1. 22 janv. 2015
LiverCenter
Hepatitis C: Natural History
Thierry Poynard
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2015
!
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
2. 22 janv. 2015
1945-2014: 423,796 Publications (PubMed)
in Cirrhosis or Hepatitis
1 Publication per 24 minutes, 59 per day
3. 22 janv. 2015
Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010
n=474
5. Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
10. 22 janv. 2015
Plan
• Ressenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
10
11. 22 janv. 2015
Resenti grand public
• Ce n’est pas une maladie
• C’est une maladie bénigne
• C’est une maladie majeure
• C’est une maladie éradiquée ?
Transaminite
1970
Non-A non-B
1980
Hépatite C
1990
Hépatite C
2020
12. 22 janv. 2015
Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
12
13. 22 janv. 2015
Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
13
14. 22 janv. 2015
Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans
• Cirrhose 60 ans
• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans
• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans
• Pleine forme 70 ans
14
15. 22 janv. 2015
Prevalence of extra-hepatic manifestations
0
15
30
45
60
HCV n=1614 Control n=412
Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
Hypertension
Diabetes
Raynaud
Thyroiditis
Psoriasis
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
16. 22 janv. 2015
Plan
• Ressenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
16
17. 22 janv. 2015
Natural cost of Hepatitis C
• No complications 1 610
• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930
• HCC 43 510
• Transplantation 143 290
• Mean Life cost 70 000
Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013
17
22. Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
23.
24. 22 janv. 2015
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 1 2 3 4 5 6
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
24
French population (1% world) at risk of liver fibrosis,
cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
25. 22 janv. 2015
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000
Liver Other Liver Cancer
25
French liver related mortality:
Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)
Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
26. 22 janv. 2015
1994-2014: Hepatitis C in France
0
150 000
300 000
450 000
600 000
1994 2004 2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead
4000
deaths
29. 22 janv. 2015
Plan
• Resenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
29
30. 22 janv. 2015
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
30
31. 22 janv. 2015
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2, syphilis
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
31
33. 22 janv. 2015
Facteurs de risque et dépistage: points clés
• Baby boomer 45-65: urgence
• Nouveaux infectés
• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index
• Hard-sex*: éradiquer les sujets index
• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage
33
* too much, too gothic
44. 22 janv. 2015
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
44
45. 22 janv. 2015
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
Steatosis
Alcohol
Alcohol
46. 22 janv. 2015
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
47. 22 janv. 2015
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2020?: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
47
49. 22 janv. 2015
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography
• « Single»: 1 estimate,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
49
59. Long term survival (35 year): treatment, overweight
SVR
NT
NR
Wiese Hepatology 2014
BMI <25
25<= BMI <40
BMI >40
60. 22 janv. 2015
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
Before therapy Response Relapse
61. 22 janv. 2015
Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
62. 22 janv. 2015
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
0
20
40
60
80
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Before After
Poynard et al Hepatology, 2003
63. 22 janv. 2015
0
25
50
75
100
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Before After
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Viral Steatosis
Poynard et al Hepatology, 2003
65. 22 janv. 2015
Poynard circa 1990
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
65
66. 22 janv. 2015
Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
66
67. 22 janv. 2015
Risk of errors : 3 major errors of many leaders
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
68. 68
7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»
4
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens,
only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
70. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
Poynard et al, J Hepatol 2012
71. Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012
72. 22 janv. 2015
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure
• Fibrosis stage
• Age (Duration)
• Alcohol >50g/d
• HIV
• CD4 <200/ml
• Male
• Necrosis
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis, HBV
• Genotype 3
Not sure
• Inflammation
• Hemochromatosis hH
• Cigarette, Cannabis
• Alcohol >50g/d
• Coffee ≤ 3/d
• Transplantation
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004, AASLD 2014
Not associated
• Last viral load
• Genotype non-3
• Mode of infection
74. 22 janv. 2015
• Ressenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Utilité de l’histoire naturelle en 2015 si HCV éliminé 100% patients ???
75. 0%
25%
50%
75%
100%
0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
5
15
20
30
60
100
50
90
100100100100
Ideal Observed
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Fibrosis Stage
Motivation patient
Duration treatment
Fibrosis Stage
Detection Cancer
in previous F3F4
76. 13
Three reasons to assess fibrosis stages in 2014
!
•Expensive IFN-free regimen, priority to severe fibrosis
•Cirrhosis could need longer treatment
•Viral cure is not fibrosis cure
Cohen, Science 2013, Afdahl NEJM 2014, Poynard J Hepatol 2013
77. F4
F1
F0
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
HCV
Infection
Mortality
Treatment
Virus
Varices
Nodules
Cancer without Virus
!
Hirashima, JGH 1996
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
79. 22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate
using FibroTest
Poynard, J Hepatol 2013
80. 22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate
using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
81. 22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate
using FibroScan
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
97. 22 janv. 2015
Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity
ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20%
F4
F1
F0
HCV
F2
F3
Hemorrhage
Failure Cancer
98. 22 janv. 2015
Résumé: Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
98
99. 22 janv. 2015
Résumé: Progression de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• immuno-suppression
• VIH
99
100. 22 janv. 2015
Résumé: Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % guéris du virus, pas de la cirrhose: Echo tous les 6 mois F3-F4
• Augmenter le dépistage
100