1. DU HÉPATITES VIRALES
MERCREDI 16 JANVIER 2013
Infection par le virus de l'hépatite B :
risques de réactivation et prévention.
Dr Dominique THABUT
USI d’hépato-gastroentérologie
AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
dominique.thabut@psl.aphp.fr

2. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide-
Rituximab) 8 cycles
• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère
avec asthénie majeure

3. • Interrogatoire:
– Pas de notion d’hépatopathie chronique
– Pas de prise d’alcool, drogue
– Prise de paracétamol 2g/jour
– Pas de notion d’infection chronique au VHB
– Pas de notion de vaccination anti-VHB
• Examen clinique:
– Pas d’astérixis, pas de confusion
– Pas de signes de localisation neurologiques
– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique

4. • Explorations complémentaires:
– TP=29%, V=22%
– Groupe O+
– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +
– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de
détection 20 UI/mL)
– IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0
– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique
– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …

5. Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol

6. Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol

7. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations

8. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations

9. « Un ictère avec cytolyse +/- « Une
insuffisance hépatique et charge augmentation/repositivation de la
virale B élevée chez un malade charge virale B/ AgHBs chez un
sous immunosuppresseurs » malade asymptomatique »

10. Statut sérologique
HBsAg(-) and HBsAg(-) and HBsAg(+) and HBsAg(+) and
anti-HBc(+), anti-HBc(+), HBV DNA(-) HBV DNA(+)
anti-HBs(+) and anti-HBs(-) and
HBV DNA(-) HBV DNA(-)
Stade de fibrose
F0 F1 F2 F3 F4
Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-
42.

11. Prevalence of HBsAg
High ≥ 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%
 Infection chronique: 350 million, 2 milliards ayant rencontré le
VHB
 PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine
World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information
for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.

12. Oncologues
Infectiologues
Hématologues
Rhumatologues
Réactivation virale B
Hépatologues
Internistes
Gastroentérologues
Transplanteurs

13. Prévalence AgHBs+
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Générale Lymphome Transplantés Greffés moelle MICI
cœur/rein

14. Class Agents
Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone
Antitumor antibiotics Actinomycin
D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin,
mitomycin-C
Plant alkaloids Vinblastine, vincristine
Alkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamid
e, ifosfamide
Antimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, merca
ptopurine, methotrexate, thioguanine
Monoclonal Alemtuzumab, rituximab
antibodies
Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic
acid, interferon, procarbazine

15. Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie
pour K du sein
 Hépatite aiguë VHB: 21%[1]
 Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB:
41%[2]
Of those who flare[2]:
35% chemotherapy interruption
35% premature termination of chemotherapy
1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.
2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.

16. 100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive, 70
100 Anti-HBs Ab positive
80
67 AgHBs+
Patients (%)
Ac anti-HBs+
60
40
22
20 14
2 4 4
0
HBV Jaundice Nonfatal Death
Reactivation Liver Failure
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.

17. • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
• 62% anti-HBc +
• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)
Chimio HBVDNA AgHBs+
ALT
thérapie (2log) (sero
10 sem reversion) 8 sem
Lau, Gastroenterology 2006

18.  Type de tumeur
LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+
Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
 Type de chimiothérapie
Prednisone, anthracyclines, rituximab
Degré d’immunosuppression
 HBV DNA
HBV DNA > 3 × 105 copies/mL
 Sexe
Masculin > féminin
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

19.  Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)
 Diminue le nb de LB et la production d’Ac
 De + en + utilisé (R-CHOP)
 Risque augmenté de réactivations virales B, même
si Ac anti-HBc isolés
 Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients
AgHBs- en raison de la disparition du contrôle
immunitaire
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.

20. • Patients ayant un lymphome B à grandes cellules
– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP
40
CHOP (n = 25)
Anti-HBc Positive,
HBsAg-Negative
30 CHOP-R (n = 21)
Proportion of
Patients (%)
24
20
10 5
0 0
0
HBV Reverse HBV-Related
Seroconversion Death
Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés
Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.

21. Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)
Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)
antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et
antiHBs + (n = 27)
Réactivation Réactivation Réactivation
3 / 16 0/8 3 / 27
Niitsu et al J Clin Oncol 2010

22. Anti-TNF
(infliximab, adalimumab,
etanercept)
Autres Antimétabolites
(rituximab, ciclosporine) (methotrexate)
Immunomodulateurs
Corticostéroïdes Analogues des Purines
(prednisone, budesonide) (azathioprine/6mp)
Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.

23.  Agent causal
 Pas de comparaison directe entre les médicaments
 Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
adalimumab que etanercept
 Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++
 Rituximab
 Durée du traitement
 Risque augmenté si traitement au long cours
 Cas rapportés après une seule dose
 Profil VHB
 AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés
 HBV DNA positif au début du traitement

24. Revue littérature: 257 pts
sous anti-TNF
Réactivation:
 39% des pts AgHBs+ (4
décès)
 5% des pts Ac anti-HBc+
(1 décès)
 Infliximab +++
Enquête en cours SFR/AFEF
Lan JN, Ann Rheum Dis 2011. Perez-Alvarez R, Medecine 2011.

25.  Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde
 AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)
 Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45
Tamori et al. J Gastroenterol 2011

26. • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
greffe de moelle:
– Europe: 3.5%
– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe,
en entretien après allogreffe, chimiothérapie
ponctuelle pour complications de la greffe
• Statut VHB du donneur
1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.
3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.

27. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations

28.  Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses
 Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”
100
Survival Free From Hepatitis Due
Preemptive LAM
to HBV Reactivation
75
50
P = .002 by log-rank test
On-demand LAM
25 (if HBV DNA increased)
0
0 10 20 30 40
Pts at Risk, n Wk
Preemptive LAM 15 12 10 9 6
On-demand LAM 15 13 10 4 2
Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.

29. LAM pré-emptif Odds ratio (IC 95 %) p
Lee 2003 0,56 (0,21-15,0) 0,733
Dai 2004 0,25 (0,01-6,8) 0,408
Jia 2004 0,086 (0,01-1,1) 0,058
Yeo 2004 0,26 (0,01-4,8) 0,366
Yeo 2005 0,41 (0,02-11) 0,597
Jang 2006 0,33 (0,013-8,4) 0,505
vs. LAM différée 0,25 (0,071-0,85) 0,027
Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096
Leaw 2004 0,38 (0,02-7,4) 0,526
Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166
vs. pas de LAM 0,15 (0,026-0,87) 0,034
GLOBAL 0,21 (0,076-0,57) 0,002
0,01 0,1 1 10
En faveur LAM pré-emptif En faveur contrôle
Loomba et al. Ann Intern Med 2008

30. • Patients AgHBs + et traités pour Lymphome
• Traitement pré-emptif durant et 6 mois après
la fin de chimiothérapie
• ETV (n = 34) et LAM (n = 89), non randomisé
Dépend: ETV LAM p
Durée
Hépatite du traitement immunosuppresseur 0,007
5,9 % 27,0 %
Charge virale
Réactivation VHB 12,4 % 0,024
Intensité maladie hépatique
Arrêt de chimiothérapie 5,9 % 20,2 % 0,042
Li HR et al. J Viral Hepat 2010

31. • 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu
au moins 2 cures rituximab pour lymphome
– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique
pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)
– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à
2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et
séroconversion de l’AgHBs
Prophylaxie
30
Contrôle
p = 0,011
Réactivation VHB (%)
18,8 %
20
Incidence
10
0%
0
Prophylaxie Contrôle
(n = 0/33) (n = 6/32)
Huang YH, EASL 2012, Abs. 516

32. Réactivation chez des malades atteints de
lymphome, AgHBs-, antiHBc+
498 Lymphomes NH
AgHBs/AntiHBc test • Cohorte de 498 patients traités
280 avec rituximab
par chimiothérapie pour LNH
AntiHBc+ AgHBs-
AgHBs+ 186 (37,4 %) • Caractéristiques des réactivations
38 (7,6 %)
• 6/10 Hommes
Surveillance
ALT/ADN-VHB • 5/10 avec rituximab
Lamivudine
préventive
• ADN : 130 à 910 000 copies/ml
Réactivations • Pic ALT : 4-20 x LSN
10 (5,37 %)
Pas de  Le risque constaté ici est faible,
réactivation Lamivudine
de sauvetage identique avec ou sans rituximab,
et le bon résultat justifie une
Pas de décès « surveillance armée » chez ces
hépatique malades
Masarone M, Italie, AASLD 2012, Abs. 908 actualisé

33. Réactivation chez des malades AgHBs-,
antiHBc+: observatoire japonais
• Observatoire prospectif au Japon • Immunosuppresseurs : 127
• 282 malades AgHBs-, anti HBc+ • Chimiothérapie : 155
+/- antiHBs+ • ADN-VHB mensuel (pendant 1 an
après arrêt du traitement)
Hématologie Rhumatologie AcHBs+ AcHBc+ AcHBc+
• Entecavir si ADN-VHB ≥
Néphrologie Oncologie AcHBs+ Inconnu
2,1 log copies/ml
4
11
4%
1%
• Réactivation
35
12 %
19
7%
‒ Réapparition ADN-VHB ou
120
‒ ADN-VHB > 2,1 log cp/ml
43 % 53
19 %
• Prévalence
‒ ADN-VHB + avant : 6 (2,1 %)
116
206 ‒ Réactivation : 12 (4,3 %)
73 %
41 %
• Evolution favorable (pas d'hépatite)
 Le risque de réactivation chez ces malades est d'environ 4 %, et la réactivation peut survenir même
avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide. Le
traitement précoce a prévenu la survenue d'hépatites.
Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé

34. 1) Quand et combien de temps traiter ?
2) Quel antiviral utiliser ?
3) Qui traiter ?

35. hépatite
chimio chimio chimio
GB
HBVDNA
t
TRAITEMENT

36. LAM TDF/ETV

37. 115
Screening : AgHBs, AcHBs, AcHBc
AgHBs- AgHBs-
AgHBs+ AcHBs+ AcHBs-
et/ou AcHBc + et AcHBc-
n = 10 n = 106 n = 341
(2,2 %) (23,2 %) (74,6 %)
ADN VHB (PCR)
(+) (-)
n=4 n = 102
(0,9 %) (22,3 %)
ETV prophylactique Dosage régulier
Dosage mensuel
Aucun cas de transaminases
ADN VHB
réactivation virale ni Aucun cas d’hépatite
d’hépatite
Réactivation virale chez 5 patients
Efficacité ETV chez 5 patients
n = 14 - 3 patients : sans hépatite
(3,1 %) - 2 patients avec hépatite ayant
échappé à la surveillance
Kojima H, EASL 2012, Abs. 521

38. • Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
• Traitement pré-emptif vs curatif
• Recommandations

39. EASL, J Hepatol 2012

40.  TOUS les patients devant recevoir un traitement
immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent
être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)
 La vaccination est fortement recommandée (A1)
EASL, J Hepatol 2012

41.  Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et
doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à
12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)
 La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un
HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte
d’immunosuppression est prévue (B1)
 Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles
prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec
une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF)
(C1)
EASL, J Hepatol 2012

42.  Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un
dosage d’HBVDNA (C1)
 Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités
comme les patients AgHBs+ (C1)
 Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des
dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et
doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)
EASL, J Hepatol 2012

43.  Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les
patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie
pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans
Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA
(C2)
 Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les
malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de
cellules souches (C2)
EASL, J Hepatol 2012

44. Self-Reported HBV Screening Chart Review
Practices of 131 US Oncologists[1] of Actual Screening
100 (208 Pts at Single
Institution)[2]
80
HBV Screening (%)
62
60
40
24
20 14 14
0
None High Risk All Actual
Screening
Rate
Dépistage systématique TRES RARE
1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.

45. 100
Proportion of Oncologists (%)
Knowledge About HBV Screening
80 Among Oncologists
60
40
20
0
Recognize Country Aware of HBV
of Origin as No. 1 Guidelines
Risk Factor
Dépister uniquement les populations à risque exige de les
reconnaître !
Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.

46. • Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponses)
• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies
Praticiens considérant ces situations
comme étant à risque
100%
80%
89% des praticiens
60% MAL INFORMES
40%
20%
0%
Porteur inactif Guéri
Terrier B, Rev Med Int 2012

47. • PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A
RISQUE
• Traiter largement
• Appeler les hépatologues/virologues !

48. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM:
– 8j après dernier cycle:
• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170
• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml
• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+
• Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile
de greffe …
• Happy end …
 Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs

49. MERCI

50. Breast Cancer-Adjuvant Chemotherapy
HBsAg + anti-HBc HBsAg
1.0 1.0
Cost-effectiveness (Probability)
Cost-effectiveness (Probability)
0.8 0.8
0.6 0.6 No screening
No screening
Screening Screening
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
Value of a Life-Yr ($) Value of a Life-Yr ($)
Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE
Day FL, et al. J Clin Oncol. 2011:29;3270-3277.

51. Threshold (0.2%)
United States (0.42%)
Australia (1.1%)
50 Canada (1.26%)
Incremental Cost for
Screen None
Screen All vs
0
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Population HBsAg Prevalence (%)
-50
Strategy Cost, $ 1-Yr Survival, %
Screen all 31,646 85.00
Screen high risk 31,653 84.96
Screen none 31,704 84.86
Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE
Zurawska U, et al. ASCO 2011. Abstract 6059.

52. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM:
– 8j après dernier cycle:
• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170
• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml
• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+
• Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile
de greffe …