Nefrotoxicidad-fármacos

Constanza Salazar Valdebenito
Alfons Segarra Medrano
J. Bruno Montoro Ronsano
NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR
MEDICAMENTOS
SERVICIO DE NEFROLOGIA HUVH
SERVICIO DE FARMACIA HUVH
Febrero 2014

Hospital Universitari Vall d’Hebron
Temas a tratar:
 Definición de IRA
 Mecanismos celulares de nefrotoxicidad farmacológica y
síndromes clínicos en la IRA
 Fármacos nefrotóxicos
 Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica
 Presentación de un caso clínico
2

Introducción
 La nefrotoxicidad farmacológica es una causa frecuente de insuficiencia
renal aguda (IRA), que produce una morbi-mortalidad importante a nivel
global.
 Según publicaciones los fármacos provocan aproximadamente el 20% de los
episodios de IRA tanto intra como extrahospitalarios. En las personas de
edad avanzada esta incidencia puede alcanzar el 66%. Am Fam Physician.
2008;78:743-750.
 En la mayoría de los casos, la RAM suele ser dosis dependiente, previsible y
evitable.
 El riñón es un órgano particularmente sensible a la acción de determinados
tóxicos debido a que recibe la mayor irrigación por gramo de tejido, y porque
además es la principal vía de eliminación de muchos fármacos y sus
metabolitos
3

Definición de IRA
4
Definición IRA:
 Síndrome clínico caracterizado por un rápido deterioro de la FR  ↓ FG
 Generalmente reversible
 Retención de productos nitrogenados: Urea y Creatinina
 Puede producirse en el contexto de función renal normal o sobre una IRC
Acute renal failure.Lancet 365: 417–430, 2005 Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R
Causas de IRA  Multifactorial
 Incremento en la edad de la población
 Múltiples comorbilidades y factores de riesgo individuales
 Exposición a nefrotóxicos
Guías AKIN (Acute Kidney Injury Network):
Reducción súbita de la función renal, dentro de un periodo de 48 horas, definido
por el incremento absoluto de la creatinina sérica (Crs) ≥ a 0,5 mg/dl.

La IRA es un síndrome multifactorial:
Intervienen factores: Glomerulares, Vasculares y Tubulares
5
IRA
Efectos glomerulares
Efectos Vasculares
Efectos Tubulares
↓ Kf
BackleakObstrucción
↓ FSR
Necrosis
↓ΔP hidrostatica
↓ FG

Mecanismos celulares de nefrotoxicidad
6
 Alteración permeabilidad
 Alteración mec. de transporte
 (+) enzimas (Fosfolipasas A, C y D)
- Cambios de iones en el citosol
- Activación celular
Procesos
Mitocondriales
Procesos
lisosomales
Isquemia
Daño y muerte
celular

Mecanismos celulares de nefrotoxicidad directa
7

La capacidad NFT de un fármaco dependerá:
 La dosis del fármaco y parámetros FCC  Determinaran la concentración en el riñón
 La susceptibilidad de las células renales  Diana para la acción del fármaco
 Biotransformación renal: El riñón es el órgano que recibe la mayor irrigación por gramo de
tejido y es la principal vía de eliminación de estos.
 Segmentos de la nefrona expuestos a los efectos de los fármacos y/o sus metabolitos:
 Fármacos que se secretan en túbulo proximal a través del sistema transportador de
cationes orgánicos.
 Otros se absorben activamente  Captación + Acumulación en células renales 
Exposición celular a concentraciones elevadas de tóxicos
 Capacidad para concentrar la orina: ↑ concentracion del farmaco en la luz tubular de la
nefrona, que en la sangre.
 Procesos concomitantes que aumenten la susceptibilidad celular  Isquemia
8

La capacidad NFT de un fármaco dependerá:
Factores de riesgo individuales:
 Edad avanzada (> 60 años)
 Insuficiencia renal basal (FG < 60ml/min/1.73m²)
 Deshidratación
 Hipovolemia
 Diabetes
 Enfermedad cardiovascular
 Sepsis
 Exposición a más de un fármaco nefrotóxico
9

Síndromes clínicos:
10

Alteraciones tubulares
NECROSIS TUBULAR AGUDA
 Es el efecto tóxico directo del fármaco
sobre el epitelio tubular renal (Tubulo
proximal)  IRA
Mecanismos:
* Alteración en la función mitocondrial
* Interferencia en el transporte tubular
* Alteración de la permeabilidad de la mb
* Formación de radicales libres.
 Dosis dependiente
 Reversible (alteracion transporte
Na+/K+, concentracion de solutos en
orina)
 Clínica: ↓FG y Anasarca (IRA)
11
Aminoglucósidos, Anfotericina B,
Antirretrovirales (adefovir, cidofovir
y tenofovir), Cisplatino, Contrastes,
Foscarnet y Acido zoledrónico
NEFRITIS TUBULO-INTERSTICIAL
 Es el efecto tóxico directo del fármaco en
el intersticio renal  Edema, fibrosis y
daño tubular o atrofia
Mecanismos:
 Caracter inmunologico :
Farmaco (hapteno) – componentes de la
mb respuesta inflamatoria
Clinicamente:
Aguda:
 Rx de hipersensibilidad severa (fiebre,
erupcion cutanea, eosinofilia)
Cronica:
 Fibrosis intersticial  Perdida de
concentracion orina (poliruria,
polidipsia) Sdme Fanconi
Ciclosporina
Litio
AINES

Enfermedad glomerulo- tubular
ENFERMEDAD GLOMERULAR
 Es el efecto tóxico directo del fármaco
sobre los glomerulos
Disminución del filtrado glomerular
+
Producción sindrome nefrótico
(Proteinuria)
Mecanismos:
 Glomerunefritis  Múltiples causas
 Sdme. Nefrótico  ECM o GSFS
 Glomerulonefritis membranosa  Ig-Ac
 Mecanismo hemodinámicos
Clínica:
Proteinuria + microhematuria + HTA
12
AINES, PENICILAMINA, SALES DE
ORO, IECAS, PAMIDRONATO
OBSTRUCCION INTRATUBULAR
Mecanismos:
 Baja solubilidad del fármaco en la orina
 Dosis altas
 Hidratación insuficiente
Clínicamente:
Obstrucción intratubular por precipitación
Metotrexato
Aciclovir
Sulfonamidas
Indinavir

Enfermedad vascular
13
VASCULITIS / GLOMERULONEFRITIS
Inflamación de la pared de los vasos, capilares o
glomerulos.
Clínica:
Glomerulonefritis rapidamente progresiva con
hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos e IRA.
Arterioesclerosis hialina
Acumulación de proteínas plasmaticas en el
subendotelio de las arteriolas renales.
Clínica:
asociada al envejecimiento, la hipertensión, diabetes
y tabaquismo
ALTERACIONES HEMODINAMICAS
Fármacos que inducen vasocontriccion
arteriola aferente  AINES
Fármacos que inducen vasoconstriccion
arteriola eferente  IECAS
Ciclosporina
Tacrolimus
Hipoperfusión renal
Conservacion FG
Renina Angiotensina II
↑ Tono eferente
Prostaglandinas
↓ Tono eferente

Mecanismos de toxicidad renal
14
Vena renal
Prerenal
Agentes anti-HTA
Diuréticos
Arteria renal
Peq. Vasos
*VC renal (IECA, ARA-II,
AINE, Tacrolimus,
Ciclosporina, Cocaína
Radiocontraste
Enf. Glomerular
GMN RP
D Penicilamina, HIdralazina
Propiltiuracilo, Solventes orgánicos
Necrosis tubular aguda
Anfotericina, AMG,Foscarnet
Tenofovir, Ciclofovir
Cisplatino, Ifosfamida
Acataminoafen, Metales pesados
Hierbas medicinales
Radiocontraste
Pentamidina, Herbicidas, Ig ev
Nefritis intersticial aguda
ATB, Tiazidas
Alopurinol, Mesalazina
Cimetidina, Omeprazol
AINE
Obstrucción Intratubular
Cristales
Aciclovir
Indinavir
Etilenglicol
Metotrexate
Triamtereno
Sulfonamidas
Obstrucción postrenal
Necrosis papilar (AINE)
Retención de orina (anticolinérgicos, antidepresivos,etc)

Medicamentos y Nefrotoxicidad
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Aminoglucósidos
 Los AMG son retenidos en las células que revisten el túbulo
proximal después de ocurrida la FG.
 Se unen a la membrana apical alterando la permeabilidad de la
membrana  LIberación de las enzimas lisosomales 
Necrosis celular.
Clinicamente:
 IRA no oligurica (menor capacidad de concentración de la
orina tras el daño tubular). Proteinuria, ↓FG, ↑ Cr plasmatica,
 Se produce 5-7 días de iniciado el tratamiento  Reversible
 Se correlaciona con: la duración del tratamiento, frecuencia de
administración, niveles pl.
 Gentamicina es el más nefrotóxico y Estreptomicina el que
menos
 Potenciada por otros NFT
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AINES
Daño por isquemia:
 Inhiben la síntesis de prostaglandinas fundamentales para mantener la hemodinámica renal 
Aumenta la vulnerabilidad isquémica mediada por vasoconstrictores endógenos  IRA
Nefritis intersticial:
 Reacción de hipersensibilidad: Infiltrado inflamatorio peritubular
 Síndrome nefrótico  Proteinuria
 Necrosis papilar  Hematuria, cólico renoureteral (expulsión de la papila necrosada), IRA
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Los EA pueden producirse después de la primera dosis o
tras años de consumo
Todos los AINES pueden producir IRA incluido los inh.
COX-2
La IRA por AINES en un riñón sano, se suele recuperar
luego de suspender el fármaco.
La exposición crónica  lesión renal severa de mal
pronostico (fibrosis intersticial, atrofia tubular, formación
de granulomas)
Profilaxis Nefropatía por AINES:
 Se debe evitar su uso en pacientes con FG < 60
ml/min/1.73m2 y usar con precaución en FG
comprendidos entre 60-80
 Si se produce IRA se deberá suspender el fármacos e
iniciar resucitación con fluidos
 Evitar el uso concomitante con fármacos que actúen
afectando la perfusión renal como: Diuréticos, IECAS y
Ara-II.
 Evitar uso prolongado

Antineoplásicos
 Tanto los citostáticos como los agentes antitumorales biológicos pueden producir nefrotoxicidad
por diferentes mecanismos.
 El riñón es una de las principales vías de eliminación de estos fármacos
 Los productos de eliminación son altamente reactivos o poco solubles
 Los glomérulos y túbulos distales son los mas afectados  Necrosis tubular
 Puede presentarse con un curso asintomático y progresar  ↑ Cr plasmática, proteinuria,
hipomagnesemia e IRA anurica
 Cisplatino es uno de los más nefrotóxicos. Un 20% de los pacientes que reciben dosis altas
desarrollan IRA. Detectable después de la primera dosis.
18
Profilaxis toxicidad:
 Ajuste de dosis en función eFG
 Correcta hidratación
Bevacizumab
Cisplatino
Carboplatino
Cetuximab
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Metotrexato

Anticalcineurínicos
 La nefrotoxicidad es un EA secundario limitante en los protocolos de inmunosupresión que
incluyen ciclosporina o tacrolimus (CsA >> FK)
 Nefrotoxicidad incluso en pautas que mantienen los niveles pl. dentro de rangos terapéuticos.
 Mecanismos No inmunológicos  Vasoconstricción de la arteriola aferente
Desequilibrio en la producción de sustancias vasoconstrictoras (endotelina) y deficiencias en la
producción de óxido nítrico  + SRAA, desequilibrio producción PG, hipersecreción
endotelina-1  ↓ FG e isquemia tubular
 Mecanismos Inmunológicos: sobreexpresión de osteopontina  Quimio-atrayente de
macrófagos  Fibrosis tubulointersticial.
 Toxicidad aguda: resultado de la vasoconstricción arteriolar (↓FG). Revierte tras suspender el
fármaco.
 Toxicidad crónica: asociada a IRA y alteración de la función tubular. Clínicamente cursa con
alteraciones metabólicas (tubulares): Hiperkalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, acidosis
metabólica.
19
Profilaxis
 La mayoría de pacientes trasplantados reciben tacrolimus antes que ciclosporina
El uso de agentes que ayuden a prevenir la toxicidad cronica no es claro (Antagonistas del calcio)
Evitar el uso concomitantes con inhibidores enzimaticos.

Antivirales
Fármaco Metabolismo Mecanismo toxicidad
CIDOFOVIR
85% eliminación renal mediante
transportador
Dosis altas  acumulación túbulo proximal
 Nefrotoxicidad
FOSCARNET Eliminación exclusivamente renal
mediante transportadores
Deposito de cristales en la luz de los
capilares glomerulares  IRA
ACICLOVIR Eliminación renal 91% mediante FG y
secreción tubular
Rápido aclaramiento  altas
concentraciones en lumen tubular 
precipitación cristales intratubulares
(obstrucción)
GANCICLOVIR
VALACICLOVIR 90% eliminación renal
Precipitación intratubular del fármaco
TENOFOVIR
(ITIAN)
Alta eliminación renal IRA y Enfermedad tubular
20
PROFILAXIS
 Hidratación endovenosa
 Por su alta eliminación renal  Ajuste posológico en det. situaciones
clínicas
 Administración conjunta probenecid / cidofovir

Radiocontrastes Iodados
 La nefropatía por contrastes, se ha convertido en una condición clínica frecuente a nivel
intrahospitalario, con una significativa morbimortalidad
 La prevalencia en pacientes con ERC en diversos estadios, diabetes mellitus o en quienes el
protocolo estándar de hidratación no fue administrado oscila alrededor de 12% - 26%. En los
pacientes sin factores de riesgo se ha reportado una prevalencia de 3.3%
Los radiocontrastes se clasifican en:
 Ionicos o hiperosmolares: meglumine (diatrizoato, gadopentate, iodipamide, y el iothalamato),
diatrizoato y el iothalamato sódico  ↑Nefrotoxicidad
 No ionicos o Hiposmolares: gadoteridol, iohexol, ioversol, metrizamide y el iopamidol 
↓Nefrotoxicidad
 Isosmolares: iodixanol  ↓tasa de nefrotoxicidad (RECOVE trial J Am Coll Cardiol.2006)
21
Se define como el aumento absoluto de la Cr sérica > 0.5 mg/dl o
relativo del 25% con respecto a su nivel basal, a las 12-48 horas
postexposición al contraste, sin otra causa que lo justifique.

Mecanismos de nefrotoxicidad:
 Efecto osmótico: ↑ severo osmolaridad orina  ↑ excreción H2O y Na+  ↓FG
 Obstrucción tubular: Precipitación de proteínas Bence-Jones (MM)
 Efecto hemodinámico: Principal EA es vasoconstricción generada en relación con varios
factores. Además (+) producción de radicales libres  ↑ Daño Renal
22
1.- Evitar hipovolemia , tratamiento con AINES manitol, metformina y furosemida
2.- Debe utilizarse contraste no iónico de baja osmoloridad
3.- Tratamiento preventivo combinado con N-acetilcisteína iv ( hay evidencia de que la via oral no es
efectiva) e hidratación con ( Nivel de evidencia 1 B):
1.- Si la sobrecarga salina y de volumen no implica riesgo:
Solución de suero fisiologico a razón de 1,5 ml/Kg/h desde 12 h antes de la prueba hasta 12 horas tras la
prueba.
N acetil-cisteina 600 mg iv c/ 12 h desde 24 h antes hasta 24 h despues de la prueba.
2.- La expansión de volumen e hidratación descrita en el apartado anterior implica riesgo: N-acetil cisteina
150 mg/Kg disueltos en 500 ml de SF administrados en 30 minutos, inmediatamente antes de la prueba,
seguidos de 50 mg/Kg en 500 ml SF durante las 4 h siguientes a la prueba ( No se dispone de grado de
evidencia)
3.- En enfermos en los que no es posible ninguna sobrecarga de volumen: N-acetil-cisteina 150 mg/Kg en
100 ml de SF inmediatamente antes de la prueba, seguidos de una perfusión continua de 150 mg/Kg en
100 ml de SF durante las 6 h posteriores a la prueba. ( No se dispone de grado de evidencia).

Vancomicina e IECAS
Vancomicina
 Mec. de nefrotoxicidad no conocido  relacionado con la alteración que produce en
el transporte de cationes orgánicos a través de la mb basolateral  Mitocondrias.
 Nefrotoxicidad en monoterapia  5% y asociada a otros NFT (AMG)  35%. Es más
frecuente con dosis altas y terapias prolongadas
 Clínicamente: ↑ Cr sérica y BUN, albuminuria y nefritis intersticial aguda.
IECAS
 (-) efecto de la angiotensina II  Vasodilatación selectiva arteriola eferente  ↓FG
 Pueden generar nefropatía membranosa, nefritis intersticial.
 Modifican el eje R-A-A  Hiperkalemia
 En la mayoría de los casos es reversible tras la retirada del farmaco
23

Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica
 El riesgo de desarrollo de IRA se debe considerar cuando se prescribe/valida un
tratamiento con toxicidad renal conocida.
 Tener en cuenta a la hora de prescribir/validar un tratamiento, los factores de riesgo
individuales que pueden favorecer el desarrollo de IRA.
 Monitorización activa de la función renal durante todo el ingreso, especialmente
en pacientes sometidos a tratamientos con fármacos nefrotóxicos:
Comparar la eFG basal con los resultados posteriores (SAP dispone de
múltiples aplicaciones).
 En pacientes con IRC basal es fundamental ajustar la dosis de los medicamentos
según el ClCr especialmente en aquellos que se eliminan por vía renal
( ↑ de Vm  ↑ concentración plasmática  Riesgo de RAM)
24

 En pacientes con edad avanzada se debe ajustar la dosis de los medicamentos
a su función renal
 Mantener correcta hidratación para mantener la FG, particularmente si se
prescriben citostáticos, radiocontrastes, AINES, IECAS o ARA-II.
 En algunas situaciones es recomendable alcalinizar la orina para facilitar la
eliminación del toxico.
 Se debe considerar siempre en todo tratamiento la concomitancia con otros
nefrotoxicos
 Con el uso de radiocontrastes, se debe valorar la administración de N-acetilcisteina
(como antioxidante) junto a una correcta hidratacion antes, durante y después del
procedimiento radiológico.
 Vigilar la función del resto de órganos que se podrían afectar junto con la renal
(SNC, hígado, pulmón..)
25
Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica

Caso clínico
Urgencias: Varón de 79 años, que ingresa por disnea y edema.
Antecedentes:
 HTA, DM
 Glomerulonefrits membranosa
 Dislipidemia
 Hiperuricemia.
Diagnostico al ingreso:
 IC descompensada en contexto de disminución del tratamiento diurético
 Sindrome Nefrótico secundario a GMN membranosa. Pendiente añadir tratamiento inmunosupresor.
AG ingreso: Urea 42 mg/dL; Creatinina 1.28 mg/dL Orina 24h: Proteinuria 8,4g
 Durante el ingreso se inicia tratamiento deplectivo con furosemida en perfusión
 A los 3 días del ingreso se decide iniciar tratamiento inmunosupresor: Tacrolimus 8mg c/12h
 Al quinto día se añade Rituximab 1g iv cada 15 dias
Control Analítico
AG 8 dias post ingr: Creatinina 2,34 mg/dl, Urea 88 mg/dl eFG 27ml/min/1.73m2 TK: 3,7ng/ml
AG 10 dias post ingr: Creatinina 2,02 mg/dl, Urea 55 mg/dl eFG 30ml/min/1.73m2 TK: 3,4ng/ml
26
TRATAMIENTO HABITUAL
Adiro 100mg/24h
Enalapril 5mg/12h
Eplerenona 25mg/24h
Bisoprolol 5mg/24h
Metformina 850mg/12h
Furosemida 40mg/12h
Simvastatina 20mg/24h
Nitroglicerina parche 10 mg
Tamsulosina 0.4mg/24h,
Omeprazol 20mg/24h

Caso clínico: Evolución de la función renal
27
A los 9 días de iniciado el tratamiento inmunosupresor y por deterioro
de la funcion renal con persisténcia de Creatinina serica por sobre 2
mg/dl desde su inicio, se decide suspender tacrolimus y valorar repetir
administracion de Rituximab como tratamiento para sindrome nefrótico
secundario a GMN membranosa
34 mg/dl
1,2 mg/dl

Conclusiones:
 El desarrollo de la nefrotoxicidad inducida por medicamentos tiene siempre
un origen multifactorial
 Se debe tener en cuenta los factores de riesgo individuales que pueden
influir en el desarrollo de IRA
 Identificar los fármacos nefrotóxicos más habituales en el desarrollo de IRA
y los mecanismos implicados en el desarrollo de esta patología
 El manejo terapéutico basado en la prevención es la acción fundamental
para evitar el desarrollo de IRA
 Monitorización continua de las pautas terapéuticas, del estado clínico y
analítico del paciente durante todo el tratamiento, ayuda a evitar su
producción.
28

Gracias
29

Hospital Universitari Vall d’Hebron 30

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