Murillo se centró principalmente en temas religiosos, representando a figuras como el Buen Pastor, San Francisco y la Inmaculada Concepción. Sus clientes eran órdenes religiosas y párrocos. Al principio adoptó un estilo tenebrista pero luego sus cuadros se enfocaron más en niños. Sus obras alcanzaron gran popularidad y fueron ampliamente copiadas. En sus últimos años su pintura se volvió más colorida.