Aula de Imunidade Inata

1. Imunidade Inata

2. Diferenças entre a resposta Imune inata e Adaptativa

3. Inata Adaptativa
Especificida
de
PAMPS (padrões
moleculares associados
a patógenos
Reconhecem
epitopos e podem
reconhecer Ags não
microbianos
Receptores Diversidade Limitada
PRR- receptores de
reconhecimento de
padrões.
Codificado por
diferentes
segmentos gênicos
que sofrem
recombinação
Dist. de
Recep.
Receptores idênticos
em todas as cels da
mesma linhagem-Não
clonal
Clones de linf. Com
diferentes
especificidades
expressam
diferentes recept.
Próprio/não
proprio
Cels próprias não são
reconhecidas
Baseia-se na
seleção contra o
próprio
Especificidade da II e Adaptativa

4. Inata vs Adquirida

5. Comparação entre a Imunidade Inata e
Adaptativa
Receptores/
ligantes
Grau de
resposta
Idade
Inata Adaptativa
Conservados
Invariante
Maduro ao nascimento
Diversos
Modulada
(ie. memória)
Imaturo ao
nascimento

6. Imunidade Inata
• Imunidade Inata (natural ou nativa)-
mecanismos de defesa celulares e bioquímicos
moleculares, cujas principais características
são:
 Proteção imediata
 Alta reatividade com baixa especificidade
 Importante na primeira exposição

7.  Barreiras fisicoquimicas: Pele, muco e cílios
 Substâncias secretadas: Lisozima, pH ácido ,
saliva e urina
 Citocinas e quimiocinas
 Organismos Protetores: Bactérias comensais
 Células Fagocíticas: Macrófagos, Neutrófilos que
secretam radicais livres
(superóxido e proteinas
catiônicas)
 Células Natural Killer (NK)
O sistema Imune Inato

8. Bacteria
Cell wall proteins
Bacterial DNA
Activated
dendritic
cell (DC)
DANGER!

9. Patógenos invadem hospedeiros por
diferentes vias
Skin
Lung
Conjunctiva of eye
Scratch, injury
Insect bite
Mouth
Digestive
tract
Urogenital
tract
Anus
Pores, hair
Follicles,
Sweat glands
Pathogenic microbes
Normal non-pathogenic
microflora

10. A maioria dos agentes infecciosos induzem uma
resposta inflamatória mediada pela imunidade inata
Macrófagos
Neutrófilos
Citocinas
Quimiocinas
Inflamação
Calor
Dor
Vermelhidão
Edema

11. Inflamação
Inflamação é uma reação da
microcirculação caracterizada pelo
movimento de proteínas séricas e
leucócitos do compartimento vascular
para o tecido extravascular

13. INFLAMAÇÃO

14. Funções da Inflamação
• Aumento do número de células e
moléculas no sítio da infecção;
• Desenvolve barreira física à infecção;
• Promove a reparação dos tecidos
afetados.

15. Blood
Monocyte
Neutrophil
Endothelium
Stroma
Macrophage
Platelets
Hepatocyte
Chemotaxis
Adhesion molecules
Selectins. integrins, induced by
IL-8, TNF, IL1, IFN
IL-8
MCP
IL-1
TGF-
IL-1, TNF
IL-1, TNF
IL-6
Acute phase
proteins
CNS
IL-1, IL-6, TNF
Fever
Tissues
Swelling
Pain
Cortisol
ACTH
Clotting
PAF

16. Fagócitos

17. Outras células
Natural Killer - NK
1. Subtipos de linfócitos que lisam microbios intracelulares (ex.: cels. infectadas
por virus) e secretam citocinas, especialmente IFN-gama.
2. O IFN-gama produzido pelas cels. NK ativa os macrofagos a destruir patógenos
fagocitados.
Células Dendríticas
1. Existem diferentes subtipos: Linfóide e mielóide
2. Fagocitam patógenos nos tecidos e migram para os órgãos linfóides secundários
(ex.: linfonodos) para apresentação do antígeno e iniciação da RI adquirida
3. Secretam citocinas como IL-12, IL-6.
4. Atuam com a principal ponte entre as imunidades Inata e Adquirida

18. Após entrada nos tecidos,
muitos patógenos
são reconhecidos,
ingeridos e mortos
pelos macrófagos

19. Fagocitose
Lysosomes
Bacteria
Phagolysosome
NAPDH
oxidase O2-
H2O2
Proteases
Ionic strength
pH
Plasma membrane
Phagosome

20. Agentes bactericidas são produzidos e liberados
pelos fagócitos na ingestão dos microorganismos
Mecanismo Produtos específicos
Acidificação
Derivados tóxicos do [O]
Derivados tóxicos do [N]
Peptideos antimicrobianos
Enzimas
pH= 3.5-4.0
Superóxido, peróxido de hidrogênio,
O2 “singlet”, radicais hidroxila
Óxido nítrico NO
Defensinas e proteínas
cationicas
Lisozima e hidrolases ácidas

21. Nitric Oxide (NO)
- Produzido por macrófagos e monócitos
L-arginina L-Citrulina + NO
NO sintetase (NOS)
(constitutiva ou induzida)
Superóxido
Peroxinitrato
Bactericida
+
Ataca DNA
proteínas, etc

22. Importância biológica da imunidade inata
1. Fundamental
2. Controle da infecção até que os linfócitos sejam
ativados, proliferem e comecem a agir
3. Interação com a imunidade adquirida

23. Como detectamos micróbios e respondemos a eles?:
Receptores do tipo Toll (TLR)

24. Reconhecimento implica em fatores “específicos”
1. PAMPs: Padrões Moleculares Associados ao Patógeno
• produzidos somente por patógenos e não pelo hospedeiro
• invariaveis entre microorganismos de uma dada classe
• essencial para sobrevivência do patógeno
Ex.: LPS, acido lipoteicoico, etc
2. PRRs: Receptores de Reconhecimento dos Padrões
• atuam na opsonização, ativação do complemento
• indução de resposta inflamatória
• fagocitose
• apoptose
Ex.: MBL, Proteina C reativa, TLR

25. PRRs – Pathogen Recognition Receptors
• TLRs  Toll-Like Receptors, proteínas
transmembrânicas
• NLRs  NOD-Like Receptors, proteínas
intracelulares, sensores citoplasmáticos
• RLRs  RIG-1-Like Receptors, helicases
citosólicas direcionadas ao combate a vírus.

26. Principais PRR
-presentes em
neut.,
macrofagos, DC
e céls
endoteliais, cels
epiteliais e
alguns linfocitos

28. A Família dos Toll-Like Receptors
Dominio rico em leucina
Dominio TIR (Toll/IL-1R domain)
10 TLR - homem
13 TLR - camund.
Resposta pro-inflamatória
TNF, IL-1, IL-8, IL-12

29. Receptores da Imunidade Inata e Inflamação Aguda
Proinflammatory cytokines
TNF-α, IL-1β e IL-18

30. TLR-Mac,
DC, neut,
cels epit
da
mucosa e
cels
endoteliais

31. “Toll-like receptors” desempenham uma
função crítica no reconhecimento de patogenos e
iniciação das repostas inflamatória e imune.
Dados de modelos experimentais
•camundongos deficientes nos diversos TLR
Associação em humanos
•polimorfismos dos TLR estão associadas
com algumas doenças em humanos

32. A Superfamília IL-1/Toll-Like Receptor

33. NLRs  NOD-Like Receptors
a variable N-terminal protein-protein
interaction domain:
caspase recruitment domain (CARD)
pyrin domain (PYD)
acidic transactivating domain (AD)
baculovirus inhibitor repeat (BIR)
a central nucleotide-binding
oligomerization (NOD) domain
C-terminal leucine-rich repeat (LRR)
that detects PAMPs

34. Família de proteínas altamente conservadas nos vertebrados, mas alta
diversidade entre os invertebrados.
Proteinas que se ligam a carboidratos dependente de Ca. Em vertebrados
17 grupos de CLR
Mf, DC e outros leucócitos-
Receptor de manose- fagocitose de micróbios;
Dectina-1 liga-se a glucans presentes em paredes fungicas.
Estimulação
por Dectina 1
Lectinas do tipo C

35. Neutrófilos liberam múltiplas moléculas anti-microbianas

36. Neutrófilos interagem com
monócitos, DC, Linf, T e B de
uma forma bidirecional e
multi-compartimentalizada