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肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价
- 1. 中国肿瘤生物治疗杂志摇 澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 遭蚤燥贼澡藻则援 燥则早 悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，云藻遭援 圆园员缘，灾燥造援 圆圆，晕燥援 员 凿燥蚤：员园援 猿愿苑圆 辕 躁援 蚤泽泽灶援 员园园苑鄄猿愿缘载援 圆园员缘援 园员援 园园圆 ·专家论坛· 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 张斌，陈虎（解放军第 猿园苑 医院 全军造血干细胞研究所 造血干细胞移植科暨肿瘤生物治疗中心，北京 员园园园苑员） ［基金项目］摇 国家高技术研究发展计划（愿远猿 计划）资助项目（晕燥援 圆园员猿粤粤园圆园员园猿）；国家新药创制重大专项（晕燥援 圆园员员在载园怨员园圆鄄园园员）。孕则燥躁藻糟贼 泽怎责责燥则贼藻凿 遭赠 贼澡藻 晕葬贼蚤灶燥葬造 匀蚤早澡 栽藻糟澡灶燥造燥早赠 砸藻泽藻葬糟澡 葬灶凿 阅藻增藻造燥责皂藻灶贼 孕则燥早则葬皂（愿远猿 责则燥早则葬皂）燥枣 悦澡蚤灶葬，葬灶凿 贼澡藻 运藻赠 晕藻憎 阅则怎早 郧则藻葬贼蚤燥灶 葬灶凿 酝葬灶怎枣葬糟贼怎则鄄 蚤灶早 孕则燥早则葬皂 燥枣 悦澡蚤灶葬（晕燥援 圆园员员在载园怨员园圆鄄园园员） ［优先出版］摇 澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 糟灶噪蚤援 灶藻贼辕 噪糟皂泽辕 凿藻贼葬蚤造辕 猿员援 员苑圆缘援 砸援 圆园员缘园圆园缘援 员源源员援 园园圆援 澡贼皂造 张斌摇 医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师。解放军第 猿园苑 医院全军造血干细胞研究所副所 长、造血干细胞移植科副主任、细胞与基因治疗中心暨肿瘤生物治疗中心主任，猿园苑 医院伦理委员会副 主任委员。全军血液学专业委员会委员，国内多所大学和研究机构特聘教授，多个 杂悦陨 杂志审稿人和国 内外期刊编委。先后在新加坡国立大学医学院、第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室工作。长期 从事肿瘤分子诊断新技术和分子靶向治疗研究、树突状细胞肿瘤疫苗研究、晕运 细胞及嵌合抗原受体修 饰 栽 细胞抗肿瘤研究、急性移植物抗宿主病的间充质干细胞治疗研究，成功开展了千余例肿瘤患者的免 疫细胞治疗。负责国家 愿远猿 课题、国家自然科学基金及省部级科研课题 苑 项，获国家科技进步一等奖 员 项，在 孕晕粤杂、允悦杂、允悦月 等杂志发表论文 缘园 余篇。耘鄄皂葬蚤造：扎遭猿园苑糟贼糟岳 员远猿援 糟燥皂 陈虎摇 主任医师，教授，博士生导师。中国人民解放军第 猿园苑 医院全军造血干细胞研究所所长、造血干 细胞移植科主任，军事医学科学院细胞与基因治疗中心主任。全军血液学专业委员会副主任委员，中国 红十字会中华骨髓库专家委员会副主任委员，中华医学会血液学专业委员会委员，中国免疫学会移植免 疫分会副主任委员，中国医师协会血液科医师分会副会长，解放军第三类医疗技术评审专家。从事造血 干细胞移植和细胞免疫治疗基础和临床研究 猿园 年，曾赴法国巴黎第六大学学习；成功开展了 猿 圆园园 余例 各类造血干细胞移植和 员 缘园园 余例的肿瘤细胞免疫治疗。获国家科技进步一等奖 员 项，军队科技进步 一、二等奖 源 项；承担国家 怨苑猿、愿远猿 计划课题及省部级科研课题 员园 余项。在 月造燥燥凿、蕴藻怎噪藻皂蚤葬 等杂志发表 论文 员园园 余篇，主编和参编学术专著 苑 部。耘鄄皂葬蚤造：糟澡藻灶澡怎圆员苑岳 赠葬澡燥燥援 糟燥皂援 糟灶 ［摘摇 要］摇 针对肿瘤的治疗策略中，抗肿瘤免疫逃逸成为普遍关注的治疗手段，肿瘤免疫治疗成为快速发展的研究领域，特 别是 云阅粤 批准肿瘤免疫细胞疫苗用于治疗前列腺癌、针对 孕阅鄄员 和 悦栽蕴粤鄄源 单克隆抗体的成功上市。从 圆园员园 年开始，国内肿 瘤免疫细胞治疗研究迅速发展，围绕免疫细胞治疗临床工作的一些问题摆在面前。如何选择肿瘤免疫细胞治疗方法和时机？ 治疗过程中的质量管理和疗效评价应当怎么做？如何得到更有说服力的循证医学证据？都是值得深入探索的重要问题。肿 瘤免疫细胞治疗临床研究中的质量管理和疗效评价与传统的生物药和化疗药相比，有共同点也有差别。质量管理涉及组织 结构、人员培训、试验方案等多个环节。免疫细胞治疗的疗效评价不能简单套用传统实体瘤治疗的评价方法，国外学术界已 经提出了一些免疫治疗评价标准，但还处在发展与完善的阶段。笔者通过对上述这些问题的讨论，希望能得到国内从事该领 域临床研究和技术研发同行们的重视，只有在解决好这些问题的基础上不断前行，才能促进肿瘤生物治疗的不断发展，更好 地服务于肿瘤患者。 ［关键词］摇 肿瘤；免疫细胞治疗；临床试验；质量管理；疗效评价 ［中图分类号］摇 砸苑猿园援 缘员；砸怨远怨援 源摇 摇 摇 摇 ［文献标志码］摇 粤摇 摇 摇 摇 ［文章编号］摇 员园园苑鄄猿愿缘载（圆园员缘）园员鄄园园园愿鄄园愿 匝怎葬造蚤贼赠 皂葬灶葬早藻皂藻灶贼 葬灶凿 燥怎贼糟燥皂藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 在澡葬灶早 月蚤灶，悦澡藻灶 匀怎（栽怎皂燥则 月蚤燥贼澡藻则葬责赠 悦藻灶贼藻则 驭 阅藻责葬则贼皂藻灶贼 燥枣 匀藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟 杂贼藻皂 悦藻造造 栽则葬灶泽责造葬灶贼葬贼蚤燥灶，陨灶泽贼蚤贼怎贼藻 燥枣 匀藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟 杂贼藻皂 悦藻造造 燥枣 孕蕴粤，猿园苑贼澡 匀燥泽责蚤贼葬造 燥枣 孕蕴粤，月藻蚤躁蚤灶早 员园园园苑员，悦澡蚤灶葬） ［粤遭泽贼则葬糟贼］摇 粤皂燥灶早 贼澡藻 增葬则蚤燥怎泽 葬增葬蚤造葬遭造藻 糟葬灶糟藻则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 皂燥凿葬造蚤贼蚤藻泽，葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶藻 藻泽糟葬责藻 蚤泽 葬贼贼则葬糟贼蚤灶早 贼则藻皂藻灶凿燥怎泽 ·愿·
- 2. 张斌，等援 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 葬贼贼藻灶贼蚤燥灶 憎燥则造凿憎蚤凿藻 葬灶凿 澡葬泽 遭藻糟燥皂藻 燥灶藻 燥枣 贼澡藻 枣葬泽贼鄄凿藻增藻造燥责蚤灶早 则藻泽藻葬则糟澡 枣蚤藻造凿泽，藻泽责藻糟蚤葬造造赠 憎澡藻灶 贼澡藻 葬灶贼蚤鄄责则燥泽贼葬贼藻 糟葬灶糟藻则 增葬糟糟蚤灶藻 憎葬泽 葬责责则燥增藻凿 遭赠 贼澡藻 云阅粤 葬灶凿 贼澡藻 皂燥灶燥糟造燥葬灶 葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽，憎澡蚤糟澡 贼葬则早藻贼藻凿 孕阅鄄员 葬灶凿 悦栽蕴粤鄄源，憎藻则藻 泽怎糟糟藻泽泽枣怎造造赠 造葬怎灶糟澡藻凿 蚤灶贼燥 皂葬则噪藻贼援 杂蚤灶糟藻 圆园员园，贼则藻皂藻灶凿燥怎泽 则藻泽藻葬则糟澡 责则燥早则藻泽泽 澡葬泽 遭藻藻灶 皂葬凿藻 燥灶 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤灶 悦澡蚤灶葬援 晕藻增藻则贼澡藻造藻泽泽，责则葬糟贼蚤糟葬造造赠 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤泽 枣葬糟蚤灶早 泽藻增藻则葬造 糟澡葬造造藻灶早蚤灶早 蚤泽泽怎藻泽援 陨灶糟造怎凿蚤灶早：员）澡燥憎 贼燥 糟澡燥燥泽藻 贼澡藻 责则燥责藻则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 皂燥凿葬造蚤贼赠 葬灶凿 贼蚤皂藻 凿怎则葬贼蚤燥灶；圆）澡燥憎 贼燥 皂葬灶葬早藻 贼澡藻 择怎葬造蚤贼赠 糟燥灶贼则燥造；猿）澡燥憎 贼燥 藻增葬造怎葬贼藻 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥怎贼糟燥皂藻；葬灶凿 源）澡燥憎 贼燥 燥遭贼葬蚤灶 泽贼则燥灶早藻则 藻皂责蚤则蚤糟葬造 藻增蚤凿藻灶糟藻 贼燥 泽怎责责燥则贼 贼澡藻 遭藻灶藻枣蚤贼泽 燥枣 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼援 宰蚤贼澡 则藻早葬则凿 贼燥 择怎葬造蚤贼赠 皂葬灶葬早藻皂藻灶贼 葬灶凿 燥怎贼糟燥皂藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶，贼澡藻则藻 藻曾蚤泽贼 泽蚤皂蚤造葬则蚤贼蚤藻泽 葬灶凿 凿蚤枣枣藻则藻灶糟藻泽 遭藻贼憎藻藻灶 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 葬灶凿 贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造 遭蚤燥造燥早蚤糟葬造 葬灶凿 糟澡藻皂蚤糟葬造 凿则怎早泽 枣燥则 糟葬灶糟藻则泽援 杂蚤皂蚤造葬则 贼燥 贼澡藻 择怎葬造蚤贼赠 糟燥灶贼则燥造 燥枣 遭蚤燥造燥早蚤糟葬造 葬灶凿 糟澡藻皂蚤糟葬造 贼则藻葬贼皂藻灶贼泽 燥枣 糟葬灶糟藻则，贼澡藻 择怎葬造蚤贼赠 皂葬灶葬早藻皂藻灶贼 燥枣 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤灶增燥造增藻泽 泽怎糟澡 葬泽责藻糟贼泽 葬泽 贼澡藻 泽贼则怎糟贼怎则藻 燥枣 贼澡藻 糟造蚤灶蚤糟 燥则 糟藻灶贼藻则，责藻则泽燥灶灶藻造 贼则葬蚤灶蚤灶早 葬灶凿 贼藻泽贼蚤灶早 责则燥早则葬皂援 陨灶 糟燥灶贼则葬泽贼，贼澡藻 燥怎贼糟燥皂藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 糟葬灶灶燥贼 泽蚤皂责造赠 枣燥造造燥憎 贼澡藻 贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造 皂藻贼澡燥凿 枣燥则 遭蚤燥造燥早蚤糟葬造 葬灶凿 糟澡藻皂蚤糟葬造 糟葬灶糟藻则 贼澡藻则葬责蚤藻泽援 栽澡蚤泽 责葬责藻则 葬蚤皂泽 贼燥 则藻增蚤藻憎 贼澡藻 则藻鄄 糟藻灶贼 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 蚤灶 贼澡藻 择怎葬造蚤贼赠 皂葬灶葬早藻皂藻灶贼 葬灶凿 燥怎贼糟燥皂藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则，澡燥责蚤灶早 贼燥 遭则蚤灶早 贼澡藻泽藻 蚤泽泽怎藻泽 贼燥 贼澡藻 葬贼贼藻灶贼蚤燥灶 燥枣 责藻藻则泽 蚤灶 悦澡蚤灶葬援 ［运藻赠 憎燥则凿泽］摇 糟葬灶糟藻则；糟藻造造怎造葬则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠；糟造蚤灶蚤糟葬造 贼则蚤葬造；择怎葬造蚤贼赠 皂葬灶葬早藻皂藻灶贼；贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 ［悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，圆园员缘，圆圆（员）：愿鄄员缘］摇 摇 摇 摇 通过对恶性肿瘤生物学性质的深入研究，肿瘤 免疫细胞治疗已成为肿瘤治疗研究中的热点领域之 一，其对于肿瘤的疗效已经逐渐得到临床医生和广 大患者的认可［员鄄源］ 。美国 云阅粤 于 圆园员园 年批准肿瘤 免疫细胞疫苗 杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽 用于无症状或轻微症状的 转移性去势拮抗性前列腺癌［缘］ ，嵌合抗原受体 栽 细 胞（糟澡蚤皂藻则蚤糟 葬灶贼蚤早藻灶 则藻糟藻责贼燥则 栽 糟藻造造泽，悦粤砸栽）治疗 月 细胞淋巴瘤取得令人振奋的疗效［远］ ；我国 悦云阅粤 批 准了直肠癌肿瘤细胞疫苗的Ⅲ期临床试验［苑］ ，国内 研究者注册了多项免疫细胞治疗肿瘤的临床试验， 并在 杂悦陨 杂志上报道了多项免疫细胞治疗的成果。 与美国细胞治疗中心的管理模式不同，我国的 细胞治疗中心多数位于医院，整个研究过程在医院 进行，医院除了要负责患者治疗过程的管理外，还要 对细胞制备的整个过程进行严格的质量管理，确保 安全、有效的细胞产品用于临床。如何实现这一目 标？我国家颁布了细胞治疗指导原则等一系列文件 （如人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原 则等），如何将指导原则细化，并落实到肿瘤免疫细 胞治疗的各个环节，是值得深入思考的问题。笔者 认为，可以借鉴质量管理的理念。质量管理是保证 机构、产品和服务的始终一致，质量管理包括质量策 划、质量控制、质量保证和质量改进。将这一理念融 入到肿瘤生物治疗中心的工作中，建立中心的质量 管理体系。 同时，需要重视的是，免疫细胞治疗区别于传统 的化疗和单克隆抗体药物治疗，前者的治疗目标在 于恢复辕 建立机体免疫系统对肿瘤细胞的监视作用， 后者治疗的目标在于清除肿瘤细胞。两种治疗方式 在原理上的差异，决定了在它们在疗效评价方法上 应该有所区别。然而，在很长的一段时间里，并没有 做到这一点。目前免疫细胞治疗评价方法的欠缺， 导致了对其治疗效果的误判，并影响了肿瘤医师对 免疫细胞治疗效果的认识。 国内目前迫切需要更为详细的原则、规范和标 准操作规程（泽贼葬灶凿葬则凿 燥责藻则葬贼蚤灶早 责则燥糟藻凿怎则藻，杂韵孕），用 以指导整个肿瘤免疫细胞治疗流程，其中包括质量 管理和疗效评价两个关键环节，使得免疫细胞治疗 方法可信、可靠、可比和可重复。笔者总结了质量管 理和疗效评价的研究进展和存在问题，并提出了一 些观点，供业内同行专家参考，共同促进该领域科 学、可持续发展。 员摇 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理 质量管理涉及范围较广，包括制度建设、治疗流 程（门诊鄄采集鄄细胞制备鄄病房回输）、治疗方案、人 员培训与管理等多个要素（图 员）。 员援 员摇 组织结构、场地、人员和实验室的质量管理 员援 员援 员摇 肿瘤细胞治疗中心组织架构摇 美国批准的 治疗前列腺癌的疫苗 杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽 隶属于 孕则燥增藻灶早藻 公 司，其组织实施模式为细胞产品归公司所有，细胞制 备在公司所属的细胞中心完成，各家医院统一接受 公司制备的过继免疫细胞实施和完成治疗过程。而 我们国家，目前多数细胞治疗中心位于医院内部，归 医院直接管理（图 圆）。这一模式的区别反映了不同 的监管理念，也带来了两种不同的细胞治疗中心组 织架构。美国模式便于 云阅粤 的 韵悦栽郧栽（ 韵枣枣蚤糟藻 燥枣 悦藻造造怎造葬则，栽蚤泽泽怎藻，葬灶凿 郧藻灶藻 栽澡藻则葬责蚤藻泽）监管，云阅粤 已 ·怨·
- 3. 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员缘 年 圆 月，圆圆（员） 经发布了一系列质量管理方面文件［愿］ 。国内较为 完善的肿瘤生物治疗中心，其人员设置包括医疗、科 研、技术员、护理系列和后勤人员，需要有高级职称、 中级职称和初级职称人员。硬件包括细胞制备中心 和细胞治疗病区，细胞制备中心包括细胞采集室、 郧酝孕 细胞制备室、质控室等。 图 员摇 肿瘤免疫细胞治疗质量管理金字塔及其构成要素 图 圆摇 中国和美国肿瘤细胞治疗中心模式的比较 粤：中国模式；月：美国模式 匀员 耀 匀源：医院 员 耀 源；悦栽悦：细胞治疗中心 员援 员援 圆 细胞制备团队建设与培训摇 细胞制备团队人 员素质决定了细胞培养的质量，其素质包括专业素 质和责任素质。细胞制备团队人员需要掌握的技能 有细胞培养技术，细胞培养仪器设备使用、检查、校 准，细胞培养物资采购、准备，糟郧酝孕 实验室环境控 制，细胞培养质量的持续改进与提高。目前，市场上 出现了一些自动化细胞培养设备，其优点在于电脑 控制培养液和细胞因子的添加。希望有一天，这些 自动化设备能降低技术员的劳动强度，提高细胞制 备效率。 员援 员援 猿摇 细胞制备质控实验室摇 细胞质控实验室负 责落实各项细胞质量检测指标，这是决定细胞产品 质量的关键环节。其人员必须是有丰富经验的流式 细胞仪操作人员、微生物检测人员；细胞制品放行标 准包括微生物检测、流式细胞术检测、细胞活率检测 等；定期参加卫生部临检中心组织的实验室室间质 评，检测试剂采购、准备，细胞质控 杂韵孕 修订，检测 质量的持续改进与提高。如果本实验室没有相关设 备及检验人员，可以依托三甲医院的检验科完成。 员援 员援 源摇 门诊与病房医生的培训与提高摇 门诊和病 房医生除了掌握必要的肿瘤患者处置原则之外，需 要掌握的技能还包括：细胞治疗适应证的判断，制 定、修改岗位职责，掌握肿瘤免疫细胞治疗的最新进 展，能够及时主动发现治疗过程中的问题，提出优化 治疗方案。在常规细胞治疗的基础上，制订针对不 同肿瘤类型患者的治疗方案，优化多种联合治疗流 程，提高细胞治疗的疗效。 员援 员援 缘摇 护理团队的建设与培训摇 护理团队的人员 素质可影响患者对整个治疗过程的依从性。护士长 应负责 杂韵孕 的制定和监督落实；所有护士均需具备 护士执业资格，上岗前需要经过专业技术培训。掌 握的关键技能包括：肿瘤免疫细胞治疗的基本原理， 治疗流程，细胞采集技术（血细胞分离机的使用与 日常维护），与肿瘤患者的沟通能力，安排细胞采集 与回输时间，细胞的交接，紧急情况处理。护理团队 应重视护理质量的持续改进与提高。 员援 员援 远摇 中心负责人能力的建设与提高摇 细胞治疗 领域是肿瘤研究的热点，进展非常快。要求中心负 责人能够掌握该领域的最新进展和文献，确定中心 在免疫细胞治疗领域的研究方向，负责中心所有 杂韵孕 的制定与修改；加强人员培训和研究生培养，申 请研究课题，组织技术创新；及时发现整个治疗环节 中的问题，组织每季度的医疗质量分析会，依照 孕阅悦粤（责造葬灶鄄凿燥鄄糟澡藻糟噪鄄葬糟贼蚤燥灶）的理论和原则管理中心 日常工作与建设。 员援 圆摇 肿瘤免疫细胞治疗临床研究中的质量管理 员援 圆援 员摇 临床试验方案的设计摇 肿瘤免疫细胞治疗 目前还不是肿瘤治疗的一线治疗，还需要经过长期 的临床试验来回答医生和患者关心的安全性和有效 性问题。设计临床试验，尽可能采取随机对照的方 法，制定入组、排除标准和终点指标，并采取正确的 统计学方法。治疗方案的设计，可以根据目标的不 同，选取单独免疫细胞治疗方案或者与靶向辕 化疗辕 放疗联合方案［怨］ 。 员援 圆援 圆摇 肿瘤免疫细胞治疗的伦理问题摇 免疫细胞 治疗有风险，为保护受试者，降低受试者的风险，在 临床研究开始前，治疗方案需经过医院伦理委员会 的讨论和批准；必要时，相关技术可以提交医院临床 科学技术委员会讨论，讨论形成意见后再上报医院 伦理委员会讨论审批。同时还必须做好患者及其家 属知情同意等一系列工作。 ·园员·
- 4. 张斌，等援 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 员援 圆援 猿摇 临床治疗方案的注册摇 临床研究结果的同 行评审和发表是研究过程中的重要一环。国际医学 编辑委员会（陨灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造 悦燥皂皂蚤贼贼藻藻 燥枣 酝藻凿蚤糟葬造 允燥怎则鄄 灶葬造 耘凿蚤贼燥则泽，陨悦酝允耘）所有的成员杂志及其他一些国 际知名杂志均要求临床试验注册后才考虑发表。常 用的临床试验注册途径包括中国临床试验注册中心 （悦澡蚤灶藻泽藻 悦造蚤灶蚤糟葬造 栽则蚤葬造 砸藻早蚤泽贼藻则，悦澡蚤悦栽砸）和 悦造蚤灶蚤糟葬造 栽则蚤葬造泽援 早燥增 等多个国际临床试验注册平台。 员援 圆援 源摇 多中心临床试验的管理 和所有药物临床试验一样，多中心临床试验的 设计与结果对于明确肿瘤治疗方案的安全性和有效 性具有重要意义。组织实施多中心肿瘤免疫细胞治 疗临床方案时，笔者认为，其质量管理的核心要点在 于如何建立安全、高效和可控的细胞制备体系。细 胞产品，由于其特殊性，如果采用图 圆月 的美国细胞 中心模式，须加强细胞采集和长途运输的风险管理； 如果采用图 圆粤 的中国细胞中心模式，其各个分中 心人员的培训、仪器设备的统一和校准、细胞产品质 控和放行的检测方法，以及患者随访［员园］ 、数据管理 和统计方法等问题［员员］ ，应在试验开始前必需加以考 虑和认真解决。 圆摇 肿瘤免疫细胞治疗的疗效评价 肿瘤免疫治疗的进展也带来了对传统疗效评价 的挑战，由于免疫治疗制剂与细胞毒性化疗药物在 作用机制上有本质的区别，前者抗肿瘤效应先涉及 一种免疫反应动力学的建立，然后才有患者肿瘤负 荷和生存期的变化［员圆］ 。因此，疗效评价标准是需要 慎重考虑的重要方面［员猿］ 。 圆援 员摇 免疫治疗效果评价不能简单套用 宰匀韵 或 砸耘鄄 悦陨杂栽 标准 因为转移性肿瘤病灶主要由肿瘤细胞和基质细 胞组成，伴随淋巴细胞和巨噬细胞浸润。患者接受 免疫治疗后，少数有客观反应患者的转移病灶可能 会减小，并伴随淋巴细胞和巨噬细胞侵润，宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽 标准能很好地评判出这一肿瘤反应。但是， 一些按 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽 标准判定为 孕阅 的患者不 完全是由于肿瘤细胞的生长，有些可能由免疫治疗 募集免疫细胞大量浸润引起的，按照新提出的 蚤则砸悦 （蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬）标准对这种情况 则判定为有反应［员圆，员源］ 。以 阅悦 疫苗 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 治 疗为例，杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 体外经过 猿远 耀 源源 澡 制备之后， 通过静脉给患者输注，进入体内的 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 首先 要建立细胞免疫反应，也即需要激活相应的 悦阅源 垣 栽 和 悦阅愿 垣 栽 细胞，之后借助特异性 悦阅愿 垣 栽 细胞的细 胞毒作用来杀伤前列腺癌细胞［员缘］ ，降低前列腺癌负 荷和延长患者生存期。因此，从发挥抗癌作用机制 角度来看，对于免疫治疗的疗效评估，需要采用新的 方法和疗效标准，而不能完全套用传统的基于化疗 的 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽 标准。 圆援 圆摇 蚤则砸悦 评价标准 鉴于现有 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽 标准很难对肿瘤免 疫治疗的临床疗效进行准确的解读和确切的评价， 国际免疫治疗协会相关专家于 圆园园怨 年在《 悦造蚤灶蚤糟葬造 悦葬灶糟藻则 砸藻泽藻葬则糟澡》杂志上正式提出了新的免疫相关 疗效标准，即 蚤则砸悦［员圆］ 。蚤则砸悦 采用 杂孕阅 评价肿瘤大 小，与 宰匀韵 标准对每个病灶分别评价不同，蚤则砸悦 以 所有可测量的指标病灶总的肿瘤负荷进行比较，肿 瘤负荷定义为所有病灶 杂孕阅 之和，包括新病灶的 杂孕阅。这样，蚤则砸悦 进行评价时必需测量新病灶的大 小，而 宰匀韵 标准定义为 孕阅 时可以不测量。蚤则砸悦 的 可测量病灶定义为 悦栽 影像大于 缘 皂皂 伊 缘 皂皂，指标 病灶每个脏器最多 缘 个病灶，所有脏器不超过 员园 个，体表病灶不超过 缘 个［员远］ 。圆园员园 年，蚤则砸悦 已被上 述专家建议作为改良终点之一，并纳入肿瘤免疫临 床试验的研究。 圆援 猿摇 由脑肿瘤引发对 蚤则砸悦 的争议 根据 宰匀韵 制定的麦克唐纳标准（ 酝葬糟凿燥灶葬造凿 糟则蚤贼藻则蚤葬 ）是神经肿瘤疗效评价的常用标准。有研 究［员苑］ 表明，蚤则砸悦 标准未必适用于脑癌患者，采用 蚤则鄄 砸悦 标准对脑癌患者进行评价的时候必需考虑一些 特别的因素。例如，大部分恶性胶质瘤的复发位点 位于瘤块的残留区，在计算总的肿瘤负荷的时候要 特别注意。蚤则砸悦 标准中评价为 蚤则孕阅 需要 源 周后再 次确认，由于脑部肿瘤的特殊性，在实施再次确认时 需要小心应对。砸晕粤韵（砸藻泽责燥灶泽藻 粤泽泽藻泽泽皂藻灶贼 蚤灶 晕藻怎鄄 则燥鄄韵灶糟燥造燥早赠）建议在放疗后 员圆 周内确认是否进展， 这个确认可能要优先于 蚤则砸悦。尽管如此，在一些脑 瘤的免疫治疗中，也发现了“假性进展”（责泽藻怎凿燥责则燥鄄 早则藻泽泽蚤燥灶）和延迟效应。考虑到脑瘤的这些独特的因 素，为了给脑癌患者免疫治疗临床效应进行恰当的 评估，修改 蚤则砸悦 和 砸粤晕韵 的部分建议可能是合理 的，但需要更多的研究给予支持。 虽然现在免疫治疗的疗效评价有了 蚤则砸悦 标准， 但仍然没有被广泛的使用，需要在更多的临床实践 中完善与发展。如 蚤则孕阅 为什么要 源 周确认而不是 猿 周？如果病灶增加了 员园园豫 是否有必要再次确认？ 从 运葬责造葬灶鄄酝藻蚤藻则 生存曲线上很难辨别延迟效应，非 风险比例模型的生存分析是否可用等等［员愿］ 。 ·员员·
- 5. 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员缘 年 圆 月，圆圆（员） 猿摇 肿瘤免疫细胞治疗免疫反应的检测 免疫细胞的激活是肿瘤免疫治疗后的第一个生 物学事件，标志着肿瘤免疫应答是否产生，因此检测 一些能反映免疫细胞激活状态的免疫指标有一定意 义。但这些检测结果与治疗效果之间的关系尚无确 定的结论，有的甚至得出了相反的结论［员怨］ 。可能的 原因在于实验方法的不统一，细胞取材的时机和部 位不同等。 猿援 员摇 非特异性免疫反应的检测 非特异性免疫反应主要是对淋巴细胞亚群和细 胞因子进行检测。应用较广泛的检测法有流式细胞 术检测外周血淋巴细胞亚群、酶联免疫吸附试验 （耘蕴陨杂粤）或流式免疫磁珠阵列（悦月粤）法检测血清细 胞因子分泌水平。在肿瘤患者外周血中 栽 淋巴细 胞亚群数值都有异常，其特征是患者体内 悦阅猿 垣 细 胞、悦阅源 垣 细胞明显减少，而 悦阅愿 垣 细胞明显增加， 悦阅源 垣 辕 悦阅愿 垣 比值显著降低，说明肿瘤患者的细胞免 疫功能处于抑制状态，患者对识别和杀伤突变细胞 的能力下降，引起了肿瘤的生长转移。在一项脑胶 质瘤的免疫治疗研究［圆园］ 中，发现免疫治疗后，外周 淋巴细胞分泌的 陨云晕鄄γ 水平显著升高，并且在免疫 应答（陨云晕鄄γ 水平升高 员援 缘 倍以上）的患者中，其对 数值与患者的生存期呈正相关 ，说明细胞因子的检 测对免疫功能的评价有一定的意义。在恶性胶质瘤 浸润的 栽 淋巴细胞中 云燥曾孕猿 垣 调节性 栽 细胞的比例 与肿瘤的复发和预后差有关［员怨］ 。 猿援 圆摇 特异性免疫反应检测 特异性免疫反应检测主要是检查患者治疗后是 否激发了抗原特异性的 栽 细胞，检测方法主要包 括：以迟发型超敏反应法（凿藻造葬赠藻凿 贼赠责藻 澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增鄄 蚤贼赠，阅栽匀）检测治疗后患者体内是否存在抗原特异 性 栽 细胞；酶联免疫斑点法（藻灶扎赠皂藻鄄造蚤灶噪藻凿 蚤皂皂怎灶燥泽鄄 责燥贼 葬泽泽葬赠，耘蕴陨杂孕韵栽 ）、酝匀悦鄄肽 复 合 物 四 聚 体 法 （酝匀悦鄄责藻责贼蚤凿藻 贼藻贼则葬皂藻则）和细胞内细胞因子染色法 （蚤灶贼则葬糟藻造造怎造葬则 糟赠贼燥噪蚤灶藻 泽贼葬蚤灶蚤灶早，陨悦悦杂）检测特异性 栽 细胞数量或比例；此外，还可通过检测外周血淋巴细 胞的体外杀伤活性了解抗原特异性 栽 细胞的功能。 此外，需要考虑 栽 细胞是否能有效到达肿瘤局部？ 能否突破肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用？这对 于提高免疫细胞对于实体瘤和转移灶的治疗效果具 有重要意义［圆员］ 。 猿援 猿摇 特异性免疫反应检测面临的挑战 特异性免疫反应检测由于检测步骤、试剂、方法 和质控的不尽相同，不同实验室对同一样品的检测 结果存在较大的差异，同一实验室不同时间的检测 结果也存在一定的差异，有时候这种差异甚至是相 反的结果。总之，特异性免疫反应检测的重复性和 可比性不高。有研究［员愿］ 报道，猿远 个实验室利用 耘蕴陨杂孕韵栽 方法检测同一患者外周血单个核细胞分泌 细胞因子水平，结果存在很大差异，从阴性到强阳性 不等。 上述问题产生的原因在于缺乏一种可作为金标 准的基于特异性 栽 细胞检测方法的质量控制措施， 这种情况影响其与临床结果之间关系的可靠性。 悦陨悦鄄悦砸陨 和 悦鄄陨酝栽 等学术组织组织了多个国际多中 心免疫指标检测的质控研究［圆圆鄄圆猿］ ，对检测方法提供 了一些建议，采用标准化的方法进行特异性 栽 细胞 检测可以减少差异、提高特异性 栽 细胞的检测质 量。只有当检测结果变异性问题得以充分解决，细 胞免疫反应才能成为一个可靠的参数，并可能对它 与临床反应间的关系进行更可靠的研究。同时，由 于免疫监测的复杂性，与临床反应的关系还缺乏大 样本的资料与证据，相关学术组织的建议［圆源］ 是：（员） 尽可能多地从每个患者收集到最大许可的样本材料 以供检测和重复测试；（圆）应当采集系列样本至少 应包括基线和 圆 个跟踪时间点在内的 猿 个时间点； （猿）建立的检测方法应能够重现，在不同的实验室 经过技术验证（可不要求与临床反应建立起相关 性）；（源）至少应采用 圆 种以上的检测方法；（缘）对 受试人群的免疫应答频率和强度应事先界定。体内 的免疫反应和机制更为复杂，以针对 孕阅鄄员 和 悦栽蕴粤鄄 源 抗体治疗为例，单独使用这两种抗体或者联合使 用，在体内会导致明显不同的免疫变化，包括免疫细 胞类型、细胞因子等［圆缘］ 。 猿援 源摇 免疫指标变化≠临床疗效 虽然肿瘤免疫治疗通过激活机体的免疫反应发 挥抗肿瘤作用，但患者接受免疫治疗后的临床疗效 是否与免疫反应直接相关目前尚无定论。相对于其 他较繁琐的检测过程，阅栽匀 是相对简单和直观的检 测方法，仅凭肉眼就能观察到结果。对 源猿 例晚期恶 性黑素瘤患者进行免疫治疗后，发现 阅栽匀 阳性的患 者有更长的无进展生存期（圆圆 个月 增泽 苑 个月，孕 越 园郾 园园员 苑）和总生存期（猿猿 个月 增泽 员员 个月，孕 越 园郾 园园员 源），说明 阅栽匀 结果与临床反应有一定的关联［圆远］ 。 但是另外一研究［圆苑］ 表明，阅栽匀 似乎与临床反应没有 必然的联系，研究者在免疫治疗之前就对肿瘤患者 （恶性黑素瘤 员圆 例、肾癌 圆圆 例）进行了 阅栽匀 检测， 发现 阅栽匀 阳性患者疾病进展时间较 阅栽匀 阴性患者 显著延长（孕 越 园援 园园源 怨）；免疫治疗后，之前 阅栽匀 阴 ·圆员·
- 6. 张斌，等援 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 性患者有部分患者 阅栽匀 转化为阳性，说明激发了特 异性的细胞免疫，但 阅栽匀 阳性和阴性患者的疾病进 展时间没有显著差别（孕 越 园援 源源猿 园），似乎说明 阅栽匀 与临床获益没有明显的相关性。另一项针对 远园园 多 例恶性黑素瘤 阅悦 免疫治疗的研究［圆愿］ 表明，由于 阅栽匀 阳性的患者近 缘园豫 评价为进展，阅栽匀 似乎与 临床反应没有统计学的相关性（孕 越 园援 员愿），而 耘蕴陨杂鄄 孕韵栽 阳性有更高的临床有效率，与临床反应有统计 学的相关性（孕 越 园援 园园园 源）。 猿援 缘 摇 酝陨粤栽粤（ 皂蚤灶蚤皂葬造 蚤灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶 葬遭燥怎贼 栽鄄糟藻造造 葬泽鄄 泽葬赠泽）方案的意义 尽管采用标准操作程序，栽 细胞检测结果的报 告仍然可能不一致，从而导致结果间的不可比较。 一项独立倡议正在为免疫监测试验结果可比性提供 可能，称为“关于 栽 细胞检测的最少信息”，即 酝陨粤鄄 栽粤。酝陨粤栽粤 是为 栽 细胞检测报告的一致性提供最 小的信息标准，通过建立一个最小的报告框架，使得 数据可以相互比较，数据具有重复性。经过 猿 年的 严格审核，酝陨粤栽粤 的框架最终建立，并于 圆园员圆 年公 布。酝陨粤栽粤 包含如下信息：样品（ 泽葬皂责造藻），检测过 程（ 葬泽泽葬赠），数据获取（ 凿葬贼葬 葬糟择怎蚤泽蚤贼蚤燥灶），结果（ 则藻鄄 泽怎造贼泽），实验室环境（造葬遭 藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼）。酝陨粤栽粤 的一 系列资料可从 憎憎憎援 皂蚤葬贼葬责则燥躁藻糟贼援 燥则早 上获取。最少 信息（皂蚤灶蚤皂葬造 蚤灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶，酝陨）已经在一些其他检测 如高通量基因芯片检测中获得了成功（皂蚤灶蚤皂怎皂 蚤灶鄄 枣燥则皂葬贼蚤燥灶 葬遭燥怎贼 皂蚤糟则燥葬则则葬赠 藻曾责藻则蚤皂藻灶贼泽， 酝陨粤酝耘 ）。 酝陨粤酝耘 在测试阶段由研究者志愿选择，后来成为一 些生物医学杂志的强制要求。今天，如果没有遵循 酝陨粤酝耘，有关基因芯片的数据难以发表。酝陨粤栽粤 也 有可能与 酝陨粤酝耘 一样成为数据发表的强制标准， 一些杂志如《 韵灶糟燥 陨皂皂怎灶燥造燥早赠》，已经加入 酝陨粤栽粤 的测试期，将来可能会强制要求投稿者采用 酝陨粤栽粤 推荐的格式［圆怨］ 。 猿援 远摇 云阅粤 指南对肿瘤免疫治疗疗效评价的建议 圆园园苑 年，美国 云阅粤 颁布了一个关于肿瘤疫苗 的指导原则（草案），圆园园怨 年颁布了第二个版本的草 案，圆园员员 年 员员 月，云阅粤 公 布 了 正 式 的 指 导 原 则 “ 郧怎蚤凿葬灶糟藻 枣燥则 蚤灶凿怎泽贼则赠—糟造蚤灶蚤糟葬造 糟燥灶泽蚤凿藻则葬贼蚤燥灶泽 枣燥则 贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟 糟葬灶糟藻则 增葬糟糟蚤灶藻泽”（ 可 在 云阅粤 网 站 上 下 载）。在欧洲，欧洲药品管理局（耘酝粤）也在考虑出 台关于肿瘤免疫治疗的相关指南。在 云阅粤 的这个 指导原则中，对早期临床试验和Ⅲ期临床试验需要 关注的问题提出了众多建议，其中包括免疫功能监 测、生物标志分子、终点评价指标、统计学考虑、延迟 效应等。 源摇 重要事件的启示 抗 悦栽蕴粤鄄源 单抗 陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭 的上市被认为是肿 瘤免疫治疗的里程碑。悦栽蕴粤鄄源 单抗的最初所有权 是美国的 酝藻凿葬则藻曾 公司，在 圆园园园 年的时候就开始了 Ⅰ辕 Ⅱ期临床试验，表明对晚期恶性黑素瘤有近 员园豫 的有效率。随后一些制药大公司表达了对 悦栽鄄 蕴粤鄄源 单抗的兴趣，酝藻凿葬则藻曾 公司将针对 悦栽蕴粤鄄源 的两 个单抗开发权分别授权给辉瑞公司和百时美施贵宝 公司，辉瑞公司获得了 栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭，百时美施贵 宝公司获得了 陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭。在后续的研发过程中， 两个药物都采用了化疗药物研发的途径，采用化疗 的标准去指导这两个药物的研发。在 栽则藻皂藻造蚤皂怎皂鄄 葬遭 的Ⅲ期临床试验中，辉瑞依据化疗药物相关标准 进行了一次早期内部分析，发现没有提高总体生存 期（韵杂），就此终止了 栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭 的Ⅲ期临床试 验。但是 圆 年后，对入组人群的后续随访的分析表 明 栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭 提高了 韵杂。陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭 发展过程 中吸取了教训，将Ⅲ期临床试验的终点评价指标更 改为 韵杂，并且取消了早期的内部分析，因为早期时 间点的分析可能会误导生存评估。最后的Ⅲ期临床 试验结果的确表明 陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭 使黑素瘤患者得到了 生存获益。如果回顾 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 的发展历程也有 类似的经历，为了赢得 云阅粤 的上市批准，阅藻灶凿则藻燥灶 公司共开展了 员 项Ⅰ辕 Ⅱ期临床试验和 猿 项Ⅲ期临 床试 验，其 中 前 圆 项 Ⅲ 期 临 床 试 验（ 阅怨怨园员 和 阅怨怨园圆粤）的首要终点指标疾病进展时间（栽栽孕）均未 实现显著性，但在次要终点指标 韵杂 方面均实现了 显著性。因此，为了证实 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 对 韵杂 的影响 和满足 云阅粤 需要提供更多生存时间数据的要求， 阅藻灶凿则藻燥灶 公司开展了 阅怨怨园圆月，也称为 陨酝孕粤悦栽 试 验，试验结果表明 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 能延长无症状或轻微 症状的转移性去势拮抗性前列腺癌患者的 韵杂，但对 栽栽孕 无影响。正是基于该试验的结果，杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 最终获得 云阅粤 的上市批准［猿园］ 。以上两件典型事例 带给我们的启示是：（员）免疫治疗方法在肿瘤综合 治疗中是值得深入探索和研究的，这种方法可以使 一部分传统治疗无效的患者获益；（圆）免疫疗法有 效性的验证是一个长期、艰苦的过程，合理的试验设 计、科学的终点指标、严谨的统计学方法相对于技术 本身，同样具有举足轻重的意义。由于观察指标选 取不当，将可能导致整个试验的失败，从而埋没一个 好药。 对于肿瘤免疫细胞治疗而言，摆在我们面前的 路还很长。杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽 和 陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭 都是经历 员园 ·猿员·
- 7. 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员缘 年 圆 月，圆圆（员） 多年的研发才最终被认可，其成功也归功于对肿瘤 学和免疫学研究的不断发展；关于检测点阻断剂 （糟澡藻糟噪责燥蚤灶贼 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽）作用机制的研究还在不断深 入［猿圆］ 。不幸的是，圆园员源 年 员员 月，孕则燥增藻灶早藻 公司申请 破产保护。这个肿瘤免疫细胞治疗历史上的标志性 事件，从 圆园员园 年获得 云阅粤 批准才刚刚度过 源 年时 间，这里面发生了什么？技术的问题？市场的问题？ 价格的问题？质量控制的问题？都应值得大家认真 思考和分析。 缘摇 问题与对策 综上所述，肿瘤免疫细胞治疗中有关质量管理 和疗效评价问题背后折射出来的关键问题是：（员） 肿瘤免疫的细胞和分子机制问题；（圆）肿瘤免疫细 胞治疗如何科学发展问题。 摇 摇 笔者认为：（员）肿瘤和免疫相互作用的复杂性 还远未被揭示，需要继续深入探索肿瘤免疫逃逸的 本质，发现关键调控点及其机制［猿猿］ ，找到关键作用 分子，恢复机体的免疫功能或者免疫平衡，不断改进 免疫细胞治疗技术，例如：通过改进 悦粤砸栽 技术，获 得特异性更好的抗肿瘤免疫细胞以避免损伤正常组 织细胞［猿猿鄄猿源］ ；并且更简便地制备 悦粤砸栽 细胞［猿缘］ 。 （圆）为了能使患者的治疗效果最大化，不仅要关注 创新技术，同时要关注细胞治疗过程中的质量管理 和疗效评价指标，不断完善细胞治疗的各个细节。 机体免疫细胞和肿瘤细胞之间的关系就像“ 跷跷 板”（图 猿），疗效不仅取决于免疫细胞技术和肿瘤本 身，还与质量管理（支点）的位置密切相关，优化支 点，则可以保证在现有的技术条件下，使患者治疗尽 可能多的获益。（猿）选取合理的治疗方案和观察指 标，才可能获得对免疫细胞治疗方法有效性、安全性 的全面认识。质量管理（管理金字塔鄄跷跷板支点） 关乎免疫细胞治疗的生命，其建设过程要以患者为 中心，以解决目前肿瘤治疗的突出困境为突破点，制 定严格的 杂韵孕、质控标准，选择热爱细胞治疗工作的 从业人员。（源）对于确实有苗头的免疫细胞治疗技 术，在完成安全性、有效性的初步验证后，尽快组织 多中心临床试验，完成大样本人群的验证；不仅要考 虑免疫细胞适应证的选择，还要思考免疫细胞治疗 与传统治疗方式的组合、剂量和顺序，以及与其他免 疫疗法的联合策略［猿远］ 。（缘）如果组织多中心、前瞻 性的试验有困难，通过回顾性研究和分析已经完成 免疫细胞治疗患者的数据，找出合适的目标人群，或 者改进细胞制备的方法，或者优化治疗方案。 图 猿摇 肿瘤免疫细胞治疗的疗效取决于技术和质量管理水平 摇 摇 肿瘤免疫治疗，一个充满希望和挑战的领域，只 有通过大家的不懈努力和辛勤耕耘，在质量管理中 精益求精、一丝不苟，在临床治疗中勇于创新、不断 前行，才能使更多的肿瘤患者从免疫治疗中获益。 致谢：项方博士、唐晓义博士在资料收集、文稿 整理方面做了大量工作，王丹红副主任对于文稿修 改提出了宝贵建议，特致谢意！ ［参 考 文 献］ ［员］摇 匀葬灶葬澡葬灶 阅，宰藻蚤灶遭藻则早 砸粤援 匀葬造造皂葬则噪泽 燥枣 糟葬灶糟藻则：贼澡藻 灶藻曾贼 早藻灶藻则葬鄄 贼蚤燥灶［允］援 悦藻造造，圆园员员，员源源（缘）：远源远鄄远苑源援 ［圆］摇 云蚤灶 韵允援 陨皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠：怎灶凿藻则泽贼葬灶凿蚤灶早 贼澡藻 枣怎灶糟贼蚤燥灶 葬灶凿 凿赠泽鄄 枣怎灶糟贼蚤燥灶 燥枣 贼澡藻 蚤皂皂怎灶藻 泽赠泽贼藻皂 蚤灶 糟葬灶糟藻则［ 允］援 粤灶灶葬造泽 韵灶糟燥造， 圆园员圆，圆猿（杂怎责责造 愿）：增蚤蚤蚤远鄄增蚤蚤蚤怨援 ［猿］摇 悦澡藻灶 阅杂，酝藻造造皂葬灶 陨援 韵灶糟燥造燥早赠 皂藻藻贼泽 蚤皂皂怎灶燥造燥早赠：贼澡藻 糟葬灶糟藻则鄄 蚤皂皂怎灶蚤贼赠 糟赠糟造藻［允］援 陨皂皂怎灶蚤贼赠，圆园员猿，猿怨（员）：员鄄员园援 ［源］摇 匀藻蚤早藻灶藻则 阅，砸藻糟噪 酝援 耘曾责造燥则蚤灶早 贼澡藻 责燥贼藻灶贼蚤葬造 燥枣 蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠鄄 遭葬泽藻凿 贼则藻葬贼皂藻灶贼 枣燥则 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 灶燥灶鄄泽皂葬造造 糟藻造造 造怎灶早 糟葬灶糟藻则［允］援 耘曾责 砸藻增 粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则 栽澡藻则，圆园员源，员缘（员）：远怨鄄愿猿援 ［缘］摇 运葬灶贼燥枣枣 孕宰，匀蚤早葬灶燥 悦杂，杂澡燥则藻 晕阅，藻贼 葬造援 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 蚤皂皂怎灶燥鄄 贼澡藻则葬责赠 枣燥则 糟葬泽贼则葬贼蚤燥灶鄄则藻泽蚤泽贼葬灶贼 责则燥泽贼葬贼藻 糟葬灶糟藻则［允］援 晕 耘灶早造 允 酝藻凿， 圆园员园，猿远猿（缘）：源员员鄄源圆圆援 ［远］摇 孕燥则贼藻则 阅蕴，蕴藻增蚤灶藻 月蕴，运葬造燥泽 酝，藻贼 葬造援 悦澡蚤皂藻则蚤糟 葬灶贼蚤早藻灶 则藻糟藻责贼燥则鄄 皂燥凿蚤枣蚤藻凿 栽 糟藻造造泽 蚤灶 糟澡则燥灶蚤糟 造赠皂责澡燥蚤凿 造藻怎噪藻皂蚤葬［ 允］援 晕 耘灶早造 允 酝藻凿，圆园员员，猿远缘（愿）：苑圆缘鄄苑猿猿援 ［苑］摇 王小宁援“雾里看花”的中国生物治疗产业［允］援 中国医药生 物技术，圆园员圆，苑（猿）：员远员鄄员远猿援 ［愿］摇 月则燥泽泽 孕云，云葬灶 悦，郧藻燥则早藻 月，藻贼 葬造援 砸藻早怎造葬贼蚤燥灶 燥枣 遭蚤燥造燥早蚤糟 燥灶糟燥造燥早赠 责则燥凿怎糟贼泽 蚤灶 贼澡藻 云阅粤 ’泽 悦藻灶贼藻则 枣燥则 月蚤燥造燥早蚤糟泽 耘增葬造怎葬贼蚤燥灶 葬灶凿 砸藻泽藻葬则糟澡［ 悦 辕 韵蕴 ］辕 辕 哉则燥造燥早蚤糟 燥灶糟燥造燥早赠：杂藻皂蚤灶葬则泽 葬灶凿 燥则蚤早蚤灶葬造 蚤灶增藻泽贼蚤早葬贼蚤燥灶泽援 耘造泽藻增蚤藻则 ［ 圆园员源鄄园怨鄄圆园 ］援 澡贼贼责：辕 辕 责怎遭皂藻凿郾 糟灶 辕 圆缘源源员源缘怨援 ［怨］摇 粤灶早怎蚤造造藻 杂，杂皂蚤贼泽 耘蕴，蕴蚤燥灶 耘，藻贼 葬造援 悦造蚤灶蚤糟葬造 怎泽藻 燥枣 凿藻灶凿则蚤贼蚤糟 糟藻造造泽 枣燥则 糟葬灶糟藻则 贼澡藻则葬责赠［允］援 蕴葬灶糟藻贼 韵灶糟燥造，圆园员源，员缘（苑）：藻圆缘苑鄄 藻圆远苑援 ［员园］运葬灶灶葬灶 砸，酝葬凿凿藻灶 运，粤灶凿则藻憎泽 杂援 孕则蚤皂藻则 燥灶 蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 葬灶凿 蚤皂皂怎灶藻 则藻泽责燥灶泽藻［ 允］援 悦造蚤灶 允 韵灶糟燥造 晕怎则泽，圆园员源，员愿（猿）： 猿员员鄄猿员苑援 ·源员·
- 8. 张斌，等援 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 ［员员 ］悦澡藻灶 栽栽援 杂贼葬贼蚤泽贼蚤糟葬造 蚤泽泽怎藻泽 葬灶凿 糟澡葬造造藻灶早藻泽 蚤灶 蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 ［允］援 允 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则 悦葬灶糟藻则，圆园员猿，员（员）：员愿援 ［员圆］宰燥造糟澡燥噪 允阅，匀燥燥泽 粤，韵’阅葬赠 杂，藻贼 葬造援 郧怎蚤凿藻造蚤灶藻泽 枣燥则 贼澡藻 藻增葬造怎葬鄄 贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 贼澡藻则葬责赠 葬糟贼蚤增蚤贼赠 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则泽：陨皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻鄄 泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（圆猿 ）：苑源员圆鄄 苑源圆园援 ［员猿］蕴蚤 载阅，允蚤 酝，在澡藻灶早 载，藻贼 葬造援 耘增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 贼怎皂燥则 则藻泽责燥灶泽藻 贼燥 糟赠鄄 贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿 噪蚤造造藻则 糟藻造造泽 贼澡藻则葬责赠 蚤灶 皂葬造蚤早灶葬灶贼 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则泽［允］援 允 栽则葬灶泽 酝藻凿，圆园员源，员圆（员）：圆员缘援 ［员源］砸蚤遭葬泽 粤，悦澡皂蚤藻造燥憎泽噪蚤 月，郧造葬泽责赠 允粤援 阅燥 憎藻 灶藻藻凿 葬 凿蚤枣枣藻则藻灶贼 泽藻贼 燥枣 则藻泽责燥灶泽藻 葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠？［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（圆猿）：苑员员远鄄苑员员愿援 ［员缘］阅则葬噪藻 悦郧援 孕则燥泽贼葬贼藻 糟葬灶糟藻则 葬泽 葬 皂燥凿藻造 枣燥则 贼怎皂燥怎则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 ［允］援 晕葬贼 砸藻增 陨皂皂怎灶燥造，圆园员园，员园（愿）：缘愿园鄄缘怨猿援 ［员远］晕蚤泽澡蚤灶燥 酝，郧蚤燥遭遭蚤藻鄄匀怎则凿藻则 粤，郧葬则早葬灶燥 酝，藻贼 葬造援 阅藻增藻造燥责蚤灶早 葬 糟燥皂皂燥灶 造葬灶早怎葬早藻 枣燥则 贼怎皂燥则 则藻泽责燥灶泽藻 贼燥 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠：蚤皂皂怎灶藻鄄 则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 怎泽蚤灶早 怎灶蚤凿蚤皂藻灶泽蚤燥灶葬造 皂藻葬泽怎则藻皂藻灶贼泽［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园员猿，员怨（员源）：猿怨猿远鄄猿怨源猿援 ［员苑］韵噪葬凿葬 匀，孕燥造造葬糟噪 陨云援 阅燥 憎藻 灶藻藻凿 灶燥增藻造 则葬凿蚤燥造燥早蚤糟 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻鄄 则蚤葬 枣燥则 遭则葬蚤灶 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠？［ 允］援 耘曾责藻则贼 砸藻增 晕藻怎则燥贼澡藻则， 圆园员员，员员（缘）：远员怨鄄远圆圆援 ［员愿］匀燥燥泽 粤，耘早早藻则皂燥灶贼 粤酝，允葬灶藻贼扎噪蚤 杂，藻贼 葬造援 陨皂责则燥增藻凿 藻灶凿责燥蚤灶贼泽 枣燥则 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 贼则蚤葬造泽［允］援 允 晕葬贼 悦葬灶糟藻则 陨灶泽贼，圆园员园，员园圆 （员愿）：员猿愿愿鄄员猿怨苑援 ［员怨］韵早蚤 悦，粤则怎早葬 粤援 晕藻憎 糟燥灶糟藻责贼泽 燥枣 遭蚤燥皂葬则噪藻则泽 葬灶凿 糟造蚤灶蚤糟葬造 燥怎贼糟燥皂藻泽 枣燥则 贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟 糟葬灶糟藻则 增葬糟糟蚤灶藻泽 蚤灶 糟造蚤灶蚤糟葬造 贼则蚤葬造泽［允］援 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬鄄 责赠，圆园员源，远（员园）：员园圆缘鄄员园猿远援 ［圆园］宰澡藻藻造藻则 悦允，月造葬糟噪 运蕴，蕴蚤怎 郧，藻贼 葬造援 灾葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 藻造蚤糟蚤贼泽 糟燥则则藻造葬贼藻凿 蚤皂皂怎灶藻 葬灶凿 糟造蚤灶蚤糟葬造 则藻泽责燥灶泽藻泽 蚤灶 早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬 皂怎造贼蚤枣燥则皂藻 责葬贼蚤藻灶贼泽 ［允］援 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园愿，远愿（员源）：缘怨缘缘鄄缘怨远源援 ［圆员］杂造葬灶藻赠 悦再，运藻则泽澡葬憎 酝匀，阅葬则糟赠 孕运援 栽则葬枣枣蚤糟噪蚤灶早 燥枣 栽 糟藻造造泽 蚤灶贼燥 贼怎皂燥则泽［允］援 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园员源，苑源（圆源）：苑员远愿鄄苑员苑源援 ［圆圆］月则蚤贼贼藻灶 悦，郧燥怎贼贼藻枣葬灶早藻葬泽 悦，宰藻造贼藻则泽 酝，藻贼 葬造援 栽澡藻 悦陨酝栽鄄皂燥灶蚤贼燥鄄 则蚤灶早 责葬灶藻造：葬 贼憎燥鄄泽贼藻责 葬责责则燥葬糟澡 贼燥 澡葬则皂燥灶蚤扎藻 贼澡藻 藻灶怎皂藻则葬贼蚤燥灶 燥枣 葬灶贼蚤早藻灶鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟 悦阅愿 垣 栽 造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 遭赠 泽贼则怎糟贼怎则葬造 葬灶凿 枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造 葬泽泽葬赠泽［ 允］援 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园愿，缘苑（猿）：圆愿怨鄄 猿园圆援 ［圆猿］月则蚤贼贼藻灶 悦酝，允葬灶藻贼扎噪蚤 杂，月藻灶鄄孕燥则葬贼 蕴，藻贼 葬造援 匀葬则皂燥灶蚤扎葬贼蚤燥灶 早怎蚤凿藻鄄 造蚤灶藻泽 枣燥则 匀蕴粤鄄责藻责贼蚤凿藻 皂怎造贼蚤皂藻则 葬泽泽葬赠泽 凿藻则蚤增藻凿 枣则燥皂 则藻泽怎造贼泽 燥枣 葬 造葬则早藻 泽糟葬造藻 蚤灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造 责则燥枣蚤糟蚤藻灶糟赠 责葬灶藻造 燥枣 贼澡藻 悦葬灶糟藻则 灾葬糟糟蚤灶藻 悦燥灶泽燥则贼蚤怎皂［允］援 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园怨，缘愿（员园）： 员苑园员鄄员苑员猿援 ［圆源］匀燥燥泽 粤，孕葬则皂蚤葬灶蚤 郧，匀藻早藻 运，藻贼 葬造援 粤 糟造蚤灶蚤糟葬造 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 责葬则葬鄄 凿蚤早皂 枣燥则 糟葬灶糟藻则 增葬糟糟蚤灶藻泽 葬灶凿 则藻造葬贼藻凿 遭蚤燥造燥早蚤糟泽［允］援 允 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则， 圆园园苑，猿园（员）：员鄄员缘援 ［圆缘］阅葬泽 砸，灾藻则皂葬 砸，杂扎灶燥造 酝，藻贼 葬造援 悦燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶 贼澡藻则葬责赠 憎蚤贼澡 葬灶贼蚤鄄 悦栽蕴粤鄄源 葬灶凿 葬灶贼蚤鄄孕阅鄄员 造藻葬凿泽 贼燥 凿蚤泽贼蚤灶糟贼 蚤皂皂怎灶燥造燥早蚤糟 糟澡葬灶早藻泽 蚤灶 增蚤增燥［允］援 允 陨皂皂怎灶燥造，圆园员缘，员怨源（猿）：怨缘园鄄怨缘怨援 ［圆远］蕴佼责藻扎 酝晕，孕藻则藻凿葬 悦，杂藻早葬造 郧，藻贼 葬造援 孕则燥造燥灶早藻凿 泽怎则增蚤增葬造 燥枣 凿藻灶鄄 凿则蚤贼蚤糟 糟藻造造鄄增葬糟糟蚤灶葬贼藻凿 皂藻造葬灶燥皂葬 责葬贼蚤藻灶贼泽 糟燥则则藻造葬贼藻泽 憎蚤贼澡 贼怎皂燥则鄄泽责藻鄄 糟蚤枣蚤糟 凿藻造葬赠藻凿 贼赠责藻 Ⅳ 澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠 则藻泽责燥灶泽藻 葬灶凿 则藻凿怎糟贼蚤燥灶 燥枣 贼怎皂燥则 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 β鄄藻曾责则藻泽泽蚤灶早 栽 糟藻造造泽［允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园园怨， 圆苑（远）：怨源缘鄄怨缘圆援 ［圆苑］月葬则遭怎贼燥 允粤酝，耘灶泽蚤灶葬 蕴云，晕藻增藻泽 粤砸，藻贼 葬造援 阅藻灶凿则蚤贼蚤糟 糟藻造造鄄贼怎皂燥则 糟藻造造 澡赠遭则蚤凿 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 枣燥则 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 糟葬灶糟藻则［允］援 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园源，缘猿（员圆）：员员员员鄄员员员愿援 ［圆愿］耘灶早藻造造鄄晕燥藻则则藻早葬葬则凿 蕴，匀葬灶泽藻灶 栽匀，粤灶凿藻则泽藻灶 酝匀，藻贼 葬造援 砸藻增蚤藻憎 燥枣 糟造蚤灶蚤糟葬造 泽贼怎凿蚤藻泽 燥灶 凿藻灶凿则蚤贼蚤糟 糟藻造造鄄遭葬泽藻凿 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 皂葬造蚤早灶葬灶贼 皂藻造葬灶燥皂葬：葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼 燥枣 糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶 遭藻贼憎藻藻灶 糟造蚤灶蚤鄄 糟葬造 则藻泽责燥灶泽藻 葬灶凿 增葬糟糟蚤灶藻 责葬则葬皂藻贼藻则泽［允］援 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎鄄 灶燥贼澡藻则，圆园园怨，缘愿（员）：员鄄员源援 ［圆怨］月则蚤贼贼藻灶 悦，允葬灶藻贼扎噪蚤 杂，月怎贼贼藻则枣蚤藻造凿 蕴，藻贼 葬造援 栽 糟藻造造 葬泽泽葬赠泽 葬灶凿 酝陨粤鄄 栽粤：栽澡藻 藻泽泽藻灶贼蚤葬造 皂蚤灶蚤皂怎皂 枣燥则 皂葬曾蚤皂怎皂 蚤皂责葬糟贼［允］援 陨皂皂怎灶蚤贼赠， 圆园员圆，猿苑（员）：员鄄圆援 ［猿园］唐晓义，张斌，陈虎援 美国 云阅粤 批准的首个自体细胞免疫治 疗药物 泽蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 的转化之旅［允］援 中国肿瘤生物治疗杂志， 圆园员圆，员愿（远）：远苑圆鄄远苑苑援 ［猿员］杂灶赠凿藻则 粤，酝葬噪葬则燥增 灾，酝藻则早澡燥怎遭 栽，藻贼 葬造援 郧藻灶藻贼蚤糟 遭葬泽蚤泽 枣燥则 糟造蚤灶蚤鄄 糟葬造 则藻泽责燥灶泽藻 贼燥 悦栽蕴粤鄄源 遭造燥糟噪葬凿藻 蚤灶 皂藻造葬灶燥皂葬［ 允］援 晕 耘灶早造 允 酝藻凿，圆园员源，猿苑员（圆猿）：圆员愿怨鄄圆员怨怨援 ［猿圆］粤灶贼燥灶蚤葬 杂允，蕴葬则噪蚤灶 允，粤泽糟蚤藻则贼燥 孕粤援 陨皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 糟燥皂遭蚤灶葬鄄 贼蚤燥灶泽：粤 则藻增蚤藻憎 燥枣 糟造蚤灶蚤糟葬造 藻曾责藻则蚤藻灶糟藻 葬灶凿 枣怎贼怎则藻 责则燥泽责藻糟贼泽［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园员源，圆园（圆源）：远圆缘愿鄄远圆远愿援 ［猿猿］郧怎遭蚤灶 酝酝，在澡葬灶早 载，杂糟澡怎泽贼藻则 匀，藻贼 葬造援 悦澡藻糟噪责燥蚤灶贼 遭造燥糟噪葬凿藻 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 贼葬则早藻贼泽 贼怎皂燥怎则鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟 皂怎贼葬灶贼 葬灶贼蚤早藻灶泽 ［允］援 晕葬贼怎则藻，圆园员源，缘员缘（苑缘圆愿）：缘苑苑鄄缘愿员援 ［猿源］月葬则则藻贼贼 阅酝，杂蚤灶早澡 晕，孕燥则贼藻则 阅蕴，藻贼 葬造援 悦澡蚤皂藻则蚤糟 葬灶贼蚤早藻灶 则藻糟藻责贼燥则 贼澡藻则葬责赠 枣燥则 糟葬灶糟藻则［允］援 粤灶灶怎 砸藻增 酝藻凿，圆园员源，远缘：猿猿猿鄄猿源苑援 ［猿缘］粤则葬灶凿葬 云，灾葬糟糟澡藻造造蚤 耘，耘早早藻则皂燥灶贼 粤，藻贼 葬造援 栽则蚤葬造 憎葬贼糟澡：陨皂皂怎鄄 灶燥泽贼蚤皂怎造葬贼燥则赠 皂燥灶燥糟造燥灶葬造 葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽 蚤灶 糟葬灶糟藻则 贼澡藻则葬责赠［允］援 韵灶糟燥鄄 蚤皂皂怎灶燥造燥早赠，圆园员源，猿（员）：藻圆苑圆怨苑援 ［猿远］栽怎皂葬蚤灶蚤 月，蕴藻藻 阅宰，蕴蚤灶 栽，藻贼 葬造援 杂蚤皂责造蚤枣蚤藻凿 责则燥糟藻泽泽 枣燥则 贼澡藻 责则燥鄄 凿怎糟贼蚤燥灶 燥枣 葬灶贼蚤鄄悦阅员怨鄄悦粤砸鄄藻灶早蚤灶藻藻则藻凿 栽 糟藻造造泽［ 允］援 悦赠贼燥贼澡藻则葬责赠， 圆园员猿，员缘（员员）：员源园远鄄员源员缘援 ［收稿日期］摇 圆园员源 原 员圆 原 园愿 ［修回日期］摇 圆园员缘 原 园员 原 圆园 ［本文编辑］摇 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 檻檻檻 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 檻檻檻 殤 殤 殤 殤 阮芳铭 摇 摇 热烈庆祝《中国肿瘤生物治疗杂志》获评中国权威学术期刊摇 摇 ·缘员·