Farmacologia

1. Farmacologia do sistema noradrenérgico, dopaminérgico e adrenérgico

6. BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS tirosina noradrenalina dopamina DOPA DOPA descarboxilase Tirosina hidroxilase Dopamina  -hydroxilase Etapa limitante da velocidade da síntese de NA adrenalina Feniletanolamina N-metil transferase OH CH 2 CH NH 2 COOH OH OH CH 2 CH NH 2 COOH OH OH CH CH 2 NH 2 OH OH OH CH CH 2 NH OH CH 3 OH OH CH 2 CH NH 2 COOH COOH

9. Metabolismo das catecolaminas DOPGAL = 3,4 dihidroxifenil- glicoaldeído DOPEG = 3,4 dihidroxifenil- etilenoglicol DOMA = ác. 3,4 dihidroxi- madélico MOPEG = 3-metoxi-4-hidroxi- feniletilenoglicol VMA = ác. 3-metoxi-4-hidroxi- madélico Norepinefrina Epinefrina DOPGAL Normetanefrina DOMA DOPEG Metanefrina MAO MAO COMT COMT Aldeído redutase Aldeído desidrogenase COMT COMT Aldeído redutase Aldeído desidrogenase MOPEG VMA MOPEGAL MAO MAO

10. TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA NA NA NA    2 célula pós-sináptica célula efetora terminação nervosa neurônio noradrenérgico tirosina Síntese de NA Captação1 metabólitos MAO – Captação2 NA COMT metabólitos NA

11. RECEPTORES ADRENÉRGICOS Emorine (1989) ISO = NA > ADR  3 ADR – Adrenalina, NA – Noradrenalina, ISO- Isoproterenol Ahlquist (1948)   ADR  NA >> ISO ISO > ADR  NA Lands (1967)  2 ADR  NA ADR >>>>NA  1

12. RECEPTORES ADRENÉRGICOS  1A  1  1B  1D Coração, fígado, pulmão, cerebelo Rim, aorta, córtex cerebral Próstata, aorta, córtex cerebral Langer (1973)  1  2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório  2A  2  2B  2C Pré-sináptico / plaquetas, medula Rim, fígado Córtex cerebral

16. Receptor  -adrenérgico

18. Receptor  -adrenérgico

19. Efeitos mediados pelos principais tipos de receptores adrenérgicos ADRENOCEPTORES  1  2  1  2 Vasoconstricção  RVP -  PA Contração de esfincters Midríase Taquicardia  DC Lipólise  secr. Renina Vasodilatação - RVP Broncodilatação Relaxamento M. uterina  liberação Insulina  Lib. NE  Lib. Insulina  3

21. Farmacocinética Predominante/ renal Eliminação MAO e COMT; Fígado Metabolização Hidrossolúveis – Não atravessa BHE Lipossolúveis – Atravessa BHE Distribuição Associação aos ALs (prolonga a anestesia) Absorção iv, im, sc (catecolaminas) Oral (não catecolaminas) Gotas nasais ou Aereosol Administração

22. Efeitos vasculares da epinefrina Baixas Doses 0,1  g/kg  Redução PA -  2 Doses Moderadas 10  g/kg  Pressão Arterial Ação inotrópica (+)   contratilidade cardíaca;  DC Ação cronotrópica (+)   FC;  Vc Vasoconstricção venosa (  RV) Vasoconstricção arteriolar (doses elevadas) Mecanismos do Efeito  PA

23. Outras ações farmacológicas da epinefrina Glicogenólise e gliconeogênese hepática  1 ;  2 Fígado Glicogenólise,  captação K + , Tremor  2 M. Esquelético (-) Insulina; (+) insulina  2 ; ;  2 Pâncreas Broncodilatação  secreção  2  Pulmão Relaxamento Músculo detrusor Contração do esfíncter   Bexiga Relaxamento ML,  Tônus  ;  ML GI  F.S. cutâneo  F.S. Músculos Esqueléticos  F.S. Renal  1  2  1 Vascular Efeitos Receptor Tecidos

24. DOPAMINA – D1 >  >   -  RVP -  PA Dose alta: > 10  g/kg/min  - Estimulação cardíaca:  DC-  FC -  PA Dose média: 10  g/kg/min D 1 - Vasodilatação renal, mesentérica, cerebral e coronariana Dose baixa: Até 3  g/kg/min Efeitos Cardiovasculares e renais DOSES DOPAMINA  Falência cardíaca congestiva severa associada com insuficiência renal  Choque séptico e cardiogênico Indicações Terapêuticas Náuseas e vômitos Taquicardia – hipertensão - arritmias Dor de angina Cefaléia Efeitos Adversos

25. DOBUTAMINA -  1 e  Estimulação cardíaca:  DC -  FC -  PA (-) Dobutamina Potente Agonista  1 Potente Antagonista  1 Agonista  1 (+) Dobutamina Tratamento da descompensação cardíaca Pós-cirurgia cardíaca, IAM ou ICC Benefícios:  DC -  ejeção 0/  FC - PA Indicações Terapêuticas  PA -  FC -  Vc NAV  atividade ectópica ventricular Efeitos Adversos

26. AGONISTAS  2 SELETIVOS Agonistas Adrenérgicos (+)  1 (+)  2 Taquicardia Arritmias Broncodilatação Prolonga a gestação Metaproterenol (oral, inalação) Terbultalina (oral, inalação, sc) Albuterenol (oral, inalatório) Agentes inalatórios : Pinbuterol, Bitolterol, Fenoterol, Formoterol*, Salmeterol* Ritodrina (oral – prolongar gestação ) * Duração ação > 12h

27. AGONISTAS  2 : Asma Brônquica Efeitos Adversos Efeitos Adversos: Tremor  Tolerância Fadiga, ansiedade Taquicardia Tolerância (Down regulation) oral– hiperglicemia,  [AGs]p, hipocalemia • Broncodilatação -  resistência • Inibição da liberação de Leucotrienos e Histamina pelos mastócitos do tecido pulmonar • ? Inibição da Fosfolipase A2 Efeitos Benéficos dos agonistas  2 no Tratamento da Asma

28. AGONISTAS  1 SELETIVOS Vasoconstricção   RVP   PA Hipotensão Previne hipotensão provocada pela anestesia espinhal Metaraminol Mefentermina Ação Direta e Indireta Hipotensão, descongestionante nasal Hipotensão Fenilefrina Metoxamina Ação Direta Indicações Exemplos Classificação

29. AGONISTAS  2 SELETIVOS CLONIDINA Guanfacina Guanabenz Metildopa Indicações Clínicas:  ANTIHIPERTENSIVOS  Abstinência a narcóticos e álcool  Potencializa ação analgésica Efeitos Adversos:  Sedação  Bradicardia  xerostalmia  Disfunção sexual PAM Clonidina iv +  2 vascular  Atividade simpática

30. Anfetamina e estimulantes do SNC Ação Indireta: libera DA e NE Potente estimulante do SNC e receptores  e  periféricos CV :  PA – Taquicardia - Arritmias ML bexiga: contração de esfíncter – retenção urinária Metabólicos:  glicogenólise e lipólise SNC:  fome;  fadiga;  alerta – insônia  humor, iniciativa, auto-confiança, concentração  ansiedade, cefaléia, delírio e alucinações Tolerância e Dependência EFEITOS DA ANFETAMINA

31. Indicações Terapêuticas  ADRENALINA - Parada cardíaca - Reações alérgicas: edema de glote – choque anafilático - Broncoespamo - Associação com os Anestésicos Locais - Hipotensão arterial  DOPAMINA - Choque – restabelecer a perfusão tecidual  SALBUTAMOL / TERBUTALINA  CLONIDINA - Asma - HAS  EFEDRINA / FENILEFRINA  ANFETAMINA - Descongestionante nasal - Obesidade

33. Receptores adrenérgicos e efeitos mediados ADRENOCEPTORES  1  2  1  2 Vasoconstr. Arterial  RVP -  PA Vasoconstr. Venosa Contração de esfincter Midríase Taquicardia  DC Lipólise  secr. Renina Vasodilatação - RVP Broncodilatação Relaxamento M. uterina  liberação Insulina  Lib. NE  Lib. Insulina (-) lipólise Agreg. Plaquetária (  2A ) Contração artérias e veias Vasodilatação (NO)  3 BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

34. Bloqueadores  -Adrenérgicos: classificação e mecanismo de ação • Antagonistas Não-seletivos: Haloalquilaminas: Fenoxibenzamina (  1 =  1 ) Imidazolinas: Fentolamina (  1 =  1 ) Talazolina (  2 >  1 ) • Antagonistas seletivos  1 : PRAZOSIN Indoramina Doxazosin Terazosin Tamsulosina (  1A >  1B ) • Antagonistas seletivos  2 : Ioimbina • Derivados da Ergot: Ergotamina, dihidroergotamina Curta duração Longa duração Antagonista irreversível Outros: Competitivo reversível

35. Efeitos do antagonista  no  PA induzida pela Fenilefrina, NE e Epinefrina Antagonista  1 PAM Fenilefrina NE Epinefrina NE/  1 cardíaco EPI (  2 )

36. Efeitos Cardiovasculares Antagonistas  -adrenérgicos  1  2 Vasodilatação arterial -  RVP Vasodilatação venosa -  RV  PA  Liberação pré-sináptica de NE  atividade simpática reflexa Taquicardia reflexa  DC

39. N A N C FENTOLAMINA: Disfunção Sexual ESTÍMULO SEXUAL Parassimpático Simpático ACh VIP Endotélio NO Endotelina  EREÇÃO PENIANA  M. Liso cavernoso NA Fentolamina

40. Antagonistas seletivos  1  2 Vasodilatação: Arteriolar -  RVP Venosa -  RV Ausência de Taquicardia Reflexa  PA  1 - 5-10 >60 Tamsulosin - 3-5 64 Alfuzosin ~36 20 > 90 Doxazosin ~18 12 > 90 Terasozin 7-10 2-3 50- 70 Prazosin Duração (h) T 1/2 (h) Biodisponibilidade oral (%) Fármacos

43. TANSULOSIN  1A  1B * Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA (Wilde & Mctauishi, 1999) “ próstata” “ vascular”

44. Efeitos adversos dos Bloqueadores  SINTOMAS FREQUÊNCIA Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12% Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% Palpitação ......................................................... 3 – 10% Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5% Hipotensão e síncope*........................................... <0,5% *fenômeno de 1a dose com prazosin

46. Classificação: seletividade  -Bloqueadores Cardioseletivos: Antag.  1 Não-seletivos: Antag.  1 e  2 Antag.  + Antag.  1 Antag.  1 + Agonista  2 Metoprolol Atenolol Acebutolol* Esmolol Betaxolol Bisoprolol Nebivolol Practolol* Celiprolol Propranolol Nadolol Timolol Pindolol* Bopindolol* Carteolol* Oxprenolol* Penbutolol* Labetolol Carvedilol Medroxalol Bucindolol * ASI = agonista parcial

47. Classificação: Lipossolubilidade  Lipossolubilidade  Lipossolubilidade Propranolol Metoprolol Oxprenolol Acebutalol Atenolol Nadolol Labeolol Cervedilol SNC SNC Importância:  Ação SNC  Metabolização hepática  Eliminação renal

48. Propriedades farmacocinética de alguns  -bloqueadores * Kp = coeficiente de partição água/octanol 2 – 4h 1.9 ~ 40 % Acebutolol 5 – 8h 0.23 ~ 50% Atenolol 10 min - - Esmolol 3 – 4h 2.15 ~ 40 % Metoprolol  1-seletivos: 10 – 20h 0.7 ~ 35% Nadolol 3 – 4h 1.75 ~ 75 % Pindolol 3 – 5h 2.1 ~ 50 % Timolol 3 – 5h 3.65 ~ 25 % Propranolol Não seletivos: T1/2 Log Kp* Biodisp.oral Fármaco

49.  -bloqueadores: Vias de eliminação 100 % 80 60 40 20 0 0 % 20 40 60 80 100 Propranolol Metoprolol Labetolol Betaxolol Bevantolol Dilevantol Oxprenolol Penbutolol Timolol Acebutolol Pindolol Atenolol Nadolol Sotalol Carteolol Celiprolol Bisoprolol Diacetolol Pelo rim Pelo fígado

50.  -bloqueadores: Mecanismo de Ação Antagonistas Competitivos Agonistas parciais (*ASI)  do efeito pelo agonista parcial Log dose Agonista % Resposta 100 % Agonista Parcial Agonista Total (+) Antagonista Competitivo

53. Comparação dos efeitos cv do agonista parcial e antagonista  1 Agonista Antagonista    Efeito cronotrópico (+) -  FC    Efeito inotrópico (+) -  DC    Agonista Parcial    Coração:

55. Efeitos dos bloqueadores  no pulmão Propranolol (-) receptor  2 (-) receptor  1 Bronco- constricção Crise respiratória em Pacientes asmáticos ou DPOC Indivíduo normal Asmático - DPOC  Antagonista  1 Celiprolol  Agonista  2  Perspectiva

58. Indicações Terapêuticas dos  -bloq. Sistema Cardiovascular:  Hipertensão arterial sistêmica  Angina estável (  consumo O 2 )  Disritmias cardíacas  Infarto do miocárdio  Falência cardíaca leve a moderada- carvedilol

60. Efeitos do oxprenolol na frequência cardíaca durante uma partida de futebol Tempo (min) Frequência cardíaca (bpm) Oxprenolol 40 mg (via oral)

61.  -bloqueadores: ICC leve a moderada Beta-blocker Estimation of Survival Trial (BEST), 1999 Metoprolol Bisoprolol Carvedilol Bucindolol ICC leve / moderada:  Melhora da função cardíaca  Prolonga a sobrevida Possíveis Mecanismos:  Redução do efeito simpático da ICC  Inibição da liberação renina -  SRAA  Inibição do remodelamento cardíaco  Inibição da apoptose induzida pela ativação  (Singh et al, 2000)

64. Contra-indicações e Precauções  Interupção lenta em pacientes com coronariopatias para não precipitar uma crise de Angina ou infarte. (  -bloq. Crônico – “up regulation”) Carvedilol  1-seletivo  1-seletivo + agonista  2 Clonidina Hiprossolúvel Ajuste da dose Ajuste da dose  1-seletivo IC compensada Diabetes mellitus Asma Leve Gravidez Insuf. Hepática Insuf. Renal Idade avançada Hiperlipidemia Bradicardia severa Bloqueio AV severo Asma Broncoespasmo grave Depressão severa Vasculopatias periféricas ativas (gangrena, necrose) Fenômeno de Raynauld Caso necessário CI Relativa CI absoluta

65. Interações Medicamentosas Fármacos que inibem as enzimas microssomais Cimetidina Clorpromazina Furosemida Drogas que provocam indução enzimática: Barbitúricos Rifampicina Fumantes Propranolol + Lidocaína   nível sérico de lidocaína Propanolol + Bloq. De canais de Ca ++   DC, FC e Vc NAV  Efeito hipotensor dos  -bloq.  Efeito hipotensor dos  -bloq.