]3 ve y = [ LVç]3
Böbrek volümü ölçümü
Her iki böbreğin en, boy ve derinliği ölçülerek hesaplandı
Böbrek volümü (cm³)= en x boy x derinlik x 0.523
31. Böbrek itrah özellikleri
GFH Schwartz formülü kullanılarak
serum Cr den hesaplandı
24 saatlik idrar toplanarak
Protein atılımı (mg/m²/saat)
Albumin atılımı hesaplandı (mg/gün)
32. Kan örnekleri
◦ 8-12 saatlik açlığı takiben alındı
◦ Biyokimya çalışmaları: BUN, Cr, kan şekeri,
sodyum, potasyum, klor, trigliserit, total
kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol
◦ Tam kan sayımı
◦ Akut faz reaktanları: ESH ve CRP
◦ Plazma insülin düzeyleri (RIA yöntemi)
◦ Endotelyal mikropartiküller: CD 144 ve CD 146
33. Endotel mikropartikülleri
Trombositten fakir plazma insan umblikal
endotel hücre kültürü ile 24 saat inkübe edildi
Elde edilen süpernatandan CD 144+ ve
CD 146+ endotel mikropartikülleri akım
sitometri yöntemi ile sayıldı
35. Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları
Değişken VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
VKİ 28.2 (21.3-37.4) 16.8 (14.4-23.8) 0.000
Boy (cm) 153.8 ± 10.2 147.9 ± 10.9 0.01
Göbek çevresi (cm) 93 ( 68-116) 64 (55-76) 0.000
Kol çevresi (cm) 29.7 (24.5-38) 20.5 (17-26) 0.000
Yağ oranı (%) 37.6 (24.4-48.5) 18.6 ( 8.8-32.3) 0.000
HİS (% TVS) 58.6 ( 48.9-65.7) 61.3 (51.6-72.6) 0.004
HDS (%TVS) 41.4 ( 34.3-51.1) 38,7 ( 27.4-48.4) 0.004
36. Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları
*
*
*
*
* *
†,#
**
*p=0.000 tüm gruplar arası,†p=0.000 vs şişman
#p= 0.005 vs fazla tartılı,**p=0.05 vs şişman
37. Kan basıncı
Kan basıncı VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
SKB (mmHg) 120 (90-150) 110 (90-130) 0.000
DKB (mmHg) 70 (60-90) 65 (60-80) 0.002
OKB (mmHg) 86.7 ( 70-110) 76.7 (70-97) 0.000
#p= 0.004 vs normal
*p= 0.001 vs normal
**p= 0.006 vs normal
†p= 0.007 vs normal
‡p= 0.002 vs normal
# *
** **
† ‡
38. Yaşam içi kan basıncı ölçümü
Kan basıncı VKI ≥ 85.
yüzdelik
VKI <85.
yüzdelik
p
Gündüz
SKB (mmHg) 119 (97-157) 107 (93-121) 0.000
DKB (mmHg) 64.9 ± 8.4 67.5 ± 7.9 AD
OKB (mmHg) 82.3 ± 8.2 80.4 ± 6.7 AD
Gece
SKB (mmHg) 106 (93-138) 97 ( 87-121) 0.001
DKB (mmHg) 55.5 ± 7.1 56.8 ± 6.6 AD
OKB (mmHg) 72.57 ± 6.91 70.72 ± 7.01 AD
40. Obezite/Kan basıncı
Değişken SKB DKB OKB
r p r p r p
Obezite derecesi
VKİ
Göbek çevresi
Kol çevresi
Yağ oranı
0.345
0.350
0.316
0.357
0.307
0.000
0.001
0.004
0.001
0.005
0.298
0.307
0.272
0.304
0.326
0.006
0.005
0.013
0.005
0.003
0.339
0.346
0.314
0.353
0.343
0.002
0.001
0.004
0.001
0.002
Değişken Gündüz SKB Gece SKB
r p r p
Obezite derecesi
VKİ
Göbek çevresi
Kol çevresi
Yağ oranı
0.393
0.388
0.393
0.437
0.371
0.000
0.000
0.000
0.000
0.001
0.353
0.351
0.259
0.349
0.291
0.001
0.001
0.023
0.002
0.011
41. İnflamatuvar bulgular
***
*p=0.003 vs şişman
**p=0.000 vs şişman
†p=0.04 vs normal
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
ESH (mm/sa) 25 (5-66) 15.5 (1-40) 0.002
CRP (mg/L) 3.22 (3.22-80) 3.22 (3.22-3.22) 0.000
BK (/mm3) 6995 ± 1715 6570 ± 1572 AD
†
42. Lipid düzeyleri
*
**
† ††
*p=0.009 vs normal
**p=0.012 vs normal
†p=0.039 vs normal
††p=0.033 vs normal
mg/dl
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
TG (mg/dl) 138.9 ± 68.6 91.2 ± 29.1 0.009
Total kolesterol
(mg/dl)
166.2 ± 41.5 170.5 ± 33.7 AD
HDL-K (mg/dl) 44.7 ± 10.1 51.3 ± 7.8 AD
LDL-K (mg/dl) 97.6 ± 29.7 100.9 ± 30.7 AD
43. İnsülin duyarlılığı
* *
* *
*p=0.000 vs normal
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
Kan şekeri (mg/dl) 78.54± 10.2 76.77 ± 11.48 AD
İnsülin (IU/ml) 15.6 (3.57-112.5) 7.65 ( 1.75-19.91) 0.000
HOMA-IR 2.75 (0.68-20.55) 1.42 (0.32-5.21) 0.000
44. Kardiyovasküler bulgular
*p=0.024 vs şişman
** p= 0.000 vs şişman
**
*
*p=0.002 vs fazla tartılı
** p= 0.000 vs şişman
*,**
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
kIMK (mm) 0.46 ± 0.05 0.45 ± 0.02 AD
SVK (g) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 0.016
SVKI (g/m2 VYA) 123.6 ± 29.7 112.3 ± 20.0 0.052
45. Karotid arter intima media kalınlığı
Değişken kIMK
r p
VKİ
Göbek çevresi
Kol çevresi
Yağ oranı
CRP
İnsülin
Böbrek Volümü
0.332
0.225
0.297
0.308
0.251
0.232
0.239
0.002
0.042
0.07
0.005
0.027
0.043
0.031
46. Böbrek hacmi ve GFH
*
**
*p=0.003 vs normal
**p=0.000 vs normal
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
Böbrek Hacmi (cm3) 172.1 (96-337.8) 112.7 (83.3-190.8) 0.000
Böbrek H /m2VYA 184.2 ± 48.7 165.11 ± 24.9 0.02
GFH (ml/dk/1.73m2) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 AD
47. Protein ve albumin itrahları
VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
Protein atılımı
(mg/m2/saat)
2.9 ± 4.5 2.6 ± 1.5 AD
Albumin atılımı
(mg/gün)
5.2 (0.25-384) 4.95 (0.7-90) AD
48. Albumin atılımı
Değişken Albumin atılımı
r p
Gece SKB
Böbrek Hacmi
SVK
TG
Total kolesterol
Protein atılımı
Kreatinin
0.087
0.109
0.075
0.191
0.052
0.877
0.059
0.014
0.004
0.021
0.000
0.048
0.000
0.036
49. Endotel mikropartikülleri
Endotel partikülü VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p
CD 144 (s/µL) 281 ( 53-2417 55 ( 14-434) 0.000
CD 146 (s/µL) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 AD
*
*
*p= 0.000 vs normal
52. Kan basıncı
Hem SKB hem de DKB VKİ ile ilişkili
Vücut ağırlığı arttıkça kan basıncı yüksekliği artmaktadır
Chiolero et al. J Hum Hypertens 2007; 21
Obez çocukların %47 de yaşam içi sistolik kan basıncı yüksek
Aggoun et al. Eur Heart J 2008;29
Fazla tartılı ve şişman çocuklarda muayene anında ölçülen
sistolik ve diastolik KB yüksek
Yaşam içi kan basıncı izleminde VKİ > 95. yüzdelikte olan
çocuklarda gündüz ve gece SKB yüksek
Bu Çalışma
53. İnflamatuvar belirteçler
Fazla tartılı erkek ve kız çocuklarında CRP düzeyleri 3.74 ve 3.17
kez daha fazla
Çocuklarda VKİ CRP düzeyleri için belirteçtir
Visser et al. Pediatrics 2001; 107
Ford. Circulation 2003; 108
Obez çocuk ve ergenlerde CRP metabolik sendromun erken tanısı
ve kardiyovasküler risk belirlenmesinde kullanılabilir bir belirteçtir.
Soriano- Guillen et al. Eur J Endocrinol 2008; 159
VKİ > 95. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde ESH ve CRP
düzeyleri artıyor
Ağırlık artışı inflamatuvar belirteçlerde artış ile birliktedir
Bu Çalışma
54. Karotid arter IMK
Hafif-orta düzeyde obez olan çocuklarda karotid IMK artıyor Karotid
IMK obez çocuklarda artıyor ve yaş, SKB ve total kolesterol
düzeyleri IMK ile ilişkili
Woo et al. Int J Obes Relat Metab Disordd 2004; 28
Urbina et al. Circulation 2009; 119
Çocukluktaki LDL-kolesterol düzeyleri ve VKİ genç erişkin dönemde
karotid IMK nın önemli bir göstergesidir
Li et al.JAMA 2003; 290
VKİ > 95 yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde karotid arter
IMK artmaktadır.
Karotid arter IMK VKİ, vücut yağ miktarı, CRP ve insülin
düzeyleri ve böbrek büyümesi ile doğru yönde artmaktadır
Bu çalışma
55. Sol ventrikül kitlesi
Çocuklarda ve genç erişkinlerde obezite ile SVK
arasında anlamlı ilişki vardır.
Li et al. Circulation 2004; 110
Çocuk ve ergenlerde hipertansiyon olsun ya da olmasın
sol ventrikül hipertrofi prevalansı artmıştır
Hanevold et al. Pediatrics 2004; 113
Frieberg et al. Eur Heart J 2004; 25
VKİ ≥ 85 yüzdelikte olan çocuklarda SVK artmaktadır
Bu Çalışma
56. Metabolik bulgular
Çocuk ve ergenlerde obezite arttıkça açlık kan şekeri, açlık insülin
ve TG düzeyleri de giderek artmakta ve glukoz toleransı
bozulmaktadır
Bazal obezite derecesi glukoz toleransının zamanla bozulacağının
anlamlı bir belirleyicisidir
◦ Weiss et al. NEJM 2004; 350
◦ Weiss et al. Diabetes Care 2005; 28
Visseral yağlanması fazla, karın subkutan yağ oranı kısmen daha
az, intrahepatik ve intramyoselüler yağ oranı fazla olan çocuklarda
insülin direnci daha yüksektir
◦ Cali and Caprio JCEM 2008; 93
VKİ ≥ 85. yüzdelikte olan çocuklarda dislipidemi ve
insülin direnci gelişmektedir
Bu Çalışma
57. Böbrek volümü ve albumin atılımı
Obez çocukların böbrekleri büyüktür. Böbrek uzunluğu yaş, boy, ağırlık,
VKİ ve VYA ile ilişkilidir.
◦ Pantoja-Zuzuaregui et al. Pediatr Nephrol 2009;24
VKİ ≥85. yüzdelikte olan çocuklarda böbrek volümü
artıyor.
Vücut ağırlığı fazla olan çocuklarda albumin itrahı
normal olanlardan farklı değil. Ancak albumin itrahı
gece SKB ve böbrek volumu ile doğru orantılı olarak
artmaktadır
◦ Bu Çalışma
58. Çocukluk çağı obezitesinde dolaşan ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektin
düzeyleri artıyor
Desideri et al. JCEM 2005; 90
Dolaşan ICAM-1 artışı insülin direnci ile ilişkilidir
Jimenez et al. Eur J Endocrinol 2007; 156
Kan basıncı normal olan puberte öncesi obez çocuklarda endotel
disfonksiyonu gelişiyor
◦ Bhattacharjee et al. BMC pediatrics 2010; 10
Obez çocuklarda endotel ve düz kas fonksiyon bozukluğu yaşam içi kan
basıncı artışı ile birliktedir.
Aggoun et al. Eur Heart J 2008; 29
Endotel aktivasyonu
59. Fazla tartılı ve şişman çocuklarda
dolaşan endotel hücre (CEC) sayısı
artmaktadır.
Aktive CEC sayısı VKİ, göbek çevresi,
SKB ile doğru, HDL-kolesterol düzeyleri
ile ters orantılıdır.
Kelly et al. J Pediatrics 2010; 157
Endotel aktivasyonu
60. Bizim çalışmamızda;
VKİ ≥ 85. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde endotel
için çok spesifik adezyon molekülü olan VE-cadherin
(CD 144) içeren partiküllerin sayısının çok anlamlı
olarak dolaşımda arttığı bulunmuştur.
CD 144 sayısındaki artış VKİ, göbek çevresi, kol çevresi
ve yağ oranı ile güçlü ilişki gösterdi
Endotel aktivasyonu
61. Bizim çalışmamızda;
CD 144 düzeyleri TG, insülin ve HOMA-IR düzeyleri ile
doğru orantılı bulundu
ESH düzeyleri ile de doğru ilişki saptandı
CD 144 artışı böbrek volümü ve SVK artışı ile de doğru
orantılı idi.
CD 144 sayısındaki artış karotid arter IMK artışı
belirginleşmeden saptanmaktadır
Endotel aktivasyonu
62. Sonuç
Çocukluk çağı obezitesinde erken dönemde
endotel aktivasyonu başlamakta olup; endotel
aktivasyonu insülin direnci ile bağlantılı gibi
görünmektedir.
Endotel aktivasyonu olan hastalarda sol
ventrikül ve böbrek hipertrofisi oranı da
yüksektir