1. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmacia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA
Facultatiu que consulta: XXX
Servei: Farmàcia
Data: 1/10/2013
Consulta: ús del ketoconazol en el tractament de la síndrome de Cushing. Alternativa
al ketoconazol per la seva suspensió de comercialització.
Resposta:
La síndrome de Cushing està causada per una producció excessiva de l’hormona
adrenocorticotropina o corticotropina (ACTH) per tumors en la glàndula pituïtària
(malaltia de Cushing, 70%), o en un altra localització (15%), o per una producció de
cortisol independent d’ ACTH per tumors adrenals (15%).
Les manifestacions clíniques són variables. Els símptomes més suggestius de la
presència d’ hipercortisolisme són: acumulació de greix supraclavicular, atrofia cutània,
estries porpra àmplies i debilitat en la musculatura proximal.
Així, l’abordatge de la síndrome de Cushing está encaminat a:
-
Reduir la síntesi de cortisol a nivells normals per revertir les manifestacions
clíniques
-
Erradicar qualsevol tumor que amenaci la salut del pacient
El tractament primari és l’ adrenalectomia, independentment de la causa. No obstant,
si la cirurgia es retarda, està contraindicada o no és exitosa, cal tractament
farmacològic.
Per a la descripció del tractament farmacològic s’ha fet una cerca bibliogràfica a les
bases de dades UpToDate, PubMed i Micromedex.
Facultatiu que respon: Ingrid Gasó
Data: 21/10/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

2. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmacia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
Els principals principis actius utilitzats en el tractament d’aquesta patologia són:
Ketoconazol (indicació no autoritzada)
Inhibeix a nivell adrenal la conversió de colesterol en pregnolenona per l’enzim
colesterol desmolasa i en menor mesura inhibeix la conversió de l’11-desoxicortisol a
cortisol per l’enzim 11-beta-hidroxilasa. Per altra banda, inhibeix de forma potent
l’enzim C17-20 desmolasa, disminuint la síntesi d’androstenodiona i de testosterona.
Ketoconazol és el tractament d’elecció (grau de recomanació 2C) per al tractament de
la síndrome de Cushing quan no es pot fer cirurgia. Els seus efectes es poden
observar a les 24-48h. La dosi inicial és de 200mg/8-12h via oral (v.o.) i s’incrementa
ràpidament a 400mg/8h. Inclús es poden requerir dosis més altes. Si la secreció de
cortisol no es controla amb ketoconazol, aquest s’haurà de mantenir a 1200mg/d i
s’afegirà mitotà o metirapona.
Mitotà (indicació no autoritzada)
Antineoplàsic hormonal que inhibeix els enzims 11-beta-hidroxilasa i colesterol
desmolasa, d’ús principalment en carcinoma adrenal. Fora d’indicació s’utilitza per
reduir la síntesi de cortisol en pacients amb síndromes d’ ACTH ectòpica o de CRH
(hormona alliberadora de corticotropina) en monoteràpia (poc habitual) o en
combinació amb inhibidors d’enzims adrenals. Inicialment s’usarà a dosis de 2-6g/d
dividit en 3-4 preses, i en manteniment 2-16g/d (màxim 19g/d). Instauració de l’efecte
lentament
Metirapona (indicació no autoritzada, medicament estranger)
Si la síntesi de cortisol no es controla amb ketoconazol, es recomana afegir
metirapona (grau de recomanació 2C). Metirapona inhibeix a nivell adrenal la
conversió d’11-desoxicortisol a cortisol per l’enzim 11-beta-hidroxilasa (últim pas en la
síntesi de cortisol). S’utilitza v.o. a dosis de 250mg/8-12h i s’ incrementen les dosis de
forma ràpida. Dosi màxima 6g/d. Cal destacar que una alternativa al maneig de la
síndrome de Cushing consisteix en iniciar amb metirapona i afegir ketoconazol si els
nivells de cortisol no es controlen. La indicació d’ús de la metirapona és en el
diagnòstic diferencial de la síndrome de Cushing.
Facultatiu que respon: Ingrid Gasó
Data: 21/10/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

3. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmacia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
Fluconazol (indicació no autoritzada)
Es pot administrat tant per v.o. com per via intravenosa .iv.). Suprimeix la producció de
cortisol a nivell adrenal. Experiència d’ús limitada en el tractament de
l’hipercortisolisme (evidència basada en sèrie de casos).
Etomidat (indicació no autoritzada)
Via .iv, inhibeix la conversió d’11-desoxicortisol a cortisol a nivell adrenal per l’enzim
11-beta-hidroxilasa (últim pas en la síntesi de cortisol)
Altres teràpies:
Cabergolina (indicació no autoritzada): agonista dopaminèrgic que suprimeix la síntesi
d’ACTH.
Pasireotide (medicament estranger, pendent de comercialització): anàleg de
somatostatina que s’uneix als receptors de somatostatina i bloqueja l’alliberació
d’ACTH. La dosi recomanada és 0,6mg v.sc./12h.
Mifepristona (indicació no autoritzada): antagonista glucocorticoid. L’any 2012 es va
aprovar als Estats Units per al tractament de l’ hiperglicèmia en pacients amb
síndrome de Cushing.
El 29 de juliol del 2013 el Comitè de Medicaments d’Ús Humà (CHMP) va recomanar
la suspensió de comercialització amb data d’efecte 6 de novembre del 2013, dels
medicaments d’ administració sistèmica que contenen ketoconazol en tota la Unió
Europea rere la revisió sobre el risc d’hepatotoxicitat associada al tractament antifúngic
amb aquest medicament. L’ Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) recomana no iniciar nous tractaments amb ketoconazol sistèmic i
revisar els tractaments en curs pel tractament d’infeccions fúngiques.
Cal ressaltar, que l’ús de ketoconazol sistèmic podrà seguir utilitzant-se en el
tractament de la síndrome de Cushing a través dels procediments establerts per l’ús
de medicaments en situacions especials per a medicaments amb indicació no
autoritzada. Es considera que ketoconazol ha de continuar com alternativa per aquests
pacients en cas que no existeixin altres alternatives.
Facultatiu que respon: Ingrid Gasó
Data: 21/10/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

4. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmacia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
Conclusió
L’ús del ketoconazol en la síndrome de Cushing representa el tractament d’elecció
(nivell d’evidència/ grau de recomanació 2C) quan la cirurgia no és possible.
Les diferents opcions farmacològiques que s’han trobat a la bibliografia són escasses.
Sembla que el fàrmac pasireotide podria ser una opció ja que és l’ únic fàrmac amb la
indicació autoritzada per l’ EMA i la FDA en aquest escenari. Cal destacar que es
tracta d’un medicament estranger que està pendent de comercialització a data d’
octubre 2013,
Arrel d’aquesta situació, és coherent que malgrat la suspensió de comercialització de
les presentacions que continguin ketoconazol per administració sistèmica, l’ús del
d’aquest fàrmac pugui utilitzar-se en la síndrome de Cushing, a través del procediment
per l’ús de medicaments en situacions especials.
Bibliografia
1- Nieman LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing's syndrome. Am J
Med. 2005 ;118(12):1340-6.
2- Medical therapy of hypercortisolism (Cushing’s syndrome). In: UpToDate
Lynnette K Nieman, MD, 2013
3- Pharmacology and toxicity of adrenal enzyme inhibitors and adrenolytic agents.
In: UpToDate. Andre Lacroix, MD, 2013
4- Cushing's syndrome. In: DISEASEDEX™-General Medicine
database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare.
periodically.
[Internet
Updated
5- Ketoconazol de administración sistémica (comprimidos) suspensión de
comercialización.
[En
línia]
AEMPS
[Consultat
octubre
de
2013]
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano
/seguridad/2013/NI-MUH_FV_21-2013-ketoconazol.htm
Facultatiu que respon: Ingrid Gasó
Data: 21/10/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices