Antimicrobianos gerais parte I

Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
Generalidades
(parte I)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
Goiânia, 2014.

Histórico
 O homem e os micro-organismos partilham
uma vida em comum que se perde na
sombra do tempo.
 Certamente, desde a pré-história os
germes provocam doenças no homem.

Histórico
 Entretanto, as causas destas doenças só
começaram a ser descobertas a partir de
1878, graças aos trabalhos de PASTEUR,
KOCH e seus contemporâneos que
demonstraram a origem infecciosa de
várias enfermidades do homem e dos
animais.

Histórico
 Chineses, hindus, babilônicos e egípcios
empregavam plantas medicinais e seus
derivados e, também, produtos de origem animal
como a gordura, toucinho, mel, ou de origem
mineral – como o sal de cozinha, e sais de cobre,
antimônio, chumbo e outros.

Histórico
 As primeiras descrições sobre o uso de
antimicrobianos datam de 3.000 anos
atrás (tumores inflamatórios e feridas
infectadas eram tratadas pelos sumérios
com uma mistura de vinho, cerveja,
zimbro e ameixas).

Histórico
 Hipócrates, 400 anos a.C. empregava
lavagem de ferimentos com vinho para
evitar infecção e recomendava bolores
tostados para o tratamento de doenças
genitais femininas. (derivados fenólicos, tinto)

Histórico
 Fracastórius, séc. XVI: mercúrio (sífilis).
 Paracelso, séc. XVII: Antimônio, arsênico (sífilis).
 Ehrlich, 1910: salvarsan e neo-salvarsan.(derivado arsenio-
Arsfenamina)
 Gaspar Viana, Fiocruz 1912: tártaro emético
(leishmaniose; tratamento racional das
doenças parasitárias).

Histórico
 Eisenberg, 1913: sulfas empregadas como
corantes, com efeito antibacteriano “in vitro”.
 Gerard Domagk, 1932: atividade antibacteriana das
sulfas “in vivo” – prontosil rubrum, infecções
estreptocócicas em camundongos.
 Fleming, 1928: penicilina (Penicillium sp).

Histórico
 Chain e Florey, 1941: uso prático em
1943, nos EUA.
 Waksman, 1943: estreptomicina
(Streptomyces griseus).
 Burkholder e Gottlieb, 1947: cloromicetina
(Streptomyces venezuelae).

“O jovem médico começa a vida com vinte
drogas para uma doença, já o velho médico
termina sua vida com uma única droga para
vinte-doenças”.
William Osler (1903)

Princípios básicos do uso de Antimicrobianos
 Antimicrobianos são substâncias que
provocam morte ou inibição do
crescimento de micro-organismos.
 Podem ser produzidos por fungos,
bactérias ou serem total ou parcialmente
sintetizados.

Classificação dos Antimicrobianos – Espectro de
ação
 Por micro-organismos suscetíveis:
1. Antibacterianos;
2. Antifúngicos;
3. Antivirais;
4. Antiparasitários;

Classificação dos Antimicrobianos
 Por origem do Antimicrobiano,
Antibacteriano:
1. Antibióticos;
2. Quimioterápicos Anti-infecciosos;

Agente Antimicrobiano:
Composto químico que mata ou inibe o crescimento de
micro-organismos, podendo ser natural ou sintético. Polimixina,
Pen, Aminoglicosídeos,Macrolídeos...
Agentes Quimioterápicos Anti-infecciosos:
Agentes químicos, sintéticos, usados no tratamento de
doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos
micro-organismos, em concentrações baixas o suficiente para
evitar efeitos danosos ao paciente. AZT, Terbinafina, Azois, corantes, sulfa, quinolonas
Conceitos

Classsificação quanto à síntese:
 Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias
(actinomicetos – Nistatina e Anfotricina B) e vários tipos de fungos
filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do
metabolismo secundário. (Pencilina, estreptomicina)
 Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol,
Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.
 Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela
adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à
inativação pelos micro-organismos (ampicilina, carbencilina,
meticilina).

 Por efeito nos micro-organismos, os
antibacterianos podem ser:
1. Bactericidas;
2. Bacteriostáticos;
 Esses efeitos podem não ser absolutos:
1. Cloranfenicol (bacteriostático→bactericida):
Haemophilus e Neisseria meningitides. Ñ gestantes
2. Cefaclor (bactericida→bacteriostático): alguns
Haemophilus. Cefalosporina de 2ª geração

Classificação quanto à ação: "státicos" ou "cidas”
1. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da
concentração, ou do tipo de organismo.
1. Os "staticos" tem sua ação vinculada ao Sistema imune
do hospedeiro.

 A obtenção do efeito bactericida máximo
geralmente ocorre quando as bactérias estão
em fase exponencial de crescimento.
Os antibióticos atuam na
parede celular como em
especial, os beta-lactâmicos

Potência ou concentração inibitória mínima
(CIM ou MIC):
É a concentração de antimicrobiano necessária para
inibir o crescimento bacteriano, de forma que quanto
menor o MIC, maior a potência e, quanto maior a
potência, maior a dificuldade da bactéria em
desenvolver resistência.

• CIM e CBM:
2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.
A droga "cida" geralmente elimina o agente em
concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática", sendo
o inverso falso.
Não alterar os mecanismos naturais de defesa do
hospedeiro.
Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em
contato com o micro-organismo.

 Coágulos, esquírolas ósseas, etc. são
barreiras que devem ser retiradas.

Espectro de ação:
Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo
agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno
ou de amplo espectro.
1. Antimicrobianos de espectro restrito, que atuam
especificamente sobre um ou um pequeno número de
micro-organismos.
2. Antimicrobianos de largo espectro, que atuam sobre
grande número de micro-organismos.

Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com
o espectro de ação.
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003

Características do Antimicrobiano
 Espectro de ação;
 Vias de administração;
 Vias de eliminação;
 Mecanismos de ação;
 Toxicidade;
 Eficiência (DM eficaz, DMx tolerada, CIM,
CBM, difusibilidade);
 Custo x Benefício;

CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL
 Ação bactericida;
 Espectro o mais específico possível;
 Menor MIC;
 Maior nível no local da infecção;
 Melhor comodidade posológica;
 Compatível com o estado clínico do paciente;
 Menos tóxico;
 Mais barato;
 Maior Toxicidade Seletiva.

Toxicidade seletiva
 Esse termo significa que o fármaco é
prejudicial para o parasita, mas não para o
hospedeiro.
 A toxicidade seletiva é mais relativa que
absoluta, isso significa que a droga, numa
concentração tolerada pelo hospedeiro, tem a
capacidade de lesar um micro-organismo
infectante.

Mecanismo de ação dos Antimicrobianos
 Os antimicrobianos podem atuar de
diversas maneiras, interferindo em
processos metabólicos ou em
estruturas dos micro-organismos.
 Parede Celular
 Membrana Citoplasmática
 Ribossomos
 Material genético

Instituto Health
Profª Dra. Ana Claudia Camargo Campos
CITOLOGIA BACTERIANA

Célula Procariótica – Caracteres Gerais
Tamanho relativamente pequeno;
 Invisível ao olho humano  auxílio do microscópio;
 Medida em micrômetros (m) = 10-3 mm;
 Dividem-se por fissão binária.

Flagelo
Grânulos de reserva
Ribossomos
Pilli (fímbria)
Cromossomo
Cápsula
Camada limosa
Parede Celular
Membrana Celular
Plasmídio Citoplasma
– Estruturas -
Essenciais & Acessórias

Parede Celular
Parede celular
 Estrutura complexa, semi-rígida:
 Forma bacteriana;
 Proteção das alterações adversas do meio (rupturas –
osmose)
*Pressão interna > Pressão externa;
 Alvo de antimicrobianos;
 Crescimento e divisão celular;
 Cerca de 10-40% do peso seco.

Parede Celular: Composição Química
 Espessura:
 Gram negativas: 10 – 15 nm (mais complexa);
 Gram positivas: 20 – 25 nm;
 Componentes:
 Peptidioglicano (mureína)
 N-acetilglicosamina (NAG) e ác. N-acetilmurâmico (NAM);
 Cadeias laterais de tetrapeptídeos;
 Coloração de Gram:
1884 - dinamarquês Hans Christian Gram;
 Divide 2 grupos: Gram+ e Gram-;

Gram positivos X Gram negativos
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)
Par. celular de organismos Gram + Par. celular de organismosGram -
Esférica CilíndricaVírgula

Membrana Plasmática
 Não apresenta esteróis (colesterol);
 Funções:
 Permeabilidade seletiva;
 Respiração (citocromos e enzimas da CTE);
 Biossíntese ( junções de Bayer) ;
 Formam os mesossomos;
 Proteínas de Replicação do DNA;
Secreção enzimas hidrolíticas-penicilinases;
 Contém as bases dos flagelos;
Transporte entre as membranas:
Difusão passiva
Difusão facilitada,
Transporte ativo,
Translocação de grupos.

Citoplasma
Grânulo de reserva
Ribossomos
Cromossomo
Plasmídio Citoplasma
 Replicação  Transcrição 
Tradução;
 Solução aquosa limitada pela membrana plasmática;
 Espesso, semitransparente e elástico;
 Ocorrem reações químicas (anabólicas e catabólicas);

Tradução
Transcrição
Replicação
DNA
RNA
proteína
Replicação – Transcrição - Tradução
RNAm
RNAr
RNAt

 Cromossomo:
 Comando e coordenação de toda atividade celular;
 Divisões celulares e características hereditárias;
 Possuem uma única cópia (haplóide);
 É circular;
Altamente empacotado no citoplasma-1mm;
 Contém ~ 4.000kbp de DNA;
 Não é envolto por membrana procarionte
(nucleóide);
Material Genético DNA

Formado a partir de um molde de DNA e é o molde direto da
síntese de proteínas;
 RNAm 4%
 Contém a informação para a síntese de
proteínas;
 RNAt 10%
 Transporta aminoácidos para que ocorra a
síntese de proteínas.
 RNAr 85%
 Complexo de RNA e proteína;
 2 subunidades de tamanhos desiguais (30S e 50S);
RNA

Ribossomos
 Funcionam como local de síntese de proteínas;
Apresentam 2 subunidades:
 Subunidade 30S;
 Subunidade 50S;
 O coeficiente de sedimentação completo é 70S;
S = Svedberg (velocidade de sedimentação);
 Os ribossomos procarióticos diferem dos eucarióticos
quanto ao número:

 Apêndices longos, delgados, forma helicoidal;
 Se estendem da membrana plasmática e atravessam a
parede celular;
 Motilidade à bactéria;
 Mais comuns em bastonetes e bacilos;
 Apresenta três porções:
 Filamento (flagelina)
 Alça – Gancho
 Corpo Basal
Flagelo
Membrana Plasmática
Parede Celular
Filamento
Gancho
Corpo Basal
M, S, P, L

Flagelo - Motilidade
Coloração: Leifson ou Ryu

Flagelo - Disposição
 Quanto ao número e disposição dos flagelos:
 Atríquias: sem flagelos;
 Monotríquias: único flagelo polar ;
 Lofotríquias: um ou mais flagelos em uma das extremidades;
 Anfitríquias: flagelos em ambas as extremidades;
 Peritríquias: flagelos em toda a superfície.
Estrutura Tipo Exemplo

 Fímbrias:
 Nos pólos da célula bacteriana ou na superfície;
 Possui algumas unidades a centenas por célula;
 Adesão a superfícies (inclusive de outras células);
 Patogenicidade bacteriana.
Pili (singular: pilus)
 Mais longos que as fímbrias, pilina;
 1 ou 2 por célula;
 Transferência de DNA (conjugação);
 Pili sexuais.
Pili e Fímbrias

Pili sexual - conjugação
Pili sexual - conjugação
Fímbria – adesão
Pili sexual
Fímbrias
Pili sexual (conjugação) e fímbria
Pili e Fímbrias

Plasmídio
 Moléculas extracromossomais (DNA de fita dupla);
 Podem replicar-se independente do cromossomo;
 Carregam genes que codificam funções não-essenciais
(vantagens seletivas); (veneno x antídoto)
 Diferentes tipos de plasmídios: F, R, Virulência, Degradativos
 A replicação do plasmídio pode
ocorrer em 2 momentos:
 Quando a célula bacteriana se
divide;
 Durante o processo de conjugação.
 E. coli DNA recombinante , insulina

 Revestimento de açúcar = polissacarídeo-polipeptídeo;
 Polímero viscoso e gelatinoso;
 Produzido dentro da célula e secretado para a superfície celular;
 Também denominados: Substâncias poliméricas extracelulares
(SPE);
Funções:
 Reservatório de água e nutrientes;
 Aumento da capacidade invasiva X fagocitose;
 Aderência (biofilme);
 Aumento da resistência microbiana a biocidas.
Glicocálice

Polissacarídeos - Polipeptídeos
CÁPSULA
(aderida firmemente à parede celular)
CAMADA VISCOSA ou CAMADA LIMOSA
(substância não é organizada e é fracamente
aderida à parede celular)
Aderência
Proteção
Reserva
Evasão
Glicocálice

ARTIGO
Heilmann, C.; Thumm, G.; Chhatwal, G.S.; Hartleib, J.; Uekötter,
A.; Peters, G. Identification and characterization of a novel
autolysin (Aae) with adhesive properties from Staphylococcus
epidermidis Microbiology; 149(Pt 10):2769-78. Oct, 2008.
A formação do biofilme de Staphylococcus epidermidis em superfícies
de polímero é considerada a principal patogenicidade contra infecções
associadas a superfícies abióticas. Expressão de Aae por Escherichia
coli e análise subsequente, revelou se que a Aae possui atividade
bacteriológicas e propriedades de adesão. A interação de Aae com
fibrinogênio e fibronectina possui afinidade alta, utilizando a Análise
Interação Biomolecular (a BIA).
Aae é uma proteína associada a superfície com propriedades
bacteriológicas e adesivas que representam um novo membro de
autolisinas/adesinas de estafilococos potencialmente envolvidas em
colonização .

Inclusões
Acúmulo de substâncias químicas no citoplasma  depósito de
reserva;
 Grânulos metacromáticos:
 Reserva de fosfato inorgânico (polifosfato);
 Grânulos polissacarídicos:
 Compostos de glicogênio e amido;
 Inclusões lipídicas:
 Armazenamento de lipídios: ácido poli--hidroxibutírico (PHB)*;
Polímero biodegradável;
 Vacúolos gasosos
 Gases, impermeável a líquidos e solutos.

Endósporos
Células de "repouso" formadas por bactérias Gram +:
Clostridium e Bacillus
 Células desidratadas altamente duráveis;
 Paredes espessas e camadas adicionais;
Liberados no ambiente podem sobreviver:
 Temperaturas extremas (termofílicas = fervura até 19horas);
 Falta de água (dessecação);
 Congelamento;
 Exposição a substâncias químicas tóxicas e radiação;
Coloração: Schaeffer-Fulton

Endósporos
Clostridium subterminaleBacillus cereus Clostridium tetani

Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
(parte II)
.
Mecanismos de Resistência Bacteriana

1. alcançar os alvos moleculares, que são primariamente
intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades
suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana;
2. interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a
morte da bactéria;
3. evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os
antimicrobianos para fora da célula bacteriana;
4. evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco
no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.
Os antimicrobianos devem ser capazes de:

Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia
para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação
conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um
acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos.
A resistência a determinado antimicrobiano pode constituir
uma propriedade intrínseca de uma espécie bacteriana ou
uma capacidade adquirida. Para adquirir resistência, a
bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre
de duas formas:

Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos
extracromossômicos, que podem ser transferidos entre micro-organismos. Alguns
genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que
se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis.
O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de
DNA cromossômico entre espécies, com subsequente recombinação interespécies.
1. indução de mutação no DNA nativo;
2. introdução de um DNA estranho - genes de resistência -
que podem ser transferidos entre gêneros ou espécies
diferentes de bactérias.

AGENTES MUTAGÊNICOS
 Físicos:
 Radiações: Luz UV, raios X, raios
gama, etc.
 Químicos:
 Óxido nitroso, Brometo de etídio, etc.

 Transformação – aquisição de material
genético do meio;
 Transdução – transferência de DNA mediada
por fagos;
 Conjugação – transferência de plasmídeo
entre duas células
RECOMBINAÇÃO GENÉTICA

I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
Apermeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular
externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas.
A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as
porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem
passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula.

I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram-
negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de
Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim.
As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência. Assim, uma
alteração na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela
qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo,
tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.

2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
Aalteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de
modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida,
constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência.
As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente
ao antibiótico, substituindo o alvo original.
Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-
negativos adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína
de ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos,
denominada 2a ou 2', que é suficiente para manter a integridade da parede
celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas
por antibimicrobianos β-lactâmicos.

2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo,
tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano.
Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma
enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como
ocorre com eritromicina e clindamicina.

O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio
intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo,
produz resistência bacteriana a determinados
antimicrobianos.
A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em
Escherichia coli resulta deste efluxo ativo.
3. Bomba de efluxo

4. Mecanismo enzimático
Omecanismo de resistência bacteriano mais importante e
frequente é a degradação do antimicrobiano por enzimas.
As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-
lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β-
lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual
exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β-
lactamases diferentes.

4. Mecanismo enzimático
Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios
extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser
produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. A resistência quase universal
de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada
por plasmídeo.
Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às
β-lactamases, inibindo-as.
Esses compostos (ácido clavulânico,
sulbactam, tazobactam) foram
combinados com as penicilinas para
restaurar sua atividade, a despeito da
presença de β-lactamases em
estafilococos e hemófilos.

Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na
resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a presença
de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam
vários antimicrobianos β-lactâmicos, e os genes que codificam
essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a
atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente
fácil.
Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são
secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto
com a barreira de permeabilidade da membrana celular externa,
produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos.

As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por
plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os
monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella
pneumoniae. (ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima... Aztreonam)
As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em
baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia
marcescens e outros bacilos Gram-negativos; quando esses micro-
organismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são
induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às
cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de
β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.

O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme
pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência
bacteriana.
O uso extenso de antimicrobianos é seguido de frequência
aumentada de bactérias resistentes que passam a se disseminar
em consequência de medidas insuficientes de prevenção de
infecções.
Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a
administração racional desses agentes não apenas exige uma
seleção criteriosa do antimicrobiano e da duração da terapia,
como também sua indicação apropriada.

Gram-positivos
resistência aos antimicrobianos

Bactérias gram-positivas, Staphylococcus aureus,
estafilococos coagulase-negativo e Enterococcus spp. -
são patógenos extremamente importantes no ambiente
hospitalar.
Em anos recentes, tem dominado a atenção, novos
padrões de resistência em G+ têm surgido na
comunidade, como:
Resistência à vancomicina em Enterococcus spp. (VRE)
Resistência à oxacilina (ORSA), em S. aureus.

II. Gram-positivos - resistência aos antimicrobianos
1. Staphylococcus aureus
O Staphylococcus aureus é considerado um patógeno humano oportunista e
frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e no
ambiente hospitalar. As infecções mais comuns envolvem a pele (celulite,
impetigo) e feridas em sítios diversos.
Algumas infecções por S. aureus são agudas e
podem disseminar para diferentes tecidos e
provocar focos metastáticos. Episódios mais
graves, como bacteremia, pneumonia,
osteomielite, endocardite, miocardite, pericardite e
meningite, também podem ocorrer.

Formas de resistência
A resistência à penicilina foi detectada logo após o início de seu
uso na década de 40. Essa resistência era mediada pela aquisição
de genes que codificavam enzimas, inicialmente conhecidas como
penicilinases, e agora chamadas β-lactamases.
1950, a produção de penicilinases pelos S. aureus passou a
predominar nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados.
Em 1960, a meticilina foi lançada no mercado como alternativa
terapêutica para cepas produtoras de penicilinase.
1961, relatos de cepas também resistentes à meticilina passaram a
ser descritos e foram identificados os denominados
Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA).

Importante!!
Dados do National Nosocomical Infections
Surveillance (NNIS), do Center for Diseases Control
and Prevention (CDC), nos Estados Unidos da América
(EUA), mostraram que, desde 1999, a proporção de
Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA)
ultrapassa 50% entre os pacientes em UTI.
No Brasil, os índices de cepas MRSA são também
bastante elevados (40% a 80%), principalmente
em UTIs.

Estudos recentes -> índices de mortalidade
significativamente mais altos em pacientes que
desenvolvem bacteremia por MRSA, do que por
Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA).
Rubin e colaboradores apontaram índices de mortalidade
2,5 vezes maior
MRSA (21%) mortalidade
MSSA (8%) mortalidade

Atenção!
MRSA = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (oxacilina)
MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina (oxacilina)
GISA = Staphylococcus aureus com resistência intermediária aos
glicopeptídeos
GRSA = Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos
Com o surgimento e a disseminação da resistência à
meticilina, a opção para o tratamento
Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina e ramoplanina.)

Mecanismo de resistência das cepas MRSA
O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas
ligadoras de penicilina (PBP), codificada pelo gene mecA
A presença da PBP2a faz com que a meticilina e os compostos
penicilinase-resistentes tenham baixa afinidade pelo local de ligação
na bactéria, a parede celular, e por consequência deixem de ser
efetivos.
O gene mecA é carreado por um elemento genético móvel chamado
cassete cromossômico estafilocócico (SCCmec).

Mecanismo de resistência das cepas MRSA
Algumas cepas de Staphylococcus aureus apresentam um tipo menos
comum de resistência à oxacilina, a resistência bordeline, em que as
CIMs de oxacilina estão próximos aos pontos de corte.
O mecanismo de resistência nesses isolados pode ser devido a:
hiperprodução de β-lactamase: cepas conhecidas como BORSA
(borderline oxacillin-resistant S. aureus);
(Modificações nas proteínas de ligação de penicilina (PBPs 1, 2 e 4):
cepas conhecidas como MODSA modified penicillin-binding protein
S.aureus).

Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas
clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas por
MRSA.
Cepas MRSA são sempre resistentes: a antibióticos β-lactâmicos;
a todas as cefalosporinas, inclusive as de quarta geração; aos
carbapenêmicos, independentemente do resultado obtido no
antibiograma.
Outras classes mais recentes de antimicrobianos, como as
oxazolidinonas (linezolida) podem ser opções no tratamento de
cepas MRSA.
Porém são necessários estudos que avaliem a sua eficácia em
infecções graves como as bacteremias.

Importante!
Em 2000, cepas GISA foram
descritas também em São Paulo,
despertando preocupação com
esse padrão de resistência nos
hospitais brasileiros.

Resistência aos glicopeptídeos
O mecanismo de resistência nessas cepas se dá pela existência de
um espessamento importante da parede celular bacteriana do S.
aureus, que dificulta a penetração dos glicopeptídeos.
Não foi descrito um gene específico, relacionado a essa resistência.
Esse mecanismo de resistência ainda não está claro, mas estudos
sugerem que esse fenômeno pode ser mediado pelo acúmulo de
material ou por alterações na parede celular.
Apesar da classificação de resistência intermediária, essas cepas
não respondem clinicamente ao tratamento com vancomicina ou
com teicoplanina.

O primeiro caso de VRSA- Staphylococcus aureus resistente à
vancomicina (cepas que apresentam CIM de > ou = 32mcg/ml) foi
reportado nos EUA, Michigan, em um paciente de 40 anos, com
diabetes e insuficiência renal crônica, e portador de VRE -
Enterococo resistente à vancomicina.
A presença do gene vanA, nesse VRSA - Staphylococcus aureus
resistente à vancomicina, sugere que a resistência pode ter sido
adquirida com a troca do material genético do VRE - Enterococo
resistente à vancomicina, isolado da mesma amostra.

MRSA adquirido na comunidade
Inicialmente o MRSA foi observado somente em hospitais, mas
atualmente está claro que ele pode ser adquirido também na
comunidade.
Nos EUA, vários casos de MRSA na comunidade (CA-MRSA) foram
relatados no início dos anos 80, mas muitos deles envolviam
usuários de drogas, ou indivíduos com doenças de base ou
hospitalização prévia.

Detecção de Resistência em Staphylococcus spp. no Laboratório de Microbiologia
As recomendações do CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), para detecção
de resistência a oxacilina e vancomicina, incluem:
Teste de sensibilidade por disco difusão;
Teste com ágar screening para oxacilina;
Teste com ágar screening para vancomicina e
Determinação do CIM (concentração inibitória mínima) por método de diluição.

Mecanismo de Resistência aos macrolídeos (Eri, Azi , Clari, Diri)
A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre devido a três
mecanismos:
Modificações no alvo de ligação no ribossomo: codificado pelo
gene ermA ou ermC (erythromycin ribosomal methylase),
conferindo resistência cruzada aos macrolídeos, lincosamidas e
estreptogramina B (resistência MLSB);
Efluxo ativo: codificado pelo gene mrsA (specific methionine
sulfoxide reductase), conferindo resistência aos macrolídeos e
estreptogramina B;
Inativação da droga.

A resistência MLSB pode ser constitutiva ou induzível,
dependendo da exposição aos macrolídeos.
Na expressão constitutiva, a resistência à eritromicina e
clindamicina é detectada no antibiograma.
A forma induzível pode apresentar resistência à
eritromicina e falsa sensibilidade à clindamicina.

A detecção da resistência induzível
pode ser feita pelo D-teste (disk
test), um teste de disco-
aproximação.
Esse teste envolve a colocação do
disco de eritromicina próximo ao
disco de clindamicina na placa de
antibiograma. Com a difusão da
eritromicina através do ágar, a
resistência à clindamicina é
induzida, resultando em um
achatamento da zona de inibição,
adjacente ao disco de eritromicina,
com a forma da letra D.

2. Enterococcus spp.
Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente
encontradas no intestino e no trato genital feminino. Existem 14
espécies descritas de Enterococcus spp., sendo o E. faecalis e o
E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e
infecções em humanos.
E. faecalis= constituem 85 a 90% dos Enterococcus spp.
identificados, sendo essa espécie a menos propensa ao
desenvolvimento de resistência.
E. faecium= é o menos prevalente, de 5 a 10%, mas apresenta
maior propensão ao desenvolvimento de resistência.

2. Enterococcus spp.
A emergência desse patógeno nas últimas duas décadas, entre
muitos fatores, se deve em parte à sua resistência intrínseca aos:
aminoglicosídeos, Sut, aztreonam, cefalosporinas, clindamicina,
oxacilina.
E. faecium é menos sensível aos antimicrobianos beta-lactâmicos
do que E. faecalis devido à baixa afinidade das PBPs (proteínas
de ligação da penicilina) a esses compostos.

Tipos e Mecanismo de Resistência dos
Enterococcus spp.
a) Resistência Intrínseca
Baixo nível de resistência, em relação a agentes ativos na parede
celular: penicilina e vancomicina;
Baixo nível de resistência aos aminoglicosídeos: estreptomicina CIM
usual de 8 a 256mcg/ml; e gentamicina e tobramicina CIM usual de 4
a 128mcg/ml.

b) Resistência Adquirida
Resistência à ampicilina e penicilina – devido à alteração de PBPs
(proteínas de ligadoras de penicilina) - mais frequente;
Resistência à ampicilina e penicilina – Beta-lactamase-mediada: a
resistência à ampicilina e penicilina também pode ser atribuída à
produção de beta-lactamase, descrita quase que exclusivamente
para o E. faecalis e atribuída, na maioria dos casos, à aquisição do
óperon responsável pela produção de beta-lactamase do
Staphylococcus aureus;

Atenção!!
Na rotina dos testes de sensibilidade,
gentamicina e estreptomicina são os
únicos aminoglicosídeos que devem ser
testados.
Altos níveis de resistência a aminoglicosídeos (HLAR - High-level
Resistance to Aminoglycosides): resistência plasmídio-mediada
com a aquisição de novos genes que codificam enzimas que
promovem modificações nos aminoglicosídeos.

Resistência à vancomicina
Alteração da estrutura alvo, pode ser mediada por plasmídio ou
cromossomo.
O VRE foi reconhecido em 1988 e é responsável por mais de 20%
das infecções enterocócicas nos EUA. No Brasil, foi descrito pela
primeira vez em 1996, em Curitiba. Estudos recentes já mostram
mais de 15% de resistência à vancomicina em alguns hospitais
brasileiros.
A emergência dessa resistência pode estar relacionada ao
aumento do uso de vancomicina, nos últimos 20 anos,
decorrente da terapêutica das infecções por MRSA.

Principais Fenótipos de Resistência
Os três fenótipos de resistência encontrados são mediados pelos
genes VanA, VanB, VanC e os menos frequentes, VanD e VanE.

3. Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico de
infecções respiratórias adquiridas da comunidade (otites,
sinusites e pneumonias).
As pneumonias podem ser acompanhadas de bacteremias,
principalmente em pessoas idosas ou muito jovens.
Outras infecções graves como meningite, endocardite, peritonites,
osteomielite, artrite séptica são também associadas a esse
agente.

As doenças pneumocócicas são responsáveis por um dos maiores
problemas de saúde pública em todo mundo, inclusive no Brasil.
Estima-se que nos países em desenvolvimento, o
pneumococo seja responsável por mais de um milhão de
óbitos em crianças, a maioria por pneumonia.
Nos EUA o S. pneumoniae é responsável anualmente por
3000 casos de meningite, 500.000 casos de pneumonia,
50.000 casos de bacteriemias e 7.000.000 casos de otite
média.

1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade do
Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP).
Década de 90: aumento da resistência. Alguns países
apresentam altas taxas, como México, França, Espanha,
EUA e China. No Brasil, as taxas de resistência
intermediária estão em torno de 20% e de alta
resistência, inferior a 5%.

No Brasil, estudo publicado por Brandileone e colaboradores em
2006, com cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae que faziam
parte do programa nacional de vigilância epidemiológica nacional
revelaram dados interessantes. Foram testadas 6470 cepas de
Streptococcus pneumoniae colecionadas no Brasil no período de
1993 a 2004. O número de cepas resistentes à penicilina variou de
10.2 a 27.9%.
Em 1993 havia 9.1% de cepas com resistência intermediária e 1.1%
de cepas resistentes e em 2004 estas taxas subiram para 22.0% e
5.9% respectivamente. A maioria destes isolados era de pacientes
menores que cinco anos e pertenciam ao sorotipo 14 que faz parte
da vacina conjugada, 7-valente.

3. Streptococcus pneumoniae
Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae
resistentes à penicilina
A resistência à penicilina resulta de alterações das PBPs,
responsáveis pelo alongamento dos fragmentos de
peptideoglicano, que estruturam a parede celular.
São definidos dois grupos dos estreptococos resistentes às drogas:
• PRSP (Penicilin resistant Streptococcus pneumoniae) resistente à
penicilina
• DRSP (Drug resistant Streptococcus pneumoniae) que é resistente
a múltiplas classes, com resistência total ou intermediária à
penicilina associada à pelo menos um agente antimicrobiano de
outra classe.

Resistência do S. pneumoniae frente a diferentes
classes de antimicrobianos
Penicilina
Macrolídeos
Tetraciclina
Sulfa
Fluoroquinolonas
Vancomicina
Cloranfenicol

A escolha da droga para o tratamento de infecções por
Streptococcus pneumoniae está baseada em fatores como:
Local da infecção;
Resistência a penicilina e a outros agentes testados;
Grau de gravidade da doença;
Farmacocinética e farmacodinâmica da droga;
Idade do paciente e outros fatores intrínsecos.

O quadro a seguir exemplifica as principais opções terapêuticas para o
tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae.

Gram-negativos
resistência aos antimicrobianos

1. Aminoglicosídeos
A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de
resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de mecanismo
pode resultar em alto grau de resistência a estes agentes
antimicrobianos. Os genes responsáveis por esta resistência
encontram-se geralmente em plasmídios ou transposons.
Atualmente, mais de 50 enzimas modificadoras de
aminoglicosídeos já foram descritas e classificadas como:
 N-acetiltransferases; O-adeniltransferases; O-fosfotransferases.
Outros mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos como
alterações na permeabilidade da membrana celular externa
também são descritos.
Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos

Implicações terapêuticas da resistência aos aminoglicosídeos
Na prática clínica, a presença de resistência aos
aminoglicosídeos leva à perda de sinergismo com β-
lactâmicos para tratamento de infecções por gram-
negativos, não produzindo efeito bactericida.

III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
2. Quinolonas
A resistência às quinolonas está associada a alguns mecanismos
de resistência, como: (mediada por plasmídeos)
1. Alteração de permeabilidade e hiperexpressão de bombas de
efluxo;
2. Alterações do sítio de ação (topoisomerases);
3. Alteração enzimática da molécula do antimicrobiano.

As quinolonas inibem a ação da DNA girase e
topoisomerase IV, impedindo a replicação do DNA
bacteriano.
A resistência a estes antimicrobianos é adquirida por
mutações espontâneas em genes cromossômicos, levando
a alterações no sítio de ação (topoisomerases).
Mutações das Topoisomerases Bacterianas
Ciprofloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Perfloxacina,
Cinoxacina, Ácido nalidixico, Besifloxacino.

Mutações das Topoisomerases Bacterianas
Em E. coli e P. aeruginosa, a maioria das mutações
ocorre em uma pequena porção do principal alvo
de ação das quinolonas, o gene gyrA.
Essa parte do gene é denominada região
determinante de resistência às quinolonas
(Quinolone Resistance Determinant Region –
QRDR).

2. Quinolonas
Resistência mediada por plasmídeos
Durante algum tempo, acreditava-se que a resistência às
quinolonas fosse somente mediada por genes cromossomais.
Porém, a descrição de um plasmídeo, pMG252, presente em uma
amostra de Klebsiella pneumoniae também produtora de beta-
lactamase de espectro estendido (ESBL), isolada na urina de um
paciente hospitalizado nos Estados Unidos, em 1998, mudou este
conceito.

Implicações terapêuticas
A emergência de resistência a fluoroquinolonas tem implicações
no tratamento de infecções hospitalares e comunitárias. As
enterobactérias são patógenos frequentemente associados a
infecções do trato urinário, comunitárias, e pneumonias
associadas à assistência à saúde.
A emergência de mutantes resistentes de K. pneumoniae durante
tratamento com ciprofloxacina já foi descrita, podendo levar à
falha terapêutica.
Tóxicos: neurotoxico, tendinites, lesão renal
As Fluoroquinolonas: A pior e mais perigosa classe de
antibióticos do mercado!
ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina

Amostras de Salmonella spp. resistentes às fluoroquinolonas já
foram descritas, associadas a ambos os mecanismos: alterações
em topoisomerases e aquisição do gene qnr.
Em amostras sensíveis às fluoroquinolonas pelo
antibiograma, a resistência ao ácido nalidíxico pode
funcionar como marcador de possível resistência às
fluoroquinolonas.
Casos de falha terapêutica com ciprofloxacina, para tratamento
de febre tifóide, foram identificados. Nestes, inicialmente o
patógeno era resistente in vitro, apenas ao ácido nalidíxico.

3. β-lactâmicos
Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos têm
sido descritos:
Alteração do sítio de ligação, que no caso seriam as proteínas
ligadoras de penicilina (PBPs);
Alteração da permeabilidade da membrana externa
bacteriana
Degradação da droga através da produção de b-lactamases.

3. β-lactâmicos
A alteração de PBPs é o principal mecanismo de resistência
bacteriana aos ß-lactâmicos nos cocos Gram-positivos e em
algumas bactérias fastidiosas Gram-negativas, como a Neisseria
gonorrhoeae.
Apesar de já ter sido demonstrado em amostras de Haemophilus
influenzae e P. aeruginosa, esse mecanismo é raro em
bastonetes Gram-negativos.

Alteração da permeabilidade da membrana externa
bacteriana
Conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos.
A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando
bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais
da membrana externa bacteriana (porinas), locais por onde
penetram os ß-lactâmicos. Este mecanismo de resistência é
mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa.

3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
As ß-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel ß-
lactâmico, impossibilitando a atividade antimicrobiana. Irá
depender da:
quantidade de enzima produzida;
habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano em
questão;
velocidade com que o ß-lactâmico penetra pela membrana
externa, hidrolisar antimicrobianos como ceftazidima,
ceftriaxona, e cefotaxima.

3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas
para o meio extracelular e são menos ativas do que as beta-
lactamases produzidas pelas bactérias Gram-negativas.
Nestas, as beta-lactamases encontram-se estrategicamente
situadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores
concentrações e agir de modo mais eficaz sobre os
antimicrobianos ß-lactâmicos que atravessam o espaço
periplasmático para alcançar as PBPs.

Ação do ß-lactâmico sobre a bactéria gram-positiva e gram-negativa:
na bactéria gram-negativa, a parede bacteriana dificulta o acesso do ß-lactâmico ao
seu sítio de ação (que se localiza na membrana celular).
As ß-lactamases ficam dispersas fora da célula bacteriana nas gram-positivas,
enquanto que se concentram no espaço periplasmático nas gram-negativas, onde
atuam sobre os ß-lactâmicos de maneira mais eficaz.

Atualmente, a classificação das ß-lactamases mais aceita e utilizada é aquela proposta por Bush
et al., em 1995.

3. β-lactâmicos
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
ESBLs (β-lactamases de espectro estendido) são β-lactamases da
classe A ou D que possuem algumas características específicas,
como:
capacidade de hidrolizar cefalosporinas de amplo espectro;
inibição in vitro por inibidores de β-lactamases como ácido
clavulânico, sulbactam e tazobactam
Os genes de codificam estas enzimas estão geralmente contidas
em plasmídios, os quais podem ser transferíveis entre bactérias da
mesma espécie ou de gêneros/espécies diferentes. As ESBLs são
mais frequentes entre amostras clínicas de enterobactérias,
especialmente K. pneumoniae e E. coli.

Apesar destas enzimas terem sido identificadas em várias espécies
bacterianas, incluindo P. aeruginosa e Enterobacter spp., o
documento do CLSI preconiza a realização do teste fenotípico pelos
laboratórios de rotina apenas em algumas situações, como:
 todos os isolados de K. oxytoca, K. pneumoniae e E. coli,
independente do sítio de infecção e isolados de Proteus mirabilis,
provenientes de sítios estéreis de infecção, como sangue e liquor.
Caso ambos os testes, triagem e confirmatório, sejam positivos para
a presença de ESBL, a amostra é reportada como resistente a todas
as cefalosporinas, penicilinas e monobactâmicos.

3. β-lactâmicos
Faltam resultados de ensaios clínicos randomizados
controlados que indiquem, dentre os antimicrobianos
disponíveis, a melhor opção para tratamento de
infecções causadas por estes micro-organismos
multirresistentes.

Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos
carbapenems e cefamicinas. A cefoxitina não é uma cefalosporina,
e sim uma cefamicina.
É importante esclarecer que, apesar destas amostras
apresentarem sensibilidade in vitro à cefoxitina, a sua
utilização para tratamento de infecções por ESBL não é
recomendada, devido à possibilidade de falha
terapêutica.

Portanto, o relato de ESBL pelo laboratório de rotina
representa, na prática clínica, a impossibilidade de utilização
de quaisquer β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems, para
o tratamento de infecções causadas por este micro-organismo.
Outras classes de antimicrobianos não β-lactâmicos, como
aminoglicosídeos e fluoroquinolonas, não sofrem hidrólise por
esta enzima e podem ser alternativas terapêuticas.
KPC = Klebsiella pneumoniae - carbapenemase
Em outubro de 2010, um surto da superbactéria causou a morte de 18
pessoas no Distrito Federal, dentro de um universo de 183
contaminados. Entretanto, não é o mesmo micro-organismo da Ásia,
apenas possui a mesma origem no gene mutante da Klebsiella
pneumoniae. As autoridades médicas posteriormente reconheceram
casos em Paraíba, Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Rio Grande
do Sul e Paraná.

3. β-lactâmicos
Produtores de β-lactamases AmpC
As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter,
Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados de Proteus vulgaris
são reconhecidamente produtores de β-lactamases AmpC (Grupo
1 de Bush, Jacoby e Medeiros). Estas enzimas são codificadas pelo
gene ampC.
A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de
cefalosporinas, como ceftazidima e ceftriaxona, ocasionando
falência terapêutica durante tratamento com estes agentes. As
cefalosporinas de quarta geração e os carbapenems são mais
estáveis à hidrólise pela AmpC.

O mesmo CLSI refere que isolados clínicos, inicialmente sensíveis
aos testes, podem tornar-se resistentes dias após o início da
terapêutica antimicrobiana. (Enterobacter, Citrobacter e Serratia )
Portanto, é recomendado solicitar novas culturas após o início do
tratamento, para acompanhar a evolução do perfil de sensibilidade
destas enterobactérias, pois a hiperprodução de AmpC pode
implicar em resistência às cefalosporinas de primeira, segunda e
terceira gerações.
Como opções terapêuticas, podem ser utilizadas cefalosporinas de
quarta geração, carbapenems, quinolonas e aminoglicosídeos,
quando sensíveis pelo antibiograma.

4. Carbapenens
A resistência aos carbapenens em micro-organismos Gram-
negativos pode ser decorrente de:
Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos
antimicrobianos, pela perda ou expressão reduzida de proteínas de
membrana externa;
Hiperexpressão de bombas de efluxo, que reduzem a
concentração de antimicrobiano no interior das células; Intrinseca
tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, e eritromicina =
multirresistência.
Produção de enzimas (β-lactamases) que degradam os
carbapenems. Exceto Aztreonam (faltam estudos)

Atualmente, são conhecidas quatro sub-classes de
MβLs adquiridas: IMP, VIM, SPM, e GIM.
As MβL adquiridas são codificadas por genes
localizados tanto no cromossomo quanto no
plasmídio bacteriano.
Sendo (R) Imipenem e Meropenem, dentre as
opções terapêuticas disponíveis, estão as
fluoroquinolonas e polimixinas, que podem ser
utilizadas dependendo do resultado dos testes de
sensibilidade.

As MβL adquiridas, mais comuns em nosso meio, são
as SPM. A primeira amostra de SPM-1 ("São Paulo
Metalo-b-lactamase") foi identificada em uma amostra
de P. aeruginosa de um paciente hospitalizado no
Hospital São Paulo/UNIFESP.
O gene SPM parece estar especificamente relacionado
à P. aeruginosa, pois o mesmo não foi descrito até o
momento em outras espécies bacterianas.

Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
Antibiogramas
(parte III)

Testes de suscetibilidade
antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
E-teste
Diluição
Automação

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana
(0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)
Sinergismo
Indiferença
Colônias mutantes
Antagonismo

 Método qualitativo.
 Muito utilizado (facilidade de execução e custo relativamente
baixo).
 O resultado é dado pelo diâmetro do halo de inibição medido em
milímetros.

Difusão em disco
 A interpretação dos halos é feita segundo
tabelas do CLSI (NCCLS).
 Normalmente o resultado é expresso como
S, R, I.
 Possibilita a verificação de sinergismo,
antagonismo, indiferença e colônias
mutantes.

Método de Difusão em disco
(Kirby-Bauer)
Padronização segundo as normas do Clinical and Laboratory
Standards Institute – CLSI (antigo National Comittee for Clinical
Laboratory Standards - NCCLS).

Procedimentos técnicos
v Escolha dos meios ideais;
v Preparo dos meios;
v Plaqueamento e isolamento de bactérias;
v Escolha adequada das colônias para o TSA;
v Preparo do inóculo;
v Semeadura em placa;
v Tempo e temperatura de incubação;
v Controle de qualidade dos discos de antibióticos;
v Leitura do TSA;

Meio de Cultura: Mueller-Hinton
• Excelente reprodutibilidade para TSA;
• Possui baixos teores de inibidores de Sulfamida,
Trimetoprim e tetraciclina;
• Maioria das bactérias cresce bem nesse meio;
 OBS: deve ser feito o controle de qualidade
com cepas padrão.

Preparação do Inóculo
• Inóculo mais leve: falsa S;
• Inóculo mais pesado: falsa R;
• Seleção de colônias (mesmas características morfológicas);
• Utilizar colônias de 18 a 24 horas em meio não seletivo (ex.: ágar
nutriente, ágar simples);
• A alça deve tocar 3 a 5 colônias isoladas.

Inóculo

Preparação do Inóculo
• Tocar com uma alça a superfície de cada colônia;
• Transferir para um tubo contendo 4 mL de salina;
• Suspensão direta de colônias em solução salina;
• Escala 0,5 de Mac Farland (padrão de turbidez);

Semeadura em placa
• Swab esterilizado → suspensão (retirar o excesso de líquido);
• A superfície do ágar deve estar seca;
• Inoculação por toda superfície do meio;
• Repetir por mais 2 vezes em sentidos diferentes do inicial;
• Aplicar os discos de antimicrobianos;

Aplicação dos discos
• Pinça flambada e fria;
• Os discos deverão ser pressionados para contato completo
com o ágar;
• 2 cm da borda da placa;
• 3 cm entre os discos;
→ Tempo de incubação: 18 a 24 horas (estufa a 36,5ºC);

Escolha dos antimicrobianos a serem testados
Depende de vários fatores (micro-organismo isolado, sítio da
infecção, suscetibilidade do hospedeiro, origem da
bactéria: comunidade x hospital, etc).

Princípio do Método

Leitura e Interpretação

 Causas de erro:
• Leitura errada do halo de inibição;
• Suspensão do inóculo fraca ou forte demais;
• Temperatura e tempo de incubação inadequados;
• Meio de cultura desidratado ou contaminado;
• Perda da atividade da droga no disco ou acondicionamento inadequado
dos discos no laboratório;

 Observações:
• Margem da zona de inibição: área que não apresenta evidência visível
de crescimento;
• Proteus sp: pode invadir as zonas de inibição (“véu”) sendo que uma
fina camada de crescimento dentro da zona deve ser desconsiderada;

→ Observações:
• Os halos de inibição devem ser interpretados seguindo a
tabela de break-points CLSI (NCCLS) e deverão ser
reportados como R, I e S.
• Podem ser observados antagonismo, sinergismo,
indiferença e colônias mutantes.

Antagonismo

Sinergismo

Indiferença

Colônias mutantes

E-teste
Ágar Nutriente
(0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)
→ CIM
→ CBM

E-teste
 Método quantitativo.
 Consiste em uma fita plástica fina.
 Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de
inibição simétrica ao redor da fita é visualizada.
 Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM
(Concentração Bactericida Mínima).
 O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de
determinada bactéria.
 Custo relativamente elevado, apesar da facilidade de execução.

Método do E-teste
(Aplicação das Fitas de Antimicrobianos)

Método do E-teste
 E-teste: fita plástica fina de 5 mm de largura e 50
mm de comprimento;
 Quantifica diretamente a suscetibilidade
antimicrobiana;
 Após incubação, quando o crescimento se torna
visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da
fita é visualizada;

Método do E-teste
 CIM = concentração inibitória mínima (menor
concentração de uma droga capaz de inibir o
crescimento bacteriano);
 O valor da CIM é o critério de referência para
definir a suscetibilidade de determinada
bactéria;

E-teste

Diluição
Ágar Nutriente
(0,5 MacFarland) Caldo BHI (36,5°C/24h)
Concentração crescente da droga
50L 50L50L 50L50L 50L
CBMCIM
Ausência de
crescimento
Ausência de
crescimento

Diluição
 Método quantitativo.
 Realizado em meios líquidos ou sólidos.
 Aplica concentrações crescentes de um dado antimicrobiano ao
meio de cultura bacteriano.
 Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM
(Concentração Bactericida Mínima).
 Normalmente reservado aos laboratórios de pesquisa devido às
dificuldades técnicas e ao elevado custo do teste.

Automação

Automação
 Pode ser qualitativo e/ou quantitativo.
 Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória
Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).
 Requer atenção quanto à seleção dos antimicrobianos.
 Custo relativamente elevado.

Observações gerais:
 Infecções tratadas com antimicrobianos para
os quais o micro-organismo isolado mostrou
sensibilidade in vitro têm maiores chances de
apresentar evolução clínica favorável.
 Sensibilidade antimicrobiana in vitro do
micro-organismo NÃO garante evolução
clínica favorável.

PRINCIPAIS FORMAS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
Mecanismo Ab afetado Mediação Genética Bactéria
Inativação por
b-lactamase
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Cromossômica
Plasmídea
P. aeruginosa
S. aureus
Enterobacteriaceae
Inativação enzimática
Moduladora
Aminoglicosídeos
Macrólideos
Cloranfenicol
Lincosamidas
Cromossômica
Plasmídea
P. aeruginosa
P. aeruginosa
Redução
da penetração
Quinolonas
b-lactâmicos
Aminoglicosideos
Cromossômica P. aeruginosa
Enterobacteriaceae
B. Fragilis
Alteração do local
de ligação
b-lactâmicos
Quinolonas
Aminoglicosideos
Tetraciclina
Rifamicina
Cotrimoxazol
Glicopeptideos
Cromossômica
Plasmídea
Staphylococcus
N. gonorrhoeae
Enterobacteriaceae
Enterococcus
P. aeruginosa
Efluxo ativo Macrolídeos
Estreptograminas
Gene mar A
Gene par C , pmr A
Staphylocccus aureus *
ECN
Streptococcus spp
Alteração ribossômica Quinolonas Gene erm A ou erm C Streptococcus pneumoniae
Streptococcus hemoliticos
Efluxo
(mecanismo complexo)
Quinolonas Hiperprodução de Amp C
(decorrente da alta produção de beta
lactamases cromossômicas induzíveis)
**
Pseudomonas aeruginosa
Topoisomerase II
Topoisomerase IV
Quinolonas Gene gyr A
gyr B
Streptococcus pneumoniae
ESBL
(esbl)
Cefalosporinas 3ª Geração
Monobactâmico
Cefalosporinas 4ª Geração
Amp C E. Coli
Klebsiela spp
Observações:
* Staphylocccus aureus, ECN, Strepto app com “resistência constitutiva” são resistentes à Eritromicica e à Clindomicina e os isilados com “resistência induzível”
são resistentes à Eritromicina, mas sensíveis à Clindamicina, “in vitro”, mas não “in vivo”. A Terapia Pode Resultar em Falha
* Diminuição da permeabilidade por perda de porinas (sensibilidade ao Imipenem e resistência ao Meropenem – sensibilidade às Cefalosporinas e 3ª Geração,
resistência às Carbapenemas). Produção de Metalo-betalactamase (MBL): Hidrolizam o Imipenem.
AB - Antibióticos

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA DOS AB
Local de Ação Antibiótico Mutação Cromossômica Prod. do Plasmídeo Ação do Plasmídeo
Ribossoma
Cloranfenicol Alt. Da fração
23 S ribiss. Do ARN
Acetiltransferase Destoxicação
(acetilação do gr – OH)
Tetraciclinas > do efluxo por amplificação
(repetição) do gene
Membrana protéica Efluxo do fármaco
Eritromicina Baixa afinidade da proteína
ribossômica, alteração do
fragmento 23 S ribossôma
do ARN
Metilase Metilação do fragmento
23 S ribossomal
Aminoglicosídeos Baixa afinidade da proteínas
ribossomal; metilação do
fragmento 16 S do
ribossoma do ARN
Baixa afinidade
O-fosfotransferase
O-adeniltransferase
N-acetiltransferase
Interferência com a ligação
do AB
Síntese da Membrana
celular
b-lactâmicos Baixa afinidade das proteínas
De ligação. Aumento das
b-lactamases
D-ciclosporina Redução do transporte - -
Membrana Polimixina ? (rara) - -
Síntese de Fosfato
Sulfonamidas Baixa afinidade da
dihidropteroato sintetase
Síntese resistentes às
sulfonamidas
Enzimas resistentes
Trimetoprima Timidina
Autotrófica
Dihidrofalato redutase
resistente
ADN Girase
Ac. Nalidixico
Novobiocina
Girase de baixa afinidade
Polimerase Rifampicina Baixa afinidade da
b-subunidade
- -
AB Antibióticos

ANÁLISES E PESQUISAS BACTERIOLÓGICAS
Nome:
Clínica doDr.
Material :
]
Cultura –
Bactéria (s) isolada (s) :
ANTIBIOGRAMA ( Com Antibióticos Disponíveis no Brasil)
ANTIBIÓTICOS
PENICILINAS
PENICILINA NATURAL:
BENZIL PENICILINAS (BENZETACYL)
FENOXIMETIL PENICILINAS (MERACILINA)
PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS:
AF- AMINOPENICILINAS (AMPICILINA)
(Amoxacilina)
ISOXALIL PENICILINAS (Staficilin-N)
UREÍDO PENICILINAS (Tazobactan)
AMPICILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Clavulin)
AMPICILINA + SULBACTAM (Unasyn)
TIRCARCILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Tiementin)
PIPERACILINA + TAZOBACTAN (Tazocin)
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINA
1a GERAÇÃO (CEFALEXINA)
2a GERAÇÃO (ZINNAT.)
3a GERAÇÃO (CLAFORAN)
4a GERAÇÃO (MAXCEF, CEFROM)
CARBAPENEMAS
IMIPENEM – CILASTATINA (TIENAM)
MEROPENEM
MONOBACTÂMICO
AZTREONAM (AZACTAM)
AMINOGLICOSÍDEOS
AMICACINA (NOVAMIN)
ARBECACINA (HARBECACIN)
ESPECTINOMICINA (TROBICIN)
GENTAMICINA (GARAMICINA)
NETILMICINA (NETROMICINA)
TOBRAMICINA (TOBRAMINA)
GLICOPEPTÍDEOS
TEICOPLANINA (TARGOCID)
VANCOMICINA (VANCOCIN)
RIFAMICINAS
RIFAMICINA (RIFALDIN)

MACROLÍDEOS
AZITROMICINA (ZYTROMAX)
CLARITROMICINA (KLARICID)
DIRITROMICINA (DYNABAC)
ERITROMICINA (ILOSONE)
ESPIRAMICINA (ROVAMICINA)
MIOCAMICINA (MIDECAMIN)
ROXITROMICINA (RULID)
TELITROMICINA (KETEC)
LINCOSAMIDAS
LINCOMICINA (FRADEMICINA)
CLINDAMICINA (DALACIN-C)
CLORANFENICOL
CLORANFENICOL (QUEMICETINA)
TRIANFENICOL (GLITISOL)
TETRACICLINAS
TETRACICLINA (TETRACICLINA,VIBRAMICINA)
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA TROMETANOL (MONURIL)
OUTRAS DROGAS
MUPIROCINA (BACTROBAN)
PRISTINAMICINA (PIOSTACINA)
QUINUSPRISTINA + DALFOPRISTINA (SINERCID)
QUIMIOTERÁPICOS ANTI – INFECCIOSOS
LINEZOLIDA (ZYVOX)
METRONIDAZO (FLAGYL)
SECNIDAZOL (SECNIDAL)
SULFAMETOXAZOL – TRIMETROPINA (BACTRIM)
QUINOLONAS 1ª GERAÇÃO:
ÁC. NALIDÍXICO (WINTOMYLON)
ÁC. PIPEMÍDICO (PIPUROL)
ROSOXACINA (ERADACIL)
QUINOLONAS 2a GERAÇÃO:
CIPROFLOXACINA (CIPRO)
GATIFLOXACINA (TEQUIN)
LOMEFLOXACINA (MAXAQUIN)
MOXIFLOXACINA (AVALOX)
NORFLOXACINA (FLOXACIN)
OFLOXACINA (FLOXTRAT)
PEFLOXACINA. (PEFLACIN)
OBSERVAÇÕES : S = SENSÍVEL; R= RESISTENTE ; NT= NÃO TESTADO.
.......................................................................................................................................................
EXAMINADOR

S
CH2
NH C C
CH2
C N COOH
O Núcleo Central
Penicilinas
S
NH C CH2
C N COOH
C
O Núcleo Central
Cefalosporinas
BETA-LACTÂMICOS

BETA-LACTÂMICOS
NH OCH3 C C
C N
O C CH2
COOH Núcleo Central
Cefamicinas
C
NH
C C C S
HO
C N
O COOH
Núcleo Central
Carbapenemas

BETA-LACTÂMICOS
H3N C
C N SO3
O
Núcleo Central
Monobactâmicos

PENICILINAS
S
H CH3
R N CH CH C
Amidase CH3
C N C COOH
O
Beta-Lactamases
(AC. 6 AMINOPENICILÂNICO)
H
O
C C
H
BENZIL-PENICILINA
O
C C C
N
O CH3
OXACILINA

PENICILINAS
H
O
C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMPICILINA )
H
O
HO C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMOXICILINA )

CEFALOSPORINAS
S
R1 C NH C
O CH2 R2
COOH
R1 e R2
( AC. 7 AMINOCEFALOSPORÂNICO )
A. 1ª Geração: Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefradina, Cefapirina.
B. 2ª Geração: Cefamandol, Cefoxitina, (Cefamidina).
C. 3ª Geração: Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima.
D. 4ª Geração: Cefepima, Cefopiroma.

Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina.
Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetreciclina, Doxiciclina, Minociclina.
Cloranfenicol: Cloranfenicol, Tianfenicol.
Macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Miocamicina.
Lincosamidas: Lincomicina e Clindamicina
Estreptograminas: Quinuspristina-Dalfopristina.
Bacitracina e Polimixinas
Aminoglicosídeos: Neomicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Espectinomicina.
OUTRAS DROGAS

2001 - PADRÕES DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
BACTÉRIAS ANTIMICROBIANOS
E. coli / Salmonella spp ------------- -----------------
K. pneumoniae AMPICILINA,
CARBENICILINA
Enterobacter spp AMPICILINA,
CEFALOTINA
P. mirabilis TETRACICLINAS,
NITROFURANTOINAS
S. marcescens AMPICILINA,
CEFALOTINA e
TETRACICLINAS
Enterococcus spp PENICILINA,
CEFALOTINA

Bactérias Resistência Intrínseca
Enterobactérias
Penicilina G, Vancomicina e Teicoplanina, Eritromicina, Claritromicina,
Azitromicina, Clindamicina, Linezolida, Quinuspristina/Dalfopristina,
Mupirocina, Ácido Fusídico.
Acinetobacter baumannii
Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, (Cefalotina, Cefazolina,
Cefalexina, Cefadroxil, Cefradina, Cefapirina)
Pseudomonas aeruginosa
Ampicilina, Amoxicilia/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração,
Cefalosporinas de 2ª Geração, (Cefoxitina, Cefotetam, Cefmetazol, Cefuroxima,
Cefamandol, Cefaclor, Cefetamet, Cefprozil), Cefotaxima, Ceftriaxona, Ácido
Nalidixico, Sulfametoxazol-Trimetoprima
Burkholderia capacia
Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, Colistina e/ou
Polimixina B, Aminoglicosídeos (Amicacina, Gentamicina, Netilmicina,
Kanamicina)
Stenotrophomonas
maltophilia
Todos os beta-lactâmicos – Penicilinas, Cefalosporinas, combinados com
inibidares de Beta-Lactamase, Monobactam, Carbapenens, (Imipenem,
Meropenem, Ertapenem) -, Exceto Ticarcilina/Ácido Clavulânico,
Aminoglicisídeos
Klebsiella spp. Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina
Citrobacter diversus Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina
Citrobacter freunddii
Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefoxitina
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia

Enterobacter spp.
Geração, Cefoxitina
Morganella morganii
Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína
Providencia spp.
Geração, Gentamicina
Proteus mirabilis Colistina, Nitofurantoína, Tetraciclina
Proteus vulgaris Ampicilina, Amoxicilina, Cefuroxima, Cefalotina, Colistina, Nitrofurantoína
Serratia spp.
Geração, Cefuroxima, Colistina
Serratia marcescens
Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína
Campylobacter jejuni
Campylobacter coli
Sulfametoxazol-Trimetoprima
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.

Haemophilus influenzae Penicilina G, Eritromicina, Clindamicina
Moraxella Catarrhalis Trimetoprima
Gram – Positivos Aztreonam, Colistina, Ácido Nalidixico
Estreptococcos Ácido Fusídico, Aminoglicosídeos (em baixas concentrações)
Streptococcus pneumoniae Trimetoprima, Aminoglicosídeos
Staphylococcus aureus
resistente à Oxacilina
Todos os Betalactâmicos
Enterococos
Penicilina G, Carbenicilina, Ticarcilina, todas as Cefalosporinas,
Aminoglicosídeos (exceto altos níveis)
Enterococcus faecalis Quinopristina/Dalfopristina
Listeria Cefalosporinas de 3ª Geração, Ciprofloxacina, Norfloxacina
Oplustil, C. – USP, 2005 - 2006
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.

Padrões de resistência intrínseca aos
antimicrobianos
• Klebsiella pneumoniae: ampicilina e carbenicilina;
• Enterobacter sp: ampicilina e cefalotina;
• Proteus mirabilis: tetraciclina e nitrofurantoína;
• Serratia marcescens: ampicilina, cefalotina e tetraciclina;
• Enterococcus sp: penicilina, cefalotina e estreptograminas;
• E. coli e Salmonella sp: não há resistência intrínseca, devendo-se
testar drogas de escolha para Gram negativos, embora seja totalmente
imprópria a utilização de Macrolídeos e outras substâncias
antimicrobianas de ação exclusiva sobre Gram-positivos

ANTIMICROBIANOS
ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTINFECCIOSOS
E NOMES COMERCIAIS NO BRASIL
2013
Parte V
PROFº. DRA. ANA CLAUDIA CAMARGO CAMPOS

A. ANTIBACTERIANOS
A.1. BETA LACTÂMICOS
A.1.1. PENICILINAS
A.1.1.1. Amoxicilina
Amoxicilina, Amoxil, Hiconcil, Amoxifar, Amoxil BD, Cibramox, Novocilin, Novoxil, Polimoxil,
Larocin, Amoxiped.
A.1.1.2. Amoxicilina + Ácido Clavulânico
Clavoxil, Clavulin, Novamox, Clavulin BD.
A.1.1.3. Ampicilina
Ampicilina, Amplacilina, Binotal, Ampicron, Ampifar, Ampispectrim, Ampitotal, Amplitor, Bacterion,
Binopen, Cilipen, Gramcilina, Makrocilin, Ampicilase.
A.1.1.4. Ampicilina + Sulbactam
Unasyn, Unasyn oral.
A.1.1.5. Carbenicilina
Carbenicilina.
A.1.1.6. Oxacilina
Oxacilina, Staficilin N.
A.1.1.7. Penicilina G Benzatina
Ampiretard, Benzetacil, Longacilin, Penicilina G Benzatina.
A.1.1.8. Penicilina G Cristalina
Megapen, Penicilina G potássica cristalizada.

A.1.1.9. Penicilina G Procaína
Benapen, Despacilin, Penicilina G procaína, Wycillin R.
A.1.1.10. Penicilina V (Fenoximetil Penicilina potássica)
Meracilina, Oracilin, Penicilina V, Pen-Ve-oral, Pen-ve-cidina.
A.1.1.11. Ticarcilina + Ácido Clavulânico
Timentin.
A.1.1.12. Piperacilina + Tazobactan
Tazocin.
A.1.2. CEFALOSPORINAS
. A.1.2.1. Primeira Geração
A.1.2.1.1. Cefadroxil
Cefadroxil, Cefamox, Drocef.
A.1.2.1.2. Cefalexina
Cefalexina, Keflex, Cefalexin.
A.1.2.1.3. Cefalotina
Cefalotina, Keflin neutro.
A.1.2.1.4. Cefazolina
Cefamezin, Kefazol.

. A.1.2.2. Segunda Geração
A.1.2.2.1. Cefuroxima axetil
Zinnat.
A.1.2.2.2. Cefaclor
Cefaclor, Ceclor, Ceclor AF.
A.1.2.2.3. Cefoxitina
Mefoxin, Cefoxitina sódica.
A.1.2.2.4. Cefuroxima
Zinacef.
A.1.2.2.5. Loracarbef
Lorabid.
. A.1.2.3. Terceira Geração
A.1.2.3.1. Cefamet pivoxil
Globocef.
A.1.2.3.2. Cefixima
Plenax.
A.1.2.3.3. Cefodizima
Timecef.

A.1.2.3.4. Cefoperazona
Cefobid.
A.1.2.3.5. Cefotaxima
Claforan.
A.1.2.3.6. Cefoxitina
Mefoxin.
A.1.2.3.7. Ceftazidima
Fortaz, Kefadim, Tazidem.
A.1.2.3.8. Ceftriaxona
Rocefin, Triaxin.
A.1.2.3.9. Cefpodoxima
Orelox.
. A.1.2.4. Quarta Geração
A.1.2.4.1. Cefepima
Maxicef.
A.1.2.4.2. Cefpiroma
Cefron.

A.1.3. CARBAPENÊMICOS
A.1.3.1. Imipenem – Cilastatina
Tienam.
A.1.3. Meropenem
Meronem.
A.1.4. MONOBACTÂMICOS
A.1.4.1. Aztreonam
Azactam.
A.2. AMINOGLICOSÍDEOS
A.2.1. Amicacina
Amicacina, Amikin, Novamin.
A.2.2. Espectinomicina
Trobicin.
A.2.3. Estreptomicina
Estreptomicina.
A.2.4. Gentamicina
Garamicina, Gentamicina, Septopal, Amplomicina, Gentaplus, Gentaxil.
A.2.5. Neomicina
Neomicina.
A.2.6. Netilmicina
Netromicina.

A.2.7. Tobramicina
Tobramicina, Tobrex.
A.2.8. Arbecacina
Harbekacin.
A.3. MACROLÍDEOS
A.3.1. Azitromicina
Azitromin, Azitromicina, Zitromax.
A.3.2. Claritromicina
Klaricid, Claritromicina, Klaricid UD.
A.3.3. Eritromicina
Eritromicina, Ilosone, Pantomicina, Erytrex, Eryacnen, Eribiotic, Ilotrex, Eritrofar, Ilocin, Lisotrex, Ilotrex.
A.3.4. Espiramicina
Rovamicina.
A.3.5. Miocamicina
Midecamin.
A.3.6. Roxitromicina
Rotram, Rulid, Ritroxin, Roxitron, Ritromicina.
A.3.7. Diritromicina
Dynabac.
A.3.8. Telitromicina
Ketec.

A.4. QUINOLONAS
1ªgeração
A.4.1. Ácido Nalidíxico
Wintomylon.
A.4.2. Ácido Oxolínico
Urilim, Urigram.
A.4.3. Ácido Pipemídico
Balurol, Pipram, Pipurol, Uroxina.
2ªgeração
A.4.4. Ciprofloxacina
Ciprofloxacina, Cipro, Ciflox, Ciprex, Procin, Quinoflox, Cicloxan.
A.4.5. Gatifloxacina
Tequin.
A.4.6. Lomefloxacina
Maxaquin.
A.4.7. Norfloxacina
Floxaquin, Floxinol, Noracin, Respexil, Uroflox, Chibroxin, Uroplex.
A.4.8. Levofloxacina
Levaquim.

A.4.9. Moxifloxacina
Avalox.
A.4.10. Ofloxacina
Floxtat, Ofloxan, Oflox, Ofloxacina.
A.4.11. Pefloxacina
Peflacin.
A.5. TETRACICLINAS
A.5.1. Doxiciclina
Vibramicina, Doxiciclina.
A.5.2. Minociclina
Minomax.
A.5.3. Oxitetraciclina
Terramicina.
A.5.4. Tetraciclina (Cloridrato e Fosfato)
Ambra-Sinto, Infex, Statinclyne, Tetraciclina, Tetrex.

A.6. SULFONAMIDAS
A.6.1. Sulfadiazina
Sulfadiazina, Sulfadiazima de prata.
A.6.2. Sulfadoxina
Fansidar.
A.6.3. Sulfametoxazol-Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Bactrim, Bactrim F, Infectrin, Infectrin F, Assepium, Bactricin, Bactrisan, Bactoprim, Baxapril,
Benectrim, Duoctrim, Ectrim, Espectrin, Imuneprin, Infectracin, Leotrim, Lupectrin, Metorprin,
Neotrin, Quiftrim, Roytrim, Septiolan, Silpin, Sulfametoxazol-Trimetoprim, Teutrin, Trimexazol.
A.7. GLICOPEPTÍDEOS
A.7.1. Teicoplanina
Targocid.
A.7.2. Vancomicina
Vancomicina, Vancocina.
A.8. OUTROS ANTIMICROBIANOS ANTIBACTERIANOS
A.8.1. Ácido Fusídico
Verutex.
A.8.2. Clindamicina
Dalacin-C.
A.8.3. Lincomicina
Frademicina, Lincomicina, Lincoplex, Macrolin.

A.8.4. Cloranfenicol
Cloranfenicol, Cloromicetina, Quemicetina, Sintomicetina, Farmicetina, Clorfenil, Neo-fenicol.
A.8.5. Fosfomicina Trometanol
Monuril.
A.8.6. Metronidazol
Flagyl, Metronidazol, Metronix.
A.8.7. Mupirocina
Bactroban.
A.8.8. Nitrofurantoína
Macrodantina, Urofuran, Furoxona, Furadantina.
A.8.9. Rifamicina
Rifocina, Rimactan.
A.8.10. Secnidazol
Secnidal.
A.8.11. Tianfenicol
Glitisol, Flogotisol.
A.9. ESTREPTOGRAMINAS
A.9.1. Pristinamicina
Piostacina.
A.9.2. Quinuspristina – Dalfopristina
Synercid.

A.10. METENAMINA
Sepurin, Urosalin, Cystex.
A.11. LINEZOLIDA
Zyvox.
A.12. ROSOXACINA
Eradacil.
B. ANTIFÚNGICOS
B.1. ANFOTERICINA B (DESOXICOLATO)
Anfotericina B, Fungizon.
B.2. ANFOTERICINA B (DISPERSÃO COLOIDAL)
Anphocil.
B.3. ANFOTERICINA B (LIPOSSOMAL)
Ambisome.
B.4. CETOCONAZOL
Cetoconazol, Candoral, Cetonax, Cetonil, Cetozol, Fungoral, Ketocon, Ketonan, Nizoral.
B.5. FLUCONAZOL
Fluconazol, Flunazol, Lertus, Monipax, Zoltex.
B.6. FLUCITOSINA
Ancotil.

B.7. GRISEOFULVINA
Fulcin, Sporostatin.
B.8. ITRACONAZOL
Itraconazol, Itranax, Sporanox.
B.9. TERBINAFINA
Lamisil.
C. ANTIVIRAIS
C.A. ANTIVIRAIS pp ditos
C.A.1. ACICLOVIR
Aciclovir, Aviral, Zovirax.
C.A.2. AMANTADINA
Mantidan.
C.A.3. CIDOFOVIR
* não disponível no Brasil. Vistide.
C.A.4. FANCICLOVIR
Famvir, Famvir-P.
C.A.5. FOSCARNET
Foscavir.

C.A.6. GANCICLOVIR
Cymevene.
C.A.7. INTERFERON-ALFA
Interferon alfa 2b humano, Intron-a, Inter-if.
C.A.8. INTERFERON-ALFA 2A
Roferon A.
C.A.9. INTERFERON-ALFA 2B
Interferon alfa-2b humano, Intron-a, Inter if.
C.A.10. INTERFERON BETA 1-b
Betaferon.
C.A.11. RIBAVIRINA
Virazole.
C.A.12. VALACICLOVIR
Valtrex.
C.B. ANTI-RETROVIRAIS
C.B.1. ABACAVIR
Ziagenavir.
C.B.2. LAMIVUDINA – (3TC)
Epivir, Biovir.
C.B.3. ZALCITABINA (ddC)
Hivid.

C.B.4. ZIDOVUDINA (ZDV ou AZT)
Retrovir, Biovir ZDV.
C.B.5. DELAVIRDINA (DLV)
Rescriptor.
C.B.6. EFAVIRENZ (EFZ)
Stocrin.
C.B.7. NEVIRAPINA
Viramune.
C.B.8. ADEFOVIR
* não disponível no Brasil. Preveon.
C.C. INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
C.C.1. AMPRENAVIR
* não disponível no Brasil. Agenerase.
C.C.2. INDINAVIR
Crixivan.
C.C.3. NELFINAVIR (NLF)
Viracept.
C.C.4. RITONAVIR (RTV)
Norvir.

D. ANTITUBERCULOSOS
D.1. PRIMEIRA LINHA (RHZ)
Rifampicina (R) + Hidrazida ou Isoniazida (H), e Pirazinamida (Z).
D.2. SEGUNDA LINHA (SEMZ)
Estreptomicina (S), Etionamida (E), Etambutol (M), Pirazinamida (Z).
D.3. TERCEIRA LINHA
Associação de drogas após exames culturais e teste de sensibilidade.
D.4. ÁCIDO PARA-AMINO SALICÍLICO (PAS)
PAS.
D.5. CICLOSERINA
Cicloserina.
D.6. ESTREPTOMICINA
Estreptomicina.
D.7. ETAMBUTOL
Etambutol.
D.8. ETIONAMIDA
Etionamida.
D.9. ISONIAZIDA (HIDRAZIDA)
Isorifampicina.

D.10. PIRAZINAMIDA
Pirazinamida.
D.11. RIFAMPICINA
Rifampicina, Rifaldin.
D.12. TERIZIDONA (V)
Terizidona.
D.13. TIOACETAZONA (T)
Tioacetazona.
D.14. OUTRAS DROGAS TUBERCULOSTÁTICAS
D.14.1. Kanamicina
D.14.2. Amicacina
D.14.3. Capreomicina
D.14.4. Rifabutina
D.14.5. Rifapentina
D.14.6. Quinolonas

-Drogas a Serem Evitadas Na Gestação: ( A, B, C, D, ...X )
.
Aciclovir, PAS, Amantadina, Amicacina, Aztreonan, Canamicina, Carbazona,
Ceftriaxona, Cetoconazol, Ciprofloxacina, Claritromicina, Cloranfenicol,
Clortetraciclina, Diritromicina, Esparfloxacina, Espiramicina, Estreptomicina,
Flucitosina, Fluconazol, Ganciclovir, Gentamicina, Griseofuluina, Indoxiuridino,
Imipenen, Indinavir, Interferon a, b,g, Iodo, Iodopovidona, Levofloxacina,
Lomefloxacina, Mebendazol, Metenamina, Miconazol, Moxalactam, Minociclina,
Nevirapina, Norfloxacina, Novobiocina, Oxitetracilina, Pamoato de Pirantel,
Pamoato de Pirvinio, Paromomicina, Pentamidina, Primetamina, Quinina,
Quinolonas, Ribavirina, Rifampicina, Teicoplanina, Tiabendazol, Muitas Vacinas,
Vancomicina, Vidarabina, Zidovudina.
Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz

.
Qualquer Substância Administrada à Mãe Tem o Potencial de Ultrapassar a
Barreira Placentária e Exercer Atividade Sobre o Feto, a Menos Que Seja
Metabolizada ou Modificada. O Transito de Substâncias Entre Mãe e Feto
Estabelece-se em Torno da 5ª Semana de Gestação Sendo que as Moléculas de
Baixo Peso Molécula Transitam Livremente, Dependendo Apenas do Gradiente de
Concentração.
Acredita-se que no Período de Fertilização e Implantação ( 17 dias ) as Drogas
Tóxicas Tenham um Efeito Tudo ou Nada!
No Período da Organogênese ( 18 a 56 dias ) a Suscetibilidade às Malformações é
Máxima, Sendo o Período Teratogênico Clássico.
.
Na Gestação

 O Conhecimento dos Efeitos das Drogas Ingeridas pela Nutriz
Sobre Criança é Limitado.
 Apesar de Haver Muitos Estudos Sobre as Concentrações de
Medicamentos no Leite Materno os Ensaios são Limitados em
Número e em Adequação Metodológica. Há Relatos de Problemas,
Mas Não se a Droga For Inócua. Reações Alérgicas São Possíveis,
Mas Raras.
 Microbiota Intestinal do Recém-nascido, Além de Diferentes
Graus de Toxicidade Para Outros Locais Têm Sido Descritas.
Na Amamentação

Antibióticos na Lactação
As Drogas Não Citadas São Provavelmente, Seguras __ Ou Ainda Não Existem Dados.
Ácido Nalidíxico ( Hemólise em Neonatos )
Ampicilina ( Candidiase e Diarréia )
Azitromicina ( A Droga se Acumula no Leite )
Ciprofloxacina ( Não Usar, Riscos Potenciais )
Clindamicina ( Diarréia )
Clofazima ( Hiper Pigmentação do Bebê )
Cloranfenicol ( Riscos Teóricos, Cautela )
Dapsona ( Anemia Hemolítica )
Didanosina e Diritromicina Não Há Dados
Esparfloxacina e Espectinomicina Não Há Dados
Metronidazol ( Diarréia )
Nitrfurantoina ( Hemólise )
Penicilina ( Alergia, Evitar )
Rimantadina ( Efeitos Adversos em Ratos, Altas Concentrações no Leite, Evitar )
Sulfixazol ( Hemólise )
Zalcitabina ( Altas Concentrações no Leite, Evitar )
Zidovudina ( Alta Excreção no Leite , Evitar )

ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
1. Quando há sinergismo:
- Sulfmetoxazol + Trimetoprim
- Penicilina + Aminoglicosideo
2. Ampliação de espectro:
- Infecções polimicrobianas
- Pacientes neutropênicos
- Infecção grave por bactérias desconhecida
- Choque séptico
- Endocardite aguda
- Pneumonia por aspiração
3. Prevenção de resistência bacteriana:
- Tuberculose
- Hanseníase
4. Resposta insatisfatória como uma única droga:
- Infecção grave por Pseudomonas
- Brucelose
- Endocardite por Enterococo

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Barros, E. et alli - ANTIMICROBIANOS – Consulta rápida. Artes Médicas, 3a ed, 2001.
Murray, D. et alli – MICROBIOLOGIA MÉDICA. Guanabara Koogan, 4a ed, 2004.
Tavares, W. – MANUAL DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTI-INFECCIOSOS.
Livraria Atheneu, 3a ed, 2001.

Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
Comentários
(parte VI)

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
 Ainda há um atual descrédito em nosso meio com
essa técnica laboratorial considerada como muito
importante e um dos pontos de apoio da medicina
mundial, doenças infecciosas bacterianas,
principalmente nos Estados Unidos e Europa.
 Os métodos laboratoriais empregados para o
antibiograma são todos confiáveis, alguns mais
sofisticados, consequentemente, mais caros, mas,
nem por isso os mais simples e baratos deixam de ser
úteis, quando empregados de maneira correta, com
rigor em suas etapas.

 A difusão foi o método mais utilizado em nossos
laboratórios de análises clínicas, incluindo as de
hospitais, seguindo orientações internacionais não
muito claras, com falta de padronização –
apresentando falsas resistências (número de germes
inoculados, constituição dos meios de cultura, discos
utilizados nos testes)
 Além de falhas na escolha da droga antimicrobiana,
leitura e interpretação geraram a desconfiança hoje
observada pelos médicos mais antigos.

 Os antimicrobianos não eram, também, farmacologicamente,
muito bem conhecidos. Aqueles que poderiam ser depressores
da ação imunitária (Rifamicina, Ácido Fusídico, Cloranfenicol,
Cotrimoxazol, Tetraciclinas), como os estimuladores da
fagocitose e ação antimicrobiana aumentada no soro
(Eritromicina e Clindamicina);
 Aqueles que poderiam determinar em maior grau as reações de
hipersensibilidade alérgica, as infecções positivas entre as drogas
(entre si e com outras substâncias medicinais como Penicilinas e
Ácido Acetil Salicílico, e as negativas, como Ampicilina e
corticóides), a toxidade aumentada: Aminoglicosídeos e Ácido
Etacrínico (otológicas) – Gentamicina e Cefalotina
(Nefrotoxidade), Tetraciclinas e Riboflavina (Fotossensibilidade),
etc.

 Não se conhecia a necessidade da retirada de tecido
fibroso, cálculos, esquírolas ósseas, queimados para
que os antimicrobianos pudessem entrar em contato
direto com as bactérias em lugares ricos em ácido
fólico, como ocorre sempre com Enterococcus
faeccalis, por exemplo.
 As presenças de colônias mutantes não eram levadas
muito a sério nos testes.

 Infecções urinárias por Proteus. sp – sensível ao Cloranfenicol
“in vitro” (pela diluição ou difusão) não respondiam ao fármaco,
no tratamento, provavelmente, pela sua baixa eliminação pelo
aparelho urinário.
 Não se atentava para os biofilmes e as infecções simultâneas por
cocos, – Staphylococcus spp e Streptococcus pyogenes: Na
orofaringe, com os primeiros elaborando Beta-lactamases,
protegendo os outros da ação de Penicilinas ou Cefalosporinas,
contradiziam “in vivo” resultados muitas vezes observados “in
vitro”.

 As tabelas de observação de sensibilidade e/ou resistência não
tinham análises críticas para cada droga e espécies bacterianas
em milhares de casos clínicos para que se formulassem regras
precisas anualmente corrigidas pela C.L.S.I. (Clínical Laboratory
Standards Institute antes conhecida como NCCLS).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barros, C. Et aL. – Antimicrobianos, Consulta Rápida. Artmed 3ª edição Porto
Alegre. 2001.
Tavares, (N). - Antibióticos e Quimioterápicos Anti-infecciosos. Guanabara,
3ª edição Do. Atheneu. 2001.
Trabulsi, L.R. Et aL. – Microbiologia, 3ª edição. Atheneu. 1998.
Javets, Brooks, G.F. Et. aL. – Microbiologia Médica. 3ª edição. Guanabara.
Koogan. 2000.
Tortora, G. J. Et. aL. Microbiologia. 6ª edição. Artmed. 2000.
Murray, P.R. Et. Al. Microbiologia Médica. 4ª edição. Guanabara/ Koogan. 2004.

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and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995;
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Furtado GH, Martins ST, Coutinho AP, Soares GM, Wey SB, Medeiros EA. Incidence of
vancomycin-resistant Enterococcus at a university hospital in Brazil. Rev Saúde Pública.
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http://jmm.sgmjournals.org/cgi/reprint/55/5/567
•Camargos P, Fischer GB, Mocelin H, Dias C e Ruvinsk R. Penicillin resistance and
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Reviews. September 2006; Volume 7; 209-214. Clique aqui para acessar o texto.
•Carvalhanas TRMP, Brandileone MCC, Zanella RC. Meningites Bacterianas. Boletim
Epidemiológico Paulista, maio 2005; 17(2): 15-27. Acessível em:
ftp://ftp.cve.saude.sp.gov.br/doc_tec/outros/bol_bepa1705.pdf
•CLSI. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility testing. Approved
standard M100-S17, 17th ed. 2007.Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne,
Pa. Acessível em: http://www.nccls.org/

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