Phytochemical profile and antioxidant activity of two varieties of dates (Pho...
Focal segmental glomerulosclerosis and transplantation
1. INTRODUCTION
• HSF: lésion glomérulaire à
caractère segmentaire et focal
• Cause d’IRCT:
▫ 11 % de l’enfant
▫ 1-5 % de l’adulte.
• Récidive après transplantation
rénale:25-50 %
▫ 80-90 % en cas de 1ère perte
de greffon par récidive.
Kitiyakara, AJKD 2004
2. Classification des HSF
Causes génétiques HSF adaptative
Nephrine, podocine, Réduction néphronique,
CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie
congénitale cyanogène, Obésité, …
HSF Associées aux virus Induites par les
secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments
SV40 Pamidronate, IFN , héroïne,
anabolisants, lithium, Sirolimus
Causes Tumorales
Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
d'activation macrophagique
HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
3. Classification des HSF
Causes génétiques HSF adaptative
Nephrine, podocine, Réduction néphronique,
CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie
congénitale cyanogène, Obésité, …
HSF Associées aux virus Induites par les
secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments
SV40 Pamidronate, IFN , héroïne,
anabolisants, lithium, Sirolimus
Causes Tumorales
Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
d'activation macrophagique
HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
4.
5. Pathogénie de la HSF primitive
▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes
d’un SN corticorésistant avec HSF.
▫ Récidive de protéinurie immédiatement après
la TX et améliorée par les échanges
plasmatiques.
▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les
receveurs de reins prélevés chez les donneurs
en poussée de SN corticorésistants.
6. Un cas clinique…..
Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental
glomerulosclerosis after retransplantation.
N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.
7. Pathogénie de la HSF primitive….
Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.
9. Cytokines
cardiotrophin-like
cytokine 1 (CLC-1)
Diminue l’expression de la néphrine
dans les cultures podocytaires
McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
2115–2121.
10. Cytokines
cardiotrophin-like
cytokine 1 (CLC-1)
Blocage de la perméabilité
McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
2115–2121.
11. SuPar* circulante
Activation de l’Intégrine b3
Podocytaire (ITGb3 )
Effacement des
pieds des
podocytes
Protéinurie et lésion histologique de type HSF
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
*: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
12. Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la
récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et
association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été
aussi trouvés chez des patients sans récidive de
la HSF
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
13. Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la
récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et
association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été
aussi trouvés chez des patients sans récidive
de la HSF
14. Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
15. Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Lésion podocytaire
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
16. Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Lésion podocytaire
Perte podocytaire
< 20 % 20-40 % > 40 %
Protéinurie transitoire Protéinurie persistante Altération progressive
et expansion mésangiale et HSF de la fonction du greffon
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
17. Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Protéinurie
Lésion podocytaire
TGF
Vascular Endothelial Growth
Factor Perte podocytaire
Angiotensine II et du stress de
cisaillement
HSF
Signalisation de la néphrine
Cicatrisation progressive
et perte de fonction
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
18.
19. Classification de Columbia
Tip (TIP) Forme avec collapsus (COL) Forme cellulaire (CELL)
Forme péri-hilaire (PH) Forme classique
D'Agati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34
20. Pronostic selon la variante
histologique
• TIP:
▫ Souvent sensible aux corticoïdes.
▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT.
• COL:
▫ Pronostic sévère.
▫ Réponse pauvre ou absence de réponse.
• NOS, PH et CELL:
▫ Pronostic intermédiaire.
Stokes MB et al. Kidney Int 2004.
Thomas DB et al. Kidney Int 2006
21.
22. Expérience de Necker
• Matériel et méthodes:
▫ Période: 1996-2006
▫ N= 875 transplantés rénaux
G. Canaud Necker 2009
23. Fréquence…..
Récidive
N=23
HSF primitive Incidence= 42,6 %
N=54
Pas de récidive
N= 31
G. Canaud Necker 2009
24. Moment de la récidive….
Immédiate (< 48 h)
Précoce (< 3 mois)
Tardive (> 3 mois)
G. Canaud Necker 2009
25. Facteurs de risque de la récidive :
étude univariée
Groupe Groupe non P=
récidive récidive
Age à l’apparition 16,7±ç,6 23,8±10,3 0,01
de la protéinurie
Récidive sur une 8/9 0/7 0,001
greffe précédente
Délai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’
(ans)
Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04
Age donneur 49,9±13,7 42,5±13,7 0,04
(ans)
G. Canaud Necker 2009
26. Facteurs de risque de la récidive :
étude multivariée
Groupe Groupe non P=
récidive récidive
Récidive sur une 8/9 0/7 0,001
greffe précédente
Délai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’
(ans)
Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04
G. Canaud Necker 2009
27. Le risque est majoré….
• En cas de greffe pédiatrique
• Récidive sur une première greffe rénale
• Résistance au traitement corticoïde ou
immunosuppresseur
• Prolifération mésangiale ?
• Durée de la dialyse avant la TX
• Age du donneur ?
• Evolution rapide vers l’IRCT
30. Matériel et méthode…
• HSF primitive prouvée par PBR associée à une
évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).
• Biopsies réalisées:
▫ Sur les reins natifs.
▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème
mois.
▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie.
▫ Après la TX, en cas d’IRA.
• Classification de Columbia pour chaque biopsie
G. Canaud Necker 2009
31. HSF sur les reins natifs……
G. Canaud Necker 2009
36. Si un traitement est donné en cas de
récidive après la greffe ?
• Rémission complète: disparition de la
protéinurie (< 0,3 g/24 h)
• Rémission partielle: diminution de la
protéinurie de plus de 50 %
• Absence de rémission: absence de la diminution
de la protéinurie de plus de 50 %.
37.
38. Stratégies du traitement du syndrome
néphrotique
Facteurs circulants et
récepteurs des podocytes
B- Protéger les podocytes:
Stabiliser les défenses naturelles,
bloquer l’activation des
A-Diminuer les facteurs de récepteurs signalant les
perméabilité: diminuer la cascades, optimiser les
synthèse ou éliminer les facteurs hémodynamiques
cellules sources de la
circulation
C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion
des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydants
D- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires
et anti-fibrotiques , contrôle lipidique
Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010
39. Stratégie Traitement courant et potentiel
Diminuer le taux des facteurs de Agents cytotoxiques, PP/IA, AC
perméabilité circulants: bloqueurs, récepteurs solubles, piège
à cytokines
Protéger les podocytes par la Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET,
stabilisation des défenses naturelles oxyde nitrique du donneur, éboueurs
ou par le blocage de l’activation ROS, antagonistes des récepteurs,
inhibiteurs de la voie de signalisation,
contrôle du flux capillaire et de la
pression
Protéger l’endothélium VEGF, inhibiteurs de la sérine
protéase
Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, antiTNF,
antiTGF, fibrates et statines
PP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid.
8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène
40. Stratégie Traitement courant et potentiel
Diminuer le taux des facteurs Agents cytotoxiques,
circulants de perméabilité plasmaphérèses/Immunoadsorption
glomérulaire
Protéger les podocytes par la Corticoïdes, Ciclosporine
stabilisation des défenses naturelles
ou par le blocage de l’activation
Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, fibrates et
statines
43. Définition de la récidive après Tx
• La récidive est définie par une protéinurie > 3
g/24 h sans évidence de rejet aigu, de
glomérulonéphrite ou de néphropathie
d’allogreffe sur la PBR.
• Le traitement intensif a été débuté après 3 jours
d’un syndrome néphrotique persistant sans
amélioration spontanée.
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
57. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
58. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
59.
60.
61. Le Rituximab……
• Le Rituximab peut directement se lier à des
molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b,
exprimée au niveau des podocytes humains.
• L'exposition in vitro des podocytes à des sérums
de patients atteints de HSF provoque une baisse
de la SMPDL-3b:
▫ une protéine impliquée dans le remodelage de
l'actine), ce qui peut être empêché par le
Rituximab.
Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85
69. Ciclosporine par voie IV
• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés
les résultats du cross match.
• pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans
500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble)
• la perfusion doit passer sur 24h.
• le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau
objectif 300ng/ml(+ ou – 50).
J. Dantal (22/02/2011)
Service de Néphrologie et de transplantation
Nantes
70. Au 4ème Jour
Pas de récidive Récidive
Ciclosporine per Os Diagnostic : prot > 1 g/24 h
(Taux résiduel entre 200 et sans autre raison
250 ng/ml)
PBR avec électronique
Ciclosporine IV sur 24 h
pendant 15 jours au max
J. Dantal (22/02/2011)
Service de Néphrologie et de transplantation
Nantes
71. Les échanges plasmatiques….
• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer
progressivement …
• Volume traité 50ml/kg
• Restitution avec de l’albumine 4%
• Le nombre d’EP est guidé par le niveau de
protéinurie
• Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J
J. Dantal (22/02/2011)
Service de Néphrologie et de transplantation
Nantes
72. Autres ….
• En cas d’absence de réémission ou de réémission
partielle :
▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375
mg/m2 (débuter par une dose unique).
▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine .
▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système
rénine-angiotensine.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
73. Conclusion…
• La récidive de la HSF primitive est fréquente après
la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du
greffon.
• Malgré les remarquables progrès réalisés dans la
compréhension de la pathogénie de la HSF,
l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment
changé.
• Récemment, de nouvelles pistes basées sur
l’investigation des anomalies immunitaires et de la
perte progressive podocytaire semblent
prometteuses.