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GENES Y MOLECULAS DEL
 COMPLEJO MAYOR DE
 HISTOCOMPATIBILIDAD
HISTORIA
* TRASPLANTE EN RATONES - Base genética para el reconocimiento del injerto como
tejido extraño.
Genes de Histocompatibilidad.

* ESTUDIOS SEROLOGICOS EN HUMANOS George Snell. 40’
 - Jean Dausset 60’.
En presencia de complemento el suero del receptor lisa los linfocitos del
Donante
                         ALOSUEROS - ALOANTICUERPOS

                                               ALOANTIGENOS


                                                       HLA

* RESPUESTA INMUNITARIA- Baruj Benacerraf y Hugh McDevitt. 60’
PREMIO NOBEL 1960 Macfarlane Burnet y Peter B Medawar “Inmunidad adquirida
en los trasplantes de tejidos.
PREMIO NOBEL 1980. Benacerraf, Dausset y Snell. “Estructuras de la superficie
celular determinadas genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas”

PREMIO NOBEL 1996. Doherty y Zinkernagel. “Las células efectoras deben reconocer
2 señales de una célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra de la
molécula MHC normalmente presente en la célula”
MAPA ESQUEMATICO DEL MHC
HUMANO

   DP         DQ     DR    C’   B       C   A


         REGION D



MURINO

   K          I-A    I-E   C’       D       L


              REGION I



   MHC CLASE I
   MHC CLASE II
   MHC CLASE III
ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL CMH HUMANO
MAPA DEL MHC HUMANO
MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA
CADENA α DE LAS MOLECULAS MHC
            CLASE I




   1    2    3        4   5   6
Mapa del gen que codifica la cadena α
    de la molécula MHC clase II


          α1       α2
 MHCII                       TM




     1    2        3         4
5‘UT L   α1       α2      TM/CYT   3‘UT
MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA
CADENA β DE LAS MOLECULAS MHC
           CLASE II




  1     2          3   4
Localización de las moléculas del MHC
            Tejido                        Clase I                         Clase II
                                    Tejido Linfoide
          Células T                       +++                                 +
          Células B                       +++                              +++
         Macrófagos                       +++                               ++
Otras APC (Células dendríticas)           +++                              +++
  Células del epitelio tímico              +                               +++
                                Otras células nucleadas
          Neutrófilos                     +++                                 -
         Hepatocitos                       +                                  -
            Riñón                          +                                  -
           Pulmón                          +                                  -
                                 Células no nucleadas
       Glóbulos Rojos                       -                                 -
                                                      Elsevier Science, Gardland Publising 1999
Nomenclatura de alelos HLA
Nomenclatura           Indica
HLA                Region
HLA-DRB1           Locus
HLA-DRB1*13        Alelos
HLA-DRB1*1301      Un alelo específico



   Nomenclatura de alelos H-2
Nomenclatura           Indica

H- 2               Region
H- 2K              Locus
H- 2Kd             Un alelo específico
POLIMORFISMO DE GENES MHC
     MHC CLASE I                   MHC CLASE II




         617



                                                  463


338



               179
                       111
                                    59
                             22            28
                                                        3

 A        B        C   DPβ   DPα    DQ β   DQα    DRβ   DRα
TIPIFICACION DE MOLECULAS MHC

                          EXTRACCION DE DNA



                                     PCR
                     CLASE I                 CLASE II



                                             INICIADOR
                                                         DNAg BLANCO
INICIADOR

    1       2    3         4        5
                                                 AMPLIFICACION
                                                 PCR
                                 INICIADOR
                                                                   INICIADOR

                                                          PRODUCTO DE
                                                          PCR




                               RESULTADOS
TIPIFICACION HLA CLASE I: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA
                                  MOLECULAR


       HLA-A                         HLA-B                      HLA-C                        HLA-E               HLA-G
Serología      Alelos         Serología    Alelos          Serología    Alelos         Serología  Alelos   Serología   Alelos
A1             A*0101,0102    B7           B*0702–0706     Cw1          Cw*0102,0103      —       E*0101            G*01011–
A2             A*0201–0217    B8           B*0801–0803     Cw2          Cw*02021,02022                                  0104
A3             A*0301,0302    B13          B*1301–1303     Cw3          Cw*0302–0304
A11            A*1101–1103    B14          B*1401,1402     Cw4          Cw*0401–0403
A23(9)         A*2301         B15          B*1501–1531     Cw5          Cw*0501
A24(9)         A*2402–2410    B18          B*1801–1803     Cw6          Cw*0602
A25(10)        A*2501         B27          B*2701–2710     Cw7          Cw*0701–0705
A26(10)        A*2601–2608    B35          B*3501–3518     Cw8          Cw*0801–0803
A29(19)        A*2901,2902    B37          B*3701–3702     —            Cw*12021–1203

A30(19)        A*3001–3004    B38(16)      B*3801–3802     —            Cw*1301
A31(19)        A*31012        B39(16)      B*39011–3909    —            Cw*1402,1403
A32(19)        A*3201         B40          B*40011–4008    —            Cw*1502–1505
A33(19)        A*3301–3303    B41          B*4101,4102     —            Cw*1601,1602
A34(10)        A*3401,3402    B42          B*4201,4202     —            Cw*1701,1702
A36            A*3601         B44(12)      B*4402–4407
A43            A*4301         B45(12)      B*4501
A66            A*6601,6602    B46          B*4601
A68(28)        A*68011–6803   B47          B*4701
A69(28)        A*6901         B48          B*4801,4802
A74(19)        A*7401         B49(21)      B*4901
—              A*8001         B50(21)      B*5001
                              B51(5)       B*5101–5107
                              B52(5)       B*52011,52012
                              B53          B*5301
                              B54(22)      B*5401
                              B55(22)      B*5501–5503
                              B56(22)      B*5601,5602
                              B57(17)      B*5701–5704
                              B58(17)      B*5801,5802
                              B59          B*5901
                              B67          B*67011,67012
                              B73          B*7301
                              B78          B*7801,7802
SITIOS DE VARIACIÓN ALÉLICA
DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-CLASE I


 Grupo de         Frecuencia (%)
  alelos Caucásico Africano Asiático
 HLA-A1    15.18       5.72       4.48
 HLA-A2    28.65      18.88      24.63
 HLA-A3    13.38       8.44       2.64
 HLA-A28   4.46        9.92       1.76
 HLA-A36   0.02        1.88       0.01
Moléculas del CMH Clase I No Clásicas (CMH-Ib)

  • HLA-G, HLA-E, HLA-F

  • Bajo nivel de polimorfismo

  • Expresión tisular restringida

  • Dominios citoplasmáticos más cortos que los de las
    moléculas Clase Ia

  • Conservación de residuos de unión a Linfocitos T
    CD8+
TIPIFICACION HLA CLASE II: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA
                         MOLECULAR

      HLA-DR                      HLA-DQ                       HLA-DP
Serología  Alelos           Serología  Alelos           Serología   Alelos
Cadena α
           DRA*0101–0102               DQA1*0101–0105               DPA1*0103–0104
                                       DQA1*0201
                                                                    DPA1*0201–0202
                                       DQA1*0301–0303               DPA1*0301
                                       DQA1*0401
                                                                    DPA1*0401
                                       DQA1*0501–0503
                                       DQA1*0601
Cadena β
 DR1       DRB1*0101–0104   DQ5(1)     DQB1*0501–0504   DPw1        DPB1*0101
 DR15(2)   DRB1*1501–1505   DQ6(1)     DQB1*0601–0611   DPw2        DPB1*0202–0202
 DR16(2)   DRB1*1601–05     DQ2        DQB1*0201–0203   DPw3        DPB1*0301
 DR3       DRB1*0301–0308   DQ3        DQB1*0301–0306   DPw4        DPB1*0401–0402
 DR4       DRB1*0401–0423   DQ4        DQB1*0401–0402   DPw5        DPB1*0501
 DR11(5)   DRB1*1101–1127                               DPw6        DPB1*0601
 DR12(5)   DRB1*1201–1204                               —           DPB1*0801–4101
 DR13(6)   DRB1*1301–1312                               —           DPB1*4401–6501
 DR14(6)   DRB1*1401–1425
 DR7       DRB1*0701
 DR8       DRB1*0801–0813
 DR9       DRB1*0901
 DR10      DRB1*1001
 DR52      DRB3*0101
           DRB3*0201–0205
           DRB3*0301
DR53       DRB4*0101–0103
           DRB4*01011–02N
DR51       DRB5*0101–0105
           DRB5*0201–0203
DISTRIBUCION DE ALELOS HLA - DQ


         Negro Caucasico Oriental Amerindio
 Alelos             Porcentajes
DQ2      17.17 20.76         9.46    2.4
DQ8/9(3) 7.54    10.43      13.54   18.55
DQ7/(3) 17.84 21.62         28.43   51.05
DQ4       8.74   3.67        5.9    8.85
DQ5/6(1) 45.39 39.47        36.29    10
DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-DRB1
          Negro   Caucásico    Oriental   Amerindio
 Alelos                Porcentajes
DRB1*01   5.46      9.42         2.98       1.50
DRB1*03   13.99     11.11        5.02       3.10
DRB1*04   10.51     12.82       12.99       40.00
DRB1*07   9.23      13.17        5.77       0.75
DRB1*08   4.80      3.68         6.49       4.25
DRB1*09   1.96      1.36         9.43       9.50
DRB1*10   2.01      1.34         1.54       0.00
DRB1*11   15.74     13.36        7.74       11.65
DRB1*12   4.44      2.32        13.49       0.75
DRB1*13   14.29     10.23        4.88       6.05
DRB1*14   1.59      3.16         7.69       6.15
DRB1*15   9.91      10.73       14.35       1.85
DRB1*16   1.33      3.60         1.36       1.10
HERENCIA
GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE
    HISTOCOMPATIBILIDAD
        CODOMINANCIA



       H               M
GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
               Como se heredan
                                              GENES MHC
        DP           DQ             DR                            A   C       B

    β        α   β    α       β      α                            α   α       α


    β        α   β    α       β      α                            α   α       α



                                                                      B2MG
                          CIS                TRANS




                                                              α           α           α
    β    α       β    α   β     α        β    α

    β    α       β    α   β     α        β    α               α           α           α

    DP               DQ             DR                    B           C           A
                                         ANTIGENOS MHC
Organización de los genes HLA
                dentro del Complejo MHC

  DR1      DRB1      DRB6                                 DRB6      DRA




 DR51      DRB1     DRB6                  DRB5            DRB9      DRA




 DR52      DRB1          DRB2          DRB3               DRB9      DRA




 DR53      DRB1   DRB7          DRB8             DRB4     DRB9      DRA




  DR8      DRB1                                           DRB9      DRA
antígeno   gen      pseudo-genes              genes     pseudogen   gen
asociado
GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
                   Como se heredan los haplotipos




              A1    B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10




                        A1/B1            A1/B3

                     DR3 (DRB1*03)    DR52(DRB3*)
                     DR11 (DRB1*11)
                     DR12 (DRB1*12)
                     DR13 (DRB1*13)
                     DR14 (DRB1*14)


     A1/B1              A1/B4             A1/B1        A1/B5
   DR4 (DRB1*04)
   DR7 (DRB1*07)    DR53 (DRB4*)      DR15(DRB1*15)   DR51(DRB5*)
   DR9 (DRB1*09)                      DR16(DRB1*16)
ESTRUCTURA MHC CLASE
     I Y CLASE II
Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC)


                                       α1
          α2
         25 - 80




             α3                             β microglobulina
          203 - 259                          25 - 80
RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE UNION DE
     PEPTIDOS DE LAS MOLECULA HLA-CLASE I


                                                   Posicion de
 Bolsillo      Residuos que Forman el Bolsillo     Anclaje en el
                                                     Péptido
   A        5 7 59 63 66 99 159 163 167 171               1
   B        7 9 24 25 34 45 63 66 67 70 99                2
   C        9 70 73 74 97                                 6
   D        99 113 114 155 156 159 160                    3
   E        97 114 147 152 156                            7
   F         77 80 81 84 95 116 123 143 146 147   Carboxi-terminal
Molécula
Molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II)


               β 15 - 79




                                                    α 107 - 163
          β 117 - 173
RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE
 UNION DE PEPTIDOS DE LA MOLECULA HLA-
                DRβ1*01

                Residuos que      Residuos que
  Posición
                 Forman el         Forman el
 Relativa en
                Bolsillo de la    Bolsillo de la
 el Bolsillo
                  Cadena α          Cadena β
     1         7 32 34 43        85 86 89 90
     4         9                 13 70 71 74 78
     6         11 62 65 66       9 11 13
     7                           28 47 61 67 71
     9         69 72 73 76       9 57
Sitio de unión del péptido de las
    moléculas MHC clase I y II
NOMENCLATURA DE LOS BOLSILLOS DE UNIÓN DE
      POCKETS O BOLSILLOS
     PEPTIDOS EN LAS MOLECULAS MHC

    CLASE I                   CLASE II
POCKET 1 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs


                  WFY                               ILMV

                        W43                                 W43

                              F32                                 F32
                                      V85
V85


                                              F89
            F89                                                    F24
                                F24    V86
  G86




                                        T90
                         I7
      T90                                                  I7
POCKET 4 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs
     N62                                            N62

                                                                            FYI
                       QNMVL                                                              Q70

                         E28     R71
                 F13                                                                                   A71
Q9                                            Q70         Q9
                                                                                  D28      A74
                       L26                                                                             A73
                                            A73                 R13         Y78
                Y78

                       A74                                                                F26


           N62                                                                                  Q70
                                                          N72         ILVADE
                                     D28    Q70
                         D      R74                                                 K71
           Q9                S13
                                      K71
                                                                                          D28
                               Y26                              Q9
                                                                                             A74
                                                    G73                                                 A73
                       Y78                                            H13
                                                                              Y78
                                                                                                      F26
POCKET 6 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs



            TSAGP
                                                                                        K71
                                                            KRHQNE
                 C30
           W9
                                                                     Y30
N69                                                   N69
                                    K71
                         E28              L70
                                                                             E28
                   L11                                        E9
                           F13
 V65                                            V65
                                                             D66       S11
           D66                                                                      S13



           N62
                                                             N62

                               Q9
                  E11                                                              Q9

                                                                     E11
POCKET 9 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs


       Y60
                                    A68                                   Y60                  H68

                       MLTIV
                                                      E71                         EDSA
                 W61                                                W61

                                                                                               L70
                              I72                       L70
                                                                                          H9
               D57
E59                                       K75                               S57         L7                 K75
                        R76                                   E59
                                                                                        R76
         P56                         M73
                                                 E9
                                                                      H56
                                                                                  Y37
                                           S77
                        N37                                                                          S77
Interacciones no-covalentes
 péptido/moléculas clase II.
Interacción del péptido 10021 con HLA-DRB1*0401




  Sα53             Nα62
                                   Nα69

                                            Rα76




                                          Dβ57
    Hβ81
                                 Wβ61
           Nβ82

                          Kβ71
INTERACCION PEPTIDO - MHC


CLASE I                           CLASE II
EL POLIMORFISMO ALELICO SE CONCENTRA EN
EL SITIO DE UNION DE PEPTIDOS ANTIGENICOS
RESUMEN

1. Los genes de MHC consisten de loci genéticos que codifican muchas de
las proteínas involucradas en la presentación de antígenos a las células T.

2. La principal característica de los genes MHC es su amplio polimorfismo
que garantiza la capacidad del organismo para vigilar una variedad de
antígenos.

3. Al menos tres propiedades de las moléculas MHC son afectadas por el
polimorfismo :

    • El rango de péptidos unidos.
    • La conformación del péptido unido.
    • La interacción de la molécula MHC directamente con el TCR.


Así, la naturaleza altamente polimórfica del MHC tiene consecuencias
funcionales y un papel crítico en la respuesta inmune.
PROCESAMIENTO Y
PRESENTACION DE
   ANTIGENOS
Peptide
Antigen
Presenting
             RNA    Protein
Cell
PROCESAMIENTO Y
PRESENTACION EN
  MHC CLASE I
Presentación antigénica
 en Clase I del MHC                 Linfocito T CD8+

             Antígeno
Citosol        viral

Ribosomas


             Proteasoma

                             rER

 Proteinas
  virales         Péptidos

                                   Golgi
PROTEASOMA
PROCESAMIENTO EN CLASE I
 CITOSOL



RETICULO
ENDOPLASMICO                                             Vesícula a la
calnexina                                                 superficie
            Clase I MHC           TAP
                  calreticulina
            β2m

                                        PROTEOSOMA



                           tapasina
                                                      péptidos
NUCLEO
                                        Proteinas
                                        antigènicas
PROCESAMIENTO Y
PRESENTACION EN MHC
      CLASE II
Esquema general : Presentación de
péptidos por parte de moléculas MHC clase II
                               Péptido
                      EC      antigénico




   ER       MIIC       MIIC       MIIC
Presentación antigénica
 en Clase II del MHC                                                Linfocito T CD4+
                                         Micropinocitosis
                             Macropinocitosis
               Endocitosis mediada
                   por receptor
Citosol     Fagocitosis

                                                                             Ii

            Péptidos
                                                                              α        β
Antìgenos
Protèicos
                                                                                  RE
              MIIC                         CLIP
                            HLA DM-DO

                                                                   Complejo MHC
                                                  Catepsinas
                                                                   Cadena α−β-Ii
                                                               Immunological Reviews Vol 172:109-120
Cadena Invariable (Ii)
             Transmembrane     CLIP   Trimerization
Ii   NH2                                              COOH


           Non-cystein proteasas


Iip22
           Cystein proteasas


Iip10
           Cathepsin S
           Cathepsin L
CLIP
HLA-DM Libera CLIP del MHC-II




     péptido



                               CLIP




               Denzin LK, Cresswell P. Cell 1995 Jul 14;82(1):155-65
HLA-DM Estabiliza MHC-II Vacías




  Denzin LK, Hammond C, Cresswell P. J Exp Med 1996 Dec 1;184(6):2153-65
HLA-DM selecciona péptidos
  antigénicos para MHC-II
CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES
           DE DM - DO

HLA-DM Libera CLIP del MHC-II

HLA-DM Estabiliza MHC-II Vacías

HLA-DM Selecciona Péptidos Antigénicos para MHC-II

HLA-DO Regula la función de DM
RESUMEN
1.   Existen dos sistemas bien definidos en la inmunidad
     adaptativa para procesar y presentar antígenos: MHC clase I y
     clase II

2. Clásicamente péptidos presentados por moléculas MHC
   clase I inducen la activación de respuesta citotóxica mediante la
   activación de células T CD8+

3.   Las moléculas MHC clase I presentan péptidos provenientes del
     procesamiento de proteínas en la vía citosólica


4.   La inmunidad mediada por células HLA clase I puede darse en
     todas las células de los vertebrados excepto en las no
     nucleadas como los eritrocitos.
CARACTERIZACION
   MOLECULAR DEL
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
 EN EL MODELO Aotus
     nancymaae
Alineamiento de las proteínas de los dominios α1 y α2 del MHC
Clase I obtenida de la traducción de las secuencias de nucleótidos
                  de las tres especies de Aotus.




                Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362
Diagrama en cinta de los grupos de secuencias Ao-g1 y
            Ao-g2 del CMH Clase I identificados en Aotus.


Ao-g1                                       Ao-g2




                  Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362
Enviado a Immunogenetics
LEADER PEPTIDE                                                              ALPHA 1 DOMAIN




16                                    -1              10                  20                    30                   40           50




60                     70                    80                    90            100                          110               120          130
                                                  ALPHA 2 DOMAIN




       140                                 150                160              170                      180               190          200
                                                             ALPHA 3 DOMAIN




     210                        220                 230                 240               250                  260              270           280
                            TRANSMEMBRANE DOMAIN                                CYTOPLASMIC DOMAIN




                 290                       300                310              320                   330                  340
CONCLUSIONES
• Las moléculas de CMH I de Aotus, al igual
que los loci clásicos de los demás primates
analizados, presentan selección positiva en la
región PBR y negativa en la no PBR.

•Conservación     de   algunas   propiedades
químicas en posiciones críticas para la unión
peptídica entre las secuencias de Aotus y las
de humano CMH Ia, sugiere que pueden unir
similares clases de péptidos.
Alineamiento de la secuencia de amino ácidos del exón 2 del MHC-
 DPB1 obtenida a partir de traducir la secuencia de nucleótidos.




                  Díaz D, et al. Immunogenetics:2002:54:251
Alineamiento del exón 3 del MHC-DPB1 deducida de
           la secuencia de nucleótidos.




           Díaz D, et al. Immunogenetics:2002:54:251
Alineamiento de la proteína de Aona-DQA1 obtenida de la
traducción de la secuencia de nucleótidos




         Díaz D, et al. Immunogenetics:2000:51:528
Alineamiento de la secuencia de aminoácidos de Aona-
 DQB1/2 obtenida de la traducción de la secuencia de
                     nucleótidos




            Díaz D, et al. Immunogenetics:2000:51:528
Owl monkey MHC-DRB domain
  reveals high similarity whit some
     human HLA-DRB lineages

Esperanza Trujillo*‡, Carlos F. Suárez *‡, Mónica
Estupiñán*, Juan Baquero*, Carlos Parra*, Raúl Rodríguez*,
and Manuel E. Patarroyo *†


   Fundación Instituto de Inmunología (FIDIC)


        Submitted: Journal of Immunology
10                                       20                                       30                                       40                                       50                                       60                                       70                                       80                                       90
           HLA-DRβ1*-0403                     F   L   E   Q    V   K   H   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   F   L   D   R   Y    F   Y   H   Q   E   E   Y   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    R   R   A   E   V   D   T   Y   C   R    H   N   Y   G   V   V   E   S   F   T    V   Q   RR
           Aona   DRB*W1040101-22822-13   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   P   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040102-20465-7    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040103-20465-3    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   I   Y   Y    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040104-20718-3    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    G   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -           -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040105-20768-1    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   S   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040106-20531-22   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   L    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --



 R* - 4
D βW0
           Aona   DRB*W1040107-20531-15   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   G   H    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --


    1
           Aona   DRB*W1040108-20512-1    -   -   -   -   -    -   -   D   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040109-20466-5    -   -   -   K   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040110-20531-23   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040111-21956-1    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040112-20768-12   S   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040114-20515-1    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   E   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040301-20249-12   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    I   H   N   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   -   I   -   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040401-20249-5    -   -   -   -   -    F   -   P   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   L   -   -   I   -   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona   DRB*W1040402-20391-1    -   -   -   -   -    F   -   P   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   R   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni   DRB*W1040201-20456-1    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   D    -   -   -   Q   -   -   S   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    E   -   --
           Aovo   DRB*W1040101-16704-9    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   N   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   M   -   D    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo   DRB*W1040201-20358-4    -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   -    -   -   N   -   G   -   -   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   D    -   -   -   Q   -   -   S   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    E   -   --
           HLA-DRβ1*-0407                 -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ1*-0422                 *   *   L   E   Q    V   K   H   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   F   L   D   R   Y    F   Y   H   Q   E   E   Y   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    K   R   G   R   V   D   N   Y   C   R    H   N   Y   G   V   V   E   S   F   T   * *      **
           Aona DRB*W3030101-20768-5      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    I   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   S   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030102-20444-7      R   L   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    I   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030103-20444-2      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    I   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030104-20552-4      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    T   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030105-20559-1      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    I   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030106-8149        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    I   H   -   -   -   -   V   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030201-21843-1      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   Y   -   -    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
 R* - 3
DβW0




           •Aona DRB*W3030202-9200        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    L   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
     3




           Aona DRB*W3030301-20440-1      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030302-20439-3      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    S   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030203-8138        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   S   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030204-11192       R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030303-21739-5      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    S   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   W   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   -   -   G   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030304-20439-7      R   F   -   -   -    A   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030305-8290        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030306-9200        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030307-8149        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -   V Q      RR
           •Aona DRB*W3030308-8149        R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030401-20531-8      R   F   -   -   -    -   -   -   V   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           Aona DRB*W3030402-20480-3      R   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   A   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   - - V Q      RR
           Aoni DRB*W3030201-20506-2      R   F   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    L   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           HLA-DRβ3*0201                  R   F   -   -   L    L   -   S   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   E   -   H    -   H   N   -   -   -   -   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    R   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   V Q      RR
           HLA-DRβ1*0301                  R   F   L   E   Y    S   T   S   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   Y   L   D   R   Y    F   H   N   Q   E   E   N   V   R   F    D   S   D   V   G   E   F   R   A   V    T   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    K   R   G   R   V   D   N   Y   C   R    H   N   Y   G   V   V   E   S   F   T    V   Q   RR
           •Aona DRB*W3040101-7208        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   K   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3040201-20531-16     -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3040202-20308-13     -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   K   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3040203-20719-2      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   H   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3040204-16606-3      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3040301-8138        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3040302-7208        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   R    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
 R* - 4
D βW0




           •Aona DRB*W3040401-3026        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
    3




           •Aona DRB*W3040402-9191        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3040403-8149        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3040404-9191        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3040405-8294        -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3040501-20494-3      T   -   -   V   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W3040101-21791-15     -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   K   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W3040201-20857-7          -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W3040202-20857-8      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   H   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W3040301-16584-2      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W3040101-21088-4      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   K   -   Y   -   -   -    A   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W3040102-21088-7      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   H   -   -    -   Y   -   -   K   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W3040103-21088-9      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   K   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W3040301-20789-8      -   -   -   F   Q    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   Y   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   R    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ1*0701                  R   F   L   W   Q    G   K   Y   K   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   Q   F   L   E   R   L    F   Y   N   Q   E   E   F   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   V   A   E   S    W   N   S   Q   K   D   I   L   E   D    R   R   G   Q   V   D   T   V   C   R    H   N   Y   G   V   G   E   S   F   T    V   Q   RR
                                          -   -   -   E   -    A   -   -   E   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   R   -   -   -   -   H    I   H   -   -   -   -   Y   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   -   -   -   V    -   -   A   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
   2




           Aona DRB*W70101-16606-8
 0-
 71




           Aona DRB*W70102-16606-7        -   -   -   E   -    A   -   -   E   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   R   -   -   -   -   H    I   H   -   -   -   -   Y   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   A   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W70101-16584-5        -   -   -   E   -    A   -   -   E   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   R   -   -   -   -   H    I   H   -   -   -   -   Y   A   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   A   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W70201               -   -   -   E   -    V   -   -   E   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   R   Y   -   -   -   -    I   -   -   R   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   S   -   -   K    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   A   S   -   -   -   Y   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ1*0801                  R   F   L   E   Y    S   T   G   E   C   Y   F   F   N   G    T   E   R   V   R   F   L   D   R   Y    F   Y   N   Q   E   E   Y   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   S   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   F   L   E   D    R   R   A   L   V   D   T   Y   C   R    H   N   Y   G   V   G   E   S   F   T    V   Q   RR
           Aona DRB*W110101-21876-4       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W110102-21741-1       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   C   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W110103-21741-2       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   G   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W110104-21955-10      -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   H   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
D βW1




           Aona DRB*W110105-21936-6       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   L   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
     1




           Aona DRB*W110106-20273-5       -   -   -   F   Q    T   -   Y   -   -   H   -   -   -   -    -   G   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
 R* -




           Aona DRB*W110107-22822-24      -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W110108-22418-6       -   -   -   -   Q    V   K   H   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W110109-8169         -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W110110-3026         -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W110111-8294         -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   K   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    Y   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W110201-20465-6       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   L   M   -   -    -   -   -   Q   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W110301-9200         -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   E   -   -   -    F   -   -   L   -   -   -   M   -   E    T   -   -   A   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W110302-7294         -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   H   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   E   -   -   -    F   -   -   L   -   -   -   M   -   E    T   -   -   A   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W110301-16584-8       -   -   -   F   Q    T   -   S   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    F   -   -   L   -   -   -   M   -   E    T   -   -   A   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ3*-0201                 R   F   L   E   L    L   K   S   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   F   L   E   R   H    F   H   N   Q   E   E   Y   A   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    R   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    K   R   G   Q   V   D   N   Y   C   R    H   N   Y   G   V   V   E   S   F   T    V   Q   RR
           Aona DRB*W3010101-20300-5      -   -   -   -   Q    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   F   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   --
 R* - 1




           Aona DRB*W3010102-20300-10     -   -   -   -   Q    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   F   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   R   K   G   -   -    -   -   --
D βW0




           Aona DRB*W3010103-20300-11     -   -   -   -   Q    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   F   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
     3




           •Aona DRB*W3010104-11145       -   -   -   -   Q    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   -   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3010201-3026        -   -   -   -   Q    T   -   -   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   L   -   Q   -   Y    -   -   -   -   -   -   L   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3010301-20552-2      -   -   -   -   -    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   L   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W3010302-20552-6      -   -   -   -   -    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   L   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    L   -   --
           •Aona DRB*W3010303-8078        -   -   -   -   -    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   L   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W3020101 8078        -   -   -   -   Q    T   -   -   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   L   -   Q   -   Y    -   Y   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   -    -   -   -   R   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W3010101-20456-8      -   -   -   -   Q    V   -   -   -   -   Y   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   -   -   Y    -   -   -   -   -   -   F   V   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    T   -   -   -   -   -   -   -   K   -    -   -   G   -   Q   -   I   -   -   L    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ1*1001                  R   F   L   E   E    V   K   F   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   L   L   E   R   R    V   H   N   Q   E   E   Y   A   R Y      D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    R   R   A   A   V   D   T   Y   C   R    H   N   Y   G   V   G   E   S   F   T    V   Q   RR
           Aona DRB*W40101-20696-8        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -     F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W40102-20894-3        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   A    -   -   --
           Aona DRB*W40103-20308-5        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W40104-20308-14       -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   -   T   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   G   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W40105-20928-4        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W40106-20308-21       -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   S   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   P   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
     4




           •Aona DRB*W40107-11145         -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
D βW
 R* -




           Aona DRB*W40201-20337-3        -   -   -   -   -    -   -   D   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    E   -   --
           •Aona DRB*W40301-8078          -   -   -   F   -    T   T   S   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   D   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W40401-8078          -   -   -   -   L    -   -   H   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   D   -   Y    F   Y   -   -   K   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W40402-7208          -   -   -   -   L    -   -   H   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   D   G   Y    I   -   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W40403-8294          -   -   -   -   L    -   -   H   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Y   -   D   -   Y    F   Y   -   -   K   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W40101-20596-8        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   -   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W40102-21791-1        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   C   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W40103-20857-1        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   C   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W40105-21919-18       -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      V   C   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   C   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W40201-20483-1        -   -   -   -   -    -   -   D   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   F   -   -   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W40101-22050-4        -   -   -   -   -    T   -   S   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   -   -   -   Q   -   Y    F   Y   -   -   -   -   -   V   - F      -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   L   -   E   R   -   -   Y    L   -   -   -   -   -   -   C   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           HLA-DRβ4*0101                  -   -   -   -   Q    A   -   C   -   -   -   -   L   -   -    -   -   -   -   W   N   -   I   -   Y    I   Y   -   -   -   -   -   -   - -      N   -   -   L   -   -   -   Q   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   V   -   -   -   -    -   -   --
           DRβ1*010101                    R   F   L   W   Q    L   K   F   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   L   L   E   R   C    I   Y   N   Q   E   E   S   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   D   A   E   Y    W   N   S   Q   K   D   L   L   E   Q    R   R   A   A   V   D   T   Y   C   R    H   N   Y   G   V   G   E   S   F   T    V   Q   RR
                                          -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    F   -   -   L   -   -   F   M   -   E    T   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   F   -   -   -   -    -   -   --
  R* - 1




           Aona   DRB*W1010401-20253-5
 D βW0




           Aoni   DRB*W1010101-20483-4    -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   S    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   N    -   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
      1




           Aoni   DRB*W1010102-20848-16   -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   N    -   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni   DRB*W1010103-21915-13   -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   N    -   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   L   -    -   -   --
           Aoni   DRB*W1010301-21915-14   -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   V   R   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   Q   -   R   K   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   N    -   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   S   -    E   -   --
           Aoni   DRB*W1010201-21915-3    -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   E   -   -   -   -   -   E    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   Y   V   -   N    -   -   -   -   E   -   -   -   R   K    -   -   -   -   -   V   -   D   -   -    -   -   --
           Aovo   DRB*W1010101-22050-11   -   -   -   K   -    V   -   C   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   Q   -   -   D   -   H    F   -   -   -   -   -   Y   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   N    -   -   -   -   -   -   -   -   -   K    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona-DRβ*W1301-7102           R   F   L   E   Q    F   K   P   E   C   H   F   F   N   G    T   E   R   V   R   F   L   D   R   Y    F   Y   N   Q   E   E   Y   V   R   F    D   S   D   V   G   E   Y   R   A   V    T   E   L   G   R   P   E   A   E   Y    F   N   S   L   K   D   F   M   E   E    T   R   A   A   V   D   T   Y   C   K    H   N   Y   G   V   V   E   S   F   T    V   Q   RR
           Aona DRB*W130101-20253-2       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   A    -   -   --
           Aona DRB*W130102-20896-2       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    M   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130103-21100-1       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   I   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130104-20605-2       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    L   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130105-20512-24      S   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -       -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           •Aona DRB*W130106-7102         -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130201-22417-8       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   P   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130202-20300-3       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130203-22417-7       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   M   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130301-16770-6       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130401-20482-2       -   -   -   -   -    -   -   L   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
 R* 3
DB 1




           Aona DRB*W130402-20482-12      -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
   W




           Aona DRB*W130501-20426-4       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130101-21919-5       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   G   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130102-22490-8       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   H    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130103-21920-16      -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   D   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   W-
           Aoni DRB*W130104-20457-16      -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130105-16584-12      -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aona DRB*W130106-22490-2       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   L   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130107-21921-5       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   I   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130201-22490-7       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   M   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   A   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130302-16797-1       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    W   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aoni DRB*W130301-16797-8       -   -   S   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    W   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   R   --
           Aovo DRB*W130101-21089-2       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    A   -   --
           Aovo DRB*W130102-20789-1       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   D   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   R    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W130501-20423-3       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W130502-20423-7       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           Aovo DRB*W130503-20423-4       -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   F   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   R   T   -   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   -   -   -   -   S   F   -   -    -   -   -   -   -   -   -   -   -   -    -   -   --
           DRB7*02a                       * F L E Q            A K S E C H F F N G                      T E R V R Y L D R Y                      F Y N Q E E Y V R F                      D S D V G E L R A V                      T E L G R P D A Q Y                      W N S Q K D F L E D                      H R A A V D T Y C R                      H N Y G V G E * * *                      * * **
           Aona   DRB*W70301-20559-2      R - - - -            - - - - - Y - - - -                      - - - - - - - - - -                      - - - - K - - - - -                      - - - - - - F - - -                      - - - - - R T - E -                      - - - - - - - - - -                      R - - - - - - - - K                      - - - - - - - S F T                      V Q RR
           Aoni   DRB*W70301-20596-4      R - - - -            - - - - - Y - - - -                      - - - - - - - - - -                      - - - - K - - - - -                      - - - - - - F - - -                      - - - - - R T - E -                      - - - - - - - - - -                      R - - - - - - - - K                      - K - - - - - S F T                      V Q RR
           SECONDARY STRUCTURE
                                                                                                                                                                                                                                                                                        T
                                                              BETA     1                       TURN      1                  BETA        2                T2              BETA        3        TURN        3       B4           T4                      ALFA        1                    5
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             ALFA        2                                            RANDOM           COIL
Logos obtenidos a partir de las secuencias de los
                      Aotus (Ao-DRB*W) y de las secuencias de humanos
Ao-DRB*W104
HLA-DRB1*04
                                         (HLA-DRB)




              ¤   ¤   ¤            ¤   ¤   ¤   ¤ ¤       ¤   ¤       ¤ ¤   ¤ ¤       ¤   ¤ ¤ ¤   ¤   ¤     ¤ ¤     ¤ ¤   ¤ ¤
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Ao-DRB*W304
HLA-DRB1*03




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HLA-DRB1*08-14 Ao-DRB*W11




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Ao-DRB*W101
HLA-DRB1*01




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                            9       7           6   7         9                     9                   6
                                    9           7   9                                                   7
Ao-DRB*W701
HLA-DRB7




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                                    9           7   9                                                   7
Promedio y Rango de homología entre Ao-DRβ y HLA-DRβ
        en el dominio β y posiciones de los Pockets
                                         β domain                      Pockets




                                     % mean




                                                              % mean
 Owl Monkey              Human




                                                      % max




                                                                                 % max
                                              % min




                                                                         % min
Ao-DRB*W104      vs.   HLA-DRB1*04   95       91      98      93         80 100
Ao-DRB*W304      vs.   HLA-DRB1*03   92       88      95      85         77 91
Ao-DRB*W302      vs.   HLA-DRB3      92       89      94      84         77 91
Ao-DRB*W11       vs.   HLA-DRB1*08   92       88      96      83         74 91
Ao-DRB*W303      vs.   HLA-DRB3      91       86      94      83         71 91
Ao-DRB*W301      vs.   HLA-DRB3      90       86      93      84         74 91
Ao-DRB*W11       vs.   HLA-DRB1*11   90       85      95      83         71 91
Ao-DRB*W11       vs.   HLA-DRB1*13   90       85      96      81         71 91
Ao-DRB*W701/02   vs.   HLA-DRB1*07   90       87      93      80         74 88
Ao-DRB*W101      vs.   HLA-DRB1*01   90       84      94      80         74 88
Ao-DRB*W11       vs.   HLA-DRB1*14   89       85      96      80         68 91
Ao-DRB*W4        vs.   HLA DRB1*10   88       84      89      74         68 80
Ao-DRB*W4        vs.   HLA DRB4      88       83      91      72         65 80
4
4
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4
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4
4
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  • 1. GENES Y MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
  • 2. HISTORIA * TRASPLANTE EN RATONES - Base genética para el reconocimiento del injerto como tejido extraño. Genes de Histocompatibilidad. * ESTUDIOS SEROLOGICOS EN HUMANOS George Snell. 40’ - Jean Dausset 60’. En presencia de complemento el suero del receptor lisa los linfocitos del Donante ALOSUEROS - ALOANTICUERPOS ALOANTIGENOS HLA * RESPUESTA INMUNITARIA- Baruj Benacerraf y Hugh McDevitt. 60’ PREMIO NOBEL 1960 Macfarlane Burnet y Peter B Medawar “Inmunidad adquirida en los trasplantes de tejidos. PREMIO NOBEL 1980. Benacerraf, Dausset y Snell. “Estructuras de la superficie celular determinadas genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas” PREMIO NOBEL 1996. Doherty y Zinkernagel. “Las células efectoras deben reconocer 2 señales de una célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra de la molécula MHC normalmente presente en la célula”
  • 3. MAPA ESQUEMATICO DEL MHC HUMANO DP DQ DR C’ B C A REGION D MURINO K I-A I-E C’ D L REGION I MHC CLASE I MHC CLASE II MHC CLASE III
  • 5. MAPA DEL MHC HUMANO
  • 6. MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA CADENA α DE LAS MOLECULAS MHC CLASE I 1 2 3 4 5 6
  • 7. Mapa del gen que codifica la cadena α de la molécula MHC clase II α1 α2 MHCII TM 1 2 3 4 5‘UT L α1 α2 TM/CYT 3‘UT
  • 8. MAPA DEL GEN QUE CODIFICA LA CADENA β DE LAS MOLECULAS MHC CLASE II 1 2 3 4
  • 9. Localización de las moléculas del MHC Tejido Clase I Clase II Tejido Linfoide Células T +++ + Células B +++ +++ Macrófagos +++ ++ Otras APC (Células dendríticas) +++ +++ Células del epitelio tímico + +++ Otras células nucleadas Neutrófilos +++ - Hepatocitos + - Riñón + - Pulmón + - Células no nucleadas Glóbulos Rojos - - Elsevier Science, Gardland Publising 1999
  • 10. Nomenclatura de alelos HLA Nomenclatura Indica HLA Region HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1*13 Alelos HLA-DRB1*1301 Un alelo específico Nomenclatura de alelos H-2 Nomenclatura Indica H- 2 Region H- 2K Locus H- 2Kd Un alelo específico
  • 11. POLIMORFISMO DE GENES MHC MHC CLASE I MHC CLASE II 617 463 338 179 111 59 22 28 3 A B C DPβ DPα DQ β DQα DRβ DRα
  • 12. TIPIFICACION DE MOLECULAS MHC EXTRACCION DE DNA PCR CLASE I CLASE II INICIADOR DNAg BLANCO INICIADOR 1 2 3 4 5 AMPLIFICACION PCR INICIADOR INICIADOR PRODUCTO DE PCR RESULTADOS
  • 13. TIPIFICACION HLA CLASE I: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA MOLECULAR HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-G Serología Alelos Serología Alelos Serología Alelos Serología Alelos Serología Alelos A1 A*0101,0102 B7 B*0702–0706 Cw1 Cw*0102,0103 — E*0101 G*01011– A2 A*0201–0217 B8 B*0801–0803 Cw2 Cw*02021,02022 0104 A3 A*0301,0302 B13 B*1301–1303 Cw3 Cw*0302–0304 A11 A*1101–1103 B14 B*1401,1402 Cw4 Cw*0401–0403 A23(9) A*2301 B15 B*1501–1531 Cw5 Cw*0501 A24(9) A*2402–2410 B18 B*1801–1803 Cw6 Cw*0602 A25(10) A*2501 B27 B*2701–2710 Cw7 Cw*0701–0705 A26(10) A*2601–2608 B35 B*3501–3518 Cw8 Cw*0801–0803 A29(19) A*2901,2902 B37 B*3701–3702 — Cw*12021–1203 A30(19) A*3001–3004 B38(16) B*3801–3802 — Cw*1301 A31(19) A*31012 B39(16) B*39011–3909 — Cw*1402,1403 A32(19) A*3201 B40 B*40011–4008 — Cw*1502–1505 A33(19) A*3301–3303 B41 B*4101,4102 — Cw*1601,1602 A34(10) A*3401,3402 B42 B*4201,4202 — Cw*1701,1702 A36 A*3601 B44(12) B*4402–4407 A43 A*4301 B45(12) B*4501 A66 A*6601,6602 B46 B*4601 A68(28) A*68011–6803 B47 B*4701 A69(28) A*6901 B48 B*4801,4802 A74(19) A*7401 B49(21) B*4901 — A*8001 B50(21) B*5001 B51(5) B*5101–5107 B52(5) B*52011,52012 B53 B*5301 B54(22) B*5401 B55(22) B*5501–5503 B56(22) B*5601,5602 B57(17) B*5701–5704 B58(17) B*5801,5802 B59 B*5901 B67 B*67011,67012 B73 B*7301 B78 B*7801,7802
  • 15. DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-CLASE I Grupo de Frecuencia (%) alelos Caucásico Africano Asiático HLA-A1 15.18 5.72 4.48 HLA-A2 28.65 18.88 24.63 HLA-A3 13.38 8.44 2.64 HLA-A28 4.46 9.92 1.76 HLA-A36 0.02 1.88 0.01
  • 16. Moléculas del CMH Clase I No Clásicas (CMH-Ib) • HLA-G, HLA-E, HLA-F • Bajo nivel de polimorfismo • Expresión tisular restringida • Dominios citoplasmáticos más cortos que los de las moléculas Clase Ia • Conservación de residuos de unión a Linfocitos T CD8+
  • 17. TIPIFICACION HLA CLASE II: SEROLOGIA Vs BIOLOGIA MOLECULAR HLA-DR HLA-DQ HLA-DP Serología Alelos Serología Alelos Serología Alelos Cadena α DRA*0101–0102 DQA1*0101–0105 DPA1*0103–0104 DQA1*0201 DPA1*0201–0202 DQA1*0301–0303 DPA1*0301 DQA1*0401 DPA1*0401 DQA1*0501–0503 DQA1*0601 Cadena β DR1 DRB1*0101–0104 DQ5(1) DQB1*0501–0504 DPw1 DPB1*0101 DR15(2) DRB1*1501–1505 DQ6(1) DQB1*0601–0611 DPw2 DPB1*0202–0202 DR16(2) DRB1*1601–05 DQ2 DQB1*0201–0203 DPw3 DPB1*0301 DR3 DRB1*0301–0308 DQ3 DQB1*0301–0306 DPw4 DPB1*0401–0402 DR4 DRB1*0401–0423 DQ4 DQB1*0401–0402 DPw5 DPB1*0501 DR11(5) DRB1*1101–1127 DPw6 DPB1*0601 DR12(5) DRB1*1201–1204 — DPB1*0801–4101 DR13(6) DRB1*1301–1312 — DPB1*4401–6501 DR14(6) DRB1*1401–1425 DR7 DRB1*0701 DR8 DRB1*0801–0813 DR9 DRB1*0901 DR10 DRB1*1001 DR52 DRB3*0101 DRB3*0201–0205 DRB3*0301 DR53 DRB4*0101–0103 DRB4*01011–02N DR51 DRB5*0101–0105 DRB5*0201–0203
  • 18. DISTRIBUCION DE ALELOS HLA - DQ Negro Caucasico Oriental Amerindio Alelos Porcentajes DQ2 17.17 20.76 9.46 2.4 DQ8/9(3) 7.54 10.43 13.54 18.55 DQ7/(3) 17.84 21.62 28.43 51.05 DQ4 8.74 3.67 5.9 8.85 DQ5/6(1) 45.39 39.47 36.29 10
  • 19. DISTRIBUCIÓN DE ALELOS HLA-DRB1 Negro Caucásico Oriental Amerindio Alelos Porcentajes DRB1*01 5.46 9.42 2.98 1.50 DRB1*03 13.99 11.11 5.02 3.10 DRB1*04 10.51 12.82 12.99 40.00 DRB1*07 9.23 13.17 5.77 0.75 DRB1*08 4.80 3.68 6.49 4.25 DRB1*09 1.96 1.36 9.43 9.50 DRB1*10 2.01 1.34 1.54 0.00 DRB1*11 15.74 13.36 7.74 11.65 DRB1*12 4.44 2.32 13.49 0.75 DRB1*13 14.29 10.23 4.88 6.05 DRB1*14 1.59 3.16 7.69 6.15 DRB1*15 9.91 10.73 14.35 1.85 DRB1*16 1.33 3.60 1.36 1.10
  • 21. GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD CODOMINANCIA H M
  • 22. GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Como se heredan GENES MHC DP DQ DR A C B β α β α β α α α α β α β α β α α α α B2MG CIS TRANS α α α β α β α β α β α β α β α β α β α α α α DP DQ DR B C A ANTIGENOS MHC
  • 23. Organización de los genes HLA dentro del Complejo MHC DR1 DRB1 DRB6 DRB6 DRA DR51 DRB1 DRB6 DRB5 DRB9 DRA DR52 DRB1 DRB2 DRB3 DRB9 DRA DR53 DRB1 DRB7 DRB8 DRB4 DRB9 DRA DR8 DRB1 DRB9 DRA antígeno gen pseudo-genes genes pseudogen gen asociado
  • 24. GENES DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Como se heredan los haplotipos A1 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 A1/B1 A1/B3 DR3 (DRB1*03) DR52(DRB3*) DR11 (DRB1*11) DR12 (DRB1*12) DR13 (DRB1*13) DR14 (DRB1*14) A1/B1 A1/B4 A1/B1 A1/B5 DR4 (DRB1*04) DR7 (DRB1*07) DR53 (DRB4*) DR15(DRB1*15) DR51(DRB5*) DR9 (DRB1*09) DR16(DRB1*16)
  • 25. ESTRUCTURA MHC CLASE I Y CLASE II
  • 26. Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC) α1 α2 25 - 80 α3 β microglobulina 203 - 259 25 - 80
  • 27. RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE UNION DE PEPTIDOS DE LAS MOLECULA HLA-CLASE I Posicion de Bolsillo Residuos que Forman el Bolsillo Anclaje en el Péptido A 5 7 59 63 66 99 159 163 167 171 1 B 7 9 24 25 34 45 63 66 67 70 99 2 C 9 70 73 74 97 6 D 99 113 114 155 156 159 160 3 E 97 114 147 152 156 7 F 77 80 81 84 95 116 123 143 146 147 Carboxi-terminal
  • 28. Molécula Molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II) β 15 - 79 α 107 - 163 β 117 - 173
  • 29.
  • 30. RESIDUOS QUE CONFORMAN EL BOLSILLO DE UNION DE PEPTIDOS DE LA MOLECULA HLA- DRβ1*01 Residuos que Residuos que Posición Forman el Forman el Relativa en Bolsillo de la Bolsillo de la el Bolsillo Cadena α Cadena β 1 7 32 34 43 85 86 89 90 4 9 13 70 71 74 78 6 11 62 65 66 9 11 13 7 28 47 61 67 71 9 69 72 73 76 9 57
  • 31. Sitio de unión del péptido de las moléculas MHC clase I y II
  • 32. NOMENCLATURA DE LOS BOLSILLOS DE UNIÓN DE POCKETS O BOLSILLOS PEPTIDOS EN LAS MOLECULAS MHC CLASE I CLASE II
  • 33. POCKET 1 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs WFY ILMV W43 W43 F32 F32 V85 V85 F89 F89 F24 F24 V86 G86 T90 I7 T90 I7
  • 34. POCKET 4 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs N62 N62 FYI QNMVL Q70 E28 R71 F13 A71 Q9 Q70 Q9 D28 A74 L26 A73 A73 R13 Y78 Y78 A74 F26 N62 Q70 N72 ILVADE D28 Q70 D R74 K71 Q9 S13 K71 D28 Y26 Q9 A74 G73 A73 Y78 H13 Y78 F26
  • 35. POCKET 6 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs TSAGP K71 KRHQNE C30 W9 Y30 N69 N69 K71 E28 L70 E28 L11 E9 F13 V65 V65 D66 S11 D66 S13 N62 N62 Q9 E11 Q9 E11
  • 36. POCKET 9 POLIMORPHISM and PREFERENTIAL AAs Y60 A68 Y60 H68 MLTIV E71 EDSA W61 W61 L70 I72 L70 H9 D57 E59 K75 S57 L7 K75 R76 E59 R76 P56 M73 E9 H56 Y37 S77 N37 S77
  • 37.
  • 39. Interacción del péptido 10021 con HLA-DRB1*0401 Sα53 Nα62 Nα69 Rα76 Dβ57 Hβ81 Wβ61 Nβ82 Kβ71
  • 40. INTERACCION PEPTIDO - MHC CLASE I CLASE II
  • 41. EL POLIMORFISMO ALELICO SE CONCENTRA EN EL SITIO DE UNION DE PEPTIDOS ANTIGENICOS
  • 42. RESUMEN 1. Los genes de MHC consisten de loci genéticos que codifican muchas de las proteínas involucradas en la presentación de antígenos a las células T. 2. La principal característica de los genes MHC es su amplio polimorfismo que garantiza la capacidad del organismo para vigilar una variedad de antígenos. 3. Al menos tres propiedades de las moléculas MHC son afectadas por el polimorfismo : • El rango de péptidos unidos. • La conformación del péptido unido. • La interacción de la molécula MHC directamente con el TCR. Así, la naturaleza altamente polimórfica del MHC tiene consecuencias funcionales y un papel crítico en la respuesta inmune.
  • 44. Peptide Antigen Presenting RNA Protein Cell
  • 46. Presentación antigénica en Clase I del MHC Linfocito T CD8+ Antígeno Citosol viral Ribosomas Proteasoma rER Proteinas virales Péptidos Golgi
  • 48. PROCESAMIENTO EN CLASE I CITOSOL RETICULO ENDOPLASMICO Vesícula a la calnexina superficie Clase I MHC TAP calreticulina β2m PROTEOSOMA tapasina péptidos NUCLEO Proteinas antigènicas
  • 49.
  • 51. Esquema general : Presentación de péptidos por parte de moléculas MHC clase II Péptido EC antigénico ER MIIC MIIC MIIC
  • 52. Presentación antigénica en Clase II del MHC Linfocito T CD4+ Micropinocitosis Macropinocitosis Endocitosis mediada por receptor Citosol Fagocitosis Ii Péptidos α β Antìgenos Protèicos RE MIIC CLIP HLA DM-DO Complejo MHC Catepsinas Cadena α−β-Ii Immunological Reviews Vol 172:109-120
  • 53. Cadena Invariable (Ii) Transmembrane CLIP Trimerization Ii NH2 COOH Non-cystein proteasas Iip22 Cystein proteasas Iip10 Cathepsin S Cathepsin L CLIP
  • 54. HLA-DM Libera CLIP del MHC-II péptido CLIP Denzin LK, Cresswell P. Cell 1995 Jul 14;82(1):155-65
  • 55. HLA-DM Estabiliza MHC-II Vacías Denzin LK, Hammond C, Cresswell P. J Exp Med 1996 Dec 1;184(6):2153-65
  • 56. HLA-DM selecciona péptidos antigénicos para MHC-II
  • 57. CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DE DM - DO HLA-DM Libera CLIP del MHC-II HLA-DM Estabiliza MHC-II Vacías HLA-DM Selecciona Péptidos Antigénicos para MHC-II HLA-DO Regula la función de DM
  • 58. RESUMEN 1. Existen dos sistemas bien definidos en la inmunidad adaptativa para procesar y presentar antígenos: MHC clase I y clase II 2. Clásicamente péptidos presentados por moléculas MHC clase I inducen la activación de respuesta citotóxica mediante la activación de células T CD8+ 3. Las moléculas MHC clase I presentan péptidos provenientes del procesamiento de proteínas en la vía citosólica 4. La inmunidad mediada por células HLA clase I puede darse en todas las células de los vertebrados excepto en las no nucleadas como los eritrocitos.
  • 59. CARACTERIZACION MOLECULAR DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL MODELO Aotus nancymaae
  • 60.
  • 61. Alineamiento de las proteínas de los dominios α1 y α2 del MHC Clase I obtenida de la traducción de las secuencias de nucleótidos de las tres especies de Aotus. Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362
  • 62. Diagrama en cinta de los grupos de secuencias Ao-g1 y Ao-g2 del CMH Clase I identificados en Aotus. Ao-g1 Ao-g2 Suárez CF, et al. Tissue Antigens 2003:61:362
  • 64. LEADER PEPTIDE ALPHA 1 DOMAIN 16 -1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 ALPHA 2 DOMAIN 140 150 160 170 180 190 200 ALPHA 3 DOMAIN 210 220 230 240 250 260 270 280 TRANSMEMBRANE DOMAIN CYTOPLASMIC DOMAIN 290 300 310 320 330 340
  • 65. CONCLUSIONES • Las moléculas de CMH I de Aotus, al igual que los loci clásicos de los demás primates analizados, presentan selección positiva en la región PBR y negativa en la no PBR. •Conservación de algunas propiedades químicas en posiciones críticas para la unión peptídica entre las secuencias de Aotus y las de humano CMH Ia, sugiere que pueden unir similares clases de péptidos.
  • 66.
  • 67. Alineamiento de la secuencia de amino ácidos del exón 2 del MHC- DPB1 obtenida a partir de traducir la secuencia de nucleótidos. Díaz D, et al. Immunogenetics:2002:54:251
  • 68. Alineamiento del exón 3 del MHC-DPB1 deducida de la secuencia de nucleótidos. Díaz D, et al. Immunogenetics:2002:54:251
  • 69.
  • 70. Alineamiento de la proteína de Aona-DQA1 obtenida de la traducción de la secuencia de nucleótidos Díaz D, et al. Immunogenetics:2000:51:528
  • 71. Alineamiento de la secuencia de aminoácidos de Aona- DQB1/2 obtenida de la traducción de la secuencia de nucleótidos Díaz D, et al. Immunogenetics:2000:51:528
  • 72.
  • 73. Owl monkey MHC-DRB domain reveals high similarity whit some human HLA-DRB lineages Esperanza Trujillo*‡, Carlos F. Suárez *‡, Mónica Estupiñán*, Juan Baquero*, Carlos Parra*, Raúl Rodríguez*, and Manuel E. Patarroyo *† Fundación Instituto de Inmunología (FIDIC) Submitted: Journal of Immunology
  • 74. 10 20 30 40 50 60 70 80 90 HLA-DRβ1*-0403 F L E Q V K H E C H F F N G T E R V R F L D R Y F Y H Q E E Y V R F D S D V G E Y R A V T E L G R P D A E Y W N S Q K D L L E Q R R A E V D T Y C R H N Y G V V E S F T V Q RR Aona DRB*W1040101-22822-13 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - P Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- Aona DRB*W1040102-20465-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- Aona DRB*W1040103-20465-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I Y Y - - - Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- Aona DRB*W1040104-20718-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - G - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040105-20768-1 - - - - - - - - - - - - - S - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040106-20531-22 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - L - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- R* - 4 D βW0 Aona DRB*W1040107-20531-15 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - G H - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- 1 Aona DRB*W1040108-20512-1 - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040109-20466-5 - - - K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040110-20531-23 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040111-21956-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040112-20768-12 S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040114-20515-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - E - - - - - - - - N - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - D - - - Q - - - - - - - - - - - G - - - - - - -- Aona DRB*W1040301-20249-12 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I H N - - - V - - - - - - - - - - - - - - - - - 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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - G - - - - - - -- Aoni DRB*W130102-22490-8 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - H - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aoni DRB*W130103-21920-16 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - D - - - - - - - - - - W- Aoni DRB*W130104-20457-16 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aoni DRB*W130105-16584-12 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aona DRB*W130106-22490-2 - - - - - - - - - - - L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aoni DRB*W130107-21921-5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - I - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aoni DRB*W130201-22490-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M - - - - R - - - - - A - - - - - - -- Aoni DRB*W130302-16797-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - W - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aoni DRB*W130301-16797-8 - - S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - W - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - R -- Aovo DRB*W130101-21089-2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - A - -- Aovo DRB*W130102-20789-1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - - - - - -- Aovo DRB*W130501-20423-3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- Aovo DRB*W130502-20423-7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- Aovo DRB*W130503-20423-4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - - - - - - - - - - - R T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - S F - - - - - - - - - - - - - - -- DRB7*02a * F L E Q A K S E C H F F N G T E R V R Y L D R Y F Y N Q E E Y V R F D S D V G E L R A V T E L G R P D A Q Y W N S Q K D F L E D H R A A V D T Y C R H N Y G V G E * * * * * ** Aona DRB*W70301-20559-2 R - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - R T - E - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - K - - - - - - - S F T V Q RR Aoni DRB*W70301-20596-4 R - - - - - - - - - Y - - - - - - - - - - - - - - - - - - K - - - - - - - - - - - F - - - - - - - - R T - E - - - - - - - - - - - R - - - - - - - - K - K - - - - - S F T V Q RR SECONDARY STRUCTURE T BETA 1 TURN 1 BETA 2 T2 BETA 3 TURN 3 B4 T4 ALFA 1 5 ALFA 2 RANDOM COIL
  • 75. Logos obtenidos a partir de las secuencias de los Aotus (Ao-DRB*W) y de las secuencias de humanos Ao-DRB*W104 HLA-DRB1*04 (HLA-DRB) ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ 6 6 6 6 6 4 4 4 4 6 6 9 7 4 7 9 9 7 7 7 4 4 4 4 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 9 7 6 7 9 9 6 9 7 9 7 Ao-DRB*W304 HLA-DRB1*03 ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ 6 6 6 6 6 4 4 4 4 6 6 9 7 4 7 9 9 7 7 7 4 4 4 4 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 9 7 6 7 9 9 6 9 7 9 7
  • 76. HLA-DRB1*08-14 Ao-DRB*W11 ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ 6 6 6 6 6 4 4 4 4 6 6 9 7 4 7 9 9 7 7 7 4 4 4 4 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 9 7 6 7 9 9 6 9 7 9 7 Ao-DRB*W101 HLA-DRB1*01 ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ 6 6 6 6 6 4 4 4 4 6 6 9 7 4 7 9 9 7 7 7 4 4 4 4 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 9 7 6 7 9 9 6 9 7 9 7 Ao-DRB*W701 HLA-DRB7 ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ ¤ 6 6 6 6 6 4 4 4 4 6 6 9 7 4 7 9 9 7 7 7 4 4 4 4 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 9 7 6 7 9 9 6 9 7 9 7
  • 77. Promedio y Rango de homología entre Ao-DRβ y HLA-DRβ en el dominio β y posiciones de los Pockets β domain Pockets % mean % mean Owl Monkey Human % max % max % min % min Ao-DRB*W104 vs. HLA-DRB1*04 95 91 98 93 80 100 Ao-DRB*W304 vs. HLA-DRB1*03 92 88 95 85 77 91 Ao-DRB*W302 vs. HLA-DRB3 92 89 94 84 77 91 Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*08 92 88 96 83 74 91 Ao-DRB*W303 vs. HLA-DRB3 91 86 94 83 71 91 Ao-DRB*W301 vs. HLA-DRB3 90 86 93 84 74 91 Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*11 90 85 95 83 71 91 Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*13 90 85 96 81 71 91 Ao-DRB*W701/02 vs. HLA-DRB1*07 90 87 93 80 74 88 Ao-DRB*W101 vs. HLA-DRB1*01 90 84 94 80 74 88 Ao-DRB*W11 vs. HLA-DRB1*14 89 85 96 80 68 91 Ao-DRB*W4 vs. HLA DRB1*10 88 84 89 74 68 80 Ao-DRB*W4 vs. HLA DRB4 88 83 91 72 65 80