1. Notion de test
NSN
EC08 - La Statistique appliqu´e ` la recherche
e a
clinique (3)
Pr. Nicolas MEYER
———————
Laboratoire de Biostatistique et Informatique M´dicale
e
Fac. de M´decine de Strasbourg
e
———————
novembre 2011

2. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

3. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

4. Notion de test
d´finir la question
e
• Un protocole = une question pr´cise sur un sujet pr´cis dans un
e
e
contexte plus large
• ´tat des connaissances
e
• d´finir pr´cis´ment la question
e
e e
• introduction d’un protocole, puis de l’article
NSN

5. Notion de test
NSN
d´finir la question
e
la question
+
un crit`re de jugement
e
+
une variable statistique associ´e
e
+
une m´thode statistique sp´cifique
e
e

6. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
• Pour ´valuer l’e↵et d’un traitement : choisir un crit`re de
e
e
jugement
• Exemple : comparer deux chimioth´rapies
e
• Comparaison possible sur
survie ` 1 an
a
survie ` 2 ans
a
survie globale
survie sans progression
survie sans r´cidive
e
proportion d’e↵ets secondaires
etc

7. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Autre exemple : hypocholest´rol´miant
e e
cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois
e
e
d’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt
e e
e

8. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Autre exemple : hypocholest´rol´miant
e e
cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois
e
e
d’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt
e e
e
proportions de sujet qui normalise la cholest´rol´mie
e e
proportions de sujet qui diminue de x %
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L
1
proportion de sujets qui font un ´v`nement cardiaque sur 10
e e
ans
etc,
• Chaque crit`re influence le type d’analyse statistique, son
e
int´rpr´tation statistique et clinique
e e

9. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ
NSN

10. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
NSN

11. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV :
e
ıne
NSN

12. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV :
e
ıne
EVA pas possible car pas de di↵´rence si e cace !
e
donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas sur
cela que porte la comparaison !
donc changement de crit`re de jugement et changement NSN
e

13. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Utiliser un crit`re de jugement facilement mesurable
e
cryoth´rapie et cancer r´nal
e
e
d´c`s post-IDM : survie ou proportion ?
e e
cancer du sein premier stade : survie tr`s longue
e

14. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
D´finir le moment du recueil du CdJ :
e
NSN

15. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
D´finir le moment du recueil du CdJ :
e
NSN

16. Notion de test
d´finir les variables
e
• un protocole de recherche implique des mesures
• d´finir pr´cis´ment le type de chaque variable impliqu´e
e
e e
e
• crit`re(s) de jugement
e
• facteurs/variables explicatifs
NSN

17. Notion de test
NSN
Plan exp´rimental
e
• pr´ciser le plan exp´rimental :
e
e
groupes ind´pendants ou non : s´ries appari´es/r´p´t´es
e
e
e
e ee
groupes parall`les ou chass´-crois´
e
e
e

18. Notion de test
NSN
rappel des principaux tests statistiques
Le type de variable utilis´e d´finit le type de test statistique `
e e
a
r´aliser
e
• Toutes les analyses stat de bases :
descriptif des donn´s
e
qualitatives
quantitatives
position / dispersions
tester la normalit´
e
Les tests
z
student
2

19. Notion de test
NSN
d´finir le test ` utiliser
e
a
si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student,
Analyse de la variance
si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact de
Fisher, test du 2
si survie : m´thode de Kaplan-Meier
e
et mod`le de r´gression correspondants : r´gression lin´aire,
e
e
e
e
logistique, Cox
et tant d’autres

20. Notion de test
Qu’est ce qu’un mod`le de r´gression
e
e
soit une fonction : y = f (x )
• plus ou moins complexe ! y = ax + bx 2 + cz + d ln(w )
• en statistique : tenir compte de l’al´a : e
e
choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e
• R´solution du syst`me d’´quation par moindres carr´s ou autre :
e
e
e
e
P
minimiser (ei )2
NSN

21. Notion de test
NSN
Les mod`les de r´gression
e
e
Notion de mod`le de r´gression
e
e
yi = ↵ +
1 xi1
+
2i
+ ··· +
r´gression lin´aire
e
e
r´gression logistique : Y = Pr (i = 1|X )
e
survie : proba de survie au temps t
univari´ et multivari´
e
e
et notion de
RR, OR, DR,
intervalle de confiance
pi
+ ei

22. Notion de test
NSN
D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
e
a
e
un protocole
+
une hypoth`se
e
+
une exp´rience
e
+
un r´sultat attendu
e
qui valide ou invalide l’hypoth`se
e
mais implique d’avoir une id´e de l’ampleur du r´sultat qui validera
e
e
l’hypoth`se
e

23. Notion de test
NSN
D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
e
a
e
• Exemple du gel de morphine et des mucites :
• e cace si diminution de douleur d’au moins x unit´s de l’EVA
e
• ` d´finir selon
a e
e↵ets secondaires attendus
commodit´s d’emploi
e
autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute fa¸on
c
mais aussi Tmt locaux autres)
etc

24. Notion de test
NSN
choisir un risque ↵
tout d´cision en recherche m´dicale : d´cision statistique
e
e
e
implique un risque d’erreur
conclure ` une e cacit´ qui n’existe pas (hom´opathie) :
a
e
e
conclure ` l’absence d’e cacit´ quand elle existe : manque de
a
e
puissance
) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation

25. Notion de test
NSN
choisir un risque ↵
Choix du risque ↵ :
• deux situations di↵´rentes :
e
le rhume
le cancer du pancr´as
e

26. Notion de test
choisir un risque
• L’autre risque d’erreur : manque de puissance
• exemple du gel de morphine et des mucites
NSN

27. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

28. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
Pour montrer un e↵et
il faut une loupe de grossissement su sant
i.e. un nombre de sujets su sant
en raison de la variance qui & quand n %
rappel
mA mB
z=q 2
sA
s2
+ nB
nA
B

29. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
pour une di↵´rence d’int´rˆt (1 semaine d’´cart de dur´e
e
ee
e
e
gestationnelle)
trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrer
l’e↵et
• Le nombre de sujets n´cessaire d´pend sur le plan statistique :
e
e
des variances
de l’´cart des moyennes
e
de la puissance du test
mais aussi de la logistique etc.

30. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
Le NSN :
ni trop petit : puissance statistique (´tude inutile : ´tude
e
e
non-´thique !)
e
ni trop grand : ´thique, coˆts
e
u

31. Notion de test
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
• Pour une di↵´rence ` mettre en ´vidence sur le crit`re de
e
a
e
e
jugement
• besoin d’une puissance statistique su sante
• la puissance est choisie par l’utilisateur
• relation entre taille de l’´chantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e.
e
probabilit´ de trouver la di↵´rence si elle existe.
e
e
NSN

32. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
En e↵et :
mA
zobs = q 2
sA
nA
mB
+
2
sB
nB
permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc la
puissance du test varie en fonction de :
1
la taille du ou des ´chantillons
e
2
de la variance dans chaque ´chantillon
e
3
de l’´cart de moyennes entre les groupes
e
4
du respect des hypoth`ses sur les lois
e

33. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
Proc`dure :
e
choisir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
a
e
choisir la puissance selon contexte clinique ! 1
choisir la valeur de ↵
calculer la valeur de N pour ces param`tres
e
Tenir compte des perdus de vue, des donn´es manquantes etc.
e

34. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
Rˆle majeur du calcul du NSN dans la plannification d’un
o
protocole :
voire possibilit´ de recrutement
e
impact sur la dur´e de recrutement
e
impact sur les coˆts de l’´tude
u
e
si NSN grand ! multicentrique
! source suppl´mentaire d’h´t´rog´n´it´
e
ee e e e
si multicentrique : impact sur les coˆts
u
meilleure repr´sentativit´ et g´n´ralisabilit´ des r´sultats
e
e
e e
e
e

35. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients r´pondeurs au
e
placebo)
soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients r´pondeurs au gel de
e
morphine)
sachant que
nombre de mucites diagnostiqu´es par an dans le service : 30
e
nombre de patients pr´sentant une mucite par an : 25 (10
e
allogre↵´s, 8 autogre↵´s, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing)
e
e

36. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
CdJ : qualitatif binaire (succ`s-´chec)
e e
! NSN par la formule de Casagrande & Pike.
risque ↵ est fix´ ` 10% et 1
ea
= 95%
test bilat´ral
e
en raison de l’importance de ne pas laisser passer un
traitement potentiellement e cace dans la situation ´tudi´e.
e
e
mettre en ´vidence un ´cart du taux de succ`s de 60% (de 30
e
e
e
` 90%)
a

37. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets
rappel : risque ↵=10% et 1
= 95%
ces crit`res visant ` se donner une tr`s forte chance de trouver un
e
a
e
traitement e cace au risque un peu plus important de d´clarer
e
utile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine locale
comporte peu d’e↵ets ind´sirables syst´miques car tr`s peu
e
e
e
absorb´e et par ailleurs les patients ´tant trait´s par un
e
e
e
morphinique en syst´mique
e
En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de
95% et 40 sujets ` inclure (> 30)
a

38. Notion de test
NSN
• impact du choix des variances dans ces calculs
• di cult´s ` choisir les variances : param`tres de nuisance
e a
e
litt´rature
e
avis d’expert
´tude pilote
e
ne pas ignorer que variance est elle mˆme inconnue
e

39. Notion de test
• choix du niveau de significativit´ des donn´es et ajustement
e
e
´ventuels de alpha
e
• notion de correction du risque alpha
NSN

40. Notion de test
• analyses interm´diaires
e
• corriger le risque si analyses interm´diaires
e
! di↵´rentes m´thodes
e
e
! justification
NSN

41. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
prise en compte des donn´es manquantes et non valides
e
Pourquoi des donn´es manquantes ?
e
donn´es non mesur´es ou non not´es
e
e
e
donn´es perdues
e
donn´es inutilisables
e
sujets perdu de vue : concerne surtout le crit`re de jugement
e

42. Notion de test
Les donn´es manquantes
e
I Pourquoi les donn´es manquantes posent-elles un probl`me ?
e
e
• Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-r´sultat
e
• Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDV
dans B qui est le nouveau traitement ` l’´tude
a e
NSN

43. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Soit les r´sultats suivants :
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
35
15
24
26
Total
50
46
• On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt.
e

44. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
• Si les 4 manquants = succ`s
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
35
15
28
26
Total
50
50
! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵´rence entre A et B
e

45. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Autre exemple :
• Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B,
avec r´sultats suivants :
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
19
40
30
27
Total
59
57
On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt.
e

46. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Avec m´thode du biais maximum, les 3 PDV sont des ´checs en B
e
e
et un succ`s en A :
e
• 3 manquants B ! ´checs
e
• 1 manquant en A ! succ`s
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
20=19+1
40
30
30=27+3
Total
59+1=60
57+3=60
) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵´rence.
e
• conclusion m´dicalement prudente : pas de di↵´rence
e
e

47. Notion de test
Les donn´es manquantes
e
• si deux conclusions m´dicalement di↵´rentes : prendre une
e
e
attitude prudente, en fonction du contexte
• si avec biais maximum, on conclut ` la di↵´rence, elle existe a
a
e
fortiori dans la r´alit´ (aux limites statistiques pr`s)
e e
e
• si mˆme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste
e
NSN

48. Notion de test
NSN
Les perdus de vue
• risque de perdu de vue :
risque ` prendre en compte
a
tr`s faible si r´sultat post-op imm´diat (KT cicactriciel
e
e
e
HELMS)
grand si ´tude longitudinale : Hyperthyro¨ fruste (Goichot)
e
ıdie

49. Notion de test
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u.
c
NSN

50. Notion de test
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u.
c
NSN