Le diabète de type MODY est plus fréquent qu'on le pense en pédiatrie. Un aperçu des divers types de MODY.

1. Le diabète de type MODY
Agnès Räkel, fellow
Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada

2. Pré-test
(réponses à la fin)
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. MODY 5
6. MODY 6

3. • Le MODY est un Diabète de type II qui
apparaît avant l’âge de 15 ans
1. V
2. F

4. • La mutation de la glucokinase est
associée à quel MODY?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4

5. • Quel MODY peut être associé à des
malformations a/n génital?
1. MODY 1
2. MODY 3
3. MODY 5
4. MODY 7

6. Introduction
• MODY
– Maturity-onset diabetes of the young
• Diabète
– dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille
– non-insulino-dépendant (peptide C + > 5 ans post Dx)
– Transmission autosomale-dominante d’un défaut monogénique
• 1-5% des diabètes
• Défaut de la cellule β

7. Caractéristique MODY Db type 2
Transmission
génétique
Monogénique
Autosomique dominant
Polygénique (interaction
gène-gène, gène-envt)
Âge d’apparition Enfance, adolescence,
jeune adulte
40-60 ans
Pedigree Multi générationnel Rarement multi
générationnel
Pénétrance 80-95% Variable 10-40%
Phénotype Mince Obèses
Syndrome métabolique Absent Présent

8. GLUT-2
C Beta
pyruvate
sulfonylurés

9. MODY
14%
Glucokinase 75% Facteurs de transcription
69% 3% 3% <1% <1%
HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1
11 % MODY x
80% au Japon

11. Glucokinase
• exprimé a/n cellule beta foie et pancréas
• Glucose → Glucose-6-phosphate
• Étape limitante dans le métabolisme du glucose
• Sensor du glucose
• a/n foie
– Rôle clé dans le stockage du glucose en glycogène

13. HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β
• Facteurs de transcription
• Contrôlent l’expression des gènes dans les
tissus où ils sont exprimés (foie, rein, pancréas
et tissus génitaux) durant le dvpt embryonnaire
et durant la vie adulte
• Dans le pancréas:
– Régulent l’expression du gène de l’insuline
– -----------------------------des gènes impliqués dans le
transport et le métabolisme du glucose

15. IPF-1
• Facteur de transcription
• Régulateur dans la transcription du gène
de l’insuline et de la somatostatine
• Rôle central dans le développement du
pancréas et dans l’expression d’autres
gènes dans les îlots (glucokinase, IAPP
GLUT-2)

17. NeuroD1 ou BETA2
• Neurogenic differentiation factor 1
• Requis pour le dvpt normal du pancréas
• Facteur de transcription qui active la
transcription du gène de l’insuline

18. MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

20. MODY 2
• Décrit initialement dans une famille française en 1992
• 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7
• Pancréas
– Hyperglycémie 2aire à une diminution de la sensibilité des
cellules beta au glucose
– Sécrétion insuline diminuée de 60%
• Foie
– Défaut de synthèse du glycogène en PC de 30-60%
– Augmentation de la néoglucogénèse hépatique

21. MODY 2
• Mutations hétérozygotes
– glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance
– 2% ont besoin d’insuline
– Pas de complications 2aires au diabète
– TX: diète
– Souvent découvert lors du screening de Diabète de grossesse
– BB 50% chances d’avoir allèle muté avec sensing anormal au glucose
• Si allèle N: risque de macrosomie
• Si allèle muté: BB avec poids en moyenne de 500 g inférieur re: défaut de
insuline fœtale
• Tx DG dépend de croissance du foetus

22. MODY 2
• Mutation homozygote
– Diabète néonatal
– Insulinorequérant
– Bb de petit poids

23. Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline
25%

26. MODY 2
• Évolution naturelle n’entraîne pas
d’hyperglycémie sévère…
• Pourquoi?
– Mécansimes d’adaptation dans le pancréas
– Surexpression de l’allèle normal de la
glucokinase p/r allèle muté

27. MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

29. MODY 1 et 3
• HNF 4α régule l’expression de HNF 1α
• MODY 1 et 3 très similaires
• Forme légère de diabète
• IFG mais surtout hyperglycémie post-prandiale (> que MODY 2)
• Altération de la fonction de la cellule beta plus qu’un défaut de
sensibilité à l’insuline
• Situation se détériore avec le temps
• Besoin d’HGO ou insuline avec le temps (30-40% pts)
• Développent les complications

30. MODY 1
• 74 membres d’une famille
– couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861
• HNF 4α sur chromosome 20
– récepteur nucléaire orphelin
• Mutations rares
• Sécrétion d’insuline induite par hyperglycémie diminue de 1-4% par année
• Altération de la réponse aux hypoglycémies (atteinte des cellules alpha, et
sécrétion peptides pancréatiques)
• Métabolisme lipides
– 50% diminution des TG
– 25% diminution de ApoAII et CIII et Lp(a)

31. MODY 3
• HNF 1α sur chromosome 12
• La cause la plus fréquente de
MODY
• > 120 mutations décrites
• Toutes les races et ethnies
• Associé au diabète de type 2
chez les Oji-Cree (nord
Ontario et Manitoba)
• Pas d’insulinorésistance
• Réponse exagérée aux
sulfonylurés au début de la
maladie
• Diminution de la réabsorption
rénale de glucose et glycosurie
re: HNF-1 exprimé a/n tubule
proximal
– Si homozygotes: Fanconi-like
• Dvpent les complications micro
et macro vasculaires du DB

33. MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

35. MODY 4
• Mutation IPF-1 sur chromosome 13
• Mutations rares
• Une seule famille étudiée
• Mutation hétérozygote
– MODY apparition vers 35 ans
• Si mutation homozygote
– Agénésie complète du pancréas
– Cas index: Db néonatal, insuffisance pancréatique exocrine
• Tx: HGO puis insuline

36. MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

38. MODY 5
• HNF-1β décrit chez une famille japonaise
• Mutation rare
– 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Intern Med 2004;
140:510-517
• Diabète = la manifestation la moins fréquente de la mutation
• Kystes rénaux chez > 75% des cas
– Apparaissent avant le diabète
• Anomalies génitales
– 30% cas
– 2/4 femmes décrites: aplasie vagin et utérus rudimentaire
– 1 femme utérus bicorné
• Tx : insuline

39. MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

41. MODY 6
• Neuro D1 (BETA 2)
• 2 familles
• Japon
• Diabète
• Tx : insuline

43. ↓HNF-4α ↓HNF-1α
↓ IPF-1
↓HNF-1β +
+
+
↓ Fonction cellules Beta
Phénotype pancréatique

44. Screening génétique
• Si absence de mutation
– Aucun test supplémentaire nécessaire
• Si présence de mutation
– Dépistage périodique
– Selon la mutation, tx pour éviter complications
• Si diabète de type 1 avec histoire familiale très
importante, screening pourrait être utile

45. Pré-test
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. MODY 5
6. MODY 6

46. • Le MODY est un Diabète de type II qui
apparaît avant l’âge de 15 ans
1. V
2. F

47. • La mutation de la glucokinase est
associée à quel MODY?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4

48. • Quel MODY peut être associé à des
malformations a/n génital?
1. MODY 1
2. MODY 3
3. MODY 5
4. MODY 7

49. Bibliographie
• International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA
DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet 2004
• Williams Textbook of Endocrinology tenth edition Larsen,
Kronenberg, Melmed Polonsky, 2003
• Fajans et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of
maturity onset diebetes of the young NEJM vol 345 no 13 p 972-978
• C Bellanné-Chantelot et al. Clinical spectrum associated with
hepatocyte nuclear factor-1beta mutations Ann Intern Med.2004;
140:510-517.
• Tsakiris et al. An underdiagnosed type of diabetes : The MODY
sundromes. Pathophysiology, clinical presentation and renal
disease progression Journal of Nephrology 2004;17:637-641.