Documentação técnica e desenvolvimento de produtos

1
P&D, Produção e Controle de
qualidade em Industrias de
medicamentos
Assuntos Regulatórios na Indústria Farmacêutica
03/04/2014

2
Vanessa Rodrigues Lopes
Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São
Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários
cursos de especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de
Qualidade e Assuntos Regulatórios por associações independentes. Experiência de 12 anos
adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de
qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios onde atua como Especialista em
assuntos regulatórios, como link entre as áreas técnicas e regulatória na submissão de
novos projetos, resposta à exigências e treinamentos técnicos internos. Responsável pelos
contatos técnicos com a ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas
discussões de entidades para revisão da legislação técnica atual.

Objetivos
• Legislações nacionais/internacionais em desenvolvimento, fabricação
e controle de qualidade dos medicamentos;
• Tendências e discussões relativas às áreas de pesquisa e
desenvolvimento, produção e controle de qualidade;
• Testes obrigatórios e de performance por forma farmacêutica;
• Itens relativos ao relatório de produção dentro do dossiê de registro
– Fármaco
– Excipientes
– Medicamento
3

4
Programação
– Pesquisa e desenvolvimento:
• Escolha das matérias primas/excipientes;
• Escolha dos fármacos;
• Escolha dos materiais de embalagem;
• Testes realizados em desenvolvimento de medicamentos;
– Produção:
• Principais requisitos RDC 17/2010;
– Controle de qualidade:
• Testes obrigatórios por forma farmacêutica;
• Farmacopeias e guias internacionais;

ICH Q8 – Pharmaceutical
Development
6

Pharmaceutical Developement - ICH Q8
• Desenhar um produto e processo de fabricação de
qualidade que entreguem a performance do produto;
• Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente,
quimicamente…
• Estabelecer desenho de espaço (design space),
especificações e controles de fabricação;
• Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no
produto, ela deve ser inserida no produto pelo
desenho e entendimento dos processos;
7

Definições e legislações
importantes no
desenvolvimento
9

Definições
• Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional
composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter
sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por
seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem, ou o primeiro
medicamento a descrever um novo mecanismo de ação, ou aquele definido pela
ANVISA que tenha comprovado eficácia, segurança e qualidade.
• Medicamento genérico: “medicamento similar a um produto de referência ou
inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido
após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado
pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).
• Medicamento similar: “aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios
ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao
medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária,
podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do
produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada
pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).
10

• Equivalentes farmacêuticos: contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou
éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e
forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem
cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira
e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação
vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à
identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de
desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso (RDC 31/2010);
• Equivalência terapêutica: são equivalentes farmacêuticos e, após
administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e
segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de
estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios
clínicos ou estudos in vitro (RDC 31/2010);
• Medicamentos bioequivalentes: são equivalentes farmacêuticos que, ao serem
administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais,
não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à
biodisponibilidade (RE 1170/2006)
11
Definições

Principais legislações
• RDC 16/2007 – Registro de medicamentos genéricos
• RDC 17/2003 – Registro de medicamentos similares
• RDC 136/2003 – Registro de medicamentos novos/inovadores
• RDC 24/2011 – Registro de medicamentos específicos
• RDC 14/2010 – Registro de fitoterápicos (em CP)
• RDC 64/2009 – Registro de radiofármacos
• RDC 55/2010 – Registro de biológicos
• RDC 45/2012 – Estabilidade de insumos farmacêuticos ativos
• IN 02/2009 – Fabricação de Lotes piloto
• RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação
• RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
• RDC 27/2012 – Validação de métodos bioanalíticos
• RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica
• RE 01/2005 – Estabilidade de medicamentos
• RDC 37/2011 – Bioisenção
• Guia para fotoestabilidade (site da ANVISA)
• RE 1170/2006 – Bioequivalência
• RDC 39/2008 – Estudos clínicos em humanos
• RDC 48/2009 – Pós registro
12

Overview do fluxo de
desenvolvimento de
medicamentos
13

Genéricos/Similar - Fluxo
17
Escolha da
molécula
Prospecção de
fabricantes da
molécula
Desenvolvimento
inicial da
formulação
Escolha dos
excipientes
Avaliação de
possíveis
processos
produtivos
Refinamento do
desenvolvimento
da formulação
Desenvolvimento
e validação de
metodologia
analítica
Produção
Lotes pilotos
Avaliação da
equivalência in
vitro ao
referência
Estudos de
estabilidade
acelerada
Estudos de
Bioequivalência
Estudos de
estabilidade de
longa duração
Montagem do
dossiê
Submissão
regulatória
Aprovação

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Overview Novos x Genéricos

Itens do relatório de produção
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Documentação regulatória
CBPF da planta do acabado
Notificação de lote piloto
Licença de funcionamento
Bula
Layout de Embalagem primária
Layout de Embalagem secundária
CRF - Responsável técnico
Fármaco
DMF
Relatório técnico do fármaco
Composição (caso mistura) do fármaco
EET do fármaco
Especificações/métodos do fármaco
Validação do fármaco (não compendial)
Laudo do fármaco (fab medicamento)
Laudo do fármaco (fab do fármaco)

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Excipientes
RT dos excipientes (referências)
Composição (caso mistura) dos excipientes
EET dos excipientes
Especificações/métodos dos excipientes
Laudo dos excipientes (fab do medicamento)
Laudo dos excipientes (fab do excipiente)
Produto acabado - parte produtiva
Formula mestre, formula padrão (descritos com DCB, DCI ou
CAS), indicação de função e quantidades;
Descrição do processo produtivo
Equipamentos (desenho, principio de funcionamento e
capacidade)
Ordens de produção
Tamanho do lote industrial
Produto acabado - parte analítica
Especificações/métodos do acabado
Desenvolvimento de meio de dissolução
Validação do acabado
Laudo de CQ do acabado

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Material de embalagem Especificações/métodos
Estabilidade
Relatório/protocolo de estabilidade
Planilha de estabilidade acelerada
Planilha de estabilidade longa duração
Fotoestabilidade (se aplicável)
Estabilidade pós reconstituição/pós diluição (se aplicável)
EQFAR
(se aplicável)
Relatório de EQFAR - físico/quimico
Relatório de EQFAR - microbiológico
Relatório de perfil comparativo (teste x referência - lote de BE)
Relatório de perfil comparativo (entre dosagens - se aplicável)
Validação parcial EQFAR
BE/BDR
(se aplicável)
Protocolo de BE e anexos
Relatório final de BE
EC
(se aplicável)
Protocolo de EC e anexos
Relatório final de EC

Check List ANVISA -
protocolo
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Desenvolvimento
farmacêutico
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Desenvolvimento farmacêutico
• Componentes do produto acabado
– Fármaco(s)
– Excipientes
– Material de embalagem;
• Características do produto acabado
– Formulação - desenvolvimento farmacotécnico;
– Processo produtivo;
– Atributos físico-quimicos
– Atributos microbiológicos
– Estabilidade
– Segurança/Eficácia
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Antes do
desenvolvimento...
29

Validação de
metodologia analítica
RDC 899/2003
30

Processos/Parâmetros da validação
• No caso de metodologia analítica não descrita em
farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente
reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será
considerada validada, desde que sejam avaliados os
parâmetros relacionados a seguir,
– Especificidade e Seletividade
– Linearidade
– Intervalo
– Precisão
– Limite de detecção (sensibilidade)
– Limite de quantificação
– Exatidão
– Robustez
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

Como validar?
Qualificação
• Conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos
estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é
freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas,
uma validação de processo;
Plano mestre
de validação
• Estabelece as estratégias e diretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o
programa de trabalho de validação, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser
realizado;
Protocolo de
validação
• Descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma,
responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de
limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina
Validação
• Deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações
analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade,
linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise.
Relatório de
validação
• Documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e
sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias;

Requisitos prévios para validação
Padrões de referência:
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela
Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos
autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas
substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a
identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003)
• padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina
laboratorial, cujo valor é estabelecido por comparação a um padrão de
referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!!
• padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos
de degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da
mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros
padrões (RDC 17/2010);
– Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA
(RDC 37/2009);
– Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e
identidade;

Caracterização de
padrões
35

http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-
Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372

Testes por tipos de padrão
37

Escolha ou desenvolvimento
da molécula
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Fármaco (IFA)
• DMF – drug master file
• RDC 136/2003 – Novos/Inovadores
• RDC 16 e 17/2010 – Genéricos/Similares
• Pontos importantes do fármaco no desenvolvimento do
medicamento:
 Novo ou já conhecido?
 Conceito Classificação BCS/SCB
 Tamanho de partícula
 Polimorfismo e isomeria
 Outros pontos importantes do fármaco no
desenvolvimento farmacêutico
39

DMF – Drug master file
• Contém todos os dados do desenvolvimento e
fabricação dos lotes do IFA – “dossiê do IFA”
• Fórmula estrutural
• Caracteristicas fisico químicas
• Processo de fabricação e solventes usados
• Polimorfos e isômeros
• Solubilidade
• Estabilidade
• Produtos de degradação/impurezas
• Métodos analíticos e validações
• Materiais de embalagem
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Organização DMF CTD
2.3.S Drug Substance (Active Pharmaceutical
Ingredient)
– 2.3.S.1 General Information
– 2.3.S.2 Manufacture
– 2.3.S.3 Characterization
– 2.3.S.4 Control of Drug Substance
– 2.3.S.5 Reference Standards or Materials
– 2.3.S.6 Container Closure System
– 2.3.S.7 Stability
41

Novos/Inovadores – RDC 136/2003
• Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s):
– fórmula estrutural, fórmula molecular, peso molecular, sinonímia e
referência completa;
– possíveis isômeros e polimorfismo;
– espectro de infravermelho da molécula;
– forma física do sal, ponto de fusão, solubilidade, rotação óptica específica,
propriedades organolépticas
– relação sal/base e os excessos utilizados;
• Rota de síntese do fármaco
– descrição da síntese do fármaco, mostrando estrutura e denominação dos
produtosintermediários conhecidos, etapas de produção e/ou extração do
fármaco por meio de diagrama;
– estudos de estabilidade do fármaco
– listar solventes utilizados;
– listar solventes residuais e respectiva concentração;
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Novos/Inovadores – RDC 136/2003
• Farmacodinâmica;
• Mecanismo de ação(s);
• Posologia (doses máximas e mínimas), por uso adulto, pediátrico, idosos,
insuficiência hepática, insuficiência renal e outra que for pertinente resultado
dos estudos que justifiquem as doses indicadas, índice terapêutico;
• Farmacocinética de cada princípio ativo na formulação:
– pKa;
– meia-vida biológica;
– Volume de distribuição;
– Absorção;
– Distribuição,
– Biotransformação;
– Eliminação;
• Informações adicionais de acordo de acordo com a legislação vigente sobre
controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível, quando cabível.
43

Genéricos/Similares – RDC 17 e 16/2010
– dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do
local de fabricação do fármaco;
– rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias,
seus nomes químicos e solventes utilizados;
– descrição das especificações e métodos analíticos adotados pelo
fabricante do fármaco e cópia do laudo analítico do controle de
qualidade fornecido pelo mesmo;
– quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo
com a rota de síntese do fármaco;
– no caso de fármacos que apresentem quiralidade, dados sobre os
teores dos estereoisômeros, quando a proporção desses
estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do
medicamento;
– no caso de fármacos que apresentem polimorfismo, informações,
metodologia analítica adotada e resultados dos testes de
determinação dos prováveis polimorfos do fármaco; 44

Novos produtos - Fluxo
46
http://www.bayerpharma.com/html/images/upload/processes/bhc_overview_process.jpg

Fármaco já conhecido
• Genérico, similar ou inovador (fruto de
inovação incremental – novos esteres,
complexos sais – proposta CP01/2013)
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Conceito Classificação
BCS
48

Conceitos – BCS ou SCB
SOLUBILIDADE:
• Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem
mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250
mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.
• Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é
menor ou igual a 250;
PERMEABILIDADE:
• Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade
absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no
trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado
experimentalmente.
ANVISA: Recomendações para realização de ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata
49

Classificação BCS e exemplos
50
http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/

Determinando a solubilidade 11
1. Utilizar no mínimo tampões pH pH 1,2; 4,6 e 6,8
a. Utilizar 3 replicatas
b. Deve ter coeficiente de variação ≤ 5% entre as
replicatas
2. Shake flask ou diagrama de fases
3. Avaliação da estabilidade do fármaco na duração do
estudo e nos meios testados
4. Método indicativo de estabilidade – farmacopeico ou
validado
5. Enviar todos os dados brutos à ANVISA
51

Exemplo de verificação de
solubilidade do fármaco
• Comprimido de 500 mg do ativo
• Bula descreve maior tomada de uma vez
como 2 comprimidos/dia
– Alta solubilidade (classe I ou III): solubilização
de 4 mg ou mais/mL de todos os tampões
– Baixa solubilidade (classe II ou IV):
Solubilização de menos que 4 mg do
fármaco/mL de qualquer um dos tampões
52

Determinando a permeabilidade10
53
Métodos em humanos
Estudo de balanço de massas
Estudos de biodisponibilidade absoluta
Perfusão intestinal in vivo
Métodos animais
Perfusão intestinal in vivo
Perfusão intestinal in situ
Métodos in vitro
Fluxo entre tecido humano ou animal
Transporte por monocamada de celula epitelial

Alterando comportamento BCS
54http://www.samedanltd.com/uploads/images/Patheon5_1.jpg

Tamanho de partícula,
biodisponibilidade e dissolução
56
Tamanho de partícula importante para
fármacos de baixa solubilidade – BCS
classe II ou classe IV.
Deve ser definido antes do estudo de BE e
mantido para o biolote e lotes produtivos.

Descrição do tamanho de
partícula no produto
57

Definição de polimorfos12,13
• É a habilidade de uma substância existir como
duas ou mais fases cristalinas que tem diferentes
arranjos ou conformações das moléculas em sua
estrutura cristalina.
– Mesma entidade quimica diferentes formas;
– Associados a diferentes propriedades físicas do
fármaco
• Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia
e segurança do medicamento
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Tipos de polimorfismo
• Formas polimórficas:
– Formas cristalinas com diferentes arranjos ou
conformações das moléculas na estrutura
cristalina;
– Formas amorfas consistindo de arranjos
desordenados das moléculas que não possuem
uma estrutura cristalina distinguivel;
– Solvatos consistindo de formas contendo
quantidades estequimétricas ou não de
solventes incorporados. Podem ser hidratos
(água) ou solvatos (outros solventes)
60

Importância do polimorfismo
• Diferentes formas polimórficas tem
diferentes propriedades quimicas e
físicas:
– Ponto de fusão, Reatividade
quimica, Solubilidade aparente,
Taxa de dissolução,
Propriedades opticas e
mecânicas, Pressão de vapor,
Densidade
• Estas propriedades tem um efeito
direto na habilidade de processar
e/ou fabricar o fármaco ou o
produto acabado:
– Estabilidade do produto
acabado, Dissolução,
Bioequivalência
61
5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-
thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten
polymorphs: The structure of themolecule is shown in
the figure. The systemhas been named ROY for its
red,orange, andyellowcrystal colors.
Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y),
red prisms (R), orange needles (ON), orange plates
(OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and
red plates (RPL).

Caracterização de polimorfos
• XRD – caracterização completa e absoluta
• Microscopia
• Análise térmica
– Termogravimetria
– Análise térmica diferencial (DTA)
– Calorimetria diferencial exploratória (DSC)
• IV
• Raman
• NMR no estado sólido
62

Isomeria – Carbono Quiral
63

Outros pontos
importantes do fármaco
no desenvolvimento
farmacêutico
64

Fármaco – Qualificação do
fabricante
• Discussão sobre teste especificos para FF:
− Tamanho de partícula: Importante principalmente para
BCS classes II e IV (baixa solubilidade)
− Polimorfismo, quiralidade: Preferência igual ao
referência (genérico/similar). Verificar qual tem ação.
− Rugosidade, área superficial, porosidade (ex: OINDP)
− RDC 45/2012 – todo IFA:
− Deve ser testado em zona Ivb (30ºC/75%RH)
− Deve ter estudo de fotoestabilidade
− Deve ter estudo de degradação forçada
− Se for refrigerado, deve ter avaliado efeito de
congelamento ou eventuais excursões de temperatura
65

Condições para estudo de stress - WHO
66

Fármaco - Especificações
• Especificações farmacopéicas:
1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou
formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a
metodologia será considerada validada.
RDC 899/2003 – Validação analítica
• Entretanto...
Art. 18. O item 1.6 da Resolução – RE nº 899, de 29 de maio de 2003,
passa a vigorar acrescido dos itens 1.6.1 e 1.6.2:
“1.6.1. A metodologia analítica para a quantificação de produto de
degradação, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários
oficiais, deverá ser validada.
1.6.2. A metodologia analítica por HPLC para a quantificação de teor,
mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
deverá apresentar pureza cromatográfica.”
CP 11/2012 – Produtos de degradação
67

Especificações não descritas em monografia
• Solventes residuais:
− Rota de síntese do fabricante x especificação descrita
− Método validado ou farmacopeico
− Skip test: Prova de que o processo está sob controle e
não gera fármaco com solvente significativo (≥ 10 ppm)
• Produtos de degradação/impurezas:
− Método capaz de avaliar todos potenciais produtos de
degradação/impurezas da síntese;
− Justificar a não realização de quantificação quanto o
produto de degradação for descrito em compendio;
• Tamanho de partícula
• Polimorfismo
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Excipientes
Seleção e aprovação
69

Excipientes
• Critério para escolha?
– Excipientes novos ou já consagrados?
– Compatibilidade com a formulação?
– Genérico/Similar: Presença no inovador ou em outro produto
registrado (orange book1,3 – FDA ou EMA2)?
• Função de cada excipiente na formulação?
– Mesmas do referência (genérico/similar)?
– Já utilizados em outros produtos de mesma função?
• Quantidades utilizadas?
– Testada em estudos de pré-formulação?
– Deformulação do referência?
– Faixa do handbook de excipientes?
– Faixa descrita no banco de dados de inativos do FDA4?
70

Excipientes
• Grau?
– Farmacêutico, Técnico, Reagente
• Especificações?
– Farmacopéicas (testes adicionais?)
– In-house
– Solventes residuais – (ICH Q3C7 ou USP8 <467>)
• Origem dos excipientes?
– Animal (EET)/vegetal
– Processo com reagentes de origem animal?
– Óleos de plantas: aflatoxinas
• Procedimento de qualificação/requalificação dos fornecedores?
71

Excipientes – Genérico/Similar
Bioisenção – RDC 37/20116
• Geral: Recomenda excipientes do referência ou
medicamentos similares registrados localmente ou em
outros países
− Bulas de medicamentos similares do bulário da ANVISA5
− Orange book1,3 do FDA ou find medicines do EMA2
• Por forma farmacêutica: Excipientes que afetam a
biodisponibilidade do fármaco devem ser qualitativamente os
mesmos do referência e em quantidades compatíveis
− Qualitativamente: Bulas de similares ou banco de dados do
FDA4 ou EMA2
− Quantidades compatíveis: bancos de dados, estudos de
deformulação ou faixas descritas no handbook de
excipientes
72

Materiais de embalagem – FDA17,18
• Adequabilidade em termos de:
– Proteção
– Compatibilidade
– Segurança
– Performance
• Dependente da forma farmacêutica e via de
administração
– Avaliação do risco
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6. Recipientes para
medicamentos e correlatos19
6.1 - Recipientes de vidro
6.1.1 - Resistência hidrolítica ou alcalinidade
6.1.2 - Arsênio
6.1.3 - Capacidade volumétrica total
6.2 - Recipientes plásticos
6.2.1 - Recipientes e correlatos plásticos
6.2.1.1 - Recipientes de polietileno
6.2.1.2 - Recipientes de polipropileno
6.2.1.3 - Recipientes de poli(tereftalato de etileno) e poli(tereftalato de
etileno glicol)
6.2.2 - Tampas de elastômero
6.2.3 - Recipientes de plástico - testes de desempenho
6.2.3.1 - Recipientes de múltiplas unidades para cápsulas e comprimidos
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6.2.3.2 - Recipientes de unidade simples e dose unitária para cápsulas e
comprimidos
6.2.3.3 - Recipientes de dose múltipla e de dose unitária para líquidos
6.2.3.4 - Teste de transmissão de luz
6.2.4 - Biocompatibilidade
6.2.4.1 – Recipientes plásticos e tampas de elastômeros
6.2.4.2 - Correlatos
6.2.4.3 - Testes in vitro, testes in vivo e designação de classe para
plásticos e outros polímeros
6.2.4.4 - Biocompatibildade de correlatos
6.2.4.5 - Guia para a seleção de plástico e outros polímeros
6.2.5 - Testes de reatividade biológica in vitro
6.2.6 - Testes de reatividade biológica in vivo
77
6. Recipientes para
medicamentos e correlatos19

Referências USP
• <87> Biologic reactivity tests, in vitro
• <88> Biologic reactivity tests, in vivo
• <381> Elastomeric closures for injections
• <660> Containers – glass
• <661> Containers – plastic
• <670> Auxiliary packaging components
• <671> Containers – Performance testing
• <1031> Biocompatibility
78

Produção
RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação
79

RDC 17/2010
Diferentemente da RDC nº 210/2003, contém apenas um texto
básico, sem o roteiro de inspeção com perguntas diretas sobre
todas as fases de todos os processos na indústria.
Diretrizes para:
• Processo de fabricação bem definido/robusto;
• Lotes piloto;
• Especificações PA corretas;
• Estudo de Estabilidade;
• Equipamentos bem definidos;
• Pré-formulação, Formulação e Controle em processo;
• Validação do processo;
• Validação de filtração esterilizante
80

Descrição/Detalhamento
da fórmula
81

Descrição formula mestre/padrão
82

dos Equipamentos
83

Classificação de equipamentos - ANVISA
84
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equip
amentos+IN.pdf?MOD=AJPERES

do processo produtivo
85

Detalhamento do processo produtivo
86
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equip
amentos+IN.pdf?MOD=AJPERES

Características do
produto acabado
Desenvolvimento farmacêutico
Controle de qualidade
87

Principais formas farmacêuticas
• Sólidos:
– Cápsulas moles
– Cápsulas duras
– Comprimidos
– Supositórios e óvulos
– Pós para suspensão
– Pós liófilos para injetáveis
• Semi-sólidos:
– Cremes
– Pomadas
88

Principais formas farmacêuticas
• Líquidos:
– Soluções
– Suspensões
– Emulsões
• Sprays Nasais
• Inalatórios orais
– Pó seco pré medido (DPI)
– Medidos pelo device (MDI)
89

RDC 17/2010
90

Controle de qualidade – RDC
17/2010
Art. 281. O Controle de Qualidade é
responsável pelas atividades referentes à
amostragem, às especificações e aos
ensaios, bem como à organização, à
documentação e aos procedimentos de
liberação que garantam que os ensaios sejam
executados e que os materiais e os produtos
terminados não sejam aprovados até que a
sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.
91

• Equipamentos laboratório
• Metodologia analítica aprovada
• Reagentes
• Validação de métodos
• Qualificação de equipamentos;
• Procedimentos operacionais;
• Especificações escritas MPs, PAs, MEs;
• Análise química/física das MPs, PAs, MEs;
• Boletins de Análise;
• Aprovação e rejeição;
• Estudo de Estabilidade.
92

Produto acabado -
Estabilidade
RDC 01/2005
93

RDC 01/2005 - Condições
95
Número de lotes a serem incluídos no estudo
– 3 lotes para registro
– 1 ou 3 lotes para qualquer alteração pós registro (de acordo com a RDC 48/2009);
– Acompanhamento:
• 1 lote/ano para fabricação > 15 lotes/ano
• 1 lote a cada 2 anos para fabricação < 15 lotes/ano
Critério de avaliação do estudo:
– Até 6 meses de acelerada ou 12 meses de longa duração variação de teor < 5% em
relação ao valor inicial – caso contrário só 12 meses de estabilidade concedida;
– Demais testes dentro da especificação (dissolução até S2);
– Após 12 meses, resultados dentro da especificação
Concessão do registro:
• Com estabilidade acelerada completa (6 meses): Concessão de prazo de validade
provisório de 24 meses
– Confirmar com o envio do estudo de estabilidade de longa duração

Testes obrigatórios por forma farmacêutica
Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos
Aparência x x x x
Teor do ativo x x x x
Quantificação de produtos de degradação x x x x
Limites microbianos x x x x
Dissolução x x --- ---
Dureza x --- --- ---
pH --- x x x
Sedimentação pós agitação --- x --- ---
Perda de peso (base aquosa) --- x x x
Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---
Claridade da solução --- --- --- x
Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- X X ---
96

Produtos de degradação
RDC 58/2013
Publicada em dez/2013
Vigência: Primeira renovação a partir de dez/2015
97

Material de partida
Intermediário
Fármaco
Produto acabado
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Solventes?
Impurezas do
material de partida
Derivados
Derivados
Degradação
Interação com
excipientes
Interação com
excipientes
Impurezas/Produtos de degradação
Potenciais Impurezas
1. Resíduo do material de partida
2. Resíduo dos intermediários
3. Impurezas no material de partida
4. Reagentes
5. Solventes
6. Catalisadores
7. Derivados da reação
8. Produtos de degradação
9. Reações fármaco-excipiente
10. Reações formulação-embalagem

Desenvolvimento
1. Possíveis:
• Realização de estudos de stress:
 Stress ácido
 Stress básico
 Stress por calor
 Stress por umidade
 Stress por oxidação
 Fotoestabilidade
2. Relevantes:
• Estudo de estabilidade acelerada
• Estudo de estabilidade longa duração

Possíveis
• Realização de estudos de stress:
 Stress ácido
 Stress básico
 Stress por calor
 Stress por umidade
 Stress por oxidação
 Fotoestabilidade
 Íons metálicos
– Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação
secundária);
– Em cada fabricante do fármaco
– Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento

Relevantes
• Estudo de estabilidade acelerada
• Estudo de estabilidade longa duração
Confirmam quais são as impurezas que realmente
ocorrem no fármaco ou no produto acabado:
• Utilizando a formulação definida
• Fabricado pelo processo produtivo proposto
• Embalagem primária definida
• Condições de armazenamento propostas

Impurezas no produto acabado
1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não
são controladas, exceto se também forem produtos de
degradação;
2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes:
verificados em estudos de stress e estabilidade do placebo –
não são controlados;
3. Produtos de degradação provenientes de interação com o
fármaco – controlados:
• Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress
e nos estudos de estabilidade
• Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos
estudos de estabilidade
4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH,
especialmente importantes para soluções – capítulo geral da
USP

Extraíveis e lixiviáveis – referências USP

Impurezas/Produtos de degradação – Especificações
• As especificações devem incluir:
– Impurezas/produtos de degradação:
• Especificação para cada impureza/PD identificado;
• Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤
identification threshold);
• Total de impurezas/PD.
– Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto
acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia
ou se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos
guias internacionais
– Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se
monografias e especificações de capítulos gerais das farmacopéias.

 Reporting threshold – limite de reporte:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser reportada
(limite de corte);
 Identification threshold – limite de identificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser identificada
(estruturalmente);
 Qualification threshold – limite de qualificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita de qualificação;
 Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados que
estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual ou
de um perfil de impurezas em um nível especificado;
• Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações cromossomais
Definições

Produtos de degradação no produto acabado

Impurezas/Produtos de degradação -
Especificações
• Resultados devem ser apresentados
numericamente e não em termos gerais (“cumpre”
ou “dentro do limite”);
• Qualquer impureza/PD maior que o limite de
reporte e para o total de impurezas/PD:
– Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;
– Acima de 1.0%: uma casa decimal;
• Impurezas/PD devem ser designados por códigos
ou pelo seu tempo de retenção;

Fluxograma de decisão
Produtos de degradação
Produto acabado

O que é o teste de dissolução?
Teste padronizado que mede a porção do fármaco:
1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e
2. Dissolvida no meio de dissolução em condições
controladas durante um período de tempo definido;
Em termos simples:
1. A forma farmacêutica se desintegra;
2. O fármaco então se dissolve no meio;
• Quanto mais lenta a desintegração da forma
farmacêutica, mais lenta a dissolução.
115

Importância do teste de
dissolução
• Prever o desempenho in vivo da formulação;
• Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;
• Orientar o desenvolvimento de novas
formulações;
• Assegurar a uniformidade da qualidade e do
desempenho do medicamento depois de
determinadas alterações;
• Reflexo da qualidade da formulação!!!!
116

Perfil de dissolução comparativo
• Comprovar comportamento igual à condição
referência (estudada in vivo) para registro ou
alterações pós registro, isentando a necessidade
do estudo de BE;
• Comparar comportamento entre doses de um
mesmo medicamento de formulação proporcional;
– Não aplicável: pós, granulados e formas farmacêuticas
efervescentes que ao serem reconstituídos tornam-se
soluções, semi-sólidos, excetuando-se supositórios,
formas farmacêuticas administradas como sprays ou
aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata,
gases, líquidos, exceto suspensões.
117

Fatores que afetam a dissolução
119
 Características do fármaco:
 Solubilidade: Alta ou baixa
 Permeabilidade: Alta ou baixa
 Características da forma farmacêutica:
 Liberação muito rápida;
 Liberação rápida;
 Liberação prolongada;
 Liberação retardada.

Dissolução:
Características do
fármaco
120

Sistema de classificação
biofarmacêutica - BCS
121
• Introduzido por Amidon et al. em 1995;
• Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em
consideração:
– Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma
tomada única);
– Permeabilidade intestinal
PermeabilidadeSolubilidadeClasse
AltaAlta1
AltaBaixa2
BaixaAlta3
BaixaBaixa4

Dissolução:
Características da forma
farmacêutica
122

Sólidos de liberação imediata
• Forma farmacêutica em que a dose total da substância
ativa é disponibilizada rapidamente após sua
administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral,
dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa
em até 45 minutos. Tal forma farmacêutica pode ainda
apresentar tipos de dissoluções diferenciadas em rápida e
muito rápida:
– Liberação muito rápida: Dissolução média de no
mínimo 85% da substância ativa em até 15 minutos
– Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo
85% da substância ativa em até 30 minutos
RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica
123

Sólidos de liberação modificada
• Liberação Prolongada: forma farmacêutica que
apresenta liberação modificada em que a substância ativa
é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por
um período de tempo prolongado;
• Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta
liberação modificada em que a substância ativa é liberada
em um tempo diferente daquele imediatamente após a sua
administração. As preparações gastro-resistentes são
consideradas forma de liberação retardada, pois são
destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a
substância ativa no fluido intestinal;
124

Lidando com baixa solubilidade no
desenvolvimento de formas farmacêuticas
125

Desenvolvimento de um
Método de dissolução
126

Componentes de um teste de
dissolução
 Meio de dissolução;
• Volume de meio de dissolução;
• Deaeração do meio de dissolução;
 Dissolutor;
 Equipamento de quantificação (UV, HPLC);
 Aparatos e acessórios (ex. Sinker);
• Velocidade de agitação do aparato;
 Filtros;
 Tipos de dissolução, tempo de duração ou de coleta;
 Justificativa para o valor de “Q”
127

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
128

Meio de dissolução
Testar meios de dissolução na faixa de pH fisiológico:
• pH 1,2 a 6,8 (liberação imediata).
• pH 1,2 a 7,5 (liberação modificada)
Meio ideal:
 Não utilizar surfactantes
• Permitido utilizar para atingir “sink condition (3 x volume mínimo
de solvente para completa solubilização da dose)
 Não utilizar solventes orgânicos;
 Água: problemas de tamponamento e variação de qualidade;
 Meios típicos: HCl diluído, tampões na faixa fisiológica, fluido gástrico
ou intestinal simulado (com ou sem enzimas), água e surfactantes
(ionicos, cationicos e neutros);
 Justificar a necessidade de deaeração;
129

Meio de dissolução
Volume de meio de dissolução:
 Garantir sink condition (volume utilizado = 3 vezes o volume mínimo
para solubilizar a maior dose);
• Garante que a solubilidade não é limitada pelo volume do meio de
dissolução;
 Para aparatos pá e cesta:
• Volume de 500 a 1000 mL, sendo 900 mL o mais convencional.
• Volumes até 2 e 4 litros para atingir sink condition, mas necessita
justificativa;
• Para baixas dosagens de fármacos altamente solúveis: micro-
cubas com volumes de até 250 mL, também com justificativa.
130

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
131

Equipamento e aparatos
• Aparato 1 (cesta)
• Aparato 2 (pás)
• Aparato 3 (cilindro
reciprocador)
• Aparato 4 (célula flow-
through)
• Aparato 5 (pá sobre disco)
• Aparato 6 (cilindro)
• Aparato 7 (holder
reciprocador)
Escolha depende da forma
farmacêutica e da finalidade do
teste.
132

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
133

Aparato – velocidade de agitação
• Para cápsulas ou comprimidos:
– Aparato 1 (cesta): 100 rpm
– Aparato 2 (pás): 50 rpm ou 75 rpm (se formar cone) ou 100 rpm
(comprimidos de liberação modificada)
– Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas
(refletem melhor o comportamento “in vivo” ou tornam o método
mais discriminativo);
– Abaixo de 25 rpm ou acima de 150 rpm: Inapropriados por conta
de efeitos hidrodinamicos e de turbulencia
• Para suspensões:
– Aparato 2 (pás): 25 ou 50 rpm
– Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas;
136

Formação de cone - exemplo
137
Durante todo o teste/desenvolvimento do método de dissolução, a observação e o
senso crítico do analista são fundamentais. O método deverá ser reprodutível e isso
envolve manter o ambiente controlado.

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
138

Filtros
Filtração é etapa essencial do método de
dissolução:
 Amostras devem ser filtradas imediatamente:
 Param o processo de dissolução;
 Primeira porção do filtrado deve ser descartada
(saturação do filtro)
 Filtro não pode reter o fármaco
 Validar usando padrão diluido filtrado e centrifugado –
variação esperada máx. 2,0%
139

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
140

Dissolução de um ou dois pontos
• Estabelecida no desenvolvimento do método após realização do perfil;
• Utilizada normalmente como teste de CQ;
• A especificação deve ser representativa do comportamento do biolote,
capaz de visualizar desvios que podem causar problemas no
comportamento in vivo;
• Garantir que 85% do fármaco está dissolvido – determinação da
especificação
– Unico ponto: Medicamentos de liberação imediata
– Dois pontos: Medicamentos de liberação retardada ou prolongada
ou medicamentos que possam causar efeitos colaterais
(carbamazepina p. exemplo)
• Procedimento:
– Amostra é retirada do meio de dissolução
– Em um tempo pré determinado;
– A % de fármaco dissolvida é quantificada;
141

Dissolução de múltiplos pontos –
perfil de dissolução
• Liberação prolongada: a coleta de amostra deve ser representativa do
processo de dissolução em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas
horas até que ambos os medicamento apresentem dissolução de 80% da
substância ativa ou o platô seja alcançado.
• Liberação retardada: meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa ácida), seguida
de dissolução em meio tampão. Após o momento em que se coloca o
medicamento no meio tampão, a coleta de amostra deve ser representativa do
processo de dissolução em, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos até que
ambos os medicamentos apresentem dissolução de 80% da substância ativa
ou o platô seja alcançado.
• Liberação imediata:
− Fármaco altamente solúvel: Comprovar a dissolução muito rápida
dos produtos, por meio do gráfico da curva, realizando coletas em, por
exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30 minutos.
− Fármaco não altamente solúvel: Perfil de dissolução com pontos
representativos do processo com um ponto acima de 85% ou até platô
142

Quando os perfis são
considerados similares?
• Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for
de liberação imediata com dissolução muito rápida para ambos os
medicamentos:
– Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário
calculá-lo.
– O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder
10%.
• Calcular fator F2 (entre 50 e 100):
– Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;
– Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem
a média de 85% de dissolução – evitar falsos positivos
– O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos
coletados) não podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se
o máximo de 10%.
Podem ser utilizados outros modelos matemáticos para o cálculo de similaridade de perfis.

Racional para a ausência do
cálculo de F2
144
 Fármaco com alta solubilidade em toda a faixa de pH fisiológico:
solubilização adequada sem risco de precipitação;
 Após sair da forma farmacêutica o fármaco se comporta como uma
solução devido à alta solubilidade;
 Tempo de esvaziamento gástrico: cerca de 40 minutos
• Formulação de liberação muito rápida: ≥ 85% em até 15 minutos
• Formulação de liberação rápida: ≥ 85% em até 30 minutos
Fármaco de alta solubilidade (Classe I ou III) em uma formulação de
liberação imediata (muito rápida ou rápida) – impedimento à absorção:
• Permeabilidade da molécula (característica intrínsica da molécula
se for o mesmo polimorfo);
• Esvaziamento gástrico;

dissolução
 Dissolutor;
 Filtros;
145

Especificação representativa?
146

Tamanho de partícula e
permeabilidade
147

Semi-solidos/Suspensões - Performance
• Apresentar resultados comparativos entre
distribuição do tamanho de partícula/gotícula da
condição anteriormente registrada e da nova
condição;
• Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais
alterações da distribuição do tamanho de
partícula/gotícula;
• Apresentar resultados comparativos entre a taxa
de permeação cutânea da condição anteriormente
registrada e da nova condição (ainda não é
solicitado pois não tem guia local)
148

Equivalência
Farmacêutica
RDC 31/2010
149

Equivalência Farmacêutica
• Deve seguir orientações da RDC 31/2010;
• Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA
– http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/
Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica/
Habilitados+Nacionais
• Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis,
microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois medicamentos
são Equivalentes
– Registro de genéricos/similares
– Pós registro
• Seguir templates disponibilizados pela ANVISA
– http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk
150

Bioequivalência
RE 1170/2006
152

Bioequivalência/BDR
• Deve seguir orientações RE 1170/2006;
– http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/733b4100474586a1900fd43fbc4c6735/Consolidado
+de+normas+COBIO.pdf?MOD=AJPERES
• Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA
– http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medica
mentos/Assunto+de+Interesse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade/Cent
ros
• Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver
diferência inferior a 5%;
• Quantificação do fármaco ou metabólito (com justificativa) no sangue, plasma
ou soro;
• Dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;
• Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam
termo de consentimento livre e esclarecido
– Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos (oncológicos, imunosupressores, etc);
153

Medicamentos bioisentos
I - soluções aquosas (parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas
como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo) que contenham o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de
referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que
aqueles presentes no medicamento comparador;
II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou
parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I;
III - gases;
IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma
concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes
farmacêuticos) e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no
medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função
pretendida;
V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local
no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato
gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa /
bioequivalência
(http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/feb7f4004b9ae07db02cb2af8fded4db/Lista+3_13_06_2012.pdf?MOD=AJPERES)
154

Medicamentos bioisentos
VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos
sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração
em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e
excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento
comparador.
VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação
proporcional);
VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro
comprobatórios), conforme lista da ANVISA -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2dae868040cb52859537b51
b0133649b/in0002_14_03_2013.pdf?MOD=AJPERES
Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina,
dipirona, estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina,
isoniazida, levofloxacino, metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol,
ou temozolomida.
155

156
Escolha da dose para estudo de BE

157
Escolha da dose para estudo de BE

158
http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/
Parâmetros plasmáticos para BE
f) dois medicamentos serão
considerados bioequivalentes se
os valores extremos do intervalo
de confiança de 90% da razão
das médias geométricas (ASC0-t
teste/ASC0-t referência e
Cmaxteste/Cmaxreferência) forem
maiores que 0,8 e menores que
1,25.
Outros limites de IC de 90%
para Cmax, previamente
estabelecidos no protocolo,
poderão ser aceitos mediante
justificativas científicas. Quando
clinicamente relevante, Tmax
deverá também ser considerado;

160
Fases dos Estudos Clínicos
https://cern-foundation.org/?page_id=292

Registro de
medicamentos na
ANVISA
Normas relacionadas
161

Registro – normas relacionadas
162
Classe Norma Abrangência
Registro de genéricos RDC 16 de
02/03/07
Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com
este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela
DCB ou, na sua ausência, pela DCI” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).
Registro de medicamento
novo
RDC 136 de
29/05/03
Este Regulamento aplica-se a todos os medicamentos novos ou inovadores, com exceção dos regidos
por legislação específica, e estabelece os critérios e a documentação necessária para:
1. Registro de Medicamentos Novos com princípios ativos sintéticos ou semi-sintéticos associados
ou não;
2. Registro de novas formas farmacêuticas, concentrações, nova via de administração e indicações
no País com princípios ativos sintéticos ou semi-sintéticos por parte de empresas não detentoras
de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s).
3. Registro de produto resultante de:
− alteração de propriedades farmacocinéticas;
− retirada de componente ativo de produto já registrado;
− sais novos, isômeros, embora a entidade molecular correspondente já tenha sido autorizada.
similar
RDC 17 de
02/03/07
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma
farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao
medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem,
rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
(Redação dada pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).

Registro – normas relacionadas
163
Classe Norma Abrangência
Registro de específicos RDC 24/2011 São considerados medicamentos específicos os produtos farmacêuticos, tecnicamente obtidos ou
elaborados, com finalidade profilática, curativa ou paliativa não enquadrados nas categorias de
medicamento novo, genérico, similar, biológico, fitoterápico ou notificado e cuja (s) substância (s) ativa
(s), independente da natureza ou origem, não é passível de ensaio de bioequivalência, frente a um
produto comparador.
Registro de fitoterápico RDC 14 de
31/03/10
§ 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-
primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio de levantamentos
etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou evidências
clínicas.
§ 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de
seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
§ 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias
ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais.
radiofármaco
RDC 64 de
18/12/2009
Art. 2º Esta resolução se aplica às seguintes categorias de classificação de medicamentos
radiofármacos e estabelece os critérios e a documentação necessária para a realização de
ensaios clínicos e para o registro de:
I - radiofármacos prontos para o uso;
II - componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo; e
III - radionuclídeos, incluindo eluatos de geradores de radionuclídeos.
biológico
RDC 55 de
16/12/10
Art. 4° São produtos biológicos para fins desta Resolução: I - vacinas;
II - soros hiperimunes;
III - hemoderivados;
IV - biomedicamentos classificados em:
a) medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal; e
b) medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos.
V - anticorpos monoclonais;
VI - medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos;

164
Referências Bibliográficas
• FDA 2000: Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics
Classification System
• Polymorfphism, an overview http://www.ias.ac.in/resonance/September2009/p882-893.pdf
• FDA Polymorphism in ANDAs -
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc
es/ucm072866.pdf
• CP 11/2012 – Produtos de degradação -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/042a338049f229df96d7bfaa19e2217c/Consul
ta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+11+GGMED.pdf?MOD=AJPERES
• CP 14/2012 – Boas práticas de fabricação de insumos ativos -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/0a1fba004a07b05aa1b8a9aa19e2217c/Cons
ulta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+14+GGIMP.pdf?MOD=AJPERES

165
Referências Bibliográficas
• FDA container closures system -
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/
ucm070551.pdf
• FDA container closures system – Q&A -
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc
es/ucm070553.pdf
• Hotsite da Farmacopeia Brasileira
• ANVISA - IN 12/2009 - Dispõe sobre as provas de equivalência farmacêutica e
biodisponibilidade relativa/bioequivalência para medicamentos na forma de sprays e
aerossóis nasais de dose controlada, 2009;
• EMA – Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products – efetivo
em junho, 2006 (não trata de estudos de BE/BA);
• FDA - Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal
Aerosols and Nasal Sprays for Local Action, draft 2003;
• FDA, Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray
Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, 2002 – testes
de controle de qualidade obrigatórios para registro;
• FDA, guia estatistico – BE populacional

OBRIGADA!!!
Contato: rodrigues.van79@gmail.com
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