脳保護療法の新展開 ー脳低温療法ー
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日本脳卒中学会・日本脳卒中の外科学会合同シンポジウム「脳保護療法の新展開」にて発表
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脳保護療法の新展開 ー脳低温療法ー
- 3. 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37℃ 28-32℃ Moderate 33-36℃ Mild 脳低温療法の分類
- 5. 全脳虚血 局所虚血 （脳梗塞） 脳低温療法の対象疾患 RCT； 心停止後 NEJM 2002 新生児仮死 Lancet 2005 NEJM2005 なし
- 6. 小括１
- 8. Prof. Gary K Steinberg Prof. Zhao Heng スタンフォード大学脳外科（2004-2006）
- 11. 部分的再開通や再開通せずでも脳低温療法は有効？ Neurology 71, 1304–1312, 2008. 完全 再開通 再開通 せず 部分的 再開通 tPA静注後転帰 38% 29% 32% 動物モデルとヒト脳梗塞は異なる
- 12. 部分的再開通モデル 総頸動脈閉塞 CCAo 1h 24 h 48 h 中大脳動脈遠位閉塞 distal MCAo Zhao H et al. J Neurosci 25; 9794-9806, 2005 30℃ ヒト脳梗塞に類似する動物モデルを作成する
- 13. Artery Fresh Red Straight “Y” branching Vein Dark Red Snake running Taper out
- 14. 脳低温療法の梗塞縮小効果は強力（24h後） 30℃37℃ Zhao H et al. J Neurosci 25; 9794-9806, 2005
- 15. 80%減 Zhao H et al. J Neurosci 25; 9794-9806, 2005 脳低温療法の梗塞縮小効果は強力（24h後）
- 16. 1. Brushing vibrissae 2. Placing Vibrissae test (Schallert et al., 2000) 脳低温療法は運動麻痺も回復させる
- 17. Intraischemic hypothemiaのメカニズム PI3K/Akt 活性化 εPKC 活性化 δPKC 抑制 生存シグナル・ 抗アポトーシス作用活性化 アポトーシス抑制 Zhao H et al. J Neurosci 25; 9794-9806, 2005 Shimohata T et al. Stroke 38; 375-380, 2007 Shimohata T et al. JCBFM 27; 1463-1475, 2007 ➔ 治療標的分子の同定
- 18. 梗塞サイズ測定δV1-1 37ºC 2 h MCAo 24 h N=8-12 *p<0.05 0 Infarctarea(%hemisphere) * 10 20 30 Vehicle δV1-1 post-ischemia 実際にδPKC阻害剤は脳梗塞を縮小した！ Shimohata T et al. JCBFM 27; 1463-1475, 2007
- 19. 多彩な脳保護メカニズム 急性期 • エネルギー保持 • 興奮性アミノ酸↓ • 乳酸↓ • 糖代謝改善 • 細胞ストレス改善 • 即時遺伝子発現 亜急性期 • アポトーシス↓ • BAX，BCL-2 • Cyt.C, AIF • δPKC, εPKC • AKT • 炎症↓ • BBB破綻↓ • 神経成長因子↑ 慢性期 • 神経細胞分化↑ • グリア系細胞分化↑ • 血管新生↑ • 神経可塑性↑ Yenari M et al. Nat Rev Neurosci 13; 267-278, 2012
- 20. 小括２ 30℃ Intra-ischemic！ 総頸動脈閉塞 CCAo 1h 24 h 48 h 中大脳動脈遠位閉塞 distal MCAo • 脳低温療法の作用機序は多彩 • 部分再開通モデルでも有効 実際の臨床で ありえない！
- 22. Intra-ischemic 30℃ (Moderate) Intra-ischemic 33℃ (Mild) Post-ischemic 30℃ (Moderate) 至適温度を上げられるか？開始時間を遅らせるか？
- 23. 33℃に上げるとどうか？ Zhao H et al. J Neurosurg 107; 636-641, 2007 4h 2h CCAo 48h 1. 37℃ 2. 33℃ 3. 30℃ distal MCAo
- 24. Zhao H et al. J Neurosurg 107; 636-641, 2007 37℃ 33℃ 30℃ Intra-ischemic 33℃は有効！
- 25. Zhao H et al. J Neurosurg 107; 636-641, 2007 80 60 40 20 0 37/37 33/33 30/30 P<0.01 P<0.05 P<0.001 梗 塞 サ イ ズ （ 半 球 ％ ） Intra-ischemic 33℃は有効！
- 26. 開始時間と持続時間はどう影響するか？ Zhao H et al. J Neurosurg 107; 636-641, 2007 2h 2h 2h CCAo 48h 2. 33 37 3. 37 33 5. 30 37 distal MCAo 1. 37 37 4. 33 33 6. 30 30 Intra-ischemic Post-ischemic 持続時間（2h vs 4h）
- 27. Zhao H et al. J Neurosurg 107; 636-641, 2007 80 60 40 20 0 37/37 33/37 37/33 33/33 30/37 30/30 33℃では4時間行わないと無効 30℃では上乗せ効果なし 延長効果も限度あり Intra 2h Post 2h 4h Intra 2h 4h 開始時間と持続時間はどう影響するか？
- 29. Lee SM et al. JCBFM 29; 1589-1600, 2009 Delayed hypothermia distal MCAo 開始時間の影響を詳しく調べる
- 30. Delayed hypothermia で効果消失 Normo Intra Immediate Delayed 梗 塞 サ イ ズ (cm3) 35 30 25 20 15 10 5 0 わずか30分の 違いで効果消失
- 32. 持続時間を延ばす ❶ 90 m 1h 33℃, 24h 35℃, 24h １ヶ月 90 m １ヶ月 Colbourne F et al. JCBFM 20; 1702-1708, 2000 虚血・再灌流モデル
- 34. 1h 12h 24h 48h Clark DL et al. Exp Neurol 212; 386-392, 2008 持続時間を延ばす ❷ 永久閉塞モデル 33℃
- 35. Clark DL et al. Exp Neurol 212; 386-392, 2008 Normo 12h 24h 48h 200 150 100 50 0 梗 塞 サ イ ズ (mm3) * * 長時間望ましい （上限は不明） 持続時間の延長は永久閉塞モデルでも有効
- 36. 永久虚血（再開通なし）でも効くか？ • 虚血後早期から，長時間行えば有効 • Exp Neurol 212; 386-392, 2008 • Stroke 32; 232-239, 2001 有効 • JCBFM 12; 380-389, 1992 • Stroke 23; 733-738, 1992 無効 • 永久虚血では一過性虚血と比較し，効果は乏しい • Brain 130; 3063-74, 2007 メタ解析
- 37. tPA 温度 1 （－） ３７℃ 2 １ｈ ３７℃ 3 ３ｈ ３７℃ 4 （－） ３０℃ 5 １ｈ ３０℃ 6 ３ｈ ３０℃ Kollmar R et al. Exp Neurol 190; 204-212, 2004 血栓溶解療法との併用で効くか？ ラットMCA 塞栓モデル
- 38. Kollmar R et al. Exp Neurol 190; 204-212, 2004 • 併用は有意差はないものの有効 • 脳低温療法によるtPA効果の減弱なし 生存率 37℃ 37℃ 37℃ 30℃ 30℃ 30℃ 血栓溶解療法との併用で効くか？
- 41. 脳梗塞後の脳の温度は上昇するか？
- 42. ① 虚血部 ② 境界部 ③ 同側健常部 ④ 対側健常部 入院後，38名を対象に検討 J Cereb Blood Flow Metab 33:1083-9, 2013. ④ ①②③ 1H MRSによる非侵襲的脳温測定 脳梗塞後の脳の温度は上昇するか？
- 43. 脳梗塞部の脳温は高い J Cereb Blood Flow Metab 33:1083-9, 2013. 鼓膜温 虚血部 境界部 健常部 • 虚血部の脳温は体温より2℃高い • 虚血部の脳温上昇は脳内の局所反応
- 45. 脳梗塞では脳低温療法をしにくい 全脳虚血 脳梗塞 重症度 重症 さまざま 意識障害 あり 保たれる 人もいる 頻度 少ない 多い
- 46. 既報の臨床試験 Lancet Neurology 12; 275-284, 2013 ①脳浮腫 ②神経保護 少 数 例 33-35℃ 12-48h ①体表冷却 ②血管内冷却 ほとんど 安全性の 検証
- 47. • 他の治療で無効な場合に行なう • 速い復温 → 頭蓋内圧のリバウンドが生じうる 脳浮腫に対する脳低温療法 • 血管内冷却開発後，標的温度までの時間が短縮 • 悪寒コントロール法が発達（静注meperidine: オピ スタン®, 経口buspirone:バスポン®, skin warming） • しかし肺炎合併が多く，臨床上問題となる 神経保護を目的とした脳低温療法 既報の臨床試験の状況
- 49. 現在進行中の臨床試験 • 前向き無作為化単盲検 第2-3相試験 • tPA vs. tPA+脳低温（33℃） • 米国 ICTuS 2/3 • 前向き無作為化第3相試験 • tPA vs. tPA+脳低温（34-35℃） • ヨーロッパ EuroHYP-1
- 50. 小括４ 1. 梗塞部位の脳温上昇が証明された ことから，脳低温療法はあらためて 見直されている． 2. 血管内急速冷却と，悪寒対策が 発達したことから，臨床応用は可能 となっている． 3. tPAに脳低温療法を併用する臨床 試験が欧米にて進行中．