MSA -Sleep, Sudden death, Ethics-
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第16回神経難病の包括的呼吸ケア・ワークショップで使用したスライドです．
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- 5. MSAーC Cerebellar type （小脳型） MSA－P Parkinsonism type （パーキンソン型）
- 8. Tada M. et.al. Arch Neurol. 2007 MSA-C MSA-P P value Total 発症年齢 ，平均±SD (範囲) (歳) 59.8±7.0 (44-70) 59.9±5.7 (46-69) NS 59.8±6.5 (44-74) 初発症状 運動症状 (%) 77.4 77.8 NS 77.6 自律神経症状 (%) 22.6 22.2 NS 22.4 自律神経障害 (%) 93.5 94.4 小脳症状 (%) 100 44.4 四肢失調 96.8 38.9 <0.001 75.5 眼振 51.6 27.8 NS 42.9 パーキンソニズム (%) 74.2 100 筋強剛 74.2 100 0.05 83.7 振戦 48.4 83.3 0.03 61.2 その他 知能低下 22.6 27.8 NS 24.5 嚥下障害 67.7 94.4 0.04 79.6 MSA-C 63% 31例 MSA-P 37% 18例 臨床像（剖検にて診断確定した49例） 60才前後 の発症 自律神経 症状での 発症が2割 認知症も 生じる MSA-Pで 嚥下障害 が高頻度
- 11. ①レム睡眠行動障害（RBD） • 睡眠時随伴症（パラソムニア）の一つ • 夢内容の行動化 （dream enacting behavior；DEB）
- 12. レム睡眠行動障害
- 13. 猫と犬のRBD
- 14. St. Louis et al. Sleep Med 2014;15,1332-8 RBDに伴う外傷 • 手や頭部のケガが多い． • ベッドパートナーもケガをする．
- 15. REM without atonia （RWA） 筋肉が弛緩すべきREM期に筋弛緩が起こらない
- 16. 7/11（64%）で運動前症状として出現，比較的早期に消失 Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71 MSAにてRBDが出現する時期
- 17. RWAを認めたPD 27例 RBDが運動前症状として 出現した頻度 5/27（18.5%） ➔運動症状出現後が多い Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71 PDにてRBDが出現する時期
- 18. RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い パーキンソン病（PD） レビー小体型認知症（DLB） 多系統萎縮症（MSA）
- 19. RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い • 他の神経変性疾患等にも合併する！ マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳変性症３型 進行性核上性麻痺（PSP）
- 20. 若年性（50歳未満）はさらに原因が異なる 1. 女性に多い 2. 抗うつ薬の使用（αシヌクレイノパチー？） 3. 精神疾患 4. ナルコレプシー 5. 脳幹器質的病変（橋・延髄の脳卒中・腫瘍等） 6. 自己免疫性（多発性硬化症，血管炎等） αシヌクレイノパチー以外をいかに除外するか？ St. Louis EK. AAN 2017 (Boston)
- 21. Tippmann-Peikert M et al. Neurology 66; 1277-8, 2006 多発性硬化症：脳幹病変によるRBD 51歳女性，失調，複視，構音障害
- 22. Limousin N et al. Sleep Med 30; 767-769, 2007 炎症性脳幹病変によるRBD 40歳女性，失調，多発脳神経の後遺症
- 24. Urge to move Worse at night Motor relief Worse at rest IRLSSG 2014 他の疾患，習慣的行為で説明できない ②レストレスレッグス症候群（RLS）
- 25. Urge to move
- 26. RLSでは多彩な訴えがある
- 27. MSAにおける頻度は高い PD （N=62） 3.2% MSA（N=57） 12.5% フランス
- 29. RLS頻度 対照（N=86） 7% PD（N=86） 14% MSA（N=86） 28% MSA-P（N=73） 32% MSA-C（N=13） 8% SLEEMSA study
- 30. RLS頻度 PD（N=158） 11.4% 自験例 Shimohata T et al. BMC Neurol 12; 130, 2012 RLS頻度 MSA（N=24） 12.5% MSA-P（N= 3） 0% MSA-C（N=21） 14.3% Shimohata et al. Parkinsonism Relat Disord 19:571-2, 2013
- 34. 突然死 声帯外転不全説 Isozaki E et al. JNNP 60; 399-402, 1996 栗崎博司．臨床神経学 39, 503-507, 1999 突然死の原因は声帯外転不全による窒息？
- 35. DISE; Drug-induced sleep endoscopy 下畑ら. 眠りとマネージメント 2016;3:5-9.
- 36. DISE; Drug-induced sleep endoscopy
- 37. DISE; Drug-induced sleep endoscopy
- 38. 軟口蓋 舌根 喉頭蓋 披裂部 声帯 声帯以外でも閉塞する 喉頭部 咽頭部 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
- 39. CPAP導入喉頭披裂筋での閉塞 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
- 40. Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007. Floppy epiglottis（重症例）
- 43. 喉頭蓋は加齢でも萎縮する 80歳代（N=11）と 30～40歳代（N=9）の 舌骨喉頭蓋靭帯の比較 筋線維，膠原線維，弾性 線維のいずれも高齢群で 有意に減少 Sawatsubashi et al. Am J Otolaryngol. 2010;31:448-52.
- 44. 小括１．睡眠・覚醒障害 1. MSAは多彩な睡眠障害（RBD, RLS, SRBD）を 呈する． 2. SRBDの評価にはDISEが有用である（実際に はプロポフォールを使用するなど，どの施設で も行える検査というわけではない）．
- 47. 生存期間（年） 症例（人） 文献 Wenning GK et al. 5.5 203 Mov Dis 12, 133, 1997 Ben-Schlomo Y et al. 6.2 433 Neurology 48, 384, 1997 Wenning GK et al. 7.3 35 JNNP 58, 160, 1995 Test D et al. 7.5 59 J Neurol 243, 401, 1996 林ら 7.3 29 神経治療 13, 223, 1996 Watanabe H et al. 9.0 230 Brain 125, 1070, 2002 生存期間に関する報告（国内外）
- 48. European MSA study group（前方視的研究） Wenning et al. Lancet Neurol. 2013 141人 9.8年
- 49. Wenning et al. Lancet Neurol. 2013 予後不良 ・MSA-P ・残尿 MSA-P MSA-C European MSA study group（前方視的研究）
- 52. 進行速度（他の疾患との比較） O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008 F 転倒 Ｃ 認知障害 R 寝たきり PD N=97
- 53. F 転倒 Ｃ 認知障害 R 寝たきり PSP N=110 進行速度（他の疾患との比較） PD N=97 O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008
- 54. 転倒 認知障害 嚥下障害 排尿障害 車椅子 寝たきり MSA N=83 さまざまな症状が短期間に出現 進行速度（他の疾患との比較） PSP N=110 PD N=97
- 55. 小括２ 1.発症からの生存期間は7年～10年． 2.自律神経障害が早く出現する症例では，予後 は不良である． 3.さまざまな症状が一度に出現するため，生活 をサポートする準備を早めに開始する．
- 57. 対象 probable MSA 47名 ５年間の経過観察 死因についての前方視的検討 介入 ① 高度の睡眠関連呼吸障害 ② 高度の声帯狭窄 ③ 繰り返す誤嚥性肺炎 → 気管切開術 → CPAP
- 58. 47名(probable） 追跡可能 45名 追跡不能 2名 生存 32名 死亡 10名 無酸素脳症 3名 突然死 7名 窒息 1名 肺癌 1名 肺炎 1名 うち25名で 治療介入 突然死 睡眠中 6，夕方 1 （気切2名，CPAP 3名） （気切2名，CPAP 1名） 気切やCPAPでは突然死 を防止できない． Shimohata T et al. J Neurol. 255:1483-5, 2008 死因についての前方視的検討
- 59. 小括３ 1.MSAの死因として睡眠中の突然死が多い． 2.突然死の原因は，単なる上気道の閉塞による 窒息ではない． 3.このため，突然死の原因を明らかにする研究 を複数の診療科の協力のもと行った．
- 63. 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 （深夜） 速くて浅い呼吸 1/sec （明け方）Cheyne-Stokes 呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006 ❶ 中枢性呼吸障害
- 64. 突然死症例のPSG圧縮記録（獨協医大） 平野，片山ら. 神経進歩 32:519-529, 1988 無呼吸なし． 呼吸周期の不整→失調性呼吸・多呼吸→呼吸停止→5分後心停止・死亡 鼻呼吸 胸郭呼吸 心電図 呼吸中枢が存在する脳幹の変性？
- 65. 突然死症例の病理 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 nucleus raphe pallidus 淡蒼球縫線核 arcuate nucleus 弓状核 循環/呼吸に関連する延髄セロトニン系 Tada M et al. Brain 132:1810-1819, 2009 死因が突然死か否か で比較
- 66. 対 照 突然死 非突然死 突然死症例での延髄セロトニン系ニューロンの減少 突然死症例の病理
- 67. ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 呼吸に関連する延髄セロトニン系ニューロンの脱落が関与 突然死症例の病理
- 69. MSAに対する嚥下造影検査（食道相） 軽症 重症 Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
- 70. 嚥下造影検査：MSAとALSの比較 MSA※ ALS P値 食道残留 16/16 （100%） 4/16（25%） <0.001 ※ Probable MSA/ALSで自覚的に嚥下障害を認める症例 Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
- 71. 嚥下造影検査：MSAとALSの比較 • 運動低下部位 軽症 → 食道下部 重症 → 食道下部～中部 MSA ALS P値 食道残留 16/16 （100%） 4/16（25%） <0.001 重症 7 0 軽症 9 4 Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
- 72. 夜間の急激な低酸素血症を来した突然死症例 CPAPによる呑気で逆流する Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
- 75. Ghrrayeb I et al. Sleep Med 2005 MSA 12例に対する CPAP導入の転帰 7例 3例 4例 ❸ CPAP 治療による上気道閉塞
- 76. CPAP導入直後，突然死した症例 → 陽圧が悪影響した可能性？ 喉頭内視鏡により直接確認 ❸ CPAP 治療による上気道閉塞
- 77. CPAP前 CPAP 4cmH2O CPAP 6cmH2O 酸素飽和度↑ CPAPは声帯開大不全を改善する Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
- 78. 安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O 酸素飽和度↓ CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
- 80. Floppy epiglottis へのCPAPは要注意 一部症例では CPAPは禁忌 対策 1. CPAP前評価 2. 導入後の酸素 飽和度モニター 陽 圧
- 81. 舌骨の前方移動で FE 解除
- 82. 一体型 分離型 上下顎分離型OAによる治療介入 Takatsuji et al. 投稿中 下顎の前方移動により 舌骨の位置を移動し， FEが解除される．
- 85. CPAP導入NPPV，気切とも生存期間は延ばす Giannini et al. Neurology 2016; 87, 1-9 欧州のデータ しかしいろいろ考慮すべきことあり
- 86. AHI （/hr） 罹病期間（年） 〇 CSA ● OSA Ohshima et al. Sleep Med 2017；34,13-17 NPPV導入までのAHIの経時変化 ①みな，一様に悪化するのか？
- 89. • 上気道の開存目的 → CPAP • 呼吸不全の合併 → BPAP ②CPAPかBPAPか？
- 91. 継続率 月 CPAP導入29名 中央値13.0ケ月 （1～53ケ月） 13.0ヶ月 ③CPAPはどれだけ継続できるか？ Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014
- 92. • 誤嚥の反復・排痰困難 （8名） • 本人の拒否 （4名） • 日中の呼吸不全 （4名） • CPAP装着による呼吸増悪 （2名） • 頻尿による装着困難 （1名） CPAP中止の原因はさまざまである
- 94. Cheyne-Stokes 様周期性呼吸 気管切開後，出現したCheyne-stokes呼吸 発症15年経過した MSA-C 症例（人工呼吸器装着前） Shimohata et al. Neurology 70:980–981, 2008 下畑享良．Clin Neurosci 37;1120-23, 2019
- 100. 1. いつどのように突然死のリスクを告知するか？ 2. 告知後，死の恐怖にいかに寄り添うか？ 3. 治療の自己決定（autonomy）をいかに支える か？ ４．MSAをめぐる臨床倫理的問題
- 101. • 知る権利の尊重➔基本的に伝えるが熟考する • どういう性格か？（病前，発症後） • 認知症，精神疾患の合併は？ • どれだけ Bad news を知りたがっているか？ • 告知のタイミング 主治医との信頼関係はできたか？ 突然死のリスクは差し迫っているか？ 突然死の告知に関する私見
- 102. MSA診療における認知症の２つのインパクト １）人工呼吸器装着後に重症認知症 ⇨ 治療選択に影響 ２）CPAP導入時点で認知機能低下合併３割 ⇨ 告知や自己決定可能？ 課題 ① 認知機能障害合併の予見因子の検討 ② 運動機能も含めた「意思表示能力」の検討 Kawamura et al. Mov Disord 25:2891-2, 2010
- 103. ① 認知症合併の予測因子 1. MMSE低下は罹病期間に相関するが，FABは相関しない． 2. 病初期から顕著な MMSE 低下を来す症例が存在する． 3. MMSE低下を予見する因子は残尿量，FAB低下を予見する 因子はMRIの白質変化グレード． Hatakeyama et al. J Neurol Sci. 2018;388:128-132. MMSE FAB 月 月
- 104. ② 治療介入時の意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能 NPPV 導入時 気管切開術 胃瘻 N=7 N=7 N=12 43% 14% 42% 浅川ら．神経内科84; 600-605, 2016
- 105. ALSと比較して意思表示能力は低い 0% 20% 40% 60% 80% 100% NPPV 0% 20% 40% 60% 80% 100% 気管切開術 0% 20% 40% 60% 80% 100% 胃瘻 □不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能 NPPV 導入時 気管切開 胃瘻 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALS MSA MSAMSAALS ALSALS N=7 N=7 N=12N=44 N=18 N=39 43% 75% 14% 42% 61% 74%
- 106. 意思表示能力低下は何を意味するか？ • 認知機能は保たれているものの，運動機能障害のため意思表 示ができず，つらい思いをしている患者がいるのではないか？ • ALSでは呼吸苦が有名なため緩和ケアの対象になるが，MSA では患者の苦痛を理解できていなかったのではないか？ • 意思表示能力が低いため，患者・家族より倫理的問題の発信 がなされないのではないか？
- 107. 事実，MSAで倫理的問題に関する論文は少ない MSA ALS 患者数 （H30特定疾患受給者数） 11406 9805 論文数（PubMed） 1 101 論文数（医中誌） 12 101 2020.8.16調べ 検索式 ("Ethics"[Mesh]) AND "Multiple System Atrophy"[Mesh] ("Ethics"[Mesh]) AND “Amyotrophic Lateral Sclerosis"[Mesh] 倫理 AND 多系統萎縮症，倫理 AND 筋萎縮性側索硬化症 （会議録を除く） < <
- 109. ALSで報告が多い理由 • ドラマティックな症状や経過，著名人の罹患，マスコミによる注目 など，より関心が集まる状況にあった． • 認知症を合併しない症例が多い． MSAで報告が少ない理由 • 胃ろう，NPPV，気管切開術の治療介入時における意思表示 能力の低下がより顕著である． なぜALSで報告が多く，MSAで少ないか？
- 110. MSAのアイコン
- 111. ALSで議論されている問題はMSAでも重要 意思決定 15 尊厳死・安楽死 12 人工呼吸器装着 12 人工呼吸器取り外し 4 告知 4 事前指示 3 PEG 3 ALSで議論されている問題は いずれもMSAで生じうる． ➔ 患者からの発信が困難 であれば，医療者が問題 を議論すべきではないか？
- 112. 神経倫理ハンドブック 1.医の倫理総論(西澤正豊) 2.臨床倫理学の基礎(荻野美恵子) 3.脳神経疾患の終末期医療と倫理・法律(稲葉一人) 4.臨床倫理の実際と倫理的な組織文化の構築(杉浦 真, 安藤哲朗) 5.脳神経疾患の判断能力をめぐって(瀧本禎之) 6.遺伝性神経難病に対する遺伝学的検査の倫理的課 題(武藤香織) 7.認知症ケアの臨床倫理 (箕岡真子) 8.筋萎縮性側索硬化症の臨床倫理――人工呼吸器離 脱に関する議論と今後の課題を中心に(板井孝壱郎) 9.多系統萎縮症の臨床倫理(下畑享良) 10.筋ジストロフィーなどの遺伝性神経筋疾患における 臨床倫理(中島 孝) 11.神経救急疾患の臨床倫理(有賀 徹) 12.脳卒中における臨床倫理(片岡大治,宮本 享) 13.小児神経疾患の倫理的課題とアプローチ(笹月桃子) 14.摂食嚥下障害の臨床倫理(國枝顕二郎,藤島一郎)
- 113. • がんの緩和ケアが「疼痛緩和」が中心であるのに 対し，神経疾患では「呼吸困難と嚥下障害への 対処」がもっとも重要になる． • さらに「コミュニケーション障害」対策を行い，患者 さん，家族の治療方針の決定を支える． • 以下，当科の取り組みを紹介したい． 神経疾患緩和ケアを推進しよう
- 115. 文字盤（指差し） 穴あき文字盤（フィンガーボード®） ②意思表示能力低下への取り組み 介入有効例 50歳女性 MSA－P 意思伝達分類stage III：Yes/Noのみ可
- 116. コミュニケーション支援の有効性と限界 • コミュニケーション障害を認める６例に対し，代替コミュニケーション機器（文字 盤，意思伝達措置等）を使用したところ，３例で改善した． • 介入無効症例は，小脳性運動失調１例，認知機能障害が顕著な２例であった． 山田 恵先生（Shimohata T, Yamada M et al. MDS 2020）
- 117. 1. 疾患ごとの呼吸困難，嚥下障害，コミュニケー ション障害の特徴と対策の理解． 2. 患者さんの価値観を理解し，ゴールを一緒に 決定する適切なコミュニケーション能力を身に つける（shared decision making）． 3. 訴えることのできない患者さんの苦痛を，徴候 から理解しよう． ③医療者の緩和ケア教育
- 118. 1. 意思表示能力低下があることから，告知や情報 提供のタイミングを逃さないことが大切． 2. 医療者はMSAの臨床倫理的問題に関心を持つ 必要がある． 3. MSAにおいても神経疾患緩和ケアのあり方を 議論し，より良いものにする必要がある． 小括６
- 119. 主な共同研究者 東京医科大学睡眠学講座 中山秀章 新潟大学医歯学総合病院耳鼻咽喉科 篠田秀夫，富田雅彦，相澤直孝，奥村 仁 同呼吸器内科 大嶋康義 同循環器内科 同摂食嚥下リハビリ 古嶋博司 谷口裕重，井上 誠 国際医療福祉大学市川病院 浅川孝司 岐阜大学脳神経内科 山田 恵，國枝顕二郎 新潟大学脳研究所 西澤正豊