[Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins] Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 24 января 2007 г.
Ссылка на документ: CHMP/EWP/89249/2004
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
20 мая 2005 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ 28 июля 2005 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
28 января 2006 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ 9 января 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП 24 января 2007 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ 31 июля 2008 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Терапевтические белки, руководство, фармакокинетика

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Биоанализ.............................................................................................................................................3
2.1 Общие положения.......................................................................................................................4
2.2 Методологические проблемы ....................................................................................................4
2.3 Эндогенные концентрации.........................................................................................................5
3. Фармакокинетические исследования ................................................................................................5
3.1 Абсорбция....................................................................................................................................6
3.2 Распределение, метаболизм, выведение (Disposition) .............................................................6
3.3 Зависимость ФК/ФД ...................................................................................................................9
3.4 Иммуногенность..........................................................................................................................9
3.5 Сопоставимость.........................................................................................................................11

3. 3
Настоящий документ неразрывно связан с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и
всеми прочими значимыми элементами, отраженными в текущих и будущих руководствах и
документах ЕС и ICH, в особенности:
 Фармакокинетические исследования у человека (Пояснение для заявителей, Vol. 3C C3A,
1987)
 Руководство по биологически аналогичным лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и
клинические вопросы (EMEA/CHMP/42832/2005)
 Pharmacokinetic Studies in Patients with Renal Impairment (CPMP/EWP/225/02)
 Evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired hepatic function
(CPMP/EWP/2339/02)
 Руководство по изучению лекарственных взаимодействий (CPMP/EWP/560/95)
 Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98)
 Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях (ICH E3)
 Good Clinical Practice (ICH topic E6)
 Общие вопросы клинических исследований (ICH E8)
 Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (ICH
topic S6)
1 ВВЕДЕНИЕ
К терапевтическим белкам относятся различные молекулы, представляющие собой как пептиды,
так и крупные белки, например, факторы свертывания. Исторически сложилось, что
фармакокинетическая оценка таких препаратов вследствие неразвитой аналитической
методологии и производных фармакокинетических параметров, ограничивавших ценность таких
исследований, была недостаточной.
Одной из основных целей фармакокинетической документации является вклад в подтверждение
эффективности и безопасности у всех пациентов, включая субпопуляции, не представленные в
исследованиях III фазы. Разработка терапевтических белков и небольших молекул преследует
единые общие цели, заключающиеся в безопасности исследований у человека, получении знаний,
обеспечивающих обоснованные сведения об эффективности и безопасности у пациентов. В связи с
этим фармакокинетику белковых препаратов (в настоящем документе также упоминаемых как
полипептиды) следует изучать, руководствуясь теми же научными принципами, что и в
отношении традиционных препаратов. Однако вследствие особых свойств белков при
планировании фармакокинетических исследований необходимо учитывать специальные условия,
не характерные для стандартных исследований. Вследствие чего целью настоящего документа
является описание факторов, требующих рассмотрения при анализе клинической
фармакокинетики белков, применяемых в медицинской практике.
Цели настоящего документа:
 выявить присущие фармакокинетике белковых препаратов затруднения, которые требуют
тщательного рассмотрения в ходе разработки лекарственного препарата,
 обратить внимание на несхожесть фармакокинетических характеристик между белками и
традиционными молекулами, влияющих на содержание программы разработки,
 представить рекомендации по программе фармакокинетической разработки белков.
2 БИОАНАЛИЗ
Одним из ключевых элементов фармакокинетического исследования является аналитический
метод, способный обнаруживать аналит (исходное соединение и (или) его метаболиты) и

4. 4
следовать его динамике в составе биологической матрицы, содержащей множество других белков,
и обладающий удовлетворительной специфичностью, чувствительностью и аналитическим
диапазоном с достаточной точностью и прецизионностью. Способность дифференцировать
применяемый в терапевтических целях белок от эндогенно продуцируемых эквивалентов является
важным критерием выбора аналитического метода, тем не менее, признано, что разработать
методику, дифференцирующую между терапевтическим агентом и эндогенной молекулой не
всегда технически возможно.
Под термином метаболит в настоящем документе подразумеваются продукты деградации in vivo и
прочие редуцированные формы белка.
2.1 Общие положения
Наиболее часто используемыми аналитическими методами количественного определения
терапевтических белков в биологических образцах являются: i) иммунологические методики,
позволяющие оценить количество исследуемого соединения, связывающегося с антителом-
мишенью, и ii) биологические методики, позволяющие измерить активность соединения в
специфическом биологическом процессе. Иммунологические методики способны выявлять
структурно родственные соединения, независимо от их активности, тогда как биологические
обнаруживают исключительно активные соединения, независимо от того, являются ли они
исходным препаратом или его метаболитами или иными структурно родственными соединениями,
включая эндогенные белки (см. ниже). В силу различных свойств методов и аналитов,
подлежащих выявлению и количественному определению, в клинической разработке
рекомендуется использовать комбинацию иммунологических и биологических методик. В ином
случае заявитель должен представить научное обоснование исключительного или
преимущественного использования иммунологических или биологических методик. Допускается
использовать иные методологии, например, жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией
(ЖХ-МС), однако они здесь отдельно не рассматриваются. По возможности, на раннем этапе
разработки рекомендуется разработать специальную(ые) методику(и) количественного
определения и использовать ее(их) в ходе всей программы разработки. Тем не менее,
общепризнанна сложность разработки такой методики на раннем этапе. Методы необходимо
должным образом валидировать до начала и в ходе исследования в соответствии со стандартной
практикой1
. В ходе биологического анализа могут возникать затруднения, например, низкая
специфичность. Биоаналитические аспекты, значимые для фармакокинетического анализа
освещены в разделе 2.2 «Методологические проблемы».
Валидация аналитической методики должна состоять из двух различных фаз: фазы до начала
исследования и фазы исследования. На первой определяют соответствие методики по (1)
стабильности аналита в соответствующей матрице, (2) специфичности, (3) точности, (4)
прецизионности, (5) нижнему и верхнему пределам количественного определения и пределу
обнаружения, (6) зависимости концентрация–ответ и (7) линейности разведения. В фазу
исследования для подтверждения правильности хода цикла метод используется для испытания
исследуемых и контрольных образцов (КК и калибровочные стандарты).
2.2 Методологические проблемы
Обнаружено несколько потенциальных недостатков, которые могут привести к ошибочному
описанию фармакокинетики препарата и заключению об образовании антител. Заявителю
необходимо рассмотреть следующие аспекты:
Иммунологические методики
Количественное определение:
(i) Взаимодействие с другими иммунореактивными родственными соединениями, обладающими,
в той или иной степени, биологической активностью, например, изоформы, продукты
деградации, образованные в ходе производства или хранения, метаболиты, образовавшиеся
in vivo и комплексы фармацевтической субстанции с комплементарными молекулами
1
ICH Q2B, Валидация аналитических методик: предмет и методология (CPMP/ICH/281/95)

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097