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Infecciosas amir

Este documento presenta la orientación para el examen MIR de Infecciosas y Microbiología. Incluye 7 temas principales que cubren generalidades microbiológicas, síndromes clínicos causados por infecciones, infecciones bacterianas, virales, fúngicas y parasitarias, así como bioterrorismo microbiano. El documento también incluye información sobre los autores y editores involucrados en la publicación.

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ISBN DE LA OBRA ISBN-13: 978-84-611-2176-2 INFECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA (3ª edición) ISBN-13: 978-84-612-6342-5 DEPÓSITO LEGAL M-39975-2006 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR) www.academiamir.com info@academiamir.com MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONES Iceberg Visual IMPRESIÓN Grafinter, S.L. La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 3] AUTORES [ INFECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA Dirección editorial BORJA RUIZ MATEOS JAIME CAMPOS PAVÓN JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO AIDA SUAREZ BARRIENTOS ÓSCAR CANO VALDERRAMA Autores principales LUIS BUZÓN MARTÍN MIRIAM ESTÉBANEZ MUÑOZ BORJA RUIZ MATEOS JUAN MIGUEL ANTÓN SANTOS DAVID BERNAL BELLO ÓSCAR CANO VALDERRAMA JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO Relación de autores A U T O R E S Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital General de Móstoles. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de La Princesa. Madrid AIDA SUÁREZ BARRIENTOS ALBERTO TOUZA FERNÁNDEZ ALFONSO JURADO ROMÁN ALICIA JULVE SAN MARTÍN ALONSO BAU GONZÁLEZ ÁLVARO GONZÁLEZ ROCAFORT ANA DELGADO LAGUNA ANA GÓMEZ ZAMORA ANA MARÍA VALVERDE VILLAR BORJA RUIZ MATEOS BORJA VARGAS ROJO CARMEN VERA BELLA CLARA MARCUELLO FONCILLAS CRISTIAN IBORRA CUEVAS CRISTINA IGUALADA BLÁZQUEZ CRISTINA VIRGINIA TORRES DÍAZ DAVID BUENO SÁNCHEZ EDUARDO FORCADA MELERO ELISEO VAÑÓ GALVÁN ENRIQUE JOSÉ BALBACID DOMINGO ESTELA LORENZO HERNANDO FERNANDO CARCELLER LECHÓN FERNANDO MORA MÍNGUEZ FRANCISCO ARNALICH MONTIEL GONZALO BARTOLOMÉ GARCÍA GUILLERMO SCHOENDORFF RODRÍGUEZ INMACULADA GARCÍA CANO JAIME CAMPOS PAVÓN JORGE ADEVA ALFONSO JORGE ASO VIZÁN JOSÉ MANUEL GONZÁLEZ LEITE JOSÉ MANUEL MARTÍNEZ DIEZ JUAN JOSÉ GONZÁLEZ FERRER JUAN PEDRO ABAD MONTES KAZUHIRO TAJIMA POZO (11) (14) (10) (10) (14) (11) (10) (19) (19) (11) (5) (19) (11) (19) (18) (2) (19) (10) (11) (11) (10) (7) (6) (22) (18) (1) (10) (10) (18) (10) (18) (19) (11) (18) (11) LAIA CANAL DE LA IGLESIA LUIS MANUEL MANSO SÁNCHEZ MANUEL GÓMEZ SERRANO MANUEL GONZÁLEZ LEYTE MANUEL LEOPOLDO RODADO MARCO SALES SANZ MARÍA ASENJO MARTÍNEZ MARÍA DE LAS MERCEDES SIGÜENZA SANZ MARÍA DEL PILAR ANTÓN MARTIN MARÍA LUISA GANDÍA GONZÁLEZ MARÍA MOLINA VILLAR MARÍA TERESA RIVES FERREIRO MARÍA TERESA TRUCHUELO DÍEZ MARTA MORADO ARIAS MERCEDES SERRANO GIMARE MONCEF BELAOUCHI OLGA NIETO VELASCO PABLO DÁVILA GONZÁLEZ PABLO SOLÍS MUÑOZ PALOMA IGLESIAS BOLAÑOS PATRICIO GONZÁLEZ PIZARRO PAULA MARTÍNEZ SANTOS RICARDO SALGADO ARANDA ROBERTO MOLINA ESCUDERO ROCÍO CASADO PICÓN RODRIGO FERNÁNDEZ JIMÉNEZ RUTH LÓPEZ GONZÁLEZ SARA BORDES GALVÁN SARA ELENA GARCÍA VIDAL SILVIA PÉREZ TRIGO SUSANA GARCÍA MUÑOZGUREN SUSANA PERUCHO MARTÍNEZ TERESA BASTANTE VALIENTE VERÓNICA SANZ SANTIAGO (12) (10) (11) (18) (23) (22) (2) (21) (14) (19) (9) (19) (22) (19) (8) (4) (10) (11) (10) (14) (19) (17) (10) (18) (10) (11) (11) (11) (11) (11) (3) (13) (10) (7) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) Clínica Universitaria de Navarra. Navarra Fundación Jiménez Díaz. Madrid Hospital de Ciudad Real Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona Hospital General de Móstoles. Madrid Hospital Infanta Leonor. Madrid Hospital Niño Jesús. Madrid Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona Hospital Severo Ochoa de Leganés. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Fundación de Alcorcón Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Madrid Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
5] ORIENTACIÓN MIR [
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 7 • TEMA 1 GENERALIDADES ........................................................................................9 1.1. ESTRUCTURA BACTERIANA Y FACTORES DE PATOGENICIDAD ..................................9 1.2. ANTIBIÓTICOS............................................................................................................10 1.3. GENERALIDADES SOBRE EL DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS...................................................................................14 • TEMA 2. SÍNDROMES CLÍNICOS................................................................................14 2.1. ENDOCARDITIS INFECCIOSA ......................................................................................14 2.2. INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO ......................................................................17 2.3. INFECCIONES RESPIRATORIAS....................................................................................22 2.4. INFECCIONES ABDOMINALES Y DEL TRACTO DIGESTIVO...........................................25 2.5. INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL....................................................................26 2.6. INFECCIONES DE PARTES BLANDAS ...........................................................................27 2.7. OSTEOMIELITIS...........................................................................................................28 2.8. BACTERIEMIA Y SEPSIS ..............................................................................................28 2.9. INFECCIONES NOSOCOMIALES..................................................................................29 2.10. INFECCIONES EN INMUNODEPRIMIDOS Y TRASPLANTADOS ......................................30 2.11. FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO (FOD)...................................................................31 • TEMA 3. INFECCIONES POR BACTERIAS...................................................................32 3.1. COCOS GRAMPOSITIVOS...........................................................................................33 3.2. BACILOS GRAMPOSITIVOS.........................................................................................37 3.3. COCOS GRAMNEGATIVOS (NEISSERIA)......................................................................40 3.4. BACILOS Y COCOBACILOS GRAMNEGATIVOS...........................................................42 3.5. BACILOS GRAMNEGATIVOS ENTÉRICOS ....................................................................44 3.6. OTROS BACILOS GRAMNEGATIVOS...........................................................................48 3.7. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS ..........................................................................50 3.8. TUBERCULOSIS Y OTRAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ...................................51 3.9. ESPIROQUETAS ..........................................................................................................58 3.10. INFECCIONES POR RICKETTSIACEAE ..........................................................................63 3.11. INFECCIONES POR MYCOPLASMA.............................................................................66 3.12. INFECCIONES POR CHLAMYDIAS SPP.........................................................................67 • TEMA 4. INFECCIONES POR VIRUS ..........................................................................68 4.1. GENERALIDADES Y TERAPIA ANTIVÍRICA ...................................................................68 4.2. INFECCIONES POR VIRUS ADN ...................................................................................70 4.3. INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS (ADN Y ARN).............................................73 4.4. GASTROENTERITIS VÍRICAS ........................................................................................75 4.5. INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA......................................................76 4.6. INFECCIONES POR OTROS VIRUS ARN........................................................................87 • TEMA 5. INFECCIONES POR HONGOS ......................................................................91 5.1. MICOLOGÍA BÁSICA..................................................................................................91 5.2. TERAPIA ANTIFÚNGICA..............................................................................................91 5.3. INFECCIONES POR LEVADURAS..................................................................................92 5.4. INFECCIONES POR HONGOS FILAMENTOSOS.............................................................92 5.5. INFECCIONES POR HONGOS DIMÓRFICO...................................................................93 • TEMA 6. PARASITOLOGIA.........................................................................................93 6.1. INFECCIONES POR PROTOZOOS.................................................................................93 6.2. INFECCIONES POR HELMINTOS ..................................................................................97 • TEMA 7. BIOTERRORISMO MICROBIANO ................................................................99 7.1. CLASIFICACIÓN .........................................................................................................99 7.2. AGENTES DE CATEGORÍAS A.....................................................................................100 7.3. AGENTES DE CATEGORÍAS B Y C...............................................................................100 ] ÍNDICE [ Í N D I C E
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 9] GENERALIDADES [ 1.1.- Estructura bacteriana y factores de patogenicidad Estructura bacteriana Elementos constantes 1. Pared celular Presente en todas las bacterias, excepto las pertenecientes al género Mycoplasma. Compuesta principalmente por peptido- glicano (PG) (son términos sinónimos mureína, glicopéptido y mucopéptido), una sustancia química exclusiva del mundo bac- teriano. Es una cubierta rígida que da forma y consistencia a la célula y la protege en medios hipotónicos. Su pérdida origina las denominadas "formas L" (protoplastos y esferoplastos). La pared celular determina las propiedades tintoriales de la bacte- ria, permitiendo clasificarlas como Gram positivas o Gram nega- tivas. Las paredes de las bacterias grampositivas son gruesas, com- pactas y formadas casi exclusivamente por PG. Muchas contie- nen ácidos teicoicos (polímeros de ribitol-fosfato), unidos covalentemente a los residuos N-acetil-murámico del PG, con propiedades antigénicas y que pueden actuar como factores de virulencia (MIR 07, 227). Todas las bacterias grampositivas con- tienen ácido lipoteicoico (polímeros de glicerol-fosfato), unido covalentemente a la membrana plasmática. Algunas bacterias grampositivas tienen, además, proteínas de superficie unidas covalentemente a la membrana plasmática o al PG, que pueden actuar como factores de virulencia o servir para propósitos de clasificación. Las paredes de las bacterias gramnegativas son más delga- das, menos compactas, y de composición química más com- pleja. Están formadas por una membrana externa (bicapa fosfolipídica que contiene porinas (cuya principal función es permitir la entrada de nutrientes), otras proteínas, y el lipopo- lisacárido (MIR 05, 227), (con actividad de endotoxina que de- pende sobre todo de la porción denominada lípido A), unida a una fina capa de PG mediante las lipoproteínas. El espacio de- limitado por las dos membranas (plasmática y externa) consti- tuye el espacio periplásmico. Las uniones de Bayer son conexiones entre membrana plasmática y membrana externa a través de la pared celular. 2. Membrana plasmática Envoltura lipoproteica (40% fosfolípidos, 60% proteínas, no es- teroles). Barrera selectiva de permeabilidad. Las bacterias Gram negativas poseen además una membrana externa, que contiene el lipopolisacárido y las porinas. Varios procesos metabólicos biosintéticos mediados por enzimas, así como el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa ocurren en la membrana plasmática. Los mesosomas son invaginaciones de la membrana plasmática que tienen importancia en el proceso de división bacteriana. 3. Ribosomas Se localizan en el citoplasma. Son el lugar donde se realiza la síntesis proteica. Son más pequeños que los ribosomas de las células eucarióticas (70s, con dos subunidades, una de 50s y otra de 30s). Compuestos por proteínas y ARN ribosómico (ARNr). 4. Núcleo bacteriano = nucleoide = cromosoma Sin membrana nuclear. Se trata de una sola molécula circular de ADN bicatenario, recubierto de ARN y proteínas (polimerasas, no hay histonas). Elementos facultativos 1. Cápsula Compuesta generalmente por polisacáridos (excepto género Ba- cillus, peptídica). Es una estructura mucoide bien definida que recubre externamente la pared celular de algunas bacterias. Puede demostrarse mediante tinción negativa con tinta china. Algunas cápsulas de consistencia laxa reciben el nombre de gli- cocálix. Propiedades antifagocitarias (confiere virulencia, p.ej. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis). Sus propiedades antigénicas permiten la preparación de algunas vacunas compuestas por polisacáridos capsulares, así como la realización de ciertas técnicas de diag- nóstico rápido utilizando anticuerpos específicos anti-capsulares. 2. Orgánulos exteriores - Flagelos: apéndices de considerable longitud, muy finos, ori- ginados en el cuerpo basal a nivel de la membrana citoplás- mica de algunos bacilos, vibrios y espirilos. Confieren movilidad, y pueden facilitar la invasividad de la bacteria. Dis- posición polar, en uno o ambos extremos (mono/lofotrica, an- fitrica) o peritrica (rodeando completamente a la bacteria). Compuestos por una proteína (flagelina),antigénica. Las espi- roquetas poseen un tipo especial de flagelos, también de na- turaleza proteica, localizados en el espacio periplásmico (flagelos periplásmicos, endoflagelos, filamentos axiales). - Fimbrias (pili): se encuentran principalmente en bacterias gramnegativas. Compuestos por una proteína denominada pi- lina. Hay dos tipos de pili: • Pili sexuales: número escaso (1-4 por bacteria), intervie- nen en la transferencia de material genético entre bacterias por conjugación. • Pili comunes: abundantes (hasta 200 por bacteria), distri- buidos regularmente en la superficie celular, intervienen en la adherencia a las superficies mucosas del huésped. 3. Inclusiones citoplásmicas Son reservas energéticas. Hay distintas variedades: gránulos de polifosfatos (“gránulos metacromásicos”, “volutina”), poli-β- OH-butirato (se tiñe con negro Sudán), glucógeno, azufre, otros. 4. Esporas (endosporas) Producidas por algunas bacterias Gram positivas (Bacillus y Clos- tridium). Son formas de resistencia, capaces de sobrevivir al calor y agentes químicos, que pueden persistir viables durante mu- chos años en el medio ambiente. Se forman tras una división nuclear. Bajo contenido en agua. Contienen dipicolinato cálcico. Se forman en condiciones desfavorables para la bacteria (espo- rulación), y pueden transformarse nuevamente en una célula TEMA 1 GENERALIDADES Este capítulo puede considerarse, por número de preguntas, poco rentable, especialmente en los últimos años. Hay que fi- jarse sobre todo en la parte de antibióticos (indicaciones, efec- tos adversos), donde hay muchos datos e ideas que manejaremos en las infecciones específicas. ENFOQUE MIR Figura 1. Estructura bacteriana. Flagelo Fimbria Cromosoma Plásmidos Ribosomas Mesosoma Inclusiones de reserva Membrana plasmática Pared celular
Manual A Mir 10 ] GENERALIDADES [ www.academiamir.com bacteriana vegetativa (germinación) cuando las condiciones me- dioambientales vuelven a ser adecuadas. 5. ADN extracromosómico = plásmidos Moléculas adicionales de ADN circular, que algunas bacterias pueden poseer en número variable. Muy importantes en distin- tos aspectos de la función bacteriana, especialmente relevantes en cuanto a que son mediadores frecuentes de resistencia bac- teriana a diversos antibióticos. Mecanismos de daño tisular y enfermedad Toxinas bacterianas La producción de toxinas (exotoxinas) es uno de los mecanismos patogénicos mejor caracterizados. Ejemplos de enfermedades infecciosas mediadas por toxinas son difteria, tétanos, botu- lismo; diarreas enterotóxicas por E. coli, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, V. cholerae; citotoxinas de Shigella dysenteriae, E. coli enterohemorrágico, Clostridium difficile; síndrome del shock tóxico estafilocócico y estreptocó- cico, tosferina… Endotoxina El lípido A, que forma parte de la estructura del lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, tiene potentes acciones biológicas que causan muchas de las manifestaciones clínicas de la sepsis por gramnegativos. Actúa induciendo la síntesis de potentes citoquinas, particularmente el TNF-α. Invasión Muchas bacterias tienen capacidad para invadir en profundi- dad los tejidos y multiplicarse en ellos, por ejemplo el neumo- coco, meningococo, H. influenzae b, E. coli K1 (en estos casos la invasividad se relaciona claramente con la cápsula antifago- citaria característica de estas bacterias). Respuesta inflamatoria Participa en mayor o menor medida en la destrucción tisular y la aparición de los signos y síntomas de la enfermedad infec- ciosa, por producción de citoquinas y liberación de productos tóxicos por las células inflamatorias activadas, capaces de dañar los tejidos. Mecanismos de evitación de los sistemas de defensa Variación antigénica Muchos microorganismos tienen potencial de variación antigé- nica por mutación o recombinación y han desarrollado múl- tiples variantes (serotipos, cepas). El ejemplo más característico es el virus de la gripe. Otros microorganismos poseen un mecanismo de reordena- miento génico programado que hace variar periódicamente las proteínas antigénicas de la superficie. Es el caso de Trypano- soma brucei y Borrelia recurrentis. Mecanismos parecidos se han descrito también en Salmonella typhimurium y Neisseria gonor- rhoeae. Evitación de la destrucción por fagocitosis - Reconocimiento y opsonización: • Cápsula (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningiti- dis, Haemophilus influenzae b). • Proteína A (Staphylococcus aureus); proteína M (Strepto- coccus pyogenes). • IgA proteasas (Neisseria). • Inhibición de la fijación del complemento (Ag O del LPS). - Inhibición quimiotaxis y destrucción de las células fagocíticas: leucocidina de Panton Valentine (Staphylococcus aureus). - Inhibición fusión lisosoma-fagosoma (Mycobacterium tuber- culosis, Legionella, Chlamydia). - Resistencia a las enzimas lisosómicas (Salmonella, Coxiella, Ehrlichia, Mycobacterium leprae, Leishmania). - Multiplicación en el citoplasma (Listeria, Shigella, Francisella, Rickettsia). Mecanismos propios de los virus Algunos virus pueden detener la replicación y permanecer en estado de latencia hasta que la respuesta inmune disminuye, entonces pueden reactivarse (Herpes virus). Muchos virus producen moléculas que inhiben distintos meca- nismos de la respuesta inmune (complemento, citoquinas, mo- léculas de adhesión, expresión de MHC, procesamiento antigénico, etc.). Otros dificultan la presentación de antígenos y la activación de células T al infectar las células dendríticas (virus del sarampión). Otro mecanismo es la infección directa de las células inmuno- competentes (linfocitos). Es el caso, por supuesto, del VIH. Las bacterias pueden ser infectadas por virus específicos de las bacterias denominados bacteriófagos (MIR 07,229). 1.2.- Antibióticos Antibióticos β-lactámicos Mecanismo de acción Bactericidas. Inhiben la síntesis de la pared celular. Se unen a ANTIBIÓTICO EXCRECIÓNNIVEL DE PRECAUCIÓN Azitromicina Linezolid Metronidazol Nafcilina Quinupristina/dalfopristina No necesita ajuste Biliar Metabolismo Biliar Biliar Metabolismo Ceftriaxona Ciprofloxacina Claritromicina TMP-SMX Piperacilina Penicilina G Mínima reducción en insuficiencia renal severa Sólo en insuficiencia renal severa Renal/biliar Renal/biliar Renal/biliar Renal/biliar Renal Renal Eritromicina Aminoglucósidos Cefazolina Cefepima Ceftazidima Sólo con ClCr <40 mL/min Sí (cuando se administra iv en altas dosis) Biliar Renal Renal Renal Renal Levofloxacina Ticarcilina Vancomicina Sí Renal Renal Renal ANTIBIÓTICO TOXICIDAD GRUPO DE RIESGO Cloranfenicol Aminoglucósidos Fluorquinolonas Ertapenem Imipenem/cilastatina Linezolid Meropenem Metronidazol Quinupristina/dalfopristina Vancomicina Precaución a término Precaución Síndrome gris en recién nacido Toxicidad 8º nervio craneal Artropatía en animales inmaduros Bajo peso en animales Toxicidad en animales Toxicidad embrionaria y fetal en ratas Desconocida Carcinógeno en ratas Desconocida Desconocida Nitrofurantoína Sulfamidas Precaución, contra- indicado a término Anemia hemolítica en recién nacidos Hemólisis en recién nacido con déficit de G6PD, kernicterus Claritromicina Eritromicina (estolato) Tetraciclinas Contra- indicado Teratogenicidad en animales Hepatitis colestásica Discoloración dental, inhibición creci- miento óseo fetal, hepatotoxicidad Tabla 2. Antibióticos en el embarazo. Tabla 1. Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 11] GENERALIDADES [ las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) que son las enzimas encargadas de generar los enlaces peptídicos cruzados entre las cadenas lineales del peptidoglicano de la pared celular. Clasificación Penicilinas Todas las penicilinas, excepto las penicilinas penicilinasa-resis- tentes antiestafilocócicas, son hidrolizadas por β-lactamasas y no son efectivas frente a bacterias productoras de estas enzimas. La penicilina G es el antibiótico de elección en sífilis y otras tre- panomatosis, leptospirosis, estreptococos grupos A y B, actino- micosis, infecciones orales y periodontales, meningitis meningocócica y meningococcemia, endocarditis por estrepto- cocos viridans, mionecrosis por clostridium, carbunco, fiebre por mordedura de rata, Pasteurella multocida y erisipeloide. Ampicilina y amoxicilina amplían el espectro de la penicilina G a algunos bacilos gramnegativos. Cuando se combinan con un inhibidor de β-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam) pue- den ser eficaces frente a bacterias productoras de β-lactamasas. Ampicilina/amoxicilina son de elección en otitis media aguda, infecciones por Hemophilus influenzae no tipables, meningitis por Listeria, infecciones urinarias por organismos susceptibles (incluyendo enterococos). Penicilinas penicilinasa-resistentes (cloxacilina): su única in- dicación es el tratamiento de infecciones por estafilococos me- ticilinsensibles, pero en la actualidad cerca de 40% de aislamientos de S. aureus y >70% de estafilococos coagulasa- negativos en hospitales de EEUU son meticilin-resistentes. Penicilinas anti-Pseudomonas: amplían el espectro de la am- picilina a Pseudomonas y otros bacilos gramnegativos enté-ricos (Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Providencia, Serratia…). Se utilizan siempre en combinación con inhibidores de β-lacta- masas (ticarcilina/clavulánico, piperacilina/tazobactam). Estas combinaciones también son efectivas frente a estafilococos me- ticilinsensibles y anaerobios. Cefalosporinas Las cefalosporinas de 1º generación tienen un espectro que incluye los estafilococos meticilina-sensibles, estreptococos sen- sibles a penicilina y la mayoría de cepas de E. coli, Klebsiella y Proteus mirabilis, y están entre los fármacos de elección para tratamiento presuntivo de infecciones urinarias no complicadas adquiridas en la comunidad. Las cefalosporinas parenterales de segunda generación (cefuroxima, cefoxitina, cefotetán) incluyen más bacterias gram- negativas en su espectro, pero pierden efectividad frente a grampositivos. Cefoxitina es la cefalosporina con mayor acti- vidad frente a anaerobios, incluyendo Bacteroides. Las cefalosporinas orales de segunda y tercera generación (cefixima, cefuroxima axetilo, cefditoren cefpodoxima…) son ac- tivas frente a cocos grampositivos y H. influenzae y se utilizan mucho en el tratamiento ambulatorio de otitis media, sinusitis, e infecciones respiratorias bajas. Las cefalosporinas parenterales de tercera generación (ce- fotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, ceftazidima, cefepima) tie- nen amplio espectro incluyendo bacilos entéricos gram- negativos, aunque son en general menos activas frente a cocos grampositivos. Ceftazidima es el fármaco del grupo con menor actividad anti-estafilocócica. La ceftriaxona se ha convertido en uno de los fármacos de elec- ción para tratamiento empírico de meningitis bacterianas (ex- cepto Listeria y neumococos con resistencia de alto nivel a penicilina), infecciones gonocócicas, salmonelosis y fiebre tifoi- dea. Ceftazidima y cefepima son activas frente a Pseudomonas. La cefepima es más resistente a las β-lactamasas cromosómicas producidas por Enterobacter spp. en comparación con otras ce- falosporinas de 3º generación, y es más activa frente a S. aureus meticilin-sensible. Carbapenems Imipenem y meropenem son los β-lactámicos de más amplio es- pectro, pero no son eficaces frente a Stenotrophomonas, esta- filococos meticilin-resistentes y E. faecium. Aproximadamente un 20% de P. aeruginosa aisladas en infecciones nosocomiales son resistentes. Aztreonam Aztreonam tiene un espectro similar a ceftazidima, igualmen- te eficaz frente a Pseudomonas. Como ventajas, respeta la flora grampositiva y no produce reacción alérgica cruzada con el resto de β-lactámicos. Mecanismos de resistencia 1. β-Lactamasas Es el mecanismo más frecuente. Penicilinasas y cefalosporinasas son enzimas que hidrolizan el anillo β-lactámico. Habitualmente están codificadas en plásmi- dos o transposones (resistencia extracromosómica). En algunos casos, la producción de penicilinasas y cefalosporinasas está me- diada por genes cromosómicos. Las bacterias gramnegativas concentran las β-lactamasas en el espacio periplásmico. Las bacterias grampositivas excretan las enzimas al medio extracelular. Algunos β-lactámicos de “generación avanzada”, como ceftria- xona y ceftazidima, son estables en presencia de β-lactamasas plasmídicas y son activas frente a bacterias resistentes a β-lac- támicos de generaciones anteriores. Sin embargo, algunas β- lactamasas codificadas por plásmidos o transposones (Klebsiella, Escherichia) o cromosómicas (Enterobacter) tienen un espectro muy amplio y son capaces de hidrolizar prácticamente todas las penicilinas y cefalosporinas. El ácido clavulánico es un inhibidor de β-lactamasas, por ello potencia la actividad de los antibióticos β-lactámicos cuando se administra junto a amoxicilina (MIR 97, 17). Otras combinacio- nes con inhibidores de β-lactamasas utilizados en clínica son ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam. De todas for- mas, estos inhibidores no se unen a todas las β-lactamasas (es- pecialmente las cromosómicas de Enterobacter). 2. Alteración de las PBPs Las PBPs (proteínas fijadoras de penicilina, “penicillin-binding proteins”) son las enzimas de la pared celular encargadas de los últimos pasos de la síntesis del peptidoglicano. Este mecanismo se da en los estafilococos meticilin-resistentes y en los neumococos. Otras bacterias que desarrollan resisten- cia por este mecanismo son Enterococcus faecium y los estrep- tococos viridans. Puede deberse a mutaciones cromosómicas que disminuyen la afinidad de las propias PBPs por el fármaco, pero es más fre- cuente la adquisición de nuevos genes que codifican PBPs “nue- vas” con menor afinidad por los antibióticos β-lactámicos. 3. Modificación de la permeabilidad Es un tercer mecanismo, de menor importancia que los ante- riores. Sólo se da en bacterias gramnegativas. Se debe a la modificación de alguna porina específica o adqui- sición de algún sistema de bombeo activo del antibiótico al ex- terior de la célula bacteriana. Estos mecanismos se han descrito para Pseudomonas aerugi- nosa y enterobacterias. Efectos adversos El efecto adverso a β-lactámicos más temido es la reacción alér- gica. Ocurre en 1-4% de los tratamientos, y en 0,4-0,15% en forma de anafilaxia. Sólo 10-20% de los pacientes que dicen ser alérgicos tienen prueba cutánea positiva, y los pacientes con prueba negativa rara vez reaccionan en sucesivos tratamientos. Una pequeña proporción (<2%) de pacientes alérgicos a peni- cilina reaccionan también con cefalosporinas o carbapenems. El aztreonam es seguro en estos casos.
Manual A Mir 12 ] GENERALIDADES [ www.academiamir.com Otros efectos menos importantes son intolerancia gastrointes- tinal, diarrea (incluyendo colitis por C. difficile). Rara vez se pro- ducen convulsiones (altas dosis de penicilina G, imipenem). Glucopéptidos El principal antibiótico de este grupo es la vancomicina. Bactericida. Inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared ce- lular, uniéndose al extremo D-alanina del pentapéptido, blo- queando la adición de nuevas unidades a las cadenas lineales. La vancomicina es el fármaco de elección en infecciones por es- tafilococos meticilin-resistentes, Corynebacterium jeikeium, e in- fecciones serias por bacterias grampositivas en pacientes alérgicos a penicilina. Por vía oral es de segunda elección (tras metronidazol) en la colitis por C. difficile. No es activo frente a bacterias gramnegativas (MIR 96, 155). La resistencia se debe a enzimas, codificadas por plásmidos, que sustituyen la D-alanina por D-lactato en el pentapéptido del peptidoglicano. Con ello se impide la unión del fármaco. Este mecanismo se describió inicialmente en enterococos en 1988, y permaneció confinado a éstos hasta 2002, en que se describie- ron varias cepas de S. aureus y S. epidermidis resistentes a van- comicina por un mecanismo similar. El efecto adverso más frecuente de la vancomicina es el “sín- drome del hombre rojo”, debida a liberación de histamina. Ha- bitualmente es leve y se previene aumentando el tiempo de infusión y administrando antihistamínicos. Tiende a disminuir en dosis sucesivas. La nefrotoxicidad es rara y leve, y la ototoxicidad es rara si se ajusta la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La teicoplanina es otro glucopéptido usado en la práctica clí- nica. Aminoglucósidos Inhiben la síntesis proteica bacteriana (MIR). Tienen efecto bac- tericida uniéndose de forma irreversible a la subunidad 30s del ribosoma bacteriano bloqueando el inicio de la síntesis proteica. La entrada de los aminoglucósidos en la bacteria depende de un mecanismo aeróbico que requiere energía, lo que explica la inefectividad de los aminoglucósidos frente a bacterias anaero- bias. Los aminoglucósidos son antibióticos de elección (generalmen- te en combinación sinérgica con un β-lactámico) en el trata- miento de infecciones severas por gramnegativos (exceptuando las del SNC) (MIR 05, 228). La tobramicina es ligeramente más activa que otros aminoglu- cósidos frente a Pseudomonas aeruginosa, y la amikacina es menos sensible a las enzimas modificantes de los aminoglucó- sidos, por lo que sigue siendo eficaz frente a muchas bacterias resistentes a los otros aminoglucósidos. La estreptomicina es aún fármaco de elección en tularemia, peste, muermo y brucelosis, y es un fármaco de segunda línea en la tuberculosis. La resistencia se debe a inactivación del antibiótico por enzimas modificantes generalmente codificadas por plásmidos. Los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidos son nefrotoxicidad (rara con estreptomicina) y la ototoxicidad (audi- tiva o vestibular), que puede ser irreversible. También pueden causar depresión neuromuscular por interferir en la unión neu- romuscular, que rara vez puede causar problemas respiratorios (MIR). Macrólidos Bacteriostáticos (MIR 97, 17). Inhiben la síntesis proteica bacte- riana, uniéndose a la subunidad 50s del ribosoma, inhibiendo la elongación de la cadena peptídica (MIR). Son tratamiento de elección en infecciones por Legionella, Campylobacter y Mycoplasma, y están entre los antibióticos de elección en las neumonías extrahospitalarias, en la faringoamig- dalitis estreptocócica en pacientes alérgicos a penicilina. Tam- bién son de elección en la angiomatosis bacilar (Bartonella hen- selae). La resistencia se debe a la modificación de algún componente del ribosoma. Lo más frecuente es que, por la acción de una metilasa, codificada por un plásmido, se altere el ARN ribosó- mico. Las bacterias resistentes a eritromicina lo son también a clari- tromicina y azitromicina. Los efectos adversos más frecuentes de los macrólidos son gas- trointestinales (hasta en 50% de los pacientes). Azitromicina y claritromicina son mejor tolerados que eritromicina. Menos fre- cuentes son hepatotoxicidad (eritromicina estolato) y ototoxici- dad (altas dosis iv), ligera y reversible. Cetólidos Familia estructuralmente muy cercana a los macrólidos de 14 carbonos. El principal integrante de esta familia es la telitromi- cina, introducida en el mercado a comienzos del siglo XXI. El principal interés radica en que es una buena opción de trata- miento para neumonías adquiridas en la comunidad en paciente sin patología de base significativa, puesto que casi todos los agentes etiológicos causantes de estas (S. pneumoniae, L. pneu- mophila, M.pneumoniae, C.pneumoniae, C.burnetii…) son sis- temáticamente sensibles a telitromicina. Aunque determinados gram negativos (Neisseria, Moraxella, Legionella…) son sensi- bles, no lo son las Enterobacterias ni los bacilos gramnegativos no fermentadores, por lo que no es una buena opción para neumonías nosocomiales. Presentan buen espectro frente a anaerobios pero B.fragilis es resistente. Se administra por vía oral y el principal problema es la aparición desde su introducción de un número significativo de fracasos hepáticos agudos idiosin- crásicos en relación con su uso. Lincosamidas La única en uso actualmente es la clindamicina. El mecanismo de acción y de resistencia es idéntico a los ma- crólidos. La clindamicina se utiliza en el tratamiento de infecciones por anaerobios y también en infecciones invasivas por estreptoco cos del grupo A. Los efectos adversos más frecuentes de la clindamicina son gas- trointestinales, destaca la inducción de colitis pseudomembra- nosa por C. difficile. Cloramfenicol Bacteriostático. Inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 50s en un sitio distinto a macrólidos y lincosamidas. El cloramfenicol sigue siendo uno de los fármacos de elección en fiebre tifoidea y peste, y sigue siendo útil en brucelosis y menin- gitis neumocócica y meningocócica en pacientes alérgicos a pe- nicilina. El cloramfenicol causa dos tipos de supresión medular, uno dosis dependiente y reversible (frecuente a dosis altas), y otro idiosin- crásico e irreversible (1:25000 a 40000 tratamientos), descrito incluso tras gotas oculares, y que puede aparecer meses después de suspender el tratamiento. En neonatos prematuros causa el síndrome gris (cianosis, hipotensión y muerte). Tetraciclinas Bacteriostáticas. Inhiben la síntesis proteica bacteriana unién- dose de forma reversible a la subunidad 30s del ribosoma bac- teriano. Las tetraciclinas están entre los fármacos de elección para las exacerbaciones de bronquitis crónica, granuloma inguinal, bru- celosis (+estreptomicina), tularemia, muermo, melioidosis, bo- rreliosis (Lyme, fiebre recurrente: doxiciclina), Vibrio vulnificus, Aeromonas, Stenotrophomonas (minociclina), Mycobacterium
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 13] GENERALIDADES [ marinum (minociclina). El mecanismo de resistencia más frecuente es un mecanismo de bombeo activo del fármaco al exterior de la célula bacteriana, codificado por un plásmido. Efectos adversos: el más frecuente, gastrointestinal. También puede producir fototoxicidad (sobre todo doxiciclina). Contrain- dicadas en niños <8 años por discoloración de los dientes (menos con doxiciclina). Sulfamidas y trimetoprim Interfieren con la síntesis de ácido fólico en las bacterias. Las sulfamidas (cotrimoxazol) son de elección para nocardiosis, lepra (dapsona), toxoplasmosis (sulfadiazina), infecciones urina- rias no complicadas (aunque hay resistencias), infecciones respi- ratorias altas…En infecciones hospitalarias por Stenotrophomonas, el cotrimoxazol es el tratamiento de elección. El mecanismo de resistencia se basa en la adquisición de plás- midos que codifican una enzima (dihidrofolato reductasa para trimetoprim, dihidropteroato sintetasa para sulfamidas) sin afi- nidad por el fármaco. Efectos adversos de las sulfamidas: reacciones cutáneas (espe- cialmente frecuentes en VIH+), hiperpotasemia en VIH+, ane- mia hemolítica en déficit G6PD, neutropenia en VIH+, insuficiencia renal, kernicterus en recién nacidos. Fluorquinolonas Inhiben la síntesis de ADN bacteriano uniéndose a la ADN girasa y topoisomerasa IV. Efecto bactericida, en general. Las fluorquinolonas son los fármacos de administración oral con mayor actividad frente a Pseudomonas aeruginosa. Están entre los fármacos de elección para infecciones urinarias, gastroente- ritis bacterianas, neumonía extrahospitalaria, fiebre entérica… No son efectivos, en general, frente a bacterias anaerobias (MIR 99, 121; MIR 97, 14), siendo la única excepción el Moxifloxa- cino. La resistencia se debe a mutaciones cromosómicas que produ- cen bien la modificación de la DNA-girasa, bien la disminución de la entrada del fármaco o un mecanismo de expulsión activa. Efectos adversos: más frecuentes (<5%) los gastrointestinales y SNC (insomnio, mareos). Fototoxicidad. Contraindicadas en <18 años por evidencia de daño en cartílago en articulaciones en desarrollo en animales. Contraindicadas en el embarazo. Rifampicina Inhibe la síntesis de ARN (transcripción) uniéndose a la ARN po- limerasa ADN dependiente bacteriana. Su indicación principal es el tratamiento de la tuberculosis, pero también es activa frente a muchas otras bacterias. Se utiliza en combinación con otros antibióticos en las infecciones estafilocócicas sobre mate- rial protésico y en infecciones graves por Legionella, y como qui- mioprofilaxis de la meningitis meningocócica (ver Tuberculosis). Metronidazol Produce daños en el ADN, pero sólo cuando se activa por un mecanismo dependiente de un sistema energético de transporte de electrones que solo actúa en condiciones de anaerobiosis. El metronidazol es uno de los antibióticos de elección en cual- quier absceso en que se sospecha la presencia de anaerobios estrictos (pulmonar, cerebral, intraabdominal). Es tratamiento de elección en la vaginosis bacteriana y la colitis pseudomem- branosa por C. difficile. También se utiliza en algunas infeccio- nes por protozoos (tricomoniasis, amebiasis, giardiasis). La resistencia es poco frecuente y los mecanismos son mal co- nocidos. Los efectos adversos son poco frecuentes y leves (gastrointesti- nales, percepción de sabor metálico, ocasionalmente glositis/es- tomatitis). La polineuropatía de miembros inferiores de predominio sensitivo es frecuente tras tratamientos prolongados. Linezolid Inhibe la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s del ri- bosoma bacteriano. Linezolid es activo sólo frente a grampositivos. Es uno de los fár- macos de elección en el tratamiento de infecciones por entero- cocos vancomicina-resistentes. Al ser bacteriostático, su utilidad en infecciones complicadas por S. aureus es limitada. Una gran ventaja es que además de por vía iv, se puede administrar por vía oral. La resistencia se debe a una mutación en el componente 23s del ARN ribosómico. El efecto adverso más temido del linezolid es una mielosupresión reversible relacionada con la duración del tratamiento (>1 sema- na), manifestada principalmente por trombocitopenia. Se han comunicado igualmente un número significativo de casos de re- tinopatía reversible tras la retirada del fármaco. Estreptograminas Quinupristina (estreptogramina B) / dalfopristina (estreptogra- mina A). Inhiben la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s del ribosoma bacteriano, de la misma forma que macrólidos y lincosamidas. Las estreptograminas tienen espectro similar a linezolid, aunque E. faecalis es intrínsecamente resistente. Son de elección en in- Figura 2. Cocos gram positivos aerobios (o facultativos). Catalasa +- Neumococo (Sen. a optoquina) α Hemolíticos Estafiloβ Hemolíticos γ Hemolíticos S. Viridans (Res. a optoquina) Sen. a bacitracina: S. pyogenes Res. a bacitracina: S. agalactiae Res. bilis y ClNa: Enterococo Res. bilis, NO ClNa: No entero Coagulasa + S. aureus - S. epidermidis, S. saprophyticus, S. lugdunensis …
Manual A Mir 14 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com fecciones por E. faecium vancomicina-resistente. Su utilidad en infecciones estafilocócicas es limitada porque 80% de S. aureus y S. epidermidis meticilina-resistentes y 20-40% de estafilococos meticilina-sensibles son resistentes a dalfopristina. El mecanismo de resistencia es similar a macrólidos y lincosamidas. Efectos adversos: las estreptograminas son bastante tóxicas. Par- ticularmente, irritación venosa que obliga con frecuencia a uti- lizar una vía central para completar el tratamiento. Artralgias y mialgias. Rash, hiperbilirrubinemia, molestias gastrointestinales. 1.3.- Generalidades sobre el diagnóstico microbioló- gico de las enfermedades infecciosas Diagnóstico directo (detección del agente causal) Examen microscópico directo Examen en fresco Diagnóstico de parasitosis y micosis, fundamentalmente. Examen tras tinción - Gram. - Ziehl-Nielsen (Micobacterias). - Azul de toluidina (Protozoos). - Giemsa (Protozoos, Hongos). - PAS, Hematoxilina-eosina (Hongos, Protozoos). - Tinciones fluorescentes: naranja de acridina (Bacterias), aura- mina-rodamina (Micobacterias), blanco de calcoflúor (Hongos). Examen microscópico con técnicas inmunológicas - Inmunofluorescencia directa e indirecta (IFD, IFI) : Legionella, Bordetella pertussis, Chlamydia, Giardia, Cryptosporidium, Pneumocystis, Trichomonas, Citomegalovirus, Herpes simple, Varicela-zóster, Virus respiratorio sincitial, Adenovirus, In- fluenza virus, Parainfluenza virus. - Técnicas inmunoenzimáticas. Microscopía electrónica (virus) (En la práctica no se utiliza) Cultivo y aislamiento Cultivos en medios inertes 1. Métodos convencionales. 2. Métodos no convencionales: detección precoz del creci- miento microbiano por radiometría, microcalorimetría, espec- trofotometría, impedanciometría, bioluminiscencia, nefelo- metría, densitometría óptica. Cultivos celulares Aislamiento y tipificación de parásitos intracelulares obligados (virus, Chlamydia, Rickettsia) (MIR 06, 230). Detección de efecto citopático Detección de antígenos microbianos específicos en células del cultivo por técnicas inmunológicas (inmunofluorescencia, mé- todos inmunoenzimáticos). Detección de productos o moléculas microbianas Detección de sustancias químicas específicas En productos biológicos por técnicas cromatográficas (ej. detec- ción de ácidos grasos en infecciones por anaerobios no esporu- lados). Detección de antígenos específicos En productos biológicos (suero, LCR, orina, etc.) por técnicas de: - Aglutinación por látex. - Coaglutinación (antígenos capsulares de Haemophilus in- fluenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae en LCR, sangre y orina). - Enzimoinmunoanálisis (Rotavirus en heces, Antígeno manano de Candida albicans en sangre y orina). - Radioinmunoanálisis. - Contrainmunoelectroforesis. - Inmunoblotting (Western-blotting). Hibridación de ácidos nucleicos Detección de fragmentos específicos de ADN o ARN microbia- no en muestras biológicas mediante el uso de sondas específi- cas de ácido nucleico. Utilizando técnicas de amplificación de ADN (reacción en cadena de la polimerasa, PCR), se han convertido en los métodos de diagnóstico más sensibles, y son cada vez más utilizados (MIR 98F, 198). Diagnóstico indirecto (serología) Pone de manifiesto la respuesta inmunitaria específica que el organismo desarrolla frente a un determinado agente pató- geno. Se basa en la detección de anticuerpos específicos para el microorganismo en el suero del paciente. Para diferenciar entre una infección aguda y una antigua a veces es posible determinar anticuerpos de clase IgM. Otras veces es necesario hacer dos determinaciones en muestras diferentes extraídas con 2-3 se- manas de intervalo. Si en la segunda muestra los títulos son al menos 4 veces superiores, (seroconversión) demuestra infección aguda. Otra modalidad de diagnóstico indirecto es la demostración de respuesta inmune celular específica mediante prueba cutánea (p.ej. prueba de PPD en la infección tuberculosa). 2.1. Endocarditis infecciosa 1. Betalactámicos 2. Metronidazol 3. Clindamicina 4. Moxifloxacino Penicilina G Amoxicilina - clavulánico, Piperacilina/Tazobactam Ticarcilina/Clavulánico Cefoxitina Carbapenem Tabla 3. MIR y anaerobios. TEMA 2 SÍNDROMES CLÍNICOS Tema importante, aunque en los últimos años ha disminuido el número de preguntas. Conviene estudiarlo “al completo”. Es- pecial atención a la etiología y datos clínicos relacionados con microorganismos específicos. No olvidar las indicaciones de pro- filaxis y el tratamiento antibiótico en relación con el microor- ganismo causal sospechado o confirmado. ENFOQUE MIR Figura 1. Imagen ecográfica y A.P. de endocarditis.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 15] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Etiología - Endocarditis de válvula nativa adquirida en la comunidad: S. aureus, estreptococos (incluye viridans, S. bovis y otros), enterococos, estafilococos coagulasa-, otros (HACEK, bacilos gram-, neumococo, Candida…). - Endocarditis de válvula nativa nosocomial: S. aureus, ente- rococos, estafilococos coagulasa-, estreptococos, otros (bacilos gram-, Candida…). - Endocarditis sobre válvula protésica • Implantada hace <2 meses: Estafilococos coagulasa-, S. aureus, bacilos gram-, otros (enterococos, difteroides, Can- dida…) (MIR 96,149). • Implantada hace >12 meses: Estreptococos, S. aureus, estafilococos coagulasa-, enterococos, otros (HACEK, bacilos gram-, difteroides, Candida…). - En pacientes ADVP (adictos a drogas por vía parenteral), la válvula más frecuentemente afecta es la tricúspide, y la in- mensa mayoría de casos es por S. aureus sensible a meticilina. La afectación de cavidades izquierdas es por microorganismos similares a la de los pacientes no ADVP, aunque quizás los ba- cilos gramnegativos son más frecuentes en pacientes adictos. La infección por VIH en este grupo poblacional no tiene un im- pacto significativo sobre la etiologia de la endocarditis. Entre 5 y 15% de pacientes con endocarditis tienen hemocul- tivos negativos. La primera causa de endocarditis con hemocul- tivos negativos es la toma de antibióticos previa a la extracción de estos. El resto, se deben a microorganismos exigentes (Abio- trophia, HACEK, Bartonella henselae, B. quintana, Coxiella bur- netii) (MIR 02, 130). Manifestaciones clínicas Desde el punto de vista clínico, las endocarditis se han clasifi- cado tradicionalmente en agudas, cuyo ejemplo típico es la en- docarditis por S. aureus, en las cuales predomina fiebre alta, sepsis, destrucción valvular precoz sin tratamiento y fenómenos embólicos frecuentes (manchas de Roth retinianas, nódulos de Osler y hemorragias ungueales en astilla) (MIR 07, 133), y en endocarditis subagudas, caracterizadas por cuadros más larva- dos con febrícula, astenia, hiporexia y pérdida de peso, acom- pañada de sintomatología y semiología derivada de la activación persistente del sistema inmune: esplenomegalia, hipocomple- mentemia, glomerulonefritis (microhematuria en el sedimento), elevación de factor reumatoide, y cuyo ejemplo paradigmático es la endocarditis por estreptococos del grupo viridans (S. mitis, sanguis, oralis…). Los enterococos pueden provocar endocardi- tis agudas y subagudas con igual frecuencia. Por su parte, las endocarditis por C.burnetii y Bartonella son muy indolentes. Habrá que pensar siempre en endocarditis por Bartonella, habi- tualmente B.quintana, en endocarditis con hemocultivos nega- tivos en indigentes. En casi 50% de los casos de endocarditis en pacientes ADVP sólo se afecta la válvula tricúspide (la causa es habitualmente S. aureus, que previamente ha colonizado la piel) (MIR). Se pre- senta típicamente como fiebre alta (a veces es la única manifes- tación), aspecto clínico tóxico, dolor torácico pleurítico y esputo purulento (a veces hemoptoico). La RX revela lesiones circulares pequeñas en campos periféricos que pueden cavitarse (MIR 07, 121; MIR 05, 47). Los pacientes no suelen tener historia de val- vulopatía previa (MIR). La afectación tricuspidea suele tener mí- nima repercusión hemodinámica por lo que el pronóstico de estas endocarditis, correctamente tratadas, es bueno. En las endocarditis de válvula protésica, tanto en las formas tem- pranas como tardías, la infección perivalvular es frecuente y suele producir dehiscencia valvular parcial, soplos de regurgita- ción, insuficiencia cardíaca congestiva, o disrupción del sistema de conducción (MIR). La infección perivalvular ocurre en 10-15% de casos sobre vál- vula nativa y 45-60% de casos sobre prótesis valvular. Hay que sospecharla ante la persistencia inexplicada de fiebre a pesar de tratamiento apropiado, aparición de nuevas alteracio- nes de la conducción en el ECG, o pericarditis. Esta complicación es más frecuente en la endocarditis de válvula aórtica. La ecocardiografía transesofágica con Doppler color es la téc- nica de elección para detectar la infección perivalvular (sensibi- lidad 85%). Aunque ocasionalmente algunos casos se resuelven con trata- miento médico, la cirugía está indicada si persiste la fiebre, se desarrollan fístulas, hay deshiscencia o inestabilidad valvular. En algunos casos es necesario implantar marcapasos. Endocarditis por S. aureus La incidencia de endocarditis por S. aureus ha aumentado en los últimos 20 años. Dependiendo de las series, S. aureus es la causa actualmente de 25-35% de todos los casos de endocar- ditis bacteriana. En ausencia de tratamiento antibiótico previo, los hemocultivos son prácticamente siempre positivos. S. aureus es una de las causas más frecuentes de endocarditis sobre válvula protésica (la segunda tras S. epidermidis). Esta in- fección es especialmente fulminante en el postoperatorio tem- prano y se asocia a una alta tasa de mortalidad. En la mayoría de los casos no basta con tratamiento médico y se requiere re- emplazo valvular urgente. El aumento de la frecuencia de endocarditis nosocomial (15- 30% de los casos, dependiendo de las series) refleja en parte el aumento de la utilización de dispositivos intravasculares. La causa más frecuente de esta forma de endocarditis es S. aureus (ver Staphylococcus aureus). Endocarditis por Candida Afecta preferentemente a válvulas previamente dañadas o pro- tésicas. El origen es frecuentemente un catéter endovascular o la contaminación de los utensilios utilizados para la inyección intravenosa de drogas ilegales. Suele haber un intervalo de se- manas o incluso meses desde que se produce la candidemia hasta que se diagnostica la endocarditis. Son características las Globalmente, la causa más frecuente de endocarditis es, en la actualidad, S. aureus (MIR 03, 88). RECUERDA Figura 2. Signos de endocarditis infecciosa.
Manual A Mir 16 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com embolias en grandes arterias, como la ilíaca o femoral. La endocarditis por Candida habitualmente recurre a menos que se efectúe recambio valvular (MIR). Se ha utilizado la adminis- tración de fluconazol a largo plazo para prevenir la recurrencia tras el recambio valvular (ver Candidiasis). Otras (Ver HACEK, Coxiella burnetii, Brucella). Diagnóstico Criterios de Duke (MIR 00, 218) Criterios mayores 1. Dos hemocultivos positivos con: • Aislamiento de S.viridans, S.bovis o gérmenes del grupo HACEK, o S. aureus o • Enterococo adquirido en la comunidad y en ausencia de un foco primario, o • Hemocultivos positivos persistentes para gérmenes asocia- dos a E.I. o • Hemocultivo único positivo para Coxiella burnetii o título de Acs IgG de fase I >1:800. 2. Evidencia ecocardiográfica de afección del endocardio: ve- getación oscilante, absceso (MIR 08, 26), dehiscencia parcial o aparición de nueva regurgitación valvular (no es suficiente el cambio o aumento de un soplo preexistente). Criterios menores 1. Cardiopatía predisponente o ADVP. 2. Fiebre ≥38ºC. 3. Fenómenos vasculares: aneurismas micóticos, infartos sép- ticos pulmonares, embolia arterial, hemorragia intracraneal o conjuntival, manchas de Janeway. 4. Fenómenos inmunológicos: nódulos de Osler, manchas de Roth, Glomerulonefritis, FR+. 5. Evidencia microbiológica: hemocultivos positivos que no cumplan criterios mayores, o serología positiva significativa de infección activa por un microorganismo consistente con En- docarditis Infecciosa . Así, el diagnóstico se establece por la presencia de: - 2 criterios mayores o - 1 mayor y 3 menores o - 5 menores. Hemocultivo La extracción de la muestra de sangre es independiente del pico febril, ya que la bacteriemia es continua. Ecocardiografía La ecocardiografía transtorácica es muy específica pero no de- tecta vegetaciones <2 mm, por lo que su sensibilidad no supera el 65% (MIR 06, 130). No es una técnica adecuada para el es- tudio de válvulas protésicas ni para la detección de complica- ciones intracardíacas (infección perivalvular). La ecocardiografía transesofágica es mucho más sensible (>90%) y es la técnica óptima para la endocarditis de válvula protésica y para la detección de infección perivalvular. Tratamiento Tratamiento antimicrobiano Se requiere un efecto bactericida, debe administrarse durante un período prolongado (>4 semanas), se utiliza la vía parente- ral y deben alcanzarse altos niveles séricos que aseguren que, por difusión pasiva, se alcance una concentración efectiva en la zona profunda de las vegetaciones. Sin embargo, la endocarditis por S. aureus sensible a meticili- na, no complicada y limitada a la válvula tricúspide (situación que se ve casi exclusivamente en ADVPs) podría tratarse con tan sólo 2 semanas de cloxacilina y gentamicina (MIR 05, 121). Respecto a la instauración de tratamiento empírico antes de dis- poner de confirmación microbiológica, en general se acepta que no se debe administrar tratamiento antibiótico empírico inicial a pacientes con endocarditis subaguda hemodinámicamente es- tables, sobre todo a los que hubieran recibido tratamiento an- tibiótico en las dos semanas previas (MIR 05,121). Pero los pacientes con endocarditis aguda y/o deterioro hemo- dinámico deben ser tratados de forma empírica inmediatamente después de extraer los 3 hemocultivos iniciales. En las tablas se muestran las pautas de elección según el micro- organismo causal. Fiebre Soplo cardíaco* Escalofríos y sudoración Astenia, anorexia, adelgazamiento Émbolos arteriales Esplenomegalia Insuficiencia cardíaca Manifestaciones neurológicas (principalmente por embolias cerebrales) Petequias Artromialgias Acropaquias (“clubbing”) Manifestaciones periféricas (nódulos de Osler, hemorragias subungueales, lesiones de Janeway, manchas de Roth)** Datos de laboratorio Aumento VSG Anemia Inmunocomplejos circulantes Factor reumatoide Microhematuria Leucocitosis Hipocomplementemia 80-90 80-85 40-75 25-50 20-50 15-50 30-40 20-40 10-40 15-30 10-20 2-15 >90 70-90 65-100 50 30-50 20-30 5-40 CARACTERÍSTICAS FRECUENCIA (%) * El soplo es de nueva aparición o cambiante sólo en 10-40%. ** Son las manifestaciones clásicas, no supurativas, de la endocartitis infecciosa, debidas a depósito de inmunocomplejos. Actualmente son infrecuentes debido al diagnóstico más temprano y al tratamiento antibiótico eficaz. Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de la endocarditis infecciosa. ETIOLOGÍA ANTIBIÓTICOS Estafilococos Meticilina sensibles, válvula nativa Meticilina sensibles, válvula protésica Meticilina resistentes, válvula nativa Meticilina resistentes, válvula protésica Cloxacilina (+gentamicina) Cefazolina (+gentamicina) Vancomicina (en alérgicos) Cloxacilina+gentamicina+rifampicina* Vancomicina + gentamicina + rifampicina (en alérgicos) Vancomicina Vancomicina+gentamicina+rifampicina Estreptococos Sensibles a penicilina, S. bovis Estreptococos con resistencia interme- dia a penicilina Penicilina G (+gentamicina) Ceftriaxona Vancomicina (en alérgicos) Penicilina G + gentamicina Enterococos Penicilina G + gentamicina Ampicilina + gentamicina Vancomicina + gentamicina (en alérgicos) HACEK Ceftriaxona Ampicilina + gentamicina * La rifampicina es esencial en el tratamiento de una endocarditis estafilocócica sobre válvula protésica, ya que destruye los estafilococos adheridos al material extraño. Tabla 2. Tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa (MIR).
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 17] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Tratamiento quirúrgico Pronóstico Son factores de mal pronóstico la edad avanzada, enferme- dades graves concomitantes, retraso en el diagnóstico, válvula protésica, válvula aórtica, ciertos microorganismos: S. aureus (por su agresividad), P. aeruginosa y hongos (por su resistencia al tratamiento antimicrobiano), complicaciones intracardíacas e ictus embólico severo. La causa principal de muerte es la insuficiencia cardíaca (MIR). El pronóstico de la endocarditis sobre válvula nativa por S. au- reus es mejor en ADVPs (sobreviven 85-90%) que en los que no se inyectan droga (sobreviven 55-70%) (MIR). Profilaxis El régimen estándar de profilaxis de endocarditis infecciosa pre- vio a un procedimento en cavidad oral, tracto respiratorio o esó- fago es amoxicilina 2 g v.o. en dosis única 1 h antes de la intervención. En alérgicos a penicilina se puede usar claritromi- cina o clindamicina (MIR). Previo a un procedimiento genitourinario o gastrointestinal, en pacientes de alto riesgo ampicilina (vancomicina en alérgicos) + gentamicina iv o im, 30 m antes y ampicilina 6 h después de la intervención; en pacientes de riesgo moderado amoxicilina 2 g v.o. 1 h antes (vancomicina en alérgicos) (MIR). 2.2.- Infecciones del sistema nervioso - Insuficiencia cardíaca congestiva moderada a severa debida a disfunción valvular - Válvula protésica inestable con dehiscencia parcial - Bacteriemia persistente a pesar de antibioterapia óptima - No disponibilidad de terapia antimicrobiana microbicida efectiva (p.ej. endocarditis fúngica o por Brucella) - Endocarditis de válvula protésica por S. aureus con complicación intracardíaca - Recidiva de endocarditis de válvula protésica tras antibioterapia óptima LA CIRUGÍA ES NECESARIA PARA UN PRONÓSTICO ÓPTIMO LA CIRUGÍA DEBE SER CONSIDERADA PARA UN PRONÓSTICO ÓPTIMO - Extensión perivalvular de la infección - Endocarditis aórtica o mitral por S. aureus con mala respuesta a antibioterapia - Vegetaciones grandes (>10 mm) móviles con riesgo aumentado de embolismo - Fiebre persistente inexplicada (10 días) en un paciente con endocarditis con cultivos negativos - Endocarditis por enterococos con alto grado de resistencia o bacilos gramnegativos, con mala respuesta a antibioterapia o recidiva Tabla 3. Indicaciones de tratamiento quirúrgico en pacientes con endocarditis in- fecciosa. FUERTE EVIDENCIA APOYANDO CIRUGÍA Insuficiencia aórtica aguda con cierre precoz de válvula mitral Absceso del seno de valsalva roto hacia cavidades derechas Rotura hacia saco pericárdico Urgente (mismo día) EVIDENCIA CONFLICTIVA, PERO EN GENERAL ACEPTADA INDICACIÓN PARA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Obstrucción valvular por vegetación Válvula protésica inestable (dehiscencia) Insuficiencia aórtica o mitral aguda con insuficiencia cardíaca (NYHA III-IV) Perforación septal Extensión perivalvular de la infección con o sin nuevos cambios ECG en sistema de conducción Urgente (1-2 días) Embolia importante + vegetación grande (>10 mm) persistente Ausencia de tratamiento antibiótico eficaz Regurgitación paravalvular progresiva en válvula protésica Disfunción valvular + infección persistente tras 7-10 días de tratamiento antimicrobiano Endocarditis por hongos Electiva (lo antes posible) Endocarditis estafilocócica sobre válvula protésica Endocarditis precoz (<2 meses) sobre válvula protésica Endocarditis por hongos (Candida spp.) (MIR) Microorganismo resistente a antibióticos Tabla 4. Indicaciones y cronología de la cirugía en pacientes con endocarditis infecciosa. Odontológicos en general (extracción, amigdalectomía) Respiratorio: Operaciones sobre la mucosa Broncoscopia con broncoscopio rígido Genitourinarios: Dilatación uretral, cirugía prostática o uretral Cistoscopia Nota: en la intubación no está indicado. Tabla 5. Procedimientos en que está indicada profilaxis antibiótica en pacientes con riesgo alto o moderado de endocarditis infecciosa. RIESGO MODERADO RIESGO BAJO (NOINDICADAPROFILAXIS) ALTO RIESGO - Malformaciones congénitas (salvo las de riesgo alto o bajo), p.ej. comunicación interventricular, válvula aórtica bicúspide - Valvulopatía adquirida mitral y/o aórtica - Cardiomiopatía hipertrófica (hipertrofia septal asimétrica) - Prolapso valvular mi- tral con regurgitación valvular y/o valvas engrosadas - Válvulas protésicas - Endocarditis infecciosa previa - Cardiopatía congénita cianótica compleja, otras cardiopatías congénitas complejas tras corrección - Conducto arterioso persistente - Coartación aórtica - Shunts sistémico- pulmonares construidos quirúrgicamente - Comunicación interauricular aislada, tipo ostium secundum (MIR) - Comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterioso persistente (reparadas, sin defecto residual, >6 meses tras cirugía) - Cirugía de revasculari- zación coronaria previa - Prolapso valvular mitral sin regurgitación valvular ni valvas engrosadas - Soplo fisiológico o funcional - Enfermedad de Kawasaki previa o fiebre reumática aguda sin disfunción valvular - Marcapasos o desfibriladores implantados Tabla 6. Lesiones cardíacas preexistentes y riesgo de endocarditis infecciosa (MIR). Lo más importante en este apartado es, sin duda, la meningitis bacteriana. No hay que dejar de lado, sin embargo, las infeccio- nes víricas del SNC, especialmente la encefalitis vírica, y las me- ningitis subagudas (tuberculosa, criptocócica). ENFOQUE MIR
Manual A Mir 18 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Meningitis bacteriana aguda Etiología Actualmente, los microorganismos más frecuentes causantes de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad son Strepto- coccus pneumoniae (50%), N. meningitidis (25%), estreptoco- cos de grupo B (15%) y Listeria monocytogenes (10%). H. influenzae es en la actualidad causa de <10% de los casos (MIR). - S. pneumoniae es la causa más frecuente de meningitis en adultos >20 años y niños <2 años (excepto recién nacidos). Son factores predisponentes principalmente la neumonía neu- mocócica. Otros son otitis media o sinusitis neumocócica aguda o crónica, alcoholismo, diabetes, esplenectomía, hipo- gammaglobulinemia, traumatismo craneal con fractura de la base del cráneo y rinolicuorrea (MIR 01F, 102, MIR). - N. meningitidis es la causa más frecuente de meningitis en niños y jóvenes entre 2 y 20 años de edad (MIR 03, 202). El déficit de la vía terminal del complemento se asocia a menin- gitis por meningococo, y puede manifestarse a cualquier edad (MIR 03, 206). - Los estreptococos de grupo B (junto con E. coli K1) se consi- deran la causa más frecuente de meningitis en recién nacidos, pero actualmente han aumentado su frecuencia en personas >50 años, especialmente aquellos con enfermedades subya- centes. - Listeria monocytogenes se ha convertido en una causa cada vez más frecuente de meningitis en neonatos, mujeres emba- razadas, personas >60 años, transplantados, tratamiento con corticoides e inmunocomprometidos de todas las edades (MIR 97F, 01). Se transmite a través de alimentos contaminados (MIR 03, 155; MIR 02, 129; MIR 01, 99; MIR 98F, 162). - Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa- son causa importante de meningitis tras procedimientos invasivos neuro- quirúrgicos, especialmente derivaciones en hidrocefalia o re- servorios para quimioterapia intratecal. Los bacilos entéricos gram negativos también pueden causar meningitis tras proce- dimientos neuroquirúrgicos, especialmente craneotomía. Clínica La tríada clásica de la meningitis es fiebre, cefalea y rigidez de nuca, que aparece en >90% de los pacientes. Hay alteración del nivel de conciencia en >75% y son frecuentes también náu- seas, vómitos y fotofobia. Hay convulsiones en 20-40% de los pacientes. La presión intracraneal está elevada (>180 mmH2O en más del 90% y >400 mmH2O en el 20%). Puede manifestarse por dis- minución del nivel de conciencia, papiledema, pupilas dilatadas poco reactivas, parálisis del VI par, postura de descerebración y reflejo de Cushing (bradicardia, hipertensión y respiración irre- gular). En casos severos puede producirse herniación cerebral. El dato clínico más importante para orientar la etiología es el rash de la meningococcemia, que comienza como un exantema maculopapular difuso simulando un exantema vírico y rápida- mente se convierte en petequial. Las lesiones cutáneas, si están presentes, deben biopsiarse porque contienen microorganis- mos, y el diagnóstico puede confirmarse mediante Gram y cul- tivo del material de biopsia cutánea. Diagnóstico A todos los pacientes que han tenido recientemente un trau- matismo craneal, están inmunodeprimidos, padecen algún tipo de cancer o un tumor cerebral, o tienen focalidad neurológica, papiledema o depresión del nivel de conciencia, se les debe re- alizar TC o RM cerebral previa a la punción lumbar (PL). En estos casos, la terapia antimicrobiana empírica debe iniciarse antes de realizar las pruebas de neuroimagen y la PL. En un paciente inmunocompetente sin historia conocida de traumatismo craneal reciente, nivel normal de conciencia, sin papiledema ni focalidad neurológica, es seguro realizar punción lumbar sin estudios previos de neuroimagen. Características del LCR (MIR 01F, 69) Pleocitosis con 10-10000 células/µL (>100 en 90% de casos), predominio de polimorfonucleares neutrófilos. Glucosa <40 mg/dL con cociente glucosa LCR/glucosa suero <0,4. Aumento de proteínas >45 mg/dL. Aumento presión de salida >180 mmH2O. Cultivo + en >80%; tinción de Gram demuestra bacterias en >60%. Recordemos que el LCR en meningitis/encefalitis víricas se carac- teriza por pleocitosis linfocitaria y glucosa normal. Un cociente de glucosa LCR/suero <0,4 es altamente sugestivo de meningitis bacteriana, pero puede verse también en otras situacio- nes, como meningitis fúngica, tuberculosa o carcinomatosa. Tema muy importante. Hay que estudiarlo “al completo”, con especial atención a la etiología, clínica, diagnóstico y trata- miento empírico según el microorganismo más probable en cada situación clínica. Se complementa con el estudio del capí- tulo dedicado al meningococo, sin olvidar los otros patógenos específicos. ENFOQUE MIR La causa más frecuente en general de meningitis es el neumococo, por delante del meningococo. H. influenzae era una causa importante en niños pequeños, pero gracias a la vacunación obligatoria ha disminuido mucho. RECUERDA Tabla 7. Etiología de las Meningitis Bacterianas Agudas (MBA). Recién nacidos <2 años (salvo recién nacidos) 2-20 años > 20 años Fracturas de base de cráneo PostNeuroQX- TCE Alcohólicos, recién nacidos, inmunodeprimidos, ancianos … Inmunodeprimidos 1º: S. agalactiae 2º: E. coli serotipo K1 S. pneumoniae Neisseria meningitidis S. pneumoniae S. pneumoniae S. aureus, P. aeruginosa Listeria monocytogenes Pseudomonas aeruginosa Figura 3. Punción lumbar. Espacio epidural Duramadre Espacio subaracnoideo
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 19] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Otras pruebas microbiológicas, aparte del Gram y cultivo del LCR son las siguientes: Pruebas de aglutinación con látex para detección de antíge- nos de S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b, es- treptococos de grupo B y E. coli K1: altamente específicas pero menos sensibles. Prueba del lisado de amebocitos de Limulus: detecta endo- toxina y es una prueba muy sensible para diagnosticar una me- ningitis por bacterias gramnegativas. PCR en LCR: no ha demostrado ser hasta el momento actual una técnica útil en el diagnóstico de la meningitis bacteriana, recordemos que esta es una prueba esencial en las infecciones víricas (meningitis, encefalitis) del SNC. Pruebas de neuroimagen: su principal utilidad es descartar una lesión masa intracraneal previo a la PL. Tratamiento La meningitis bacteriana es una verdadera urgencia médica, y el tratamiento debe iniciarse lo antes posible, en la primera hora desde la llegada del paciente al hospital. Por ello el tratamiento se inicia antes de conocer los resultados del Gram y cultivo del LCR (MIR 00, 2; MIR 98, 45). Teniendo en cuenta la etiología más frecuente en los distintos grupos de edad y de riesgo, la terapia empírica de un paciente con sospecha de meningitis bacteriana se muestra en la tabla si- guiente (MIR 99F, 00, 03) (MIR 00F, 112; MIR 99, 65; MIR 98F, 157): Cefotaxima o ceftriaxona son activas frente a S. pneumoniae sensible a β-lactámicos, estreptococos de grupo B, H. influenzae y N. meningitidis. El aumento de la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resis- tentes a β-lactámicos justifica la adición de vancomicina. La ampicilina se utiliza para cubrir Listeria monocytogenes en pacientes de <3 meses, >55 años, o de cualquier edad en caso de inmunodeficiencia celular o enfermedad crónica (MIR 04, 258, MIR 01, 62). Debe utilizarse ceftazidima en vez de cefotaxima o ceftriaxona en pacientes neuroquirúrgicos y en neutropénicos, ya que la cef- tazidima es la única cefalosporina con actividad adecuada en una infección del SNC por P. aeruginosa. La duración del tratamiento es de 2-3 semanas. Glucocorticoides El tratamiento adyuvante con dexametasona es eficaz en las me- ningitis bacterianas (reduce las secuelas) pero debe adminis- trarse de forma óptima 20 minutos antes de la primera dosis de antibiótico, o al menos junto con ella. No es eficaz si se inicia >6 horas tras comienzo de la antibioterapia. La dexametasona dis- minuye la penetración de la vancomicina en el LCR, dato a tener en cuenta en el tratamiento de una meningitis neumocócica. Pronóstico La mortalidad es 3-7% en la meningitis por H. influenzae, N. me- ningitidis y estreptococos de grupo B; 15% en la debida a L. mo- nocytogenes; y 20% en la neumocócica. En aproximadamente el 25% de los supervivientes hay secuelas moderadas o severas. Patógenos específicos - Neisseria meningitidis - Streptococcus pneumoniae - Haemophilus influenzae - Listeria monocytogenes - Escherichia coli - Streptococcus agalactiae (Ver tema correspondiente). Meningitis subaguda Manifestaciones clínicas Los pacientes tienen un cuadro de cefalea persistente, rigidez de nuca, fiebre de bajo grado y somnolencia de varios días a varias semanas de evolución. Etiología Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, otros hongos (H. capsulatum, C. immitis) y Treponema pallidum. Meningitis tuberculosas La tuberculosis del SNC supone 5% de los casos de tuberculosis extrapulmonar. Es más frecuente en niños pequeños, pero tam- bién ocurre en adultos, especialmente en VIH+. Se debe a siem- bra hematógena en el curso de enfermedad primaria o postprimaria. Puede presentarse de forma aguda, pero típicamente evolucio- na a lo largo de 1-2 semanas, un curso más prolongado com- parado con las meningitis bacterianas. Es frecuente la afectación de pares craneales (oculares) y la hidrocefalia. La combinación de cefalea persistente, rigidez de nuca, astenia, sudoración nocturna y fiebre con pleocitosis linfocitaria y glu- cosa ligeramente disminuida en el LCR es altamente sugestiva de meningitis tuberculosa (MIR 06,132; MIR 01F, 96; MIR 99,102; MIR 97F,113). ↑ Linfocitos ↓ Glucosa ↑ PMN ↓ Glucosa ↑ Linfocitos Glucosa N Behçet TBC Hongos Listeria (¡¡más frecuentes PMN a pesar del nombre!!) Leptospira Algunos virus Bacteriana aguda Viral o TBC en fase precoz Carcinomatosis meníngea Sarcoidosis meníngea Viral Lyme Parasitos (toxo, triquinosis, cisticerc.) Inf. parameningeas (otitis, mastoiditis) Enferm. desmielin. LCR Tabla 8. LCR en las meningitis (MIR 06, 134). <3 meses de edad >3 meses, <55 años, inmunocompetentes >55 años o adultos de cualquier edad alcohólicos o con enfermedades debilitantes Meningitis nosocomial, postraumática o post-neurocirugía, neutropénicos o inmunodeficiencia celular INDICACIÓN Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona Cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina Ampicilina + ceftazidima + vancomicina ANTIBIÓTICOS Tabla 9. Antibióticos utilizados en el tratamiento empírico de la meningitis bac- teriana (MIR 07, 128). Meningitis por BGN o mayor de 55 años o inmunocomprometido hay que añadir ampicilina al tratamiento empírico. RECUERDA Ante la sospecha de meningitis bacteriana, lo primero tratamiento antibiótico empírico. Después, el TC y la PL. RECUERDA
Manual A Mir 20 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com LCR Presión de salida aumentada. Pleocitosis linfocitaria (10-500 células/µL). Proteínas elevadas (100-500 mg/dL). Glucosa disminuida (20-40 mg/dL). La baciloscopia en LCR es positiva sólo en el 20%, pero el cul- tivo es positivo hasta en el 80% de los casos. En la meningitis tuberculosa, el tratamiento adyuvante (junto con el tratamiento antituberculoso estándar) con glucocorticoi- des aumenta la supervivencia y disminuye la frecuencia de se- cuelas neurológicas (MIR 06, 132) (ver Tuberculosis). Meningitis por Cryptococcus neoformans El factor predisponente más frecuente en todo el mundo para padecer criptococosis es el SIDA, con recuento de CD4 <200/ µL. Cryptococcus neoformans es la causa más frecuente de me- ningitis en pacientes con SIDA, ocurre generalmente con CD4 <100 /µL. C. neoformans se encuentra en heces de paloma y en el limo al- rededor de árboles Eucalyptus. La infección por Cryptococcus se piensa que se adquiere por inhalación. La infección pulmonar tiende a la resolución espontánea y muchas veces es asintomá- tica. La criptococosis en los pacientes con SIDA destaca por la re- lativa escasez de síntomas y signos, incluso en enfermedad severa. En un 10% aparecen lesiones cutáneas del tipo molusco contagioso. Los niveles de glucosa en LCR están reducidos en la mitad de los casos, las proteínas están generalmente elevadas y habitual- mente se encuentra pleocitosis linfocitaria. Estas anomalías son menos pronunciadas en pacientes con SIDA, pero la tinción con tinta china y el test para detección de antígeno son más fre- cuentemente positivos. Aproximadamente 90% de los pacien- tes con meningoencefalitis criptocócica, y casi todos los pacientes con SIDA, tienen antígeno capsular detectable en LCR o suero por aglutinación con látex o ELISA. El tratamiento es anfotericina B durante un mínimo de 2 sema- nas, seguido por fluconazol de forma indefinida. No se reco- mienda la profilaxis primaria (ver Cryptococcus neoformans y SIDA). Meningitis vírica aguda Etiología Enterovirus Los enterovirus son la causa del 75-90% de los casos de menin- gitis aséptica en la mayoría de las series y de hasta el 90% de los casos en niños y adultos jóvenes (MIR). Debe pensarse en pri- mer lugar en enterovirus ante una meningitis vírica, especial- mente si ocurre en un niño <15 años, en los meses de verano (ver Enterovirus). Virus Herpes Simple Casi todos los casos de meningitis por VHS se deben al VHS-2, aunque raros casos debidos a VHS-1 han sido comunicados. La meningitis por VHS-2 ocurre en un 25% de mujeres y 11% de varones coincidiendo con un primer episodio de herpes ge- nital. De ellos, el 20% continuarán teniendo ataques recurrentes de meningitis. En algunas series, el VHS-2 ha sido la causa más importante de meningitis aséptica en adultos, especialmente en mujeres, y glo- balmente es probablemente la segunda causa, sólo superado por los enterovirus. La mayoría de los casos de meningitis linfocitaria recurrente be- nigna, incluyendo los casos previamente diagnosticados como “meningitis de Mollaret” (MIR 02, 128), parecen deberse al VHS. Puede que no existan lesiones genitales, y la mayoría de los pacientes no refieren historia de herpes genital. La PCR es posi- tiva en LCR durante los ataques, pero no durante los intervalos asintomáticos. Virus Varicela-Zóster Debe sospecharse VVZ en un paciente con meningitis coinci- dente con varicela o herpes zóster, aunque en algunas series hasta el 40% de los casos ocurrieron en ausencia de lesiones cutáneas. Además de meningitis, el VVZ también puede producir encefa- litis y ataxia cerebelosa aguda (esta última ocurre especialmente en niños). Virus de Epstein-Barr El VEB puede causar meningitis, con o sin síntomas concomi- tantes de mononucleosis infecciosa. VIH La meningitis aséptica es una manifestación frecuente de la pri- moinfección por VIH (5-10% de los casos). La serología puede ser negativa pero se puede confirmar por PCR o detección de p24. Las parálisis de nervios craneales (especialmente V, VII y VIII) son más frecuentes en la meningitis por VIH que en las de- bidas a otros virus. Parotiditis Rara desde la generalización de la vacunación. Sólo en 50% de los casos hay parotiditis asociada. Confiere inmunidad de por vida. La meningitis por enterovirus es más frecuente en verano y otoño, las meningitis debidas a otros virus, incluyendo el de la parotiditis, son más frecuentes en invierno y primavera. Diagnóstico Características del LCR (MIR 98, 46) Pleocitosis linfocitaria (25-500 células/µL). Proteínas normales o ligeramente elevadas (20-80 mg/dL). Glucosa normal. Presión de salida normal o ligeramente elevada (100-350 mmH2O). Rara vez pueden predominar los PMN en las primeras 48 h, es- pecialmente en Echovirus 9, algunos arbovirus, y el virus de la parotiditis. La glucosa es típicamente normal en las meningitis víricas, pero puede estar disminuida en 10-30% de casos, debidos a paroti- ditis o Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria. PCR en LCR La PCR se ha convertido en la prueba diagnóstica más impor- tante en las infecciones víricas del SNC (prueba de elección para enterovirus, VHS, CMV, EBV y VVZ). Serología Sigue siendo importante en el diagnóstico de algunos arbovirus, pero ha sido superada por la PCR en la mayoría de casos. Diagnóstico diferencial Es importante excluir causas no víricas que producen un sín- drome meníngeo, principalmente meningitis bacteriana. Hay que considerar también infecciones parameníngeas, meningitis fúngica, tuberculosa, parasitaria o sifilítica, carcinomatosis me- níngea y meningitis secundaria enfermedades inflamatorias no infecciosas (sarcoidosis, enfermedad de Behçet, síndromes uve- omeningíticos). Tratamiento En general, el tratamiento es sintomático y no requiere hospi- talización. El aciclovir oral o iv puede ser beneficioso en pacientes con me- ningitis causadas por VHS-1 o VHS-2 y en casos severos por VEB o VVZ, aunque carecemos de datos sobre su verdadera eficacia. Los pacientes con meningitis por VIH deben recibir tratamiento antirretroviral. El pleconaril, administrado por vía oral, es un nuevo fármaco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demostrado cierta eficacia en infecciones severas por enterovirus.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 21] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Pronóstico En adultos, el pronóstico de las meningitis víricas es excelente, la norma es la recuperación total. En los lactantes y neonatos (<1 año) el pronóstico es más incierto y se han comunicado se- cuelas en algunos estudios. Encefalitis vírica Etiología Los virus más importantes como causa de encefalitis esporádi- ca en adultos inmunocompetentes son VHS-1, VVZ y, menos frecuentemente, enterovirus (ver VHS y enterovirus). Manifestaciones clínicas Además de fiebre y signos meníngeos, la afectación del parén- quima cerebral produce confusión, alteraciones del comporta- miento y del nivel de conciencia y, con frecuencia, síntomas y signos de focalidad neurológica, convulsiones… Debe sospecharse encefalitis por VHS cuando existan manifes- taciones clínicas que sugieran la afectación de las regiones fron- totemporales inferomediales del cerebro, incluyendo alucinaciones olfatorias o gustativas, anosmia, alteraciones de la personalidad o del comportamiento anormales o llamativas, y alteraciones de la memoria. Diagnóstico Características del LCR En las encefalitis víricas el patrón de anomalías del LCR es indis- tinguible del de las meningitis víricas. Es raro que las células superen los 500/µL. Hasta en el 20% de los pacientes pueden encontrarse eritrocitos (>500/µL) en una punción no traumática. PCR en LCR Como dijimos en las meningitis víricas, la PCR es la prueba diag- nóstica de elección en las infecciones víricas del SNC. Estudios recientes en encefalitis por VHS indican que la sensibilidad (98%) y la especificidad (94%) de la PCR en LCR iguala o supera a la biopsia cerebral. Estudios de neuroimagen, EEG El hallazgo de alteraciones focales con RM (TC es menos sensi- ble) en un paciente con encefalitis sugiere encefalitis herpética. Cerca del 90% tiene anomalías en el lóbulo temporal. Dos ter- cios de los pacientes tiene alteraciones electroencefalográficas típicas (complejos periódicos en lóbulos temporales) (MIR). Biopsia cerebral Previamente considerada la prueba de elección para confirmar la etiología de una encefalitis, actualmente se reserva para los casos en que la PCR del LCR no da un diagnóstico específico. Tratamiento El aciclovir (10 mg/kg/8 h IV durante al menos 14 días) es eficaz en la encefalitis herpética y debe instaurarse empíricamente en todo paciente con sospecha de encefalitis vírica en espera de los estudios virológicos de confirmación. Pronóstico Es variable dependiendo de la etiología. En la encefalitis herpé- tica, a pesar del tratamiento con aciclovir, la mortalidad roza el 20%, y más del 50% de los que sobreviven sufren secuelas mo- deradas o severas (MIR 05, 122). Encefalitis crónica En esta categoría se engloban: 1. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, causada por el virus JC (Papovaviridae), que ocurre exclusivamente en pa- cientes severamente inmunodeprimidos, principalmente con SIDA. 2. Panencefalitis esclerosante subaguda, causada por el virus del sarampión. 3. Panencefalitis progresiva de la rubéola congénita, tras- torno extremadamente raro clínicamente indistinguible de la panencefalitis esclerosante subaguda. Absceso cerebral Etiopatogenia Los abscesos cerebrales se originan fundamentalmente por uno de los 3 mecanismos que a continuación se describen: - Por extensión directa por contigüidad: hasta un tercio de los abscesos cerebrales se asocian a otitis media y/o mastoidi- tis, suelen ser únicos y se localizan en lóbulo temporal o cere- belo. Aproximadamente un 10% suceden como complicación de sinusitis paranasales, sobre todo en pacientes jóvenes, y se localizan,obviamente,en el lóbulo frontal. Un porcentaje alto de los abscesos antes considerados criptogenéticos parece que podrían explicarse por contigüidad a partir de infecciones den- tarias; se localizan fundamentalmente en el lóbulo frontal. - En otros casos, los abscesos aparecen por diseminación he- matógena a partir de otros territorios. Suponen aproximada- mente una cuarta parte del total y tienden a ser múltiples y con mayor frecuencia se distribuyen por territorios dependien- tes de la arteria cerebral media, aunque pueden aparecer vir- tualmente en cualquier lugar. Pueden aparecer en relación con patología pleuropulmonar como empiemas, abscesos pulmo- nares y fístulas arteriovenosas, o cardiológica como cardiopa- tías congénitas cianosantes. Es poco frecuente que sucedan en al contexto de endocarditis. Pueden aparecer virtualmente en el contexto de cualquier infección que curse con bacterie- mia (pielonefritis,…). - Tras traumatismo craneoencefálico abierto o Neuroci- rugía. En la etiología de los abscesos cerebrales los anaerobios juegan un papel muy relevante; si se usasen técnicas microbiológicas correctas podrían recuperarse desde casi un 85% de abscesos. En función del mecanismo patogénico la etiología tiene particu- laridades propias; así, en el caso de abscesos en relación con in- fecciones pulmonares, son frecuentes estreptococos y estafilococos. En el caso de abscesos tras diseminación hemató- gena procedente de foco urinario, Enterobacterias y Pseudomo- nas aeruginosa; en el caso de TCE abierto o tras neurocirugía, siempre hay que esperar la posibilidad de que S. aureus o Pseu- domonas aeruginosa estén implicados como causantes. La causa más frecuente de: - meningitis aguda: enterovirus - encefalitis aguda: VHS-1 RECUERDA Figura 4. Absceso cerebral.
Manual A Mir 22 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Clínica - Cefalea (>75%). - Déficit focal: hemiparesia, afasia, defectos campo visual (>60%). - Fiebre (<50%). - Convulsiones (15-35%). Diagnóstico El diagnóstico microbiológico del absceso cerebral se basa en la punción aspiración estereotáxica (también terapéutica). En la TC se observa un área focal hipodensa rodeada por un anillo que capta contraste. La RM se considera superior a la TC. La PL no está indicada, no aporta nada y hay riesgo de hernia- ción. Tratamiento Aparte del drenaje diagnóstico-terapéutico, se administra anti- bioterapia. El tratamiento empírico de un absceso cerebral adquirido en la comunidad en un paciente inmunocompetente incluye una ce- falosporina de 3º generación (cefotaxima o ceftriaxona) y metro- nidazol. En pacientes con traumatismo craneal penetrante o neurociru- gía reciente, el tratamiento del absceso cerebral debe incluir cef- tazidima (o meropenem) por la posibilidad de Pseudomonas y vancomicina para cubrir estafilococos. Los glucocorticoides no deben administrarse rutinariamente a los pacientes con absceso cerebral. Se reservan para aquellos casos con edema circundante sustancial y efecto masa y hay que procurar reducir rápidamente la dosis, ya que retrasan la forma- ción de la cápsula (MIR 97F, 70). Otras infecciones del SNC Neurocisticercosis Lesiones focales causadas por las larvas (cisticercos) de Tenia so- lium. Empiema subdural Colección purulenta situada entre la duramadre y la aracnoides. Suele ser secundaria a sinusitis. Absceso epidural La colección purulenta se situa entre el hueso craneal (tabla in- terna) y la duramadre. Suele ser secundario a craneotomía o fractura craneal. También puede deberse a sinusitis, otitis media o mastoiditis. Tromboflebitis supurativa Es una trombosis venosa séptica de las venas y senos corticales. Puede ocurrir como complicación de una meningitis bacteriana, empiema subdural o infecciones de la cara, sinusitis, otitis o mastoiditis. 2.3.- Infecciones respiratorias Neumonía Vías de entrada - Con diferencia, la vía de entrada más frecuente en la neu- monía bacteriana es la microaspiración de las secreciones oro- faríngeas colonizadas por microorganismos patógenos (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) (MIR 98F, 115). - La vía hematógena ocurre en las neumonías en el contexto de endocarditis e infecciones de catéteres endovenosos, ADVPs (S. aureus) e infecciones del tracto urinario (E. coli). - La aerosolización es la vía de entrada a los pulmones para M. tuberculosis, Legionella, Coxiella burnetii y muchos virus respiratorios (MIR 01, 91). Neumonía adquirida en la comunidad Etiología Independientemente del perfil del paciente (sano, inmunode- primido, anciano,…) el agente etiológico más frecuentemente aislado es Streptococcus pneumoniae. La única excepción a esto podría ser la franja de edad entre los 5 y 18 años, donde Myco- plasma pneumoniae parece ser ligeramente más prevalente y en menores de 6 meses, donde parece serlo C. trachomatis y el VRS. De igual manera, independientemente del perfil del pa- ciente, hay otra serie de microorganismos que son etiología fre- cuente de las NAC como Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, C.pneumoniae,… En función de las características propias del paciente y de su en- torno epidemiológico, debemos pensar en determinados agen- tes etiológicos aparte de los citados: - En niños de 5 a 18 años y en gente que vive en un régimen cerrado en un espacio pequeño (militares, campamentos…) pensar siempre en M.pneumoniae y Adenovirus ante la apari- ción de un acúmulo de casos. - En ancianos, diabéticos, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento frecuentemente con ciclos de esteroides y antibioterapia durante las reagudizaciones, pensar siempre en Enterobacterias, Pseudomonas y S. aureus como posibles agentes etiológicos. - Habrá que pensar en C. psitacci en pacientes con una NAC que hayan tenido contacto con loros. - Habrá que pensar en C.burnetii cuando se asocie cierto grado de hipertransaminasemia y exista contacto con ganado (si bien en más de un 50% de casos este no se da y se diagnostican en medios urbanos). Figura 5. RM de absceso cerebral. La causa más frecuente de absceso cerebral en pacientes con SIDA es el Toxoplasma. RECUERDA La PL está contraindicada en el absceso cerebral. RECUERDA El tema estrella dentro de este apartado es el dedicado a las neumonías. Hay que estudiarlo “al completo”, complementán- dolo con los capítulos de patógenos específicos, especialmente neumococo y Legionella. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 23] SÍNDROMES CLÍNICOS [ - En acúmulos de casos en hoteles, balnearios, edificios…pen- sar siempre en Legionella pneumophila. Clínica y pronóstico Clásicamente se han clasificado las neumonías en su presenta- ción clínica como “típicas”, refiriéndose a aquellas que se pre- sentaban como cuadro agudo recortado con fiebre, dolor pleurítico, tos productiva purulenta, infiltrado segmentario o lobar alveolar y disnea, cuyo ejemplo arquetípico sería la neumo- nía neumocócica frente a las “atípicas”, en las que no se daba una clínica tan florida como la descrita, predominando infiltra- dos pulmonares intersticiales, tos seca, cuadros más subagudo y cuyo ejemplo prototípico sería la neumonía por Mycoplasma. En la realidad, la mayoría de bacterias, por ejemplo Legionella pneumophila, pueden dar cuadros clasificables en uno u otro grupo. El signo clínico aislado más útil para valorar la severidad de una neumonía es una frecuencia respiratoria >30/min en una per- sona sin enfermedad pulmonar subyacente. La tasa de mortalidad es más alta en la neumonía por P. aeru- ginosa (>50%), seguida por Klebsiella, E. coli, S. aureus y Aci- netobacter (30-35%). La mortalidad en la legionelosis adquirida en la comunidad en pacientes inmunocompetentes con tratamiento antibiótico apropiado y precoz oscila entre 0 y 11%. Sin tratamiento, la cifra puede alcanzar el 31%. En pacientes inmunodeprimidos sin tratamiento precoz adecuado la mortalidad alcanza el 80%. Diagnóstico RX tórax El patrón típico de neumonía lobar, con broncograma aéreo su- giere S. pneumoniae, aunque en muchos casos no se observa. Infiltrados tenues intersticiales bilaterales (neumonía atípica) son característicos de Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, Coxie- lla, etc. Ocasionalmente, la RX de tórax da otras pistas sobre la etiolo- gía de la neumonía, por ejemplo, una lesión cavitada en lóbu- lo superior sugiere tuberculosis, la presencia de neumatoceles sugiere S. aureus, el abombamiento de cisuras se considera tí- pico de Klebsiella, un nivel hidroaéreo sugiere absceso pul- monar. En un paciente inmunocomprometido, el signo de la media luna (crescent) sugiere aspergillosis. Pruebas de laboratorio Gasometría arterial, para valorar la severidad de la neumonía (MIR 99, 107). Diagnóstico microbiológico - Hemocultivo (es una prueba poco rentable porque las NAC no cursan habitualmente con bacteriemia, pero deben ex- traerse siempre al ser una técnica barata, muy poco agresiva, y que potencialmente puede ser de gran importancia diagnós- tica. La neumonía neumocócica es bacteriémica en menos de un 20% de casos, pero la presencia de esta empeora el pro- nóstico del paciente). - Edad>65 años - Taquicardia (>140/min) - Taquipnea (>30/min) - Presión arterial sistólica <90 mmHg - Enfermedad subyacente (renal, cardíaca o pulmonar, diabetes, neoplasia,inmunodepresión, VIH) - Presencia de otros criterios de gravedad - Complicaciones supurativas: empiema, artritis, meningitis, endocarditis - Fracaso del tratamiento ambulatorio a las 48-72 h - Imposibilidad de tratamiento oral CLÍNICOS ANALÍTICOS - Leucopenia (<5000 leucos) - Insuficiencia respiratoria (pO2 <60 mmHg) ETIOLÓGICOS - Sospecha de S. aureus, anaerobios o bacilos gramnegativos (posibilidad de cavitación y complicaciones locales) Tabla 10. Criterios de gravedad que aconsejan ingreso hospitalario en un pa- ciente con neumonía extrahospitalaria. Figura 6. Neumonía lobar. Figura 7. Neumonía por Legionella. Figura 8. Neumonía por virus parainfluenzae.
Manual A Mir 24 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com - Gram y cultivo de esputo. - Detección de antígenos en orina: • La prueba diagnóstica más utilizada actualmente para Le- gionella es la detección de antígeno en orina, que sólo es po- sitiva para el serogrupo 1 de L. pneumophila. • La detección de antígeno de S. pneumoniae en orina por ELISA tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 97-100% en pacientes con neumonía neumocócica bacte- riémica. - Serología: los siguientes agentes etiológicos de neumonía son frecuentemente diagnosticados por serología: M. pneu- moniae, C. pneumoniae, Chlamydia psittaci, Legionella, C. burnetii, adenovirus, virus parainfluenza e influenza A. Tratamiento (MIR 02, 134; MIR 01F, 28; MIR 97F, 107) En la mayoría de ocasiones, el tratamiento de una NAC se rea- liza de forma empírica (a posteriori, si tenemos confirmación etiológica a partir de esputos, antigenuria, hemocultivos o muestras obtenidas por BAL, se hará tratamiento dirigido para una etiología concreta). Cualquier tratamiento establecido em- píricamente frente a una NAC debe ser potencialmente activo frente a S. pneumoniae. Los antibióticos habitualmente emple- ados en este sentido son: - Betalactámicos (amoxicilina, ceftriaxona…). El problema es la resistencia creciente a ellos por parte de S.pneumoiae (ver S. pneumoniae). - Macrólidos; idéntica consideración que con betalactámicos en el tema de las resistencias. - Quinolonas de actividad potenciada frente a S. pneumoniae (Levo, Moxi y Gatifloxacino). Apenas hay resistencias descritas por parte de S. pneumoniae. - Cetólidos: la telitromicina es activa sistemáticamente frente a S. pneumoniae, aún no se han descrito resistencias. - Vancomicina, bastante menos empleada con este propósito. C. burnetii, L. pneumophila, C. psitacci y M. pneumoniae son sistemáticamente resistentes a betalactámicos por lo que ante una NAC con mala evolución en monoterapia con ellos hay que considerarlos como posibles agentes etiológicos. Los macrólidos son activos frente a todos estos agentes etiológicos por lo que pueden usarse en monoterapia en NAC sin criterios de ingreso, aunque la posibilidad de resistencia a macrólidos del neumo- coco siempre genere inquietud. Las quinolonas citadas y la teli- tromicina son activas sin que apenas se hayan descrito resistencias frente a estas bacterias así como frente al neumo- coco, por lo que son buenas opciones en monoterapia para una NAC sin criterios de ingreso. En el tratamiento empírico de una NAC con criterios de ingreso, las pautas recomiendan la asociación de estos 4 fármacos en te- rapia combinada: Ceftriaxona más macrólido (MIR 08, 126), Ceftriaxona más quinolona,… Por último en el tratamiento empírico de una NAC en pacientes con patología o circunstancias epidemiológicas de base que hagan sospechar etiología concreta, deberá atacarse esta posi- bilidad específicamente: el ejemplo más relevante es el de los pacientes con EPOC/neumopatía estructural que reciben habi- tualmente esteroides y antibioterapia; en ellos, P. aeruginosa es frecuente y debe pensarse en ella a la hora de plantear un tra- tamiento empírico. Complicaciones Aproximadamente 40% de pacientes hospitalizados por neu- monía comunitaria presentan derrame pleural demostrable por técnicas de imagen. Si el tamaño es >1 cm debe hacerse pun- ción, y si el líquido obtenido tiene pH <7, glucosa <2.2 mmol/L y LDH >1000 U, y es positivo el Gram o cultivo, debe ser dre- nado (MIR). El empiema es la complicación más frecuente de la neumonía neumocócica, ocurre en 2% de los casos. La persistencia de fie- bre (incluso de bajo grado) y leucocitosis tras 4-5 días de trata- miento antibiótico apropiado en una neumonía neumocócica sugiere empiema (MIR 05, 126). Neumonía adquirida en el hospital Es la 2ª infección nosocomial más frecuente (30%), tras la infec- ción urinaria, pero la de mayor morbilidad y mortalidad (30- 70%). Es especialmente frecuente en pacientes ingresados en UCI sometidos a ventilación mecánica (ver Infecciones Noso- comiales). Etiología Los patógenos más frecuentes en las neumonías nosocomiales son, por este orden, S. aureus y bacilos gramnegativos (P. aeru- ginosa, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae y Acinetobac- ter) (MIR 99, 108). En los pacientes ingresados en sala sin factores de riesgo para patógenos específicos, los microorganismos más frecuentes como causa de neumonía nosocomial son S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus y bacilos entéricos gram- (E. coli, Klebsiella, Proteus y Serratia marcescens). Legionella es responsable del 10-50% de neumonías nosoco- miales si el sistema de agua del hospital está colonizado por la bacteria. Debe sospecharse Legionella como causa de una neu- monía si el paciente ha estado hospitalizado en los días previos. Patógenos específicos - Streptococcus pneumoniae. - Legionella pneumophila. - Haemophilus influenzae. - Staphylococcus aureus. - Bacilos gramnegativos. - Mycoplasma pneumoniae. - Chlamydia pneumoniae. - Chlamydia psittaci. Absceso pulmonar La mayoría de los abscesos pulmonares secundarios a aspira- ción se deben a una combinación de bacterias aerobias y anae- robias (MIR 00, 7), con una media de 6-7 especies identificadas en cada caso individual. La presentación clínica es habitualmente insidiosa, con pérdida de peso, quebrantamiento general, sudoración nocturna, fie- bre y tos productiva. Es típica una intensa halitosis, y hay acro- paquias en el 10% de casos. El tratamiento antibiótico (debe cubrir anaerobios, p.ej. con me- tronidazol (MIR 98F, 120; MIR 97, 14), clindamicina) de un abs- ceso pulmonar requiere duración prolongada (6-8 semanas). No La falta de mejoría de una neumonía comunitaria obliga a descartar un foco piógeno sin drenar o metastásico (empiema, absceso encefálico, endocarditis, absceso esplénico u osteomielitis). RECUERDA Bacteroides fragilis Bacteroides gracilis Prevotella intermedia Prevotella denticola Prevotella melaninogenicus Prevotella oralis Fusobacterium nucleatum Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus magnus ANAEROBIAS Streptococcus milleri S. aureus S. pneumoniae H. influenzae P. aeruginosa E. coli Klebsiella pneumoniae AEROBIAS Tabla 11. Bacterias implicadas en abscesos pulmonares.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 25] SÍNDROMES CLÍNICOS [ es recomendable, pudiendo usar clindamicina, el uso de metro- nidazol, puesto que pese a que es igualmente activo frente a anaerobios, muestra menor actividad frente a los estreptococos microaerófilos presentes en cavidad oral e implicados habitual- mente en la patogenia de los abscesos pulmonares. El trata- miento médico falla en un 10% de casos. Entonces hay que considerar drenaje percutáneo o lobectomía. 2.4.- Infecciones abdominales y del tracto digestivo Infecciones intraabdominales Abscesos intraperitoneales Se forman en la evolución de una peritonitis secundaria, la etio- logía es la misma, destacando Bacteroides fragilis. El diagnóstico se basa en técnicas de imagen, ecografía (espe- cialmente útil en cuadrante superior derecho) y TC (más sensible). El tratamiento consiste en antibioterapia y drenaje percutáneo del absceso. Si no se resuelve, cirugía. Abscesos viscerales Abscesos hepáticos El hígado es la localización más frecuente de los abscesos in- traabdominales viscerales. Suelen desarrollarse en relación con enfermedad coexistente de las vías biliares, y la fiebre puede ser su única manifestación (MIR). El dato de laboratorio aislado más fiable es la elevación de fos- fatasa alcalina (ocurre en el 70% de los casos). En los abscesos hepáticos de origen biliar las bacterias más fre- cuentes son bacilos entéricos gramnegativos aerobios y entero- cocos, los anaerobios son poco frecuentes (aunque en los abscesos de otro origen pueden predominar, especialmente B. fragilis) (MIR). La base del tratamiento es el drenaje percutáneo o quirúrgico, aunque existe interés creciente en el tratamiento exclusiva- mente médico. La mortalidad, incluso con tratamiento, es apre- ciable (15%). Abscesos esplénicos Son poco frecuentes (0,14-0,7% del total de abscesos intraab- dominales). Se deben principalmente a diseminación hemató- gena. La infección primaria responsable es generalmente una endocarditis bacteriana. La mortalidad es muy alta. Las bacterias más frecuentemente aisladas de los abscesos es- plénicos son estreptococos y S. aureus. Está aumentando la fre- cuencia de los bacilos gramnegativos aerobios (generalmente de origen en una infección urinaria). Salmonella se aisla con re- lativa frecuencia, especialmente en pacientes con drepanocito- sis. Los anaerobios suponen únicamente el 5% de los aislamientos. El tratamiento de elección es la esplenectomía junto con antibio- terapia, aunque el drenaje percutáneo ha sido eficaz en algunos casos. Abscesos renales y perirrenales Son poco frecuentes (<0,2% del total de abscesos intraabdomi- nales). Se deben principalmente a infección urinaria (pielonefri- tis) previa. Entre el 20-60% de los pacientes tienen cálculos renales. Las bacterias más frecuentemente aisladas de abscesos renales y perirrenales son E. coli, Proteus y Klebsiella. Son generalmen- te monomicrobianos. Abscesos del psoas Es frecuente la osteomielitis vertebral asociada (por extensión directa desde el hueso al músculo o viceversa). Las causas más frecuentes en la actualidad son S. aureus (por di- seminación hematógena o por extensión directa desde una os- teomielitis vertebral) e infección polimicrobiana por bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios (origen a partir de un foco intraabdominal o pélvico). Diarreas infecciosas agudas e intoxicaciones alimentarias Mecanismos patogénicos Dosis infectiva La dosis infectiva es baja (10-100 microorganismos) para Shige- lla, E. coli enterohemorrágica, Giardia lamblia y Entamoeba. 105- 108 es la dosis infectiva para V. cholerae, y para Salmonella es muy variable. Producción de toxinas - Enterotoxinas: producen diarrea no inflamatoria, interfirien- do en los procesos de reabsorción y secreción de los entero- citos. El ejemplo más típico es la toxina colérica. Otras bacterias productoras de enterotoxinas son las cepas enterotoxigénicas de E. coli, S. aureus, Clostridium perfringens y Bacillus cereus. Las enterotoxinas de S. aureus y Bacillus cereus actúan sobre el centro del vómito y por ello pueden ser consideradas como neurotoxinas (MIR). - Citotoxinas: destruyen las células epiteliales de la mucosa in- Figura 9. Absceso pulmonar. Lo más preguntado en este apartado son las diarreas o gastro- enteritis agudas. Revisar también las peritonitis. Se comple- menta con los patógenos específicos listados al final, especialmente Salmonella y Clostridium difficile. ENFOQUE MIR Figura 10. Absceso hepático.
Manual A Mir 26 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com testinal y producen diarrea inflamatoria o disentería. Las bac- terias productoras de citotoxinas son Shigella dysenteriae tipo I, la cepa enterohemorrágica (O157:H7) de E. coli, Vibrio pa- rahaemolyticus y Clostridium difficile. Invasión sin producción de toxinas: Shigella (excepto S. dysenteriae tipo I), las cepas enteroinvasivas de E. coli, Salmone- lla y Campylobacter (MIR). Producen también diarrea inflama- toria o disentería. Epidemiología En todas las zonas, E. coli enterotoxigénica es la causa más fre- cuente de la diarrea del viajero (MIR 02, 126). Las diarreas infecciosas son especialmente frecuentes en las guarderías. Además de los rotavirus, otros agentes etiológicos de diarrea más frecuentes en niños que en adultos son E. coli enterohemorrágico, enteropatogénico y enterotoxigénico; Campylobacter jejuni y Giardia lamblia. C. difficile es la causa más frecuente de diarrea nosocomial en adultos. Enfoque diagnóstico Hay que diferenciar entre diarreas inflamatorias y no inflamato- rias. La diarrea inflamatoria se caracteriza por la presencia de leucocitos en las heces, a veces se pueden observar macroscó- picamente restos de sangre, moco o pus, y suele haber fiebre y dolor abdominal. La detección de lactoferrina en heces, como marcador de leucocitos en heces, es una prueba más sensible que estos para diferenciar una diarrea inflamatoria de una no in- flamatoria. En todos los pacientes con fiebre y diarrea inflamatoria adqui- rida fuera del hospital debería realizarse coprocultivo para Sal- monella, Shigella y Campylobacter. Tratamiento La base del tratamiento de las diarreas agudas es la rehidrata- ción, si es posible se prefiere la vía oral (solución con 3.5 g de NaCl, 2.5 g de HCO3-, 1.5 g de KCl, y 20 g de glucosa o 40 g de sucrosa por litro de agua) (MIR). Si la ingesta oral es difícil o la deshidratación es severa se utilizan soluciones intravenosas como Ringer-Lactato. En las diarreas secretoras se puede asociar subsalicilato de bis- muto o agentes antiperistálticos como loperamida. En las dia- rreas inflamatorias severas puede estar indicado el tratamiento antibiótico, de elección en general una fluorquinolona. No se recomienda el tratamiento antibiótico en las infecciones por E. coli enterohemorrágico en niños. Nota: la loperamida no se debe administrar a pacientes con fie- bre o disentería, por riesgo de prolongar el cuadro. Patógenos específicos - Salmonella. - Campylobacter. - Shigella. - Escherichia coli. - Staphylococcus aureus. - Clostridium difficile. - Vibrio. - Yersinia. - Bacillus cereus. - Gastroenteritis víricas. - Amebiasis. - Diarreas protozoarias. (Ver tema correspondiente). 2.5.- Enfermedades de transmisión sexual Síndromes clínicos Síndrome uretral de la mujer Se define como disuria “interna” (generalmente sin polaquiuria asociada) y piuria, con urocultivo negativo para E. coli u otros uropatógenos habituales. Está causada por C. trachomatis, N. gonorrhoeae y, ocasionalmente, VHS. Cervicitis mucopurulenta Es la inflamación del epitelio endocervical, que con frecuencia es directamente visible en la colposcopia (ectopia cervical). Se con- sidera la “contrapartida silente” de la uretritis del varón, es cau- sada por los mismos microorganismos (C. trachomatis, N. 1 A 6 HORAS BACTERIA Staphylococcus aureus (MIR 05, 127) >16 HORAS (MIR 06, 128) SÍNTOMAS ALIMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS Náuseas, vómitos, diarrea Jamón cocido, aves, ensalada de patata o huevo, mayonesa, pasteles de crema Bacillus cereus (síndrome emético) Náuseas, vómitos, diarrea Arroz frito Clostridium perfringens Dolor abdominal, diarrea (raro vómito) Vacuno, aves, legumbres, jugo (de carne) Dolor abdominal, diarrea (raro vómito)Bacillus cereus (síndrome diarreico) Carnes, verduras, judías secas, cereales 8 A 16 HORAS Diarrea acuosaVibrio cholerae Marisco Diarrea acuosaE. coli enterotoxigénico Ensaladas, queso, carnes, agua Diarrea sanguinolentaE. coli enterohemorrágico (O157:H7) Vacuno (hamburguesas), salami, leche no higienizada, verduras, zumo de manzana Diarrea inflamatoriaSalmonella spp. Vacuno, aves, huevos, lácteos Diarrea inflamatoriaCampylobacter jejuni Aves, leche no higienizada DisenteríaShigella spp. Ensalada de patata o huevo, lechuga y otras verduras DisenteríaVibrio parahaemolyticus Moluscos, crustáceos Tabla 12. Intoxicaciones y toxiinfecciones alimentarias. Aquí tenemos una visión global de los distintos síndromes clí- nicos de transmisión sexual. Hay que recordar cuáles son sus agentes etiológicos más frecuentes y sus características clínicas principales. Hay que complementarlo con el estudio de los pa- tógenos específicos, de los cuales el más importante es T. palli- dum (sífilis). ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 27] SÍNDROMES CLÍNICOS [ gonorrhoeae, micoplasmas genitales…) pero es habitualmente asintomática, y puede preceder o asociarse a infección del trac- to genital superior. Enfermedad inflamatoria pélvica Se denomina así a la infección que asciende desde la vagina y cérvix afectando al endometrio y/o trompas de Falopio, pudien- do extenderse más allá causando peritonitis pélvica, peritonitis generalizada, perihepatitis o absceso pélvico. La etiología es la misma que en la cervicitis mucopurulenta. También se encuentran con relativa frecuencia bacterias anae- robias o facultativas, como Prevotella, Peptostreptococcus, E. coli, H. influenzae y estreptococos de grupo B (ver manual de Ginecología y Obstetricia). Lesiones genitales ulceradas La causa más frecuente de úlceras genitales es el herpes geni- tal (MIR). En segundo lugar se sitúan el chancro sifilítico (Trepo- nema pallidum) y el chancroide (Haemophilus ducreyi). Otras causas a considerar son el linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis) y la donovanosis o granuloma inguinal (Calymma- tobacterium granulomatis). Estas últimas rara vez ocurren en países desarrollados. En el diagnóstico diferencial de las úlceras genitales hay que considerar también algunas dermatosis gene- ralizadas con afectación genital, el síndrome de Stevens-Johnson y la enfermedad de Behçet. Proctitis, proctocolitis, enterocolitis y enteritis La mayoría de proctitis infecciosas se deben a la transmisión de N. gonorrhoeae, VHS o C. trachomatis en una relación sexual anal receptiva. La sífilis primaria y secundaria también puede producir lesiones anales o anorrectales. En varones homosexuales sin infección VIH se ha descrito con relativa frecuencia enteritis o enterocolitis por Giardia lamblia. La proctocolitis de transmisión sexual se debe más frecuentemente a Campylobacter o Shigella. Patógenos específicos - Neisseria gonorrhoeae. - Chlamydia trachomatis. - Mycoplasmas genitales. - Treponema pallidum. - Haemophilus ducreyi. - VHS. (Ver tema correspondiente). 2.6.- Infecciones de partes blandas Síndromes clínicos Celulitis y erisipela Las celulitis se caracteriza por dolor, tumefacción, eritema y calor localizados en un área cutánea, y se debe más frecuentemente a Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes. Otras bac- terias que pueden producirla son los estreptococos del grupo B (en ancianos, diabéticos o pacientes con enfermedad vascular periférica), Haemophilus influenzae (celulitis periorbitaria en niños), Pseudomonas aeruginosa (tras heridas punzantes), Ery- sipelothrix rhusiopatiae (en carniceros y manipuladores de pes- cado). Cepodoxima 400 mg vo, o Ceftriaxona 125 mg im, o Fluorquinolona (p. ej., ciprofloxacino 500 mg) más TRATAMIENTO DE LA GONORREA (SALVO QUE HAYA SIDO DESCARTADA) TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR CLAMIDIAS Azitromicina 1 g vo, o Doxiciclina, 100 mg 2 veces al día durante 7 días Tabla 13. Tratamiento inicial de los pacientes y sus parejas (MIR 05, 134). HERPES 2-7 días SÍFILIS CHANCROIDE P. INCUBACIÓN 1-14 días9-90 días VesículaLESIÓN INICIAL PápulaPápula Múltiples, pueden confluir NÚMERO Múltiples, pueden confluir Habitualmente una 1-2 mmDIÁMETRO Variable5-15 mm EritematososBORDES Desflecados, irregulares Bien delimitados, elevados forma redonda u oval SuperficialPROFUNDIDAD Excavada Superficial o profunda Serosa, eritematosa BASE Purulenta, sangra con facilidad Lisa, no purulenta NoINDURACIÓN BlandaDura FrecuenteDOLOR Generalmente muy dolorosa Poco frecuente Firme, dolorosa, frecuentemente bilateral (primer episodio) LINFADENO- PATÍA Dolorosa, puede supurar, lobulada, generalmente unilateral Firme, no dolorosa, bilateral Tabla 14. Características clínicas de las principales causas de úlcera genital. Figura 11. Herpes genital. Figura 12. Chancro sifilítico. Han salido muy pocas preguntas de este apartado. Conocer los agentes etiológicos más frecuentes de las infecciones de piel y tejidos blandos (celulitis, fascitis necrotizante, gangrena gaseosa). ENFOQUE MIR
Manual A Mir 28 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Celulitis secundaria a mordeduras: Pasteurella multocida (tras mordeduras de gato o, menos fre- cuentemente, de perro). Staphylococcus intermedius, Capnocytophaga canimorsus (mor- dedura de perro). La erisipela está causada por Streptococcus pyogenes y es una variedad superficial de celulitis, caracterizada por afectar la cara o las extremidades, y tener un color rojo intenso y bordes muy bien delimitados. Fascitis necrotizante Puede ocurrir en 3 situaciones diferentes: 1. Infecciones polimicrobianas por bacterias aerobias y anaero- bias: debida a lesiones previas en la mucosa gastrointestinal o genitourinaria en relación con neoplasias, divertículos, hemo- rroides, fisuras anales o uretrales. Son factores predisponentes vasculopatía periférica, diabetes mellitus, cirugía previa y trau- matismos abdominales penetrantes. La afectación de la zona perineal se conoce como gangrena de Fournier. 2. Infección por Streptococcus pyogenes: es un cuadro grave, con toxicidad sistémica importante, afectación renal y shock (síndrome de shock tóxico estreptocócico). Suele asociar mio- sitis, con importante elevación de CK sérica. 3. En el contexto de la gangrena gaseosa por Clostridium per- fringens. En la fase temprana puede ser difícil el diagnóstico, ya que puede manifestarse únicamente por dolor localizado y fiebre in- explicada. Posteriormente se desarrolla edema, aparecen am- pollas llenas de un líquido azulado o purpúrico, y la piel adquiere un color violáceo-negruzco y se vuelve friable. Se precisa exploración quirúrgica lo más precoz posible y exci- sión del tejido necrótico. Miosistis / Mionecrosis Algunas infecciones víricas (gripe, dengue, coxackievirus B) y pa- rasitarias (triquinosis, cisticercosis, toxoplasmosis) pueden pro- ducir miositis. La mionecrosis forma parte del cuadro denominado gangrena gaseosa, causado por Clostridium perfringens y otras especies de Clostridium, que ocurre generalmente como consecuencia de traumatismos penetrantes severos. Patógenos específicos - Streptococcus pyogenes. - Staphylococcus aureus. - Clostridium perfringens. - Infecciones polimicrobianas por anaerobios. (Ver tema correspondiente). 2.7.- Osteomielitis La osteomielitis es la infección supurada del hueso. Es un pro- ceso grave que puede dejar graves secuelas en los pacientes e incluso matarlos por lo que el tratamiento debe ser lo más pre- coz posible para evitarlo. Es más frecuente antes de los veinte años y su localización más frecuente es la metáfisis de los huesos largos (zona con mayor irrigación), aunque en adultos es más frecuente en la columna vertebral. El agente causal más frecuen- temente implicado es el S. aureus aunque casi cualquier germen puede estar implicado. El germen suele llegar por vía hemató- gena aunque también puede ser que la infección se deba a una contaminación directa (fractura abierta), a un procedimiento médico o a la extensión de un proceso contiguo. En cuanto a la clínica se debe tener en cuenta que la osteomie- litis presenta tanto síntomas locales (dolor selectivo a punta de dedo) como síntomas generales propios de un proceso infec- cioso grave (fiebre, mal estado general…). El diagnóstico se basa en la clínica ya que las radiografías tar- dan demasiado tiempo en mostrar signos de la lesión. La RMN, sin embargo, se altera de forma mucho más precoz y es la prueba diagnóstica de elección (MIR 08, 124). El tratamiento se basa en dar un antibiótico de forma precoz durante un tiempo adecuado (no inferior a tres semanas por vía intravenosa y otras tres por vía oral). En caso de que se forme un absceso, este debe ser drenado mediante cirugía ya que el antibiótico por si solo resulta insuficiente. 2.8.- Bacteriemia y sepsis Figura 13. Erisipela. PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVAENTIDAD Amoxicilina/ clavulánico (VO) Mordedura (profilaxis o infección temprana) Doxiciclina (VO) Ampicilina/ sulbactam (IV) Mordedura (infección establecida) Clindamicina + ciprofloxacino (IV) Cefoxitina (IV) Doxiciclina (VO) Cloxacilina (IV) Celulitis (estafilocócica o estreptocócica) Cefazolina (IV) Ampicilina/sulbactam (IV) Eritromicina (IV) Clindamicina + Penicilina G (IV) Fascitis necrotizante (estreptococo grupo A) Clindamicina + cefalosporina 1º o 2º (IV) Ampicilina + clindamicina + ciprofloxacino (IV) Fascitis necrotizante (infección polimicrobiana) Vancomicina + metronidazol + ciprofloxacino (IV) Clindamicina + Penicilina G (IV) Gangrena gaseosa Clindamicina + cefoxitina (IV) Tabla 15. Tratamiento de las infecciones de tejidos blandos. Aunque hay muy pocas preguntas dirigidas estrictamente a este tema, es importante conocer, aunque no sea en todo detalle, las definiciones de sepsis, SRIS, shock séptico y las principales causas de sepsis severa, y que nos suenen algunas de las pautas de tratamiento antibiótico empírico más empleadas. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 29] SÍNDROMES CLÍNICOS [ No es preciso el paso de una gran cantidad de bacterias para desencadenar una sepsis grave o un shock séptico: es la res- puesta inmune descontrolada frente a determinados antígenos bacterianos o fúngicos la que lleva a una situación lesiva para el propio individuo mediada por citoquinas y mediadores inflama- torios. Los hemocultivos, herramienta diagnóstica fundamental para el diagnóstico de una bacteriemia o funguemia, deben ser extraí- dos en un número mínimo de dos (se debate si el número mí- nimo debería ser 3) con intervalos entre cada uno de media hora y en sitios de punción diferentes. La interpretación del creci- miento en un hemocultivo de bacterias que constituyen parte de la flora cutánea habitual (estafilococos coagulasa negativo, co- rinebacterias, propionibacterium,…) debe ser interpretado con cautela pues a menudo se trata de contaminantes. En estos casos, el contexto clínico es determinante (MIR 00,137). Los he- mocultivos muestran crecimiento en aproximadamente el 30- 40% de casos de sepsis severa y en un 70% de los casos de shock séptico. Las características microbiológicas de los aislamientos en un caso de sepsis depende del contexto epidemiológico del que hable- mos. Así, se distingue entre: - Bacteriemia/sepsis de adquisición comunitaria: los microor- ganismos más frecuentemente aislados son bacilos gramne- gativos, y de ellos más frecuentemente E. coli, siendo el origen más frecuente el urinario (paciente prototipo, mujer con bac- teriemia de origen urinario por E. coli en el contexto de una pielonefritis). - Bacteriemia/sepsis en pacientes que reciben “cuidados cró- nicos” (pacientes institucionalizados en residencias, portado- res de sondas vesicales crónicas…).Es muy similar a la de adquisición comunitaria pero el Staphylococcus aureus metici- lín-resistente se aísla con mucha más frecuencia en este grupo, aproximadamente en un 20% de los casos. - Bacteriemia/sepsis de adquisición nosocomial: los gérmenes más frecuentemente aislados son los estafilococos coagulasa negativos y su origen más frecuente, catéteres venosos perifé- ricos o centrales. La incidencia de SAMR es variable y depende de las características de cada centro. Por tanto, el tratamiento empírico de un paciente con sospecha de sepsis/shock séptico dependerá de en qué grupo se encuadre. La aparición de determinado tipo de lesiones cutáneas puede hacernos sospechar una etiología concreta. - Lesiones petequiales/equimóticas: N. meningitidis. - Ectima gangrenoso, P. aeruginosa. - Lesiones ampollosas/hemorrágicas en paciente hepatópata con sobrecarga férrica con antecedentes de consumo de ma- risco o herida cutánea en agua salvaje: Vibrio vulnificus. - Lesiones similares a las del Vibrio pero tras mordedura de perro, preferentemente en esplenectomizados: Capnocyto- phaga canimorsus. - Eritrodermia generalizada en paciente con shock séptico: S. aureus o S. pyogenes. - Hemólisis en el contexto de un shock séptico: sospechar he- mólisis por C. septicum, más aún si existe infección de partes blandas rapidamente progresiva asociada. 2.9.- Infecciones nosocomiales Mecanismos de transmisión de patógenos nosocomiales 1. Transmisión indirecta de unos pacientes a otros a través de las manos del personal sanitario (prevención: lavado cuidadoso de las manos tras el contacto con cada enfermo) (MIR). 2. Autoinoculación (p.ej. aspiración a partir de la flora orofa- ríngea a través de un tubo endotraqueal, introducción de es- tafilococos de la flora cutánea a través de un catéter endovenoso). 3. Transmisión por vía aérea (gotitas) en relación con tos, es- tornudos… (estreptococos de grupo A, virus respiratorios). 4. Fuente de infección común (conducciones de agua conta- minadas con Legionella, antisépticos contaminados con Pseu- domonas) (MIR 02, 38). Síndromes clínicos Infecciones urinarias Las infecciones del tracto urinario (ITU) suponen el 40-45% de las infecciones nosocomiales (MIR 97F, 115) y hasta el 3% de los pacientes con bacteriuria desarrollan bacteriemia. Casi todas las ITUs nosocomiales se asocian a instrumentación previa o a catéteres intravesicales. Los patógenos más frecuentes en las ITUs nosocomiales son Es- cherichia coli, bacilos gramnegativos nosocomiales, entero- cocos y Candida. S. aureus no es una causa frecuente de ITU, y su aislamiento en la orina puede deberse a siembra hematógena e indicar una in- fección sistémica oculta. Candida es actualmente el patógeno más frecuente en las ITUs nosocomiales en pacientes ingresados en cuidados intensivos, pero no está claro que la candiduria en un paciente sin signos de pielonefritis, obstrucción, neutropenia o inmnosupresión jus- tifique el tratamiento. Neumonías Las neumonías nosocomiales suponen el 15-20% de las infec- ciones nosocomiales, ocupando el 2º ó 3º lugar en frecuencia (tras infecciones urinarias y de herida quirúrgica) pero son las que más muertes causan (MIR 03, 38). Casi todos los casos de neumonía nosocomial se deben a aspi- ración de flora orofaríngea (y ocasionalmente gástrica) endó- Bacteriemia Septicemia Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) Sepsis Sepsis severa (MIR 98F, 148) Shock séptico Shock séptico refractario Síndrome de disfunción multiorgánica Presencia de bacterias en sangre, demostrada por hemocultivos positivos Presencia en sangre de microorganismos o sus toxinas ≥2 de los siguientes: 1. Fiebre (>38ºC) o hipotermia (<36ºC) 2. Taquipnea (>24 rpm) 3. Taquicardia (>90 lpm) 4. Leucocitosis (>12000/µL) o leucopenia (<4000/µL) o >10% de cayados Puede ser de etiología no infecciosa SRIS de causa infecciosa (sospechada o demostrada) Sepsis + al menos 1 de los siguientes: 1. Hipotensión 2. Oliguria 3. Hipoxemia 4. Trombocitopenia 5. Acidosis metabólica inexplicada 6. Respuesta adecuada a fluidoterapia Sepsis con hipotensión que no revierte tras 1 h de fluidoterapia adecuada o requiere la administra- ción de fármacos vasopresores Shock séptico que no revierte tras 1 h de fluidote- rapia y tratamiento con fármacos vasopresores Disfunción de uno o más órganos, requiriendo intervención para mantener la homeostasia Tabla 16. Definiciones bacteriemia y sepsis. Aunque han salido pocas preguntas, conviene conocer los sín- dromes clínicos de infección nosocomial más frecuentes y los microorganismos más frecuentemente implicados. Revisar tam- bién el capítulo de neumonías en relación con la neumonía no- socomial. ENFOQUE MIR
Manual A Mir 30 ] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com gena o adquirida en el hospital. Los patógenos más frecuentes en las neumonías nosocomiales son S. aureus, P. aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter (MIR 98, 165). Infecciones de heridas quirúrgicas Las infecciones de heridas quirúrgicas suponen hasta el 20-30% de las infecciones nosocomiales, aunque su incidencia es difícil de evaluar, ya que en muchos casos el período de incubación (media 5-7 días) es más largo que la estancia postoperatoria. Entre las medidas de prevención de las infecciones de herida quirúrgica está el uso de profilaxis antibiótica al inicio de la ci- rugía en intervenciones de alto riesgo, y no rasurar la zona con antelación, hay que esperar hasta el momento de la cirugía (MIR). Los patógenos más frecuentes en las infecciones de herida qui- rúrgica proceden de la flora microbiana cutánea y mucosa del paciente o del personal sanitario del quirófano: S. aureus, esta- filococos coagulasa negativos, bacterias entéricas y anaerobios (MIR 08, 121; MIR 97, 7). En los casos de infección postopera- toria rápidamente progresiva (24-48 h tras la intervención), el ín- dice de sospecha de infecciones por estreptococos de grupo A o Clostridium debe ser alto. Infecciones de catéteres intravasculares Las infecciones relacionadas con catéteres intravasculares son causa de hasta el 50% de las bacteriemias, y en el 80-90% de casos, se trata de catéteres vasculares centrales (MIR 02, 257). Los patógenos más frecuentes en las infecciones relacionadas con dispositivos intravasculares son estafilococos coagulasa-ne- gativos, S. aureus (con hasta el 50% de los aislamientos resistentes a meticilina) (MIR 97, 12), enterococos, bacilos gramnegativos no- socomiales y Candida. En un estudio, aproximadamente el 25% de los pacientes con bacteriemia por S. aureus asociada a catéter intravenoso, la eco- grafía transesofágica demostró la presencia de endocarditis. El riesgo de infección por Candida y candidemia aumenta en pacientes con nutrición parenteral total con suplementación li- pídica. 2.10.- Infecciones en inmunodeprimidos y trasplan- tados Infecciones en pacientes esplenectomizados El bazo juega un papel fundamental en el funcionamiento del sistema inmune, y especialmente, en la eliminación de bacterias encapsuladas circulantes: estas, tras ser opsonizadas por com- plemento e Ig´s (el déficit de estos componentes también predis- pone a la infección por encapsulados) son fagocitadas por macrófagos del bazo que exponen en superficie receptores frente a la Fc de las inmunoglobulinas que están opsonizando a las bacterias. Los pacientes esplenectomizados, ya sea una es- plenectomía “física” (esplenectomía quirúrgica) o funcional (drepanocitosis,…) están expuestos a infecciones gravísimas con alta tasa de mortalidad por encapsulados (MIR 08, 18), siendo los más relevantes: S. pneumoniae, Neisseria spp., Capnocyto- phaga canimorsus y H. influenzae (frente a los cuales deben va- cunarse) asi como por Babesia microtii. Infecciones en pacientes neutropénicos Manifestaciones clínicas características Las infecciones en neutropénicos cursan a menudo como fiebre sin focalidad guía, debido a la ausencia de polimorfonucleares capaces de mediar lesión tisular (con la sintomatología asociada que nos orienta en el diagnóstico) durante la respuesta inflama- toria. Bacteriemia: en el neutropénico, a día de hoy, es más frecuente el aislamiento de cocos gram positivos. La aparición en un pa- ciente neutropénico febril de lesiones cutáneas maculares o pa- pulares aparentemente “inocentes” pueden ser el primer signo de una sepsis bacteriana o fúngica devastadora. La aparición de lesiones sugestivas de estima gangrenoso deben hacernos pen- sar en P. aeruginosa como etiología (MIR). Los pacientes neutropénicos pueden padecer fácilmente celu- litis (las causas habituales son estreptococos de grupo A o S. au- reus, pero hay que tener en cuenta otros microorganismos menos frecuentes, como E. coli, Pseudomonas y hongos). Aparato digestivo - Pueden ocurrir infecciones orales graves (cancrum oris, noma) por bacterias de la flora normal (Bacteroides, Fusobac- terium…). - La candidiasis hepatoesplénica, mejor denominada candi- diasis crónica diseminada ocurre en pacientes con leucemia y neutropenia profunda. Se origina a partir de la siembra intes- tinal de la circulación portal y venosa. El diagnóstico es suge- rido por fiebre, moderada elevación de la fosfatasa alcalina sérica, y múltiples abscesos pequeños (visibles por TC y RM) en hígado, bazo o riñones. - Tiflitis: denominada también colitis necrotizante o colitis neutropénica. Causada por bacilos gramnegativos y anaero- bios. Se manifiesta por fiebre y dolor en fosa ilíaca derecha. Las Han salido bastantes preguntas sobre infecciones en esplenec- tomizados, diabéticos (mucormicosis, otitis externa maligna…) y, sobre todo, en neutropénicos. Hay que estar familiarizado con los microorganismos que causan infecciones en pacientes con neutropenia. ENFOQUE MIR Figura 14. Ectima gangrenoso. BACILOS GRAM- Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. no aeruginosa* Enterobacter spp. Serratia spp. Acinetobacter spp. Citrobacter spp. BACILOS GRAM+ HONGOS Difteroides Bacilo JK* Candida spp. Aspergillus spp. COCOS GRAM+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae *Frecuentemente asociados a catéteres intravenosos (MIR 04, 83). Tabla 17. Microorganismos que causan infecciones en pacientes neutropénicos.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 31] SÍNDROMES CLÍNICOS [ pruebas de imagen muestran engrosamiento de la pared del ciego. Puede resolverse con antibioterapia, sin ser necesaria la intervención quirúrgica (ver Infecciones por Anaerobios). - Infecciones perianales: frecuentes en pacientes neutropénicos, a veces son la causa en una fiebre de origen desconocido (MIR). Tratamiento Tradicionalmente se pensaba que una pauta empírica óptima debía ser activa frente a P.aeruginosa y S. aureus, por lo que se empleaban combinaciones de fármacos antipseudomonas (ami- noglicósidos, cefalosporinas...) con glucopéptidos. La experien- cia acumulada a día de hoy apunta a que, de entrada, la monoterapia con un carbapenem o con una cefalosporina an- tipseudomonas (cefepima) es igual de efectiva que si se añadiese a dichos fármacos un glucopéptido, y genera menos efectos ad- versos. La adición de un glucopéptido estará justificada cuando un aislamiento determinado así lo indique. Pautas empíricas habituales: 1. Imipenem-cilastatina o meropenem o cefepima. 2. Ticarcilina/clavulánico o piperacilina/tazobactam + tobrami- cina (+vancomicina) (MIR 99, 111; MIR 97, 23). Desde hace décadas es práctica clínica común añadir anfoteri- cina B (el fluconazol no es eficaz frente a Aspergillus y algunas especies de Candida no-albicans) al tratamiento antibiótico en un paciente neutropénico que continúe con fiebre tras 4-7 días de tratamiento con fármacos antibacterianos (MIR 05, 135). Profilaxis No hay consenso sobre el uso de profilaxis antibiótica en los pa- cientes neutropénicos sin fiebre u otros signos de infección. Se ha utilizado habitualmente el cotrimoxazol, pero dada la prolon- gación de la neutropenia asociada al uso de este fármaco, muchos recomiendan utilizar una fluorquinolona, como levofloxacino. Las citoquinas G-CSF y GM-CSF disminuyen la gravedad y du- ración de la neutropenia, aunque su uso rutinario como trata- miento acompañante de las pautas de quimioterapia agresiva es un tema de discusión. Las transfusiones de granulocitos son eficaces en el trata- miento de infecciones refractarias, pero no han demostrado su utilidad como profilaxis. Infecciones en pacientes trasplantados En las tablas 21 y 22 se enumeran los microorganismos que más frecuentemente causan infección dependiendo del tiempo transcurrido desde el trasplante. 2.11.- Fiebre de Origen Desconocido (FOD) Definición y clasificación Lesiones hematológicasmalignas, quimioterapia citotóxica, anemia aplásica, infección por VIH, neutropenia y fiebre 1. Cubrir P. auruginosa y S. aureus: β-láctamico +/- vancomicina 2. Cubrir Aspergillus, Candida + Anfotericina B Fiebre persistente Figura 15. Tratamiento empírico en paciente neutropénico. TEMPRANO (<1 MES) MEDIO (1-4 MESES) TARDÍO (>6 MESES) Bacterias (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, S. aureus, estafilo- cocos coagulasa negativos) DISEMINADA Bacterias capsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) Bacterias (Nocardia, Actinomyces) Hongos (Candida, Aspergillus) VHS PIEL Y MUCOSAS VVZVHH-6 VHSPULMONES Virus (CMV, VHH-6) Parásitos (Toxoplasma gondii) Hongos (Pneumocystis) RIÑONES Virus (BK) CEREBRO Parásitos (T. gondii) Virus (JC) PERÍODO TRAS EL TRASPLANTE Tabla 18. Infecciones tras trasplante de médula ósea. TEMPRANO (<1 MES) MEDIO (1-4 MESES) TARDÍO (>6 MESES) Bacterias (E. coli, Klebsiella, Entero- bacteraceae, Pseudomonas, Enterococcus) asociadas a bacte- riemia y pielonefri- tis, Candida TRACTO URINARIO Bacterias Infecciones tardías generalmente no asociadas a bacteriemia CMV (es frecuente fiebre aislada) Bacterias (Legionella) PULMONES CMV (neumonitis intersticial difusa), Pneumocystis, Aspergillus, Legionella SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CMV (retinitis), Listeria (meningitis), meningitis criptocócica, Aspergillus, Nocardia PERÍODO TRAS EL TRASPLANTE Nocardia, Aspergillus, Mucor Listeria (meningitis), CMV (encefalitis), T. gondii Tabla 19. Infecciones tras trasplante renal. Hospitalizado, no infección conocida al ingreso Neutrófilos <500/µL (o se espera alcanzar esa cifra en 1-2 días) Paciente VIH positivo confirmado CLÁSICA Otros pacientes con fiebre de ≥ 3 semanas SITUACIÓN DEL PACIENTE NOSOCOMIAL EN NEUTRO- PÉNICOS EN VIH 3 días 3 días 3 días (o 3 visitas en consulta externa) DURACIÓN DE LA FIEBRE MIENTRAS SE REALIZA EL ESTUDIO Tromboflebitis séptica, sinusitis, colitis por Clostridium difficile, fiebre medicamentosa Infección perianal, aspergilosis, candidemia Infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias, fiebre medicamentosa EJEMPLOS DE CAUSAS 3 días (o 4 semanas en pacientes ambulatorios) Infección por Mycobacte- rium avium, tuberculosis, linfoma, fiebre medicamentosa Tabla 20. Clasificación de la fiebre de origen desconocido (MIR).
Manual A Mir 32 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Causas de FOD clásica Las infecciones, especialmente la tuberculosis extrapulmonar, siguen siendo la principal causa diagnosticable de FOD. Otras infecciones son síndrome mononucleósico prolongado por VEB, CMV, o VIH; abscesos intraabdominales; malacoplakia renal; os- teomielitis; endocarditis infecciosa (HACEK, Bartonella, Legio- nella, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci y hongos); prostatitis, abscesos dentales, sinusitis y colangitis; infecciones fúngicas (Histoplasma, Cryptococcus); malaria y babesiasis. En ancianos, la causa más frecuente de FOD es la arteritis de cé- lulas gigantes / polimialgia reumática. La tuberculosis es la infec- ción más frecuente y el cáncer de colon es una causa importante de FOD maligna en este grupo de edad. Una causa medicamentosa debe considerarse siempre en toda fiebre prolongada. Eosinofilia y/o erupción cutánea están pre- sentes sólo en un 20% de los pacientes con fiebre medicamen- tosa, que generalmente comienza 1-3 semanas tras el inicio del fármaco y cede 2-3 días tras suspenderlo. Causas particularmente frecuentes de fiebre medicamentosa son antimicrobianos (especialmente β-lactámicos), fármacos car- diovasculares (p.ej. quinidina), fármacos antineoplásicos y fár- macos que actúan sobre el SNC (p.ej. fenitoína). Conforme aumenta la duración de la fiebre, la posibilidad de una infección disminuye (MIR 98F, 148). Causas de FOD nosocomial Más del 50% de los pacientes con FOD nosocomial padecen una infección, 25% tienen fiebre de causa no infecciosa, y 20% quedan sin diagnosticar a pesar de todos los estudios realizados. Causas de FOD en neutropénicos Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones bac- terianas y fúngicas (Candida y Aspergillus) focales, a infecciones bacteriémicas, a infecciones en relación con catéteres (inclu- yendo tromboflebitis séptica) y a infecciones perianales. 50-60% de los pacientes neutropénicos con fiebre sufren una infección y 20% padecen bacteriemia, hay que plantearse tratamiento empírico con vancomicina + ceftazidima, cefepima o un carba- penem, con o sin un aminoglucósido. Causas de FOD en pacientes VIH Más del 80% de pacientes VIH con FOD están infectados, pero la fiebre medicamentosa y el linfoma deben también considerarse. +- Exploración física FOD clásica Anamnesis exhaustiva Estudios iniciales de laboratorio Hemograma, bioquímica de rutina, VSG, orina, enzimas musculares, serología (VDRL, VIH, CMV), ANA, FR, electroforesis del suero, PPD, multitest cutáneo de control, Fe, transferrina, CTFH, vitamina B12 Gammagrafía 67 Ga, 111 In-pmn Orientación diagnóstica No orientación diagnóstica Estudios dirigidos TC toracoabdominopélvico con contraste, colonoscopia Biopsias, pruebas invasivas +- +- No diagnóstico Diagnóstico Tto. específicoTto. empírico Observación Tratamiento antituberculoso, antimicrobiano Colchicina, AINEs Corticoides Figura 16. Protocolo de FOD. TEMA 3 INFECCIONES POR BACTERIAS Alfa hemólisis: - Sensible a Optoquina: Neumococo. - Resistente a Optoquina: S.viridans. Figura 1. Alfa hemólisis. Bacitracina: - Sensible: S. pyogenes - Resistente: S. agalactiae Figura 2. Beta hemólisis.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 33] INFECCIONES POR BACTERIAS [ 3.1.- Cocos Grampositivos Infecciones estafilocócicas Staphylococcus aureus Epidemiología Forma parte de la flora normal (narinas, piel, vagina, orofaringe). Es una de las principales causas de infección nosocomial (herida quirúrgica, bacteriemia, neumonía…). Grupos de riesgo son los diabéticos, las personas con alteración numérica o funcional de los neutrófilos (pacientes neutropénicos en tratamiento quimioterápico, enfermedad granulomatosa cró- nica, síndrome de Job…), pacientes con eccema y pacientes por- tadores de prótesis. La mayoría de las infecciones son endógenas (a partir de las bac- terias que se encuentran en la flora normal) aunque también pueden deberse a transmisión a partir de otras personas o desde el medio ambiente. Síndromes clínicos Infecciones de piel y tejidos blandos Foliculitis, forúnculo, celulitis, impétigo, mastitis, infección de herida quirúrgica, hidradenitis supurativa (ver Partes Blandas). Infecciones del sistema musculoesquelético - Osteomielitis (ver tema 2.7). - Artritis séptica: S. aureus es la causa más frecuente de artritis séptica en niños y adultos de edad media-avanzada, inclu- yendo ADVPs (MIR). En adultos jóvenes es la segunda causa, tras Neisseria gonorrhoeae. - Otras: piomiositis, absceso del psoas (MIR). Infecciones respiratorias - S. aureus es una causa frecuente de infecciones respiratorias severas en recién nacidos y lactantes. La RX de tórax puede re- velar neumatoceles. - En adultos, las infecciones pulmonares nosocomiales por S. aureus ocurren frecuentemente en pacientes intubados en uni- dades de cuidados intensivos. (Ver Neumonías). - Las neumonías por S. aureus adquiridas en la comunidad aparecen más frecuentemente tras infección vírica (especial- mente gripe), o como resultado de émbolos pulmonares sép- ticos en pacientes ADVP. Bacteriemia, sepsis y endocarditis infecciosa Infecciones relacionadas con dispositivos protésicos Nos referimos a catéteres intravasculares, válvulas protésicas, dispositivos ortopédicos, catéteres intraperitoneales, catéteres intraventriculares (LCR), y prótesis vasculares. S. aureus es la se- gunda causa más frecuente de infección de estos dispositivos, tras los estafilococos coagulasa-negativos. Enfermedades mediadas por toxinas Síndrome del shock tóxico estafilocócico (SSTE) A principios de la década de 1980 se llamó la atención sobre una acumulación de casos en mujeres jóvenes, debidos a tam- pones contaminados. La causa es la toxina TSST-1 en la mayoría de casos asociados a menstruación, mientras que en en un porcentaje significativo de los casos no relacionados con la menstruación puede deberse a una enterotoxina. En ambos casos el mecanismo patogénico se relaciona con la capacidad de TSST-1 y enterotoxinas estafi- locócicas para actuar como superantígenos (MIR 03, 78; MIR 97, 10). El tratamiento del SSTE se basa en las medidas de soporte, en- caminadas principalmente a revertir la hipotensión. El papel de los antibióticos no está claramente establecido, aunque se ha recomendado la combinación de clindamicina y cloxacilina. La clindamicina, al ser un inhibidor de la síntesis proteica bacte- riana, disminuiría la síntesis de toxina in vivo, mientras que la cloxacilina eliminaría la infección o colonización estafilocócica. Tema importante, aunque en los últimos años ha disminuido el número de preguntas. Conviene estudiarlo “al completo”. Es- pecial atención a la etiología y datos clínicos relacionados con microorganismos específicos. No olvidar las indicaciones de pro- filaxis y el tratamiento antibiótico en relación con el microor- ganismo causal sospechado o confirmado. ENFOQUE MIR Figura 1. Cocos grampositivos aerobios (o facultativos). Catalasa +- Neumococo (Sen. a optoquina) α Hemolíticos Estafiloβ Hemolíticos γ Hemolíticos S. Viridans (Res. a optoquina) Sen. a bacitracina: S. pyogenes Res. a bacitracina: S. agalactiae Res. bilis y ClNa: Enterococo Res. bilis, NO ClNa: No entero Coagulasa + S. aureus - S. epidermidis, S. saprophyticus, S. lugdunensis … Actualmente, S. aureus es considerado la causa más frecuente de endocarditis infecciosa (ver Endocarditis, Bacteriemia). RECUERDA S. aureus es rara vez causa de infección urinaria. La presencia de S. aureus en la orina sugiere diseminación hematógena desde otro foco primario, o bacteriemia primaria. RECUERDA
Manual A Mir 34 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Intoxicación alimentaria S. aureus es una de las causas más frecuentes de brotes epidé- micos de gastroenteritis aguda de origen alimentario. El alimen- to responsable se contamina con S. aureus productor de enterotoxina (a partir de un manipulador de alimentos coloni- zado), la bacteria se multiplica en el alimento y produce entero- toxina, que se acumula. La enterotoxina es termoestable y puede resistir la cocción del alimento. Es característico un período de in- cubación muy corto (1-6 h) (MIR). La duración de la enfermedad es también corta (8-10 h) y no precisa tratamiento (ver Diarreas). Síndrome de la piel escaldada estafilocócico Se debe a la toxina exfoliativa. Afecta recién nacidos y niños. Es raro en adultos (ver manual de Dermatología). Estafilococos coagulasa-negativos Son la causa más frecuente de infección de dispositivos pro- tésicos, incluyendo catéteres intravasculares (MIR 03, 88; MIR 97, 16). La especie más frecuente es S. epidermidis, que forma parte de la flora normal cutánea (de hecho, es la bacteria más abundante en la piel), orofaríngea y vaginal. Son considerablemente menos virulentos que S. aureus. S. saprophyticus causa infecciones urinarias en mujeres jóvenes. Diagnóstico Se basa en la tinción de Gram y el cultivo de las muestras clíni- cas. La serología no es útil. Hay que tener en cuenta la dificultad para la interpretación de un hemocultivo positivo para estafilo- cocos coagulasa-negati-vos, ya que frecuentemente se deben a contaminación a partir de la flora cutánea. Se ha estimado que solamente 10-25% de los hemocultivos positivos para estafilo- cocos coagulasa-negati-vos reflejan bacteriemia verdadera. Tratamiento El tratamiento de elección de las cepas meticilina-sensibles es la cloxacilina. También son eficaces las cefalosporinas y el imipenem. La vancomicina es el tratamiento de elección para las cepas re- sistentes a meticilina (MIR). El problema de las resistencias: en los últimos 15 años ha habido un aumento espectacular de los aislamientos que sólo son sus- ceptibles a vancomicina. Esta tendencia es más acusada para los estafilococos coagulasa-negativos: 80% de los aislamientos no- socomiales son resistentes a meticilina. En el caso de S. aureus, el porcentaje es de 40-50%. Muchas cepas resistentes a meti- cilina lo son también a otras familias de antimicrobianos (amino- glucósidos, fluorquinolonas, macrólidos) (MIR). En 1997 se comenzó a informar cepas de S. aureus con resis- tencia intermedia a vancomicina (VISA). En 2002, fue informado el primer aislamiento clínico de S. au- reus totalmente resistente a vancomicina. En este caso y en otro posterior el mecanismo era debido a la presencia del gen vanA, supuestamente procedente de una cepa de Enterococcus faeca- lis resistente a vancomicina. Alternativas a la vancomicina son las quinolonas (resistencia cre- ciente, especialmente en cepas meticilina resistentes), minociclina, cotrimoxazol, quinupristina/dalfopristina (parenteral, bactericida, excepto frente a cepas resistentes a clindamicina o eritromicina, en que es bacteriostático), linezolid (bacteriostático, posibilidad de administración oral) y, más recientemente, daptomicina y oritavan- cina (un nuevo glicopéptido) están en período de ensayos clínicos. Infecciones por estreptococos y enterococos Estreptococos del grupo A (S. pyogenes) Síndromes clínicos Faringoamigdalitis S. pyogenes es la causa bacteriana más frecuente de faringitis. Afecta habitualmente a niños, generalmente mayores de 3 años. El diagnóstico se basa en el cultivo del frotis faríngeo. Hay tests rápidos de detección de antígenos (aglutinación de látex, ELISA), pero son menos sensibles. Complicaciones no supurativas: el tratamiento con penicilina de las faringitis estreptocócicas ha demostrado reducir la frecuencia de fiebre reumática, pero no la de glomerulonefritis postestrep- tocócica (MIR 06, 127) (ver Infecciones Respiratorias Supe- riores). Escarlatina Es una infección estreptocócica, habitualmente faríngea, acom- pañada de una erupción cutánea característica, debida a la ac- ción de las toxinas pirógenas estreptocócicas A, B y C (previamente denominadas toxinas eritrogénicas o toxinas de la escarlatina). Por razones que no están claras, la escarlatina ha disminuido su frecuencia, aunque las cepas productoras de exotoxinas piró- genas siguen siendo prevalentes. Infecciones de piel y tejidos blandos Impétigo Es una infección superficial de la piel, con clínica muy caracte- rística (ver manual de Dermatología). También puede de- berse a S. aureus, especialmente la variante ampollosa. Erisipela, celulitis, fascitis necrotizante La celulitis estreptocócica tiende a producirse en zonas anató- micas donde se ha interrumpido el drenaje linfático normal, por ejemplo, en el miembro superior tras un vaciamiento ganglionar axilar (MIR 00, 02). Los estreptococos de grupo A están entre los pocos patógenos que producen signos de infección de herida quirúrgica y celulitis circundante en las primeras 24 h tras la cirugía. Los estreptococos de grupo A están implicados en aproxima- damente el 60% de los casos de fascitis necrotizante (ver Infec- ciones Tejidos Blandos). Neumonía y empiema Los estreptococos del grupo A son causa ocasional de neumo- nía, generalmente en individuos previamente sanos. Se com- plica con empiema en la mitad de los casos (proporción mucho mayor que en la neumonía neumocócica). 1. Fiebre ≥38.9ºC 2. Hipotensión 3. Rash difuso macular con descamación posterior en 1-2 semanas (incluyendo palmas y plantas) 4. Afectación multisistémica - Hepática (transaminasas ≥2x) - Hematológica (trombopenia ≤100.000/µL) - Renal (BUN o creatinina ≥2x) - Membranas mucosas (hiperemia vaginal, orofaríngea o conjuntival) - Gastrointestinal (vómitos o diarrea al inicio) - Muscular (mialgias severas o CK ≥2x) - SNC: desorientación o alteración nivel conciencia, sin focalidad, fiebre o hipotensión 5. Negatividad de pruebas serológicas o de otro tipo para sarampión, leptospirosis y rickettsiasis, hemocultivos y LCR negativos para microorganismos diferentes a S. aureus Fijaos en que no se requiere evidencia clínica ni microbiológica de una in- fección estafilocócica previa o concomitante para el diagnóstico de SSTE Tabla 2. Definición de caso de síndrome de shock tóxico estafilocócico (MIR 04, 78). Mucho menos preguntados que los estafilococos, además al- gunas de las preguntas vienen del bloque de Pediatría, en rela- ción con faringoamigdalitis, escarlatina… Recordad sobre todo la faringoamigdalitis, su relación con fiebre reumática y glome- rulonefritis (Cardiología y Nefrología) y las infecciones de piel y tejidos blandos. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 35] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Bacteriemia Ocurre en el contexto de una infección estreptocócica localiza- da identificable, especialmente en la fascitis necrotizante. Oca- sionalmente son causa de sepsis puerperal (la causa más frecuente son los estreptococos del grupo B, ver más adelante). Síndrome del shock tóxico estreptocócico A diferencia de los pacientes con síndrome de shock tóxico es- tafilocócico, la mayoría de los pacientes con síndrome de shock tóxico estreptocócico tienen bacteriemia. La infección asociada más frecuente es la infección de tejidos blandos (fascitis necro- tizante, miositis o celulitis). Diagnóstico Se basa en el cultivo de las muestras clínicas. La elevación de los títulos de ASLO y otros anticuerpos anti-es- treptocócicos es muy inespecífica, y sólo indica infección estrep- tocócica reciente (MIR). Tratamiento El tratamiento de elección es la penicilina. Estreptococos del grupo B (S. agalactiae) Son la causa más frecuente de sepsis y meningitis en recién na- cidos, y una causa importante de endometritis y fiebre en puér- peras (MIR 02, 178; MIR 02, 186) (ver Meningitis Bacterianas). La prevención se basa en identificar a las gestantes colonizadas tomando muestras de vagina y recto en la semana 35-37. La administración profiláctica de penicilina durante el parto reduce el riesgo de infección en el recién nacido. Está indicada también, independientemente del resultado del cultivo, en los siguientes casos: historia de parto previo de un bebé que sufrió infección por estreptococo B, bacteriuria por estreptococo B durante el embarazo, trabajo de parto prematuro (<37 semanas), rotura de membranas de >18 h de evolución, o que tienen fiebre du- rante el parto (MIR) (ver manual de Ginecología y Obstetricia). Los resultados de estudios clínicos de fase 1 con una vacuna multivalente conjugada de polisacárido capsular de S. agalactiae sugieren que es segura y altamente inmunogénica. Esta vacuna se administraría a las mujeres durante el embarazo o antes. Estreptococos viridans Forman parte de la flora normal de la boca. Han sido considerados hasta hace pocos años la causa más fre- cuente de endocarditis bacteriana (actualmente parecen haber sido superados por S. aureus). En pacientes neutropénicos es relativamente frecuente la bacte- riemia por estreptococos viridans. El tratamiento de elección es la penicilina, excepto en los pa- cientes neutropénicos, en que se utiliza inicialmente la vancomi- cina por la posibilidad de resistencias. Estreptococos del grupo D En este grupo se incluían los enterococos, que ahora se clasifi- can en un género separado. La única especie (no-enterococo) del grupo con relativa impor- tancia es S. bovis, que produce endocarditis en pacientes con carcinoma de colon (MIR). El tratamiento de elección es la pe- nicilina. Enterococos Epidemiología y clínica Forman parte de la flora digestiva. Producen con frecuencia infecciones urinarias en pacientes debilitados y con instrumentación previa. Son una causa frecuente de bacteriemia nosocomial en pa- cientes con catéteres intravasculares. Son una de las principales causas de endocarditis (10-20% de todos los casos de endocarditis tanto sobre válvula nativa como protésica) (ver Endocarditis). Tratamiento Es dificultado por las frecuentes resistencias. En general, se utiliza un betalactámico (penicilina, ampicilina) en combinación con un aminoglucósido. Si hay resistencia a pe- nicilina se utiliza la vancomicina. Para los enterococos resistentes a betalactámicos y a vancomi- cina no existe terapia bactericida. Quinupristina/dalfopristina es bacteriostático frente a E. faecium, pero ineficaz frente a E. fae- calis. Linezolid es bacteriostático frente a prácticamente todos los enterococos. Resistencias Los enterococos son resistentes a todas las cefalosporinas, por tanto este grupo de antibióticos no debe utilizarse en el trata- miento de estas infecciones. La mayoría de enterococos son re- sistentes a eritromicina. La resistencia de alto nivel a gentamicina es menos frecuente pero va en aumento. Los enterococos pueden ser resistentes a la penicilina por dos- mecanismos: producción de β-lactamasas y alteración de las PBPs.Los enterococos resistentes a vancomicina (VRE), descritos inicialmente a finales de la década de 1980, son ahora frecuen- tes en muchos hospitales. Se han descrito tres fenotipos princi- pales de resistencia: VanA (resistencia de alto nivel a vancomicina y teicoplanina), VanB y VanC (resistencia solo a vancomicina). 1. Aislamiento de Streptococcus pyogenes A. A partir de un sitio normalmente estéril (sangre, LCR, líquido pleural o peritoneal, biopsia de tejido, herida quirúrgica) B. A partir de un sitio no estéril (faringe, esputo, vagina, lesión cutánea superficial) 2. Signos clínicos de severidad A. Hipotensión y B. Dos o más de los siguientes: - Alteración renal (creatinina ≥2 mg/dL o ≥2x) - Coagulopatía (trombopenia ≤100000/µL o CID) - Alteración hepática (transaminasas o bilirrubina total ≥2x) - Síndrome de distress respiratorio del adulto o edema generalizado o derrame pleural o peritoneal con hipoalbuminemia - Rash eritematoso macular generalizado que puede descamar - Necrosis de tejidos blandos (fascitis necrotizante, miositis o gangrena) Cuando se cumplen los criterios 1A, 2A y 2B se clasifica como caso definido. Cuando se cumplen 1B, 2A y 2B se clasifica como caso probable, si no se encuen- tra otra etiología que explique el cuadro. Tabla 3. Definición de caso de síndrome de shock tóxico estreptocócico. Penicilina G benzatina 1.2 mU IM dosis única (MIR 04, 113) Penicilina V 250 mg /8-12 h 10 días VO FARINGITIS E IMPÉTIGO SÍNDROME DEL SHOCK TÓXICO ESTREPTOCÓCICO Penicilina G 2-4 mU /4h IV + clindamicina 600-900 mg/8 h + inmunoglobulina IV 2 g dosis única TRATAMIENTO ERISIPELA Y CELULITIS Severa: Penicilina G 1-2 mU/4 h IV Moderada: Penicilina procaína 1.2 mU/12 h IM FASCITIS NECROTIZANTE Desbridamiento quirúrgico + penicilina G 2-4 mU / 4h IV + clindamicina 600-900 mg/8 h NEUMONÍA Penicilina G 1-2 mU/4 h IV + drenaje del empiema Tabla 4. Tratamiento de las infecciones por S. pyogenes. A diferencia del SST estafilocócico, aquí sí que se exige el aislamiento de la bacteria para el diagnóstico. RECUERDA
Manual A Mir 36 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Infecciones por Streptococcus pneumoniae (neumococo) Epidemiología S. pneumoniae puede colonizar la nasofaringe del 5-10% de adultos y 20-40% de niños sanos. Síndromes clínicos Otitis media y sinusitis S. pneumoniae es la primera (o segunda, tras H. influenzae no tipable) causa de otitis media y sinusitis. Neumonía S. pneumoniae es la causa más frecuente de neumonía adqui- rida en la comunidad. La gran mayoría de adultos con neumonía neumocócica tiene algún factor o enfermedad predisponente, como infección virica respiratoria previa, alcoholismo, malnutrición, enfermedad pul- monar crónica de cualquier tipo, tabaquismo, infección por el VIH, diabetes mellitus, cirrosis hepática, anemia, hospitalización previa por cualquier causa, insuficiencia renal y cardiopatía is- quémica. La clínica es la de una neumonía “típica”, de presentación abrupta con fiebre alta, tos productiva y demostración de un in- filtrado lobar en la RX de tórax (el típico broncograma aéreo sólo se observa en menos de la mitad de casos). El herpes labial, considerado un signo clásicamente asociado a la neumonía neumocócica, aparece en un porcentaje bajo de los casos. El empiema es la complicación más frecuente de la neumonía neumocócica, ocurre en alrededor del 2% de los casos (MIR 05, 126). Cuando por toracocentesis se obtiene líquido franca- mente purulento, o es positiva la tinción de Gram, o el pH es ≤7.1 está indicado el drenaje. El diagnóstico se basa en el examen microscópico del esputo (abundantes leucocitos PMN y cocos grampositivos en pares y cadenas) y el cultivo. El hemocultivo es positivo en alrededor del 25% de casos (MIR) (ver Neumonías). Meningitis S. pneumoniae es actualmente la causa más frecuente de me- ningitis en adultos y, desde que se introdujo la vacuna conju- gada para Haemophilus influenzae b, también en niños de menos de 2 años (excepto en recién nacidos) (ver Meningitis). Otros (poco frecuentes) Endocarditis, pericarditis, artritis séptica, osteomielitis, peritoni- tis, celulitis, conjuntivitis. Tratamiento El problema de las resistencias del neumococo: alrededor del 20% de los aislamientos de neumococo en EEUU presentan sus- ceptibilidad intermedia a penicilina (CMI 0.1-1.0 µg/mL), y 15% son resistentes (CMI ≥2.0 µg/mL). El mecanismo no es la producción de β-lactamasas, sino la alte- ración de la estructura de las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) de la pared celular. Este mecanismo de resistencia afecta también a otros β-lactámicos. Las cepas de susceptibilidad inter- media a penicilina suelen ser resistentes a la mayoría de cefalos- porinas de 1ª y 2ª generación, pero sensibles a las de 3ª. La mitad de las cepas con resistencia de alto nivel a penicilina son también resistentes a las cefalosporinas de 3ª. Hay que tener en cuenta que las definiciones de sensibilidad intermedia o resisten- cia se hacen en base a las concentraciones alcanzables en LCR, por lo que no es lo mismo el tratamiento de una neumonía -en este caso es probable que respondan a penicilinas y cefalospo- rinas- que el tratamiento de una meningitis, en la que hay que aso- ciar necesariamente vancomicina hasta disponer del antibiograma. Aproximadamente la cuarta parte de los aislamientos de neu- mococo en EEUU son resistentes a la eritromicina y los nuevos macrólidos, y un porcentaje similar son resistentes a doxiciclina. Un tercio tienen susceptibilidad reducida a cotrimoxazol. Las nuevas fluorquinolonas siguen siendo altamente eficaces frente al neumococo. Los ketólidos (telitromicina) y la vancomi- cina son uniformemente eficaces. Pautas de tratamiento La amoxicilina (1 g/8 h) trata eficazmente todos los casos ambu- latorios de neumonía neumocócica, excepto aquellos debidos a las cepas con mayor grado de resistencia a penicilina. La eritromicina se ha utilizado mucho, pero el porcentaje actual de resistencias parece desaconsejar su uso rutinario. En los pacientes ingresados con neumonía neumocócica son tra- tamientos adecuados ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina, qui- nolonas y vancomicina (cepas de alta resistencia a penicilina). La infección por el VIH es un factor predisponente tan importante que algunas autoridades recomiendan que cualquier adulto joven con neumonía neumocócica sea testado para VIH. La persistencia de fiebre (incluso de bajo grado) y leucocitosis tras 4-5 días de tratamiento antibiótico apropiado en una neumonía neumocócica sugiere empiema. RECUERDA Figura 3. Toracocentesis. Es un tema importante, que hay que complementar con los de neumonías y meningitis bacterianas, en ambos síndromes, el neumococo es la causa más frecuente. Ojo con el problema de las resistencias que ha dificultado el tratamiento en los últimos años. ENFOQUE MIR Figura 4. Empiema.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 37] INFECCIONES POR BACTERIAS [ La meningitis neumocócica debe tratarse con ceftriaxona (1-2 g/12 h) + vancomicina (500 mg/6 h o 1 g/12 h) (MIR 00F, 112; MIR 99, 65; MIR 98F, 157). Profilaxis Vacuna neumocócica polivalente (23 serotipos, no conjugada): indicada a partir de los 2 años de edad, en pacientes de riesgo, especialmente los esplenectomizados, mayores de 65 años, pa- cientes con enfermedades crónicas debilitantes (diabetes, alco- holismo, insufienciencia renal…), inmunocomprometidos, incluyendo infección VIH (MIR 03, 44; MIR 97, 134). Las vacunas neumocócicas conjugadas (7 serotipos) están indi- cadas en niños <2 años, pero no parecen ofrecer ninguna ven- taja sobre la vacuna no conjugada en adultos. 3.2.- Bacilos Grampositivos Listeria monocytogenes Epidemiología La transmisión por alimentos contaminados parece ser el meca- nismo principal tanto en los casos esporádicos como en los bro- tes epidémicos de listeriosis, aunque el largo período de incubación (2-6 semanas) dificulta la detección de alimentos es- pecíficos implicados (MIR 01, 99). L. monocytogenes puede encontrarse formando parte de la flora gastrointestinal en individuos sanos (MIR 03, 155). Algu- nos acúmulos de casos de listeriosis neonatal de inicio tardío su- gieren transmisión nosocomial de L. monocytogenes. Manifestaciones clínicas Listeriosis en embarazada y neonato Listeriosis en la embarazada Suele diagnosticarse en el 3er trimestre. Es una enfermedad leve, con fiebre, mialgias y astenia. El problema principal es la trans- misión transplacentaria que puede resultar en aborto o enfer- medad neonatal. Listeriosis neonatal Los casos de inicio temprano se manifiestan por sepsis y, en los más severos, por el cuadro denominado granulomatosis in- fantiséptica, caracterizada por abscesos viscerales diseminados. Los casos de inicio tardío se manifiestan más frecuentemente como meningitis. Listeriosis no asociada con embarazo y período neonatal Las condiciones predisponentes más frecuentes en pacientes adultos (salvo embarazadas con listeriosis) son el tratamiento crónico con glucocorticoides, neoplasias hematológicas o tumo- res sólidos (particularmente los pacientes tratados con fludara- bina), diabetes mellitus, hepatopatía, nefropatía y SIDA. Sepsis La infección bacteriémica sin foco evidente es la manifestación clí- nica más frecuente de la listeriosis en pacientes inmunodeprimidos. Infección del SNC Es la segunda manifestación más frecuente, tras la sepsis sin foco aparente. Listeria monocytogenes se ha convertido en una causa cada vez más frecuente de meningitis en personas >60 años e inmuno- comprometidos de todas las edades (MIR 02, 129; MIR 98F, 162; MIR 97F, 01). La meningitis por L. monocytogenes puede presentarse de forma aguda o (menos frecuentemente) de forma subaguda. El LCR muestra pleocitosis, aumento de proteínas y glucosa nor- mal, aunque pueden encontrarse otros patrones. La tinción de Gram es positiva solamente en el 25% de los casos, pero el cul- tivo suele ser positivo. A pesar de su nombre, L. monocytogenes rara vez produce mo- nocitosis, ni en sangre ni en LCR (MIR) (ver Meningitis). Además de la meningitis, menos frecuentemente puede pro- ducirse meningoencefalitis y abscesos. Un cuadro raro es la rom- bencefalitis, caracterizada por parálisis asimétricas de nervios craneales, alteración de la conciencia, signos cerebelosos y dé- ficits sensitivomotores. Otras (poco frecuentes) Endocarditis, infecciones focales de diversa localización, gastro- enteritis. Diagnóstico El diagnóstico de listeriosis invasiva se basa en el cultivo del mi- croorganismo a partir de una muestra que es normalmente es- téril (LCR, sangre, líquido amniótico…). En este apartado encontramos temas importantes, como la lis- teriosis (complementar con las meningitis bacterianas), tétanos (sobre todo la profilaxis) y botulismo (sobre todo el diagnóstico clínico, complementar con Neurología), y la colitis por C. difficile. De todos ellos han salido un número significativo de preguntas. ENFOQUE MIR Figura 5. Transmisión de Listeria monocytogenes. Figura 6. Sepsis neonatal por L. monocytogenes. Recordemos que los estreptococos del grupo B y Escherichia coli son más frecuentes que L. monocytogenes como causa de meningitis y sepsis en el período neonatal. RECUERDA
Manual A Mir 38 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Tratamiento El tratamiento de elección de la listeriosis es la administración in- travenosa de ampicilina. L. monocytogenes no es sensible a las cefalosporinas. Hay que considerar la adición de un aminoglucósido (gentami- cina) en la infección neonatal. El cotrimoxazol es una alternativa en alérgicos a penicilina. Infecciones por Bacillus Junto con Clostridium, son los únicos dos géneros de bacterias de interés médico productoras de esporas. Bacillus tiene meta- bolismo aerobio, Clostridium es anaerobio estricto. Bacillus anthracis (Carbunco) Es una zoonosis que afecta sobre todo al ganado vacuno, cabras y ovejas. La infección se adquiere por contacto con animales in- fectados o a partir de esporas que pueden sobrevivir durante décadas en el suelo. La dispersión de esporas por vía aérea puede causar infección de forma natural (cardadores de la lana, manipulación de heno), pero actualmente es la forma en que se producirían las infecciones en caso de ataque bioterrorista (ver Bioterrorismo). Hay tres formas clínicas, la más frecuente es la cutánea (pústu- la maligna), cuya mortalidad sin tratamiento no supera el 20%, y con tratamiento antibiótico se reduce prácticamente a 0. La forma gastrointestinal es rara. La forma inhalatoria es la más grave. Se manifiesta por engro- samiento mediastínico, derrame pleural, tos, disnea, infiltrados pulmonares y diseminación hematógena. La mortalidad es alta. El diagnóstico se basa en el examen microscópico y cultivo de las muestras clínicas. El tratamiento se hace con penicilina (aunque se teme la posi- bilidad de que, por ingeniería genética, las cepas utilizadas en ataques terroristas sean resistentes a penicilina), ciprofloxacina o doxiciclina. Existe una vacuna compuesta por las toxinas de B. anthracis ob- tenidas a partir de cultivos bacterianos, aunque su eficacia y se- guridad no ha sido bien caracterizada (MIR). Otras especies de Bacillus La única especie de importancia clínica, exceptuando B. anthra- cis, es B. cereus. Esta bacteria es una causa relativamente fre- cuente de gastroenteritis mediada por enterotoxinas (síndrome emético, muy similar al causado por S. aureus, y síndrome dia- rreico) (ver Diarreas). Infecciones por Clostridium Tétanos Patogenia La contaminación de heridas por esporas de C. tetani es pro- bablemente muy frecuente, pero sólo se produce germinación y producción de toxina en las heridas con bajo potencial redox, como ocurre en presencia de tejido desvitalizado, cuerpos extra- ños o infección activa (MIR). La toxina penetra en el sistema nervioso a través de las termi- nales presinápticas de las sinapsis neuromusculares. En el téta- nos local, sólo se afectan los nervios que inervan los músculos de la zona de la herida. El tétanos generalizado (forma más fre- cuente) ocurre cuando la toxina liberada en la herida entra en los linfáticos y vasos sanguíneos y es transportada a distancia hacia las terminales nerviosas. La barrera hematoencefálica im- pide la entrada directa al SNC. La toxina tetánica, también llamada tetanospasmina, llega al soma de la neurona motora por transporte axónico y pasa a tra- vés de las sinapsis para bloquear la liberación de neurotransmi- sores inhibidores a nivel de las terminales presinápticas que conectan con las neuronas motoras. Manifestaciones clínicas El tétanos se caracteriza por aumento del tono muscular y es- pasmos generalizados. El período de incubación medio es de 1 semana. El signo más precoz es el “trismus” (hipertonía de los músculos maseteros). Otro signo típico, por contracción mantenida de los músculos faciales, es la “risa sardónica”. La contractura de los músculos de la espalda produce “opistótonos”. En algunos pacientes se producen convulsiones generalizadas que pueden causar com- promiso respiratorio. El estado mental y la conciencia no se al- teran. En casos severos hay disfunción autonómica, caracterizada por hipertensión, taquicardia, disritmia, hiperpire- xia, sudoración profusa, vasoconstricción periférica, y aumento de los niveles de catecolaminas. El tétanos neonatal ocurre en recién nacidos de madres no in- munizadas, en relación con infección del muñón del cordón um- bilical. Se manifiesta en las 2 primeras semanas de vida y es fatal sin tratamiento. Diagnóstico El diagnóstico de tétanos se basa totalmente en los hallazgos clínicos. C. tetani puede aislarse a partir de heridas de pacien- tes sin tétanos, y con frecuencia no se consigue aislar de heri- das de pacientes con tétanos. El hombre padece la enfermedad pero no la transmite. RECUERDA Figura 8. Patogenia de la toxina tetánica. Trasporte retrógrado de toxina tetánica Placa motora Bloqueo de interneuronas inhibitorias Puede haber fiebre porque la contracción muscular produce calor y por la disfunción autonómica. RECUERDA Figura 7. Gram de Listeria.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 39] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Tratamiento Antibióticos Se prefiere el metronidazol a la penicilina porque esta última muestra actividad antagonista del GABA y, teóricamente, podría empeorar las contracturas y convulsiones. Antitoxina (inmunoglobulina humana antitetánica) Aunque no neutraliza la toxina que ya ha penetrado en las ter- minales nerviosas, su administración ha demostrado disminuir la mortalidad. Debe administrarse lo antes posible. Medidas de soporte Para el control de los espasmos musculares se prefiere el dia- zepam. En casos severos puede ser necesario el uso de blo- queantes neuromusculares y ventilación mecánica. Pronóstico La duración del tétanos es 4-6 semanas. La mortalidad con ma- nejo adecuado es de alrededor del 10%. Los pacientes deben vacunarse tras su recuperación, ya que la infección natural no genera inmunidad. Botulismo Patogenia El botulismo se debe a la acción de la toxina botulínica (hay 8 tipos diferentes, las más frecuentes A, B y E) sobre las termina- ciones nerviosas colinérgicas (donde llega por vía sanguínea) bloqueando la liberación de acetilcolina. Esto incluye las sinapsis neuromusculares y las sinapsis colinérgicas del SN vegetativo. La toxina alcanza el torrente circulatorio por ingestión (botulis- mo clásico), por producción en el tubo digestivo (botulismo in- fantil) o en una herida colonizada por la bacteria (botulismo de heridas). La inhalación es otra vía potencial, en relación con po- sibles ataques bioterroristas (ver Bioterrorismo). Manifestaciones clínicas Botulismo alimentario (clásico) Actualmente la mayor parte de casos de botulismo clásico se re- lacionan con conservas vegetales de preparación casera que contienen toxina botulínica preformada (la toxina es termolá- bil, pero las esporas de C. botulinum son muy resistentes al calor, germinan durante el período de almacenamiento y acu- mulan toxina en el alimento). El período de incubación es habitualmente de 18-36 h. Los síntomas iniciales suelen ser diplopia, disartria, disfonía y/o disfagia, seguido de parálisis simétrica descendente que puede producir compromiso respiratorio. Puede acompañarse de náu- sas, vómitos y dolor abdominal. Hay también signos de bloqueo colinérgico vegetativo (visión borrosa, mareos, sequedad de mu- cosas, pupilas dilatadas, estreñimiento e incluso íleo paralítico y retención urinaria). No hay alteraciones sensitivas, ni fiebre, ni al- teración del nivel de conciencia. Botulismo de heridas El botulismo de heridas semeja clínicamente al clásico, salvo que el período de incubación es más largo (media de 10 días) y están ausentes los síntomas gastrointestinales. La herida puede tener un aspecto inocente. Botulismo infantil También denominado botulismo intestinal. Se produce por in- gestión de esporas (p. ej. en la miel) que germinan en el tubo di- gestivo del lactante y proliferan (facilitado por la inmadurez de la flora intestinal) produciendo toxina in situ. La gravedad es va- riable. Se ha sugerido que puede ser la causa de algunos casos de muerte súbita del lactante. El botulismo intestinal en adultos es muy raro. Diagnóstico La confirmación definitiva se obtiene demostrando la toxina en la sangre del paciente por inoculación en ratones. La demostra- ción de toxina en vómito, fluido gástrico o heces es altamente sugestiva, ya que la bacteria no suele encontrarse en la flora normal. Tratamiento Medidas de soporte vital, incuyendo intubación y ventilación mecánica en casos de fracaso respiratorio. Antitoxina (origen equino) para neutralizar la toxina circulante. Eméticos, laxantes, enemas (eliminar la toxina que pueda que- dar en el tubo digestivo). Antibióticos (penicilina, sólo se recomienda en el botulismo de heridas, aunque su utilidad real no ha sido demostrada). Pronóstico La mortalidad con un tratamiento adecuado se ha reducido mucho, es actualmente próxima al 7,5%. En algunos casos, per- siste debilidad muscular y disfunción del SN autónomo desde varios meses a 1 año. Profilaxis Lo más importante es tomar medidas que aseguren la destruc- ción de las esporas durante el procesamiento de los alimentos para conservas. En el caso de las conservas caseras, hervirlas poco antes de consumirlas (10 min a 100ºC) garantiza la des- trucción de la toxina que pudieran contener. En lactantes se desaconseja la ingesta de miel. Existe una vacuna pentavalente (A-E) que no se utiliza habitual- mente. Gangrena gaseosa y otras infecciones por Clostridium Más de 30 especies del género Clostridium colonizan habitual- mente la mucosa del colon, de ellas la más abundante es C. ra- Figura 9. Tétanos infantil. No, sólo si última dosis hace >10 años HERIDA PEQUEÑA, LIMPIA Desconocida o <3 dosis Sí INDICACIONES DEL TOXOIDE TETÁNICO E INMUNOGLOBULINA ANTITETÁNICA VACUNACIÓN PREVIA OTRAS HERIDAS TOXOIDE IG TOXOIDE IG No Sí Sí ≥3 dosis No, sólo si última dosis hace >5 años No No Tabla 5. Profilaxis antitetánica (MIR). Debe considerarse el diagnóstico de botulismo en pacientes con parálisis simétrica descendente, afebriles y mentalmente intactos. No hay alteraciones sensitivas y, al principio, los reflejos tendinosos permanecen normales. RECUERDA Tanto en el tétanos como en el botulismo es normal el nivel de conciencia y el LCR. RECUERDA
Manual A Mir 40 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com mosum, seguida por C. perfringens. Las especies más frecuen- temente aisladas en infecciones humanas son C. perfrin-gens, C. novy y C. septicum. Cuadros clínicos Infecciones de la piel y tejidos blandos En muchos casos las heridas pueden contaminarse con esporas de Clostridium, sin signos de infección. En otros casos se produce una infección localizada (celulitis anaeróbica) sin signos sistémicos. En casos más severos la celulitis progresa y se produce fascitis necrotizante, cuando se afecta el tejido muscular tenemos el cuadro completo de gangrena gaseosa. La afectación sisté- mica en estos casos es severa y el desenlace es frecuentemente fatal (ver Partes Blandas). Infecciones intestinales Toxiinfección alimentaria: Causada por la enterotoxina de C. perfringens tipo A. Es una de las causas más frecuentes de gastroenteritis aguda (junto con Salmonella, Campylobacter, S. aureus…) (ver Diarreas). Enteritis necrotizante: Causada por la toxina‚ de C. perfringens tipo C. Se caracteriza- por dolor abdominal agudo, diarrea sanguinolenta, vómitos, shock y peritonitis, la mortalidad es del 40%. Infecciones profundas supurativas Con frecuencia se aislan clostridia, junto con otros anaerobios y aerobios facultativos en abscesos intraabdominales y de otras localizaciones, empiemas y otras infecciones. Se han relaciona- do las infecciones por C. septicum con algunas neoplasias ma- lignas, especialmente de colon. Bacteriemia y sepsis Con frecuencia la bacteriemia es transitoria, en relación con in- fecciones en tracto digestivo, vía biliar o útero. En raras ocasio- nes se desarrolla sepsis con desenlace fatal, más frecuentemente como complicación de infección uterina tras aborto séptico. Tratamiento Penicilina + clindamicina. En la gangrena gaseosa es fundamen- tal el desbridamiento quirúrgico y la excisión de tejido necrótico. Se discute la utilidad real del oxígeno hiperbárico. Colitis por Clostridium difficile C.difficile es la causa más frecuente de diarrea infecciosa aso- ciada al uso de antibióticos (MIR 03, 149; MIR 98F, 151), su- cede habitualmente en el ámbito hospitalario o en pacientes insitucionalizados en centros donde reciben cuidados crónicos (residencias,...) y adopta en su forma más severa el aspecto ma- croscópico de colitis con pseudomembranas sobre la mucosa colónica. La presencia de éstas no es patognomónica pero sí al- tamente sugestiva de esta entidad. El antibiótico con mayor po- tencial para inducirlo es la clindamicina y las cefalosporinas y betalactámicos son los responsables del mayor número de casos debido a su uso masivo. La enfermedad sucede cuando C.difficile coloniza la mucosa co- lónica y, en el paso de esporas a estado vegetativo, produce las toxinas A y B (C.difficile no invade la mucosa). El espectro clínico de la enfermedad varía desde formas leves de diarrea acuosa autolimitada hasta formas de megacolon tó- xico, íleo, sepsis e incluso perforación de víscera hueca con alta mortalidad, no siendo habitual la presencia de hematoquecia. El diagnóstico se basa en la detección de las toxinas en heces (MIR 01, 93; MIR 00, 138; MIR 98, 25). Los factores de mal pronóstico son: la edad avanzada (>65), hi- poalbuminemia, leucocitosis e incremento de la creatinina sérica. Tratamiento Tradicionalmente se ha asumido el metronidazol por vía oral como fármaco de primera elección y de una potencial primera recidiva por supuestas ventajas en cuanto a la selección de en- terococos resistentes a vancomicina. Sin embargo, a día de hoy, la evidencia de que se dispone permite afirmar que: - La vancomicina por vía oral ha demostrado ser superior (en cuanto a morbimortalidad) al metronidazol en los casos gra- ves, por lo que es el tratamiento de elección en estos casos. - En los casos leve-moderados, vancomicina parece ser igual- mente superior, aunque en estos casos sigue recomendándose metronidazol. Incluso en casos leves, podría no ser ni siquiera necesario el uso de antibioterapia. - No está claro que el uso de metronidazol frente a vancomi- cina suponga una ventaja en cuanto a la selección de entero- cocos resistentes a vancomicina. - La tasa de recidivas es similar con ambos. - La mayor ventaja del metronidazol es su precio. 3.3.- Cocos gramnegativos (Neisseria) Infecciones por Neisseria meningitidis (meningococo) Clasificación - Serogrupo A, epidemias en África subsahariana y otros países en desarrollo. - Serogrupo B, casos esporádicos en países industrializados. - Serogrupo C, brotes epidémicos en países industrializados. - Serogrupos Y y W-135 más frecuentes en pacientes con neu- monía. Síndromes clínicos Meningitis N. meningitidis es la causa más frecuente de meningitis en niños y jóvenes entre 2 y 20 años de edad (MIR 03, 202) (ver Menin- gitis Bacterianas). Meningococcemia Lo más frecuente es que coexistan meningococcemia y meningi- tis, pero el 30% de pacientes con enfermedad meningocócica tienen meningococcemia sin meningitis clínicamente aparente. El LCR puede ser normal y el cultivo del LCR negativo. El dato clínico más característico es el rash, que comienza como un exantema maculopapular difuso simulando un exantema ví- rico y rápidamente se convierte en petequial. El meningococo hay que estudiarlo conjuntamente con el tema de meningitis bacterianas y el gonococo con las ETS. Han salido bastantes preguntas sobre la profilaxis antibiótica de la menin- gitis meningocócica y las alteraciones del sistema del comple- mento relacionadas con estas infecciones. ENFOQUE MIR Figura 10. Clostridium.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 41] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Otras (menos frecuentes) Infección respiratoria superior, artritis, neumonía, conjuntivitis… Relación con deficiencias del sistema del complemento Las deficiencias de componentes tardíos del complemento (C5 a C9), se asocian a enfermedad meningocócica frecuente pero menos severa (MIR 02, 206), a edad más tardía y con serogru- pos infrecuentes, en algunos casos recurrente. El déficit de un factor de la vía alterna del complemento, la pro- perdina (ligado a X), se asocia a enfermedad meningocócica ful- minante. Diagnóstico Se basa en la demostración (cultivo, detección de antígenos o ADN) de N. meningitidis a partir de LCR, sangre u otra muestra habitualmente estéril. La tinción de Gram en el LCR es positiva en un 85% de los casos de meningitis meningocócica. La detec- ción de polisacárido capsular por aglutinación de látex es menos sensible. La PCR es la técnica con mayor sensibilidad. Tratamiento El antibiótico de elección es cefotaxima o ceftriaxona. Clásicamente se recomendaba la penicilina G, una vez confir- mada la etiología, pero han aumentado las cepas parcialmente resistentes a este antibiótico, lo cual limita su uso. Profilaxis Quimioprofilaxis en contactos de un caso con enfermedad meningocócica: rifampicina (2 días); ciprofloxacina, ofloxacina, ceftriaxona, azitromicina (dosis única). La rifampicina no se re- comienda en mujeres embarazadas (en este caso, se administra espiramicina (MIR 00, 237; MIR 00F, 112). Vacunas No existen para serogrupo B. Vacuna tetravalente (A, C, W-135, Y). Nuevas vacunas conjugadas (C; A, C; A, C, W-135,Y). Aislamiento Se recomienda que los pacientes hospitalizados con enfermedad meningocócica permanezcan en aislamiento respiratorio las pri- meras 24 h (MIR). Infecciones por Neisseria gonorrhoeae (gonococo) Cuadros clínicos Infección genital La infección gonocócica produce las mismas manifestaciones (uretritis, epididimitis en el varón; cervicitis mucopurulenta, en- dometritis, enfermedad inflamatoria pélvica en la mujer) que la infección genital por Chlamydia trachomatis, y aunque las in- fecciones gonocócicas suelen ser más sintomáticas, es impo- sible diferenciarlas clínicamente. En el 40% de los casos coexiste la infección con N. gonorrhoeae y C. trachomatis (ver ETS). Otras infecciones en mucosas Por contacto directo, en relación con determinadas prácticas se- xuales, se puede producir infección anorrectal o faríngea. Tam- bién puede producirse infección conjuntival en adultos, generalmente por autoinoculación a partir de una infección genital. Infección en embarazadas y neonatos La gonorrea en el embarazo puede tener consecuencias adver- sas para el mismo (rotura prematura de membranas, parto pre- maturo, corioamnionitis…). La infección neonatal (adquirida en el canal del parto) se mani- fiesta por oftalmia neonatorum (se previene mediante colirio o pomada oftálmica de eritromicina o tetraciclina en el momen- to del nacimiento). También es posible la infección de otras mu- cosas (vaginal, rectal, respiratoria), generalmente asintomática, y la infección gonocócica diseminada (artritis séptica). Artritis gonocócica (Infección Gonocócica Diseminada - IGD) Las cepas productoras de IGD resisten la acción bactericida del suero y generalmente no producen inflamación en la mucosa genital. Con frecuencia son de serotipo Por1A, altamente sus- ceptibles a la penicilina, y tienen requerimientos nutricionales especiales (auxotipo AHU) que los hacen más exigentes y más difíciles de cultivar. La IGD es más frecuente en mujeres (dos tercios del total). Hasta el 13% de los pacientes con IGD tienen déficit del com- plemento. Clásicamente, la IGD se ha clasificado en dos fases: una primera fase bacteriémica (no siempre evidente), caracterizada por fie- bre, lesiones cutáneas (pápulas, pústulas) y poliartralgias / teno- sinovitis (MIR), y una segunda fase localizada (artritis séptica). La artritis gonocócica suele afectar una o dos articulaciones, en orden de frecuencia rodillas, muñecas, tobillos y codos. El gonococo es considerado la causa más frecuente de artritis séptica en adultos jóvenes. Diagnóstico En la uretritis gonocócica del varón, la tinción de Gram del exu- dado uretral (se observan diplococos gramnegativos intracelula- res, es decir, en el interior de los neutrófilos) es diagnóstica (MIR La ausencia de meningitis en un paciente con meningococcemia es un signo de mal pronóstico. RECUERDA Figura 11. Meningococcemia. Hay que descartar deficiencia de componentes del complemento en pacientes con historia familiar de enfermedad diseminada meningocócica o gonocócica, o con enfermedad recurrente, en aquellos >15 años o infectados con serogrupos distintos al A, B o C, y en familiares de pacientes con déficit conocido del complemento (MIR). RECUERDA En la mayoría de los casos de artritis gonocócica no hay poliartralgias ni lesiones cutáneas previas, lo cual hace imposible distinguir clínicamente la artritis gonocócica de la artritis séptica de otra etiología (MIR). RECUERDA
Manual A Mir 42 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com 00, 139; MIR 98F, 186). En la mujer, el examen microscópico no es definitivo, y se pre- cisa el cultivo (medio de Thayer-Martin o equivalente). Se dispone de pruebas de PCR, muy sensibles y específicas, que pueden aplicarse incluso a muestras de orina, evitando la nece- sidad de utilizar torunda uretral o endocervical. Se han comer- cializado kits que detectan simultáneamente ADN de N. gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. En la IGD deben obtenerse hemocultivos y cultivo de líquido si- novial. En caso de haber lesiones cutáneas, el cultivo de las mis- mas es poco rentable (se aíslan gonococos en menos del 5% de los casos). Tratamiento Infección local no complicada De elección: Ceftriaxona 125 mg IM dosis única. Alternativas: Quinolonas (Ciprofloxacina 500 mg, ofloxacina 400 mg, levo- floxacina 250 mg) VO dosis única. Cefixima 400 mg VO dosis única. Espectinomicina 2 g IM dosis única. Si no se ha descartado infección por Chlamydia, asociar a lo an- terior azitromicina 1 g VO dosis única o doxiciclina 100 mg/12 VO 7 días (MIR 01, 92). Infección diseminada Ceftriaxona 1 g IM o IV/24 h. En alérgicos a penicilina, quinolonas (ciprofloxacina 500 mg, ofloxacina 400 mg o levofloxacina 500 mg) IV/12 h o especti- nomicina 2 g IM/12 h (MIR 05, 134). 3.4.- Bacilos y cocobacilos gramnegativos Moraxella catarrhalis Es un cocobacilo gramnegativo de la flora normal respiratoria. Se considera la tercera causa más frecuente de otitis media, tras Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae no tipa- ble. También es una causa frecuente de sinusitis (ver Infeccio- nes Respiratorias). Es una causa frecuente de exacerbaciones en pacientes con en- fermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), puede causar traqueobronquitis purulenta y neumonía en estos pacientes. Responde bien al tratamiento con amoxicilina/clavulánico. Haemophilus Haemophilus influenzae Clasificación y cuadros clínicos Hay que distinguir entre las cepas capsuladas (tipables), entre las que destaca el tipo b, que producen infecciones (meningitis, epiglotitis) en niños menores de 6 años (MIR); y cepas no cap- suladas (no tipables), que producen infecciones respiratorias (neumonía en adultos, exacerbaciones en EPOC, otitis media en la infancia y sinusitis en niños y adultos) y también pueden ser causa de sepsis puerperal y bacteriemia neonatal (MIR 01, 97). Epidemiología La introducción de la vacunación infantil obligatoria (vacuna conjugada) con polisacárido capsular de H. influenzae tipo b (Hib) ha supuesto una drástica disminución de la frecuencia de infecciones por Hib (meningitis y epiglotitis en niños pequeños) (MIR 03, 86). Diagnóstico Se basa en el cultivo (LCR, otras muestras habitualmente esté- riles). La detección de polisacárido capsular por aglutinación de látex, coaglutinación o ELISA es otra posibilidad, especialmente útil en pacientes que han recibido ya antibióticos y en los que el cultivo puede ser negativo. Tratamiento Meningitis y epiglotitis por Hib: Ceftriaxona o cefotaxima. Otitis media, sinusitis, neumonía, exacerbaciones de EPOC: Distintas opciones (amoxicilina/clavulánico, cotrimoxazol, cefa- losporinas 2º, azitromicina, claritromicina, quinolonas). Profilaxis Vacuna conjugada Hib, en calendario vacunal, 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses, otra dosis a los 12-15 meses.Quimioprofilaxis con ri- fampicina en contactos (innecesaria si todos los niños <4 años potencialmente expuestos están correctamente vacunados) (ver Meningitis Bacterianas y Neumonías). Otras especies de Haemophilus H. influenzae biogrupo aegyptius Produce conjuntivitis y un cuadro potencialmente severo deno- minado fiebre purpúrica brasileña. H. ducreyi Produce el chancroide o chancro blando (MIR). Es una causa frecuente de úlceras genitales en países en des- arrollo. Se trata con azitromicina 1 g VO dosis única. Alternativas son ceftriaxona, ciprofloxacina o eritromicina (ver ETS). Otras Incluidas en grupo HACEK. Grupo HACEK Son bacilos gramnegativos difíciles de cultivar, que habitan en la cavidad oral y pueden causar infección localizada pero tam- bién infecciones sistémicas severas, especialmente endocardi- tis. Las endocarditis por HACEK se caracterizan por alta frecuencia de complicaciones embólicas, aneurismas micóticos e insuficiencia cardíaca (ver Endocarditis Infecciosa). El grupo está formado por: - Haemophilus (H. aphrophilus, H. parainfluenzae, H. paraph- rophilus). Son la principal causa de endocarditis por HACEK. - Actinobacillus actinomycetemcomitans. Causa infección pe- riodontal y ocasionalmente endocarditis. - Cardiobacterium hominis. Afecta más frecuentemente la vál- vula aórtica. - Eikenella corrodens. Relacionada con mordeduras humanas (MIR 00, 6). - Kingella kingae. Causa osteomielitis y artritis séptica en niños <2 años, y endocarditis en niños mayores y adultos. El tratamiento, en general, es la ceftriaxona. Legionella Epidemiología La aspiración es el modo predominante de entrada, pero no está claro si Legionella llega al pulmón vía colonización orofaríngea o directamente al beber agua contaminada. La aerosolización a partir de contenedores de agua, incluyendo nebulizadores y hu- midificadores también ha sido implicada. Muchos estudios han situado a Legionella entre el “top-4” de causas de neumonía extrahospitalaria (por detrás de S. pneu- moniae, H. influenzae y Chlamydia pneumoniae). Legionella es responsable del 10-50% de neumonías nosoco- miales si el sistema de agua del hospital está colonizado por la bacteria. Debe sospecharse Legionella como causa de una neu- monía si el paciente ha estado hospitalizado en los días previos (MIR 99, 246). Los factores de riesgo más comunes para la neu- monía por Legionella son el tabaco, enfermedad pulmonar cró- En este apartado destaca principalmente la Legionella, que hay que estudiar con atención, conjuntamente con el tema de neu- monías. No olvidar Haemophilus, aunque ha perdido importan- cia clínica gracias a la vacuna Hib (ahora son más frecuentes las infecciones por cepas no capsuladas, no tipables). ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 43] INFECCIONES POR BACTERIAS [ nica, edad avanzada e inmunosupresión (incluyendo trata- miento con glucocorticoides) (MIR). Manifestaciones clínicas Neumonía (enfermedad de los legionarios) (Ver Neumonías) (MIR 06, 129). Aunque incluída en el diagnóstico diferencial de la denomina- da “neumonía atípica” (junto con Chlamydia pneumoniae, C. psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii y algunos virus), la neumonía por legionella es habitualmente más severa y con frecuencia requiere hospitalización y cuidados intensivos. El período de incubación es de 2-10 días. Fiebre de Pontiac Es un cuadro agudo pseudogripal autolimitado, caracterizado por fiebre y mialgias. No precisa tratamiento antibiótico. El diag- nóstico se confirma por serología, demostrando seroconversión. Legionelosis extrapulmonar La localización extrapulmonar más frecuente es el corazón (mio- carditis, pericarditis, endocarditis sobre válvula protésica). Diagnóstico La prueba diagnóstica más utilizada actualmente para Legionella es la detección de antígeno en orina, que sólo es positiva para el serogrupo 1 de L. pneumophila (MIR), el cual constituye el 70% de las neumonías por Legionella. La tinción de Gram del esputo muestra abundantes neutrófilos pero no se ven bacterias. La tinción con anticuerpos fluorescen- tes es específica pero poco sensible. El método definitivo es el cultivo en medio BCYE (MIR 07,230). La serología es útil con fines epidemiológicos, ya que da el diagnóstico con carácter retrospectivo (pueden ser necesarias 12 semanas entre la 1ª y la 2ª muestra para demostrar serocon- versión). Un título >1:128 en una única determinación en un paciente con neumonía es sugestivo (pero no confirmatorio). Tratamiento Los nuevos macrólidos (especialmente la azitromicina) y las quinolonas “respiratorias” (levofloxacina, moxifloxacina) son en la actualidad los antibióticos de elección en el tratamiento de las infecciones por Legionella y son eficaces en monoterapia (MIR, 07,126; MIR 07, 128; MIR). La eritromicina ha quedado obsoleta en el tratamiento de las infecciones por Legionella, sin embargo encontraréis muchas preguntas MIR anteriores en que la respuesta es eritromicina, por supuesto no está la azitromicina como otra opción, y tam- poco las quinolonas (MIR 99F, 28; MIR 99, 109; MIR 98F, 195; MIR 97F, 24). Las quinolonas son el fármaco preferido en los pacientes tras- plantados con infección por Legionella, dado que tanto los ma- crólidos como la rifampicina interactúan farmacológicamente con ciclosporina y tacrolimus. Antes de la aparición de las quinolonas activas frente a Legione- lla, se usaba en los casos graves la asociación de macrólido más rifampicina. Hoy en día, en estos casos graves se asocia quino- lona más macrólido (preferentemente azitromicina), y debe evi- tarse asociar rifampicina a quinolonas tipo Levo o Moxifloxacino, porque la rifampicina potencia el metabolismo de éstas. Pronóstico La mortalidad en la enfermedad de los legionarios adquirida en la comunidad en pacientes inmunocompetentes con trata- miento antibiótico apropiado y precoz oscila entre 0 y 11%. Sin tratamiento, la cifra puede alcanzar el 31%. En pacientes inmu- nodeprimidos sin tratamiento precoz adecuado la mortalidad alcanza el 80%. Profilaxis Se recomienda hacer periódicamente cultivos para Legionella en el suministro de agua de los hospitales. La desinfección del agua puede hacerse por distintas técnicas, la más sencilla es el sobrecalentamiento del agua (70-80ºC en el punto de salida) dejando correr el agua a través de los grifos durante 30 minutos (MIR 01F, 199). La eritromicina ha quedado obsoleta en el tratamiento de las infecciones por Legionella, sin embargo encontraréis muchas preguntas MIR anteriores en que la respuesta es eritromicina, por supuesto no está la azitromicina como otra opción, y tam- poco las quinolonas (MIR 99F, 28; MIR 99, 109; MIR 98F, 195; MIR 97F, 24). RECUERDA Figura 13. Inmunofluorescencia de Legionella. Figura 12. Legionella. - Diarrea - Alteraciones neurológicas (cefalea, confusión, letargia) - Fiebre alta (>40ºC) - Neutrófilos abundantes en las secreciones respiratorias con tinción de Gram negativa - Hiponatremia (Na <131 meq/L) - Ausencia de respuesta a antibióticos β-lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) y aminoglucósidos - Contaminación conocida por Legionella del agua potable de la zona - Inicio de síntomas en los 10 días posteriores al alta hospitalaria Tabla 6. Datos que orientan al diagnóstico de neumonía por Legionella.
Manual A Mir 44 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com 3.5.- Bacilos gramnegativos entericos Infecciones por enterobacterias La familia Enterobacteriaceae hace referencia a un conjunto de géneros de bacilos gramnegativos que se caracterizan por: - No formar esporas. - Son anaerobios facultativos. - Fermentan glucosa y otros azúcares. - Reducen nitratos a nitritos. - Producen catalasa pero no oxidasa. - La inmensa mayoría son móviles (flagelos). Dentro de esta familia están los siguientes géneros y sus respec- tivas especies: Citrobacter, Enterobacter, Edwarsiella, Escheri- chia, Klebsiella, Morganella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella y Yersinia (así como otros de mucho menos in- terés como Plesiomonas, Pantoea y Hafnia). Hay que destacar que el género Pseudomonas no pertenece a la familia de las enterobacterias. El término de Enterobacterias es un término antiguo y que puede inducir al error por muchos motivos: muchas de las espe- cies de esta familia nunca son flora intestinal (ejemplo, S. dysen- teriae). Además, muchos patógenos intestinales como los integrantes, por ejemplo, del género Vibrio o Pseudomonas, se denominan a veces “bacilos entéricos”; otro punto de confu- sión, por último, es que en muchas ocasiones especies de esta familia Enterobacteriaceae pueden encontrarse en el medio am- biente sin relación alguna con el tubo digestivo de los humanos. Los bacilos gramnegativos, ya sean Enterobacterias o bacilos gramnegativos no fermentadores, se sitúan a la cabeza en la lista de etiología de neumonías nosocomiales en la mayoría de las series (MIR 2007,125). Infecciones intestinales por Escherichia coli (Ver Diarreas). Se han descrito 6 “patotipos” diferentes de E. coli causantes de infecciones intestinales. E. coli productor de toxina Shiga (ECTS) = E. coli entero- hemorrágico (ECEH) Causa colitis hemorrágica y síndrome urémico-hemolítico. O157:H7 es el serotipo más frecuente, aunque otros serotipos también han sido implicados. Las cepas O157 son la cuarta causa identificada más frecuente de diarrea bacteriana en EEUU (tras Campylobacter, Salmonella y Shigella). La colitis hemorágica por ECTS se caracteriza por diarrea sangui- nolenta (90%), dolor abdominal y leucocitos en heces (70%). Habitualmente no hay fiebre. Es generalmente autolimitada (5- 10 días). Puede complicarse con síndrome urémico-hemolítico (SUH), 2-14 días tras la diarrea, en 2-8% de los casos, afectando más frecuentemente a niños pequeños y ancianos. Se estima que >50% de los casos de SUH en EEUU están causados por ECTS. Debe evitarse el tratamiento antibiótico en las infecciones por ECTS, ya que los antibióticos pueden aumentar la incidencia de SUH (posiblemente por aumento de la liberación de toxina Shiga). E. coli enterotoxigénico (ECET) Es la causa más frecuente de la “diarrea del viajero” (MIR 02, 126). La diarrea se debe a la acción de dos enterotoxinas, ter- molábil (activa adenilciclasa) y termoestable (activa guanilatoci- clasa) sobre los enterocitos. E. coli enteropatogénico (ECEP) Es una causa importante de diarreas en niños pequeños en paí- ses en desarrollo. E. coli enteroinvasivo (ECEI) Es una causa rara de diarrea, clínica y patogénicamente muy si- milar a la causada por Shigella. E. coli enteroagregantes (ECEA) y difusamente adheren- tes (ECDA) Descritas en países en desarrollo, producen diarreas en niños, y también son causa de diarrea del viajero. Infecciones extraintestinales por E. coli E. coli es el bacilo gramnegativo, que con más frecuencia causa infecciones extraintestinales tanto a nivel ambulatorio como en hospitales y centros de cuidados crónicos. Infecciones urinarias E. coli es el patógeno más prevalente en todos los síndromes de infección del tracto urinario en todo tipo de pacientes (MIR 06, 227; MIR 98, 215). La progresión a pielonefritis es frecuente en mujeres embaraza- das con cistitis. Infecciones abdominopélvicas Las infecciones abdominales / pélvicas por E. coli son las segun- das en frecuencia (tras las infecciones urinarias) puede manifes- tarse como peritonitis primaria y secundaria, peritonitis asociada a diálisis peritoneal, diverticulitis, apendicitis, abscesos, colangi- tis/colecistitis… Neumonía E. coli no es una causa frecuente de neumonía. En las neumo- nías nosocomiales por bacilos gramnegativos, E. coli es la 3ª ó 4ª especie más frecuentemente aislada. Meningitis E. coli es una de las dos causas principales de meningitis neo- natal (junto a Streptococcus de grupo B), la mayoría por cepas con antígeno capsular K1 (ver Meningitis Bacterianas). Bacteriemia y sepsis A pesar de ser una de las causas más frecuentes de bacterie- mia, E. coli rara vez produce endocarditis o infecciones de aneu- rismas o injertos vasculares. E. coli y Staphylococcus aureus son las bacterias más frecuente- mente aisladas en hemocultivos con significación clínica. En el caso de E. coli, su presencia en sangre se acompaña típicamen- te del síndrome de sepsis. El tracto urinario es el origen más fre- cuente de la bacteriemia por E. coli. El abdomen es el segundo, seguido de tejidos blandos, hueso e infecciones pulmonares. Infecciones de piel, tejidos blandos y sistema musculoes- quelético E. coli participa frecuentemente en las infecciones polimicro- bianas de úlceras de decúbito, o de úlceras diabéticas; ocasio- nalmente causa celulitis secundaria a quemaduras o heridas quirúrgicas, osteomielitis, artritis séptica…(ver Bacteriemia y Sepsis). Tratamiento Hasta hace relativamente poco, E. coli era susceptible a muchos antibióticos y su tratamiento era sencillo. Ahora, el aumento de resistencia a ampicilina desaconseja su uso empírico, incluso en infecciones adquiridas en la comunidad. Los niveles de resistencia a cefalosporinas de 1ª generación y cotrimoxazol están aumentando (10-40%). El cotrimoxazol ha sido tratamiento empírico de elección en las cistitis no compli- cadas, su eficacia es previsible que disminuya. También se ha detectado resistencia creciente (30-40%) a amo- xicilina/clavulánico y piperacilina. Afortunadamente, las tasas de resistencia a cefalosporinas (2ª, 3ª y 4ª generación), quinolonas, aztreonam, carbapenems (imi- penem) y aminoglucósidos son generalmente <10%. De este importante y amplio grupo de bacterias, las más pre- guntadas son, con diferencia, Salmonella y Pseudomonas. Aten- ción especial a la fiebre tifoidea y a las infecciones más características de Pseudomonas aeruginosa y su tratamiento. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 45] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Infecciones extraintestinales Klebsiella Clásicamente Klebsiella pneumoniae ha sido asociada con neu- monía adquirida en la comunidad, principalmente en alcohóli- cos. Actualmente, la mayoría de casos ocurren en hospitales y residencias de ancianos. La neumonía por Klebsiella afecta a alcohólicos, diabéticos y personas con enfermedad pulmonar crónica. La presentación clásica es infiltrado lobar con abombamiento de cisura. Las tasas de resistencia son aún bajas para quinolonas, cefepime y amikacina (ver Neumonías). Proteus Las especies del género Proteus presentan la peculiaridad de producir ureasa. Ésta es capaz de escindir la urea produciendo amonio, que, al alcalinizarse la orina, precipita en forma de es- truvita (fosfato amónicomagnésico), y forma los cálculos corali- formes, asociados típicamente a historia de infecciones urinarias más o menos complicadas por Proteus (MIR 2007,100). El 90% de las infecciones por bacterias de este género son cau- sadas por P. mirabilis, solo un 10% por P. vulgaris, habitual- mente más resistente a los antibióticos. Infecciones por Salmonella Clasificación y patogenia El género Salmonella contiene más de 2300 serotipos que se denominan como si fueran especies. S. typhi y S. paratyphi tienen reservorio estrictamente humano y causan fiebre entérica (MIR 02, 122). El resto de serotipos son zoonóticos y causan gastroenteritis agudas. La dosis infectiva de Salmonella varía entre 103 y 106 bacterias. El antígeno Vi está restringido a S. typhi y S. paraptyphi C. Fiebre entérica (=fiebre tifoidea) Epidemiología La transmisión es habitualmente por alimentos o agua conta- minada, aunque es posible la transmisión directa de persona a persona. La fiebre entérica es endémica en muchos países en desarrollo y muchos de los casos que se diagnostican en paises desarrollados son importados (inmigración, personas que viajan a zonas endémicas). Manifestaciones clínicas Fiebre alta prolongada, dolor abdominal (sólo 20-40% al ini- cio), diarrea o estreñimiento, hepatoesplenomegalia, epistaxis, bradicardia relativa, roséola. La roséola es evidente en un 30% de pacientes al final de la 1º semana y desaparece en 2-5 días sin dejar rastro. En casos no tratados, en la 3ª-4ª semana de evolución pueden aparecer las complicaciones severas (perforación intestinal, he- morragia digestiva). Aproximadamente 1-5% de los pacientes se convierten en por- tadores crónicos (porcentaje mayor en mujeres y personas con anomalías biliares -cálculos, carcinoma-). Diagnóstico En 15-35% de casos hay leucopenia con neutropenia, en la ma- yoría de casos el recuento leucocitario es normal a pesar de la fiebre elevada, pero puede haber leucocitosis. El hemocultivo es positivo en 90% de los casos en la 1ª semana, pero sólo en el 50% en la 3ª semana (MIR). Otras muestras que pueden cultivarse son heces (mayor rendimiento a partir de la 3ª semana), orina, biopsia de lesiones cutáneas, médula ósea (ren- dimiento alto, incluso con tratamiento antibiótico) y secreciones intestinales (obtenidas de forma no invasiva, por “string test”). Las pruebas de aglutinación (Widal) no tienen utilidad clínica. Tratamiento Tratamiento de elección: ciprofloxacina o ceftriaxona. Alterna- tiva para cepas resistentes a quinolonas, azitromicina (MIR 97F, 117). En pacientes sin anomalías estructurales de la vía biliar las fluor- quinolonas consiguen erradicar el estado de portador en casi el 100% de los casos; sin embargo, la presencia de alteraciones anatómicas de la vía biliar, hace que en un 25% de los pacientes tratados haya que recurrir a la cirugía para conseguir dicho ob- jetivo. Salmonelosis no tifoidea La gastroenteritis aguda es indistinguible de la causada por otros patógenos intestinales (ver Diarreas). La morbimortalidad por Salmonella es más alta en ancianos, lac- tantes e inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con he- moglobinopatías, infección por VIH o por patógenos que causan bloqueo del sistema retículoendotelial (p.ej. bartonelosis, mala- ria, esquistosomiasis, histoplasmosis). Puede verse osteomielitis y artritis séptica por Salmonella en pa- cientes con drepanocitosis y otras hemoglobinopatías, o enfer- medad ósea previa (p.ej. fracturas) (MIR). No se recomienda tratamiento antibiótico en la gastroenteritis por Salmonella no complicada (MIR). Debe considerarse tratamiento antibiótico en los pacientes con riesgo aumentado de infección metastásica: neonatos (<3 meses), personas >50 años (por el riesgo de placa de ateroma o aneurisma), trasplantados, síndromes linfoproliferativos, in- fección VIH, prótesis articulares, prótesis vasculares, artropatías, o drepanocitosis. Infecciones por Shigella Epidemiología La shigelosis es más frecuente en países en desarrollo y en niños <5 años. Ocurre en forma de brotes epidémicos (MIR). La shigelosis tiene una alta tasa de transmisión secundaria, hasta 40% de los niños y 20% de los adultos que conviven con un caso (generalmente un niño preescolar que asiste a guardería) contraen la infección. El estado de portador prolongado es in- frecuente (MIR). Manifestaciones clínicas Aunque frecuentemente denominada “disentería bacilar”, mu- chos pacientes (la mayoría de infecciones por S. sonnei) tienen solamente diarrea acuosa y no desarrollan en ningún momento síntomas disentéricos. La disentería severa habitualmente se debe a infección por S. dysenteriae tipo I, y puede progresar a dilatación tóxica del colon y perforación. La artritis reactiva es una complicación poco frecuente, habi- tualmente asociada a infección por S. flexneri en pacientes con HLA-B27. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la shigelosis incluye colitis inflama- toria debida a otros microorganismos (ECTS, ECEI, C. jejuni, Sal- monella enteritidis, Y. enterocolitica, C. difficile y Entamoeba histolytica) y también colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn El diagnóstico de fiebre tifoidea debe considerarse en cualquier paciente con fiebre y un viaje reciente a un país en desarrollo (especialmente India, Filipinas, Latinoamérica). RECUERDA La artritis reactiva aparece tras infección entérica por especies de Shigella (especialmente S. flexneri), Salmonella, Yersinia enterocolitica y Campylobacter jejuni, y tras infección genital por Chlamydia trachomatis. Otras probables causas son Y. pseudotuberculosis, Clostridium difficile y Ureaplasma urealyticum. RECUERDA
Manual A Mir 46 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com (MIR). Todas las infecciones citadas, excepto E. histolytica, se caracterizan por abundantes leucocitos en heces. En EEUU, la mayoría de los pacientes con diarrea sanguinolenta tienen infección por E. coli productora de toxina Shiga o Campy- lobacter jejuni. Tratamiento Opciones para tratamiento antibiótico oral de la shigelosis son: ampicilina, cotrimoxazol, ciprofloxacina, azitromicina y cefixima. En países en desarrollo las cepas aisladas son frecuentemente re- sistentes a ampicilina y cotrimoxazol y se utiliza ácido nalidíxico. No está indicado tratamiento antibiótico para los portadores asintomáticos de Shigella (ver Diarreas). Infecciones por Yersinia Y. pestis La peste es una enfermedad zoonótica muy severa, potencial- mente letal. Es una de las tres enfermedades de declaración obli- gatoria internacional, junto con cólera y fiebre amarilla. Sigue existiendo en focos aislados en Asia, África y América. Además, actualmente Y. pestis es considerada un importante agente potencial de terrorismo biológico (ver Bioterrorismo). Se presenta en tres formas clínicas típicas: peste bubónica, peste septicémica y peste neumónica. El tratamiento de elección es la estreptomicina. Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis Epidemiología Factores de riesgo para septicemia y infecciones focales metas- tásicas por Y. enterocolitica: hepatopatía crónica, alcoholismo, sobrecarga férrica, anemias hemolíticas (incluyendo talasemias), diabetes mellitus, edad avanzada, malnutrición. Y. enterocolitica es una causa rara pero frecuentemente letal de septicemia transfusional. La explicación es que los donantes de sangre pueden tener bacteriemia transitoria oculta por Y. ente- rocolitica, y este microorganismo puede multiplicarse y alcanzar altas concentraciones en la sangre refrigerada almacenada al menos durante 10 días. Las infecciones por Y. pseudotuberculosis son mucho menos frecuentes. Manifestaciones clínicas Lo más frecuente es diarrea aguda (enteritis, enterocolitis) por Y. enterocolitica, que puede ser prolongada y complicarse con un cuadro febril que recuerda la fiebre tifoidea, con posibilidad de complicaciones severas como hemorragia digestiva y perfo- ración intestinal. Y. enterocolitica también puede causar adenitis mesentérica e ileitis terminal, que puede confundirse fácilmente con apendicitis. Otros cuadros son faringitis y faringoamigdalitis, septicemia e infecciones metastásicas focales. La presentación clínica habitual de las infecciones por Y. pseu- dotuberculosis es la adenitis mesentérica. La diarrea es menos frecuente. Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis son causa de artritis reactiva. Tratamiento No está bien establecido. Son opciones aminoglucósidos, quino- lonas, tetraciclinas, cotrimoxazol (ver Diarreas). Infecciones por Campylobacter La principal especie productora de diarrea (y la causante de 80- 90% de las infecciones por Campylobacter) es C. jejuni. La prin- cipal especie productora de enfermedad extraintestinal es C. fetus (especialmente en pacientes inmunocomprometidos: SIDA, hipogammaglobulinemia). Epidemiología La ingestión de carne de aves contaminada y no suficiente- mente cocinada es la forma más frecuente de adquisición de las infecciones por Campylobacter. Algunos estudios indican que, en EEUU, la diarrea por Campy- lobacter es más frecuente que las debidas a Salmonella y Shige- lla conjuntamente. Manifestaciones clínicas Diarrea inflamatoria, generalmente autolimitada (ver Diarreas). Infecciones extraintestinales C. fetus tiene tropismo por el sistema cardiovascular; puede cau- sar endocarditis, aneurisma micótico y tromboflebitis séptica. Debe sospecharse infección por Campylobacter en el contexto de un aborto séptico, y específicamente por C. fetus en el caso de tromboflebitis séptica. Complicaciones postinfecciosas Puede ocurrir artritis reactiva varias semanas tras la infección por Campylobacter, especialmente en personas con HLA-B27. El síndrome de Guillain-Barré puede ocurrir tras la infección por Campylobacter infrecuentemente (1:1000-2000 casos, 1:100- 200 para ciertos serotipos). Dada la alta incidencia de estas in- fecciones, se estima que Campylobacter puede desencadenar entre 20 y 40% de todos los casos de síndrome de Guillain- Barré. Aproximadamente el 75% de los casos de síndrome de Guillain- Barré (SGB) son precedidos 1-3 semanas antes por un proceso infeccioso agudo, generalmente respiratorio o gastrointestinal. 20-30% de casos en Norteamérica, Europa y Australia se rela- cionan con Campylobacter jejuni. Una proporción similar son precedidos por una infección por un herpesvirus (CMV o VEB). Otros virus y Mycoplasma pneumoniae también han sido impli- cados en algunos casos. También algunas vacunas (gripe, rabia). El SGB también ocurre con mayor frecuencia en pacientes con linfoma, infección por VIH, y LES. Diagnóstico diferencial Clínicamente la diarrea por Campylobacter puede ser indistin- guible de otras diarreas inflamatorias (Shigella, Salmonella, E. coli enteroinvasiva…). Tratamiento Diarrea: Eritromicina (MIR). Infecciones extraintestinales: Gentamicina, imipenem o cloran- fenicol. Infecciones por Vibrio Cólera La ingesta de agua contaminada con heces humanas es la forma más frecuente de adquisición del cólera. Por razones no explicadas, la susceptibilidad al cólera depende significativamente del grupo sanguíneo ABO, el grupo O con- fiere el mayor riesgo, el grupo AB el menor. La toxina colérica actúa sobre el enterocito activando la adenil- ciclasa, lo que produce inhibición de la reabsorción de Na y ac- tivación de la secreción de Cl, la consecuencia es una diarrea acuosa muy abundante que puede causar rápidamente la des- hidratación del paciente (MIR 01F, 106). El diagnóstico se basa en la identificación de V. cholerae en las heces, para lo que se requieren medios selectivos específicos (TCBS). Es importante reiterar que la infección intestinal por Campylobacter puede simular colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, y que la enteritis por Campylobacter es mucho más frecuente, especialmente en adultos jóvenes. Puede que la biopsia no sea capaz de diferenciarlas. RECUERDA
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 47] INFECCIONES POR BACTERIAS [ El tratamiento incluye la rehidratación (oral o intravenosa) y la administración de antibióticos (tetraciclina o doxiciclina, cipro- floxacina, eritromicina). La profilaxis del cólera se basa sobre todo en medidas sanita- rias (control de agua y alimentos, evitar contaminación fecal, aislar a los enfermos…). Ante un brote epidémico, quimiopro- filaxis antibiótica en la población expuesta. Existen vacunas in- activadas y atenuadas que hasta ahora no han demostrado gran utilidad (MIR). Vibrio parahaemolyticus Produce un cuadro de diarrea inflamatoria, generalmente auto- limitada. V. parahaemolyticus debe considerarse como causa probable de cualquier caso de diarrea que pueda relacionarse epidemio- lógicamente con el consumo de pescado o marisco o con el mar propiamente dicho (ver Diarreas). Vibrio vulnificus V. vulnificus es la causa más frecuente de infección severa por Vibrio en EEUU. La virulencia de V. vulnificus (y también Yersinia enterocolitica) aumenta considerablemente en condiciones de sobrecarga fé- rrica, ello concuerda con la predisposición de los pacientes con hemocromatosis a padecer estas infecciones. La sepsis primaria por V. vulnificus afecta más frecuentemente a pacientes con cirrosis o hemocromatosis, se acompaña de le- siones cutáneas ampollosas, y la bacteria puede cultivarse a par- tir de la sangre o de las lesiones cutáneas. La mortalidad se acerca al 50%. Se trata con ciprofloxacina o minociclina + ce- fotaxima. V. vulnificus puede producir infección de heridas en contacto con agua de mar, en pacientes con o sin enfermedad subyacente. Infecciones por Pseudomonas Epidemiología P. aeruginosa ocasionalmente coloniza la piel, oído externo, tracto respiratorio superior o intestino grueso de personas sanas, pero la tasa de portadores es relativamente baja. La mayoría de infecciones por P. aeruginosa se adquieren en el hospital, especialmente en las unidades de cuidados intensivos. Manifestaciones clínicas Infecciones respiratorias P. aeruginosa es una causa frecuente de neumonía asociada a ventilación mecánica, ocurre principalmente en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia cardíaca congesti- va o SIDA. La neumonía bacteriémica ocurre típicamente en neutropénicos, es una enfermedad fulminante. Las cepas mucoides productoras de alginato producen frecuen- temente infección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística (MIR). Bacteriemia y sepsis P. aeruginosa sigue siendo una causa importante de bacteriemia y sepsis en pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con neoplasias hematológicas complicadas con neu- tropenia. El origen de la bacteriemia es con frecuencia yatrogé- nico. Endocarditis P. aeruginosa produce infección de válvulas cardíacas nativas de drogadictos intravenosos, así como de válvulas protésicas. La fuente de P. aeruginosa que infecta a drogadictos se localiza en el agua que contamina los útiles (cucharillas, jeringuillas) para administrarse la droga. Infecciones del SNC Las infecciones del SNC por P. aeruginosa (meningitis, absceso cerebral) ocurren casi exclusivamente en pacientes con compro- miso de los mecanismos inmunes de defensa locales o sistémi- cos, y la mortalidad es alta. Otitis P. aeruginosa es el patógeno predominante en las otitis exter- nas, de curso usualmente benigno, y es la causa de práctica- mente todos los casos de otitis externa maligna, típica de ancianos diabéticos. Infecciones oculares Queratitis, úlceras corneales (en relación con heridas o abrasio- nes corneales), endoftalmitis (complicando traumatismos pene- trantes). Infecciones óseas y articulares La artritis séptica esternoclavicular causada por P. aeruginosa es frecuentemente una complicación del abuso de drogas intra- venosas, y rara vez se asocia a endocarditis por P. aeruginosa. La infección de la sínfisis púbica por P. aeruginosa se asocia a ci- rugía pélvica y a uso de drogas intravenosas. P. aeruginosa es la causa más frecuente de osteocondritis del pie secundaria a heridas plantares punzantes, es una infección propia de la infancia. La osteomielitis vertebral por P. aeruginosa se asocia a infeccio- nes urinarias complicadas, instrumentación o cirugía genitouri- naria y uso de drogas intravenosas (MIR). Infecciones urinarias P. aeruginosa es una de las causas más frecuentes de infeccio- nes urinarias complicadas y nosocomiales. Factores predispo- nentes son sondaje, instrumentación, cirugía urológica y obstrucción (litiasis, estenosis) (MIR). Infecciones de piel y tejidos blandos La sepsis por P. aeruginosa suele acompañarse de lesiones cutá- neas secundarias, la más característica es el ectima gangrenoso. P. aeruginosa puede producir infección de heridas quirúrgicas o traumáticas, úlceras vasculares o de decúbito. Las infecciones por P. aeruginosa de quemaduras extensas de 3er grado típicamente ocurren 1-2 semanas después de la quema- dura. P. aeruginosa produce con relativa frecuencia erupciones cutá- neas maculopapulares o vesiculopustulosas pruriginosas en re- lación con conducciones de agua caliente contaminadas (hidromasajes, jacuzzis, saunas, piscinas climatizadas). Figura 14. Cultivo de V. cholerae.
Manual A Mir 48 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Infecciones en pacientes con SIDA Las infecciones por P. aeruginosa en pacientes con SIDA ocurren en su mayoría en pacientes con enfermedad avanzada, con CD4 <100/µL (frecuentemente <50 µL). Las manifestaciones clínicas más frecuente son neumonía y sepsis. La neumonía por P. aeruginosa en pacientes con SIDA se pre- senta habitualmente como una infección necrotizante, con ca- vitación. Tratamiento Antibióticos activos frente a Pseudomonas: - Penicilinas antipseudomonas (piperacilina±tazobactam, mez- locilina, ticarcilina±clavulánico). - Cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidima, cefopera- zona, cefepima). - Carbapenems (Imipenem/cilastatina, meropenem). - Monobactams (aztreonam). - Aminoglucósidos (tobramicina, gentamicina, amikacina). - Fluorquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina). - Otros (polimixina B, colistina). Las penicilinas antipseudomonas no deben utilizarse en mono- terapia en infecciones severas (se asocian a un aminoglucósido o ciprofloxacina). La cefepima tiene actividad equivalente a la ceftazidima, pero menor potencial para inducir β-lactamasas. La tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a Pseudomo- nas aeruginosa que la gentamicina, pero la eficacia clínica de ambos fármacos es similar. Algunas cepas resistentes a tobrami- cina y gentamicina pueden ser sensibles a amikacina. Excepto en infecciones urinarias, los aminoglucósidos no deben utilizarse en monoterapia. El meropenem es ligeramente más activo in vitro frente a P. ae- ruginosa que el imipenem. Infecciones por bacterias relacionadas Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia Estas especies producen infecciones similares a P. aeruginosa, principalmente en pacientes hospitalizados. El tratamiento de elección de Burkholderia cepacia es cotrimo- xazol. El tratamiento de elección de Stenotrophomonas maltophilia es cotrimoxazol. Esta bacteria es resistente a aminoglucósidos y carbapenems. Otras B. mallei (muermo) y B. pseudomallei (melioidosis). 3.6.- Otros bacilos gramnegativos Brucelosis Las 4 especies fundamentales de este género son B. melitensis, B. suis, B. canis y B. abortus. Se trata de una zoonosis transmi- tida directamente al ser humano a partir de animales enfermos o bien de sus productos, ya sea por entrada directa a través de lesiones cutáneas, ingesta de productos lácteos no pausteriza- dos, y menos frecuentemente por aerosolización de células de Brucella procedentes de placentas u otros tejidos infectados por inhalación o por inóculo directo en la conjuntiva. Sin embargo, no hay datos que permitan afirmar que exista transmisión interpersonal ni postransfusional. La incidencia en pacientes VIH y la severidad de la infección tampoco parece ser mayor. Manifestaciones clínicas B. melitensis suele tener una presentación más aguda y agresi- va que las otras especies; B. suis tiene mayor tendencia a pro- ducir abscesos focales. La afectación focal más frecuente en la brucelosis es musculo- esquelética (40% de los casos), en forma de osteomielitis verte- bral y artritis séptica, el principal diagnóstico diferencial es la tuberculosis. Un 25% de los pacientes tiene tos seca, con RX de tórax ano- dina, otro 25% tiene hepatoesplenomegalia, y 10-20% adeno- patías. Hasta 10% de los varones con brucelosis tienen epididimoor- quitis aguda. La afectación neurológica es frecuente (letargia, depresión). Una pequeña proporción de pacientes desarrollan meningoencefali- tis linfocitaria parecida a la tuberculosa. En un 1% de casos hay endocarditis, que afecta más frecuen- temente la válvula aórtica (nativa o protésica) (MIR 02, 130) (ver Endocarditis). Diagnóstico Exploraciones complementarias La analítica de rutina suele estar normal, puede haber elevación de transaminasas y bilirrubina, el recuento leucocitario es normal o disminuido, con linfocitosis relativa, puede haber anemia ligera. En líquidos corporales, como LCR y líquido sinovial, la norma es linfocitosis y glucosa disminuida. Las anomalías radiológicas de la enfermedad osteoarticular son más sutiles y aparecen más tardíamente que en la tuberculosis y artritis sépticas de otra etiología, con menor destrucción oste- oarticular. Microbiología Aunque las especies de Brucella crecen bien en medios especí- ficos (medio de Ruiz-Castañeda), y en aproximadamente un 50- La presentación clínica de la brucelosis suele ser una de las tres siguientes: 1. Enfermedad febril que recuerda la fiebre tifoidea, aunque menos severa 2. Fiebre y monoartritis aguda (cadera o rodilla) en un niño 3. Fiebre prolongada, quebrantamiento general y dolor lumbar o de cadera en un hombre mayor. RECUERDA Figura 15. Ectima gangrenoso. Especial atención a la presentación clínica de la brucelosis, saber identificarla en una pregunta de tipo caso clínico. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 49] INFECCIONES POR BACTERIAS [ 70% de los casos se rescata la bacteria desde diversos tejidos (sangre, M. ósea, …) habitualmente, ante un alto índice de sos- pecha, se puede hacer un test de screening con el test de Rosa de Bengala ( consiste en una prueba que usa como antígeno, en una suspensión bacteriana, el colorante Rosa de Bengala; altí- sima especificidad y sensibilidad, los falsos negativos se limitan a casos con muy pocos días de evolución o aquellos muy evolu- cionados; Puede existir falso negativo por efecto Prozona). En caso de Rosa de Bengala positivo, deberá confirmarse por Test de aglutinación de suero o aislamiento directo si es posible, aun- que en un paciente con un cuadro clínico compatible, un Rosa de Bengala positivo es suficiente para iniciar tratamiento. Tratamiento El tratamiento clásico es la combinación estreptomicina (2-3 se- manas) + doxiciclina (6 semanas), que sigue siendo la terapia más efectiva. Actualmente se utiliza la pauta alternativa (recomendada por la OMS) rifampicina + doxiciclina (6 semanas). Cuando no se puede emplear doxiciclina, ésta se sustituye por cotrimoxazol (MIR). Se requiere la cirugía en la mayoría de los casos de endocardi- tis sobre válvula protésica e infecciones de prótesis articulares por Brucella. Pronóstico Menos del 1% de los pacientes mueren de brucelosis. La causa más frecuente de muerte es la afectación cardíaca; en segundo lugar, la enfermedad neurológica severa. Tularemia Es una zoonosis causada por Francisella tularensis. Afecta a ani- males salvajes y domésticos y se transmite por mordedura del animal o picadura de garrapatas o tábanos. También es posible la transmisión por contacto directo con animales infectados, por vía oral (agua contaminada) o por inhalación (actualmente se considera un agente potencial de terrorismo microbiológico) (MIR 00, 8) (ver Bioterrorismo). La forma clínica más frecuente es una lesión ulcerada en el sitio de inoculación acompañada de adenopatía regional y linfade- nitis. Pueden haber manifestaciones sistémicas (neumonía, cua- dro similar a fiebre tifoidea, fiebre sin signos localizadores) (ver Partes Blandas). El diagnóstico se hace habitualmente por serología. El cultivo es difícil. El tratamiento de elección es la estreptomicina, como alterna- tiva, la gentamicina. Infecciones por Bartonella El género Bartonella perteneció hasta 1993 a la familia Rickett- siaceae; en dicho año, se sacó de dicha familia y dada la gran si- milaridad genotípica y fenotípica con Brucella la estudiamos a continuación de ésta (ver Rickettsias). El estudio de las infecciones por Bartonella puede ser confuso, si no se tiene en cuenta que un mismo cuadro clínico puede estar causado por diversas especies, y que una misma especie puede dar lugar a cuadros clínicos diversos (ver tabla de Patolo- gía por Bartonella). Bartonella bacilliformis (fiebre de Oroya, verruga pe- ruana) Se trata de una infección regional de algunas regiones del alti- plano sudamericano, transmitida por la picadura de moscas del género Phlebotomus. La fiebre de Oroya se caracteriza por fie- bre, anemia severa y, sin tratamiento, gran mortalidad. Las lesiones de verruga peruana aparecen en la fase de conva- lecencia tras la fiebre de Oroya aguda, o en casos de infección crónica por B. bacilliformis, y se parecen mucho a la angioma- tosis bacilar y al sarcoma de Kaposi. Se trata con cloramfenicol, ampicilina o cefalexina. En la verruga peruana se ha utilizado también rifampicina y ciprofloxacina. Enfermedad por arañazo de gato (MIR 02, 232) La enfermedad por arañazo de gato es una infección causada por B. henselae. La mayoría de pacientes son niños (casi dos ter- ceras partes), y el cuadro clínico típico es el del desarrollo, en la región del arañazo, de una lesión papulosa que generalmente acaba desarrollando una costra, seguido de la aparición de ade- nopatía regional a los diez o quince días. Fuera de este cuadro arquetípico, pueden aparecer múltiples complicaciones o presentaciones atípicas: encefalitis, hepatitis, neurorretinitis, neumonía atípica con adenopatías hiliares, con- juntivitis granulomatosa con adenopatía preauricular regional cuando el arañazo es en la cara (esto último se conoce como síndrome de Parinaud). Ante un cuadro clínico de sospecha, el diagnóstico suele reali- zarse con la visualización en tejidos afectos, típicamente gan- glios, de microorganismos con la tinción argéntica de Warthin-Starry. Las técnicas de PCR cada vez están más en boga; el cultivo no es utilizado en la práctica clínica habitual. El tratamiento se realiza habitualmente con Doxiciclina o Azi- tromicina; la Rifampicina también es útil. Angiomatosis bacilar La angiomatosis bacilar es otra de las entidades asociadas a in- fección por especies del género Bartonella, en este caso tanto por B. henselae (en relación con la pulga del gato) o B. quintana (por lo general en indigentes o bajo nivel socioeconómico, trans- mitida por el piojo humano). Consiste en lesiones papulonodulares o a veces incluso de as- pecto tumoral vascular, que pueden simular ser angiomas, o un sarcoma de Kaposi. Una variante de esta enfermedad, es la denominada peliosis hepática, que en realidad es la misma entidad pero con lesiones restringidas únicamente al hígado, y que es producida exclusi- vamente por B. henselae. Con respecto al diagnóstico y tratamiento, es válido lo comen- tado en el apartado de enfermedad por arañazo de gato. Otras infecciones por Bartonella B. quintana es la causa de la fiebre de las trincheras, transmiti- Infecciones donde se usa la estreptomicina: - Brucella - Tularemia - Peste - Tuberculosis - Muermo RECUERDA Bartonella spp (Bacilos G – No son parásitos Intracel. obligados) Pulga del gato (B. henselae) Piojo humano (B. quintana) Fiebre de Oroya (verruga peruana) Bartonella henselae Bartonella quintana Bartonella baciliformis No reservorios vertebrados que no sean humanos Lutzomiyia (Phlebotomus) Figura 16. Principales especies de Bartonella.
Manual A Mir 50 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com da por piojos. Bartonella (más frecuentemente B. quintana) ha sido establecida como causa de algunos casos de endocarditis previamente clasificados como de causa desconocida. 3.7.- Otras infecciones bacterianas Nocardiosis Las bacterias del género Nocardia son actinomicetos aerobios de distribución ubicua, se encuentran en el suelo. La especie más frecuente en la nocardiosis invasiva es N. aste- roides. Manifestaciones clínicas La nocardiosis pulmonar y diseminada se debe a inhalación del microorganismo y ocurre con mayor frecuencia en pacientes in- munodeprimidos, especialmente pacientes con linfoma, tras- plantados, en tratamiento con glucocorticoides, o con SIDA (habitualmente con CD4 <250/µL). Enfermedad pulmonar Neumonía de presentación subaguda. Hallazgos radiológicos tí- picos: Nódulos únicos o múltiples, a veces sugiriendo metástasis tumorales. Tienden a cavitarse. Hay empiema en 1/3 de casos. Enfermedad extrapulmonar Ocurre en la mitad de los casos. La localización más frecuente es cerebral (abscesos). Rara vez ocurre endocarditis. Por inoculación transcutánea se puede producir celulitis, linfa- denitis que recuerda a la esporotricosis y actinomicetoma. Estos cuadros son debidos más frecuentemente a N. braziliensis. Diagnóstico El primer paso en el diagnóstico de la nocardiosis es el examen microscópico del esputo, en busca de filamentos retorcidos, ra- mificados, grampositivos, de 1 µm de grosor y hasta 50 µm de longitud, ácido-alcohol resistentes cuando se usa una decolo- ración débil (Ziehl-Nielsen y Kinyoun modificados, Fite-Faraco). Cultivo: crecimiento lento. Tratamiento Las sulfamidas (sulfadiazina, sulfisoxazol) son el tratamiento de elección de la nocardiosis. El cotrimoxazol es probablemente equivalente a las sulfamidas, y algunos expertos creen que la combinación puede ser, realmente, más eficaz. La minociclina es el tratamiento alternativo más aceptado, otras tetraciclinas son habitualmente ineficaces. Actinomicosis Epidemiología y patogenia Las especies del género Actinomyces son miembros de la flora normal de la boca, tracto respiratorio, intestinal y genital. La mayoría, si no todas, las infecciones actinomicóticas son po- limicrobianas (se aislan frecuentemente Actinobacillus acti- nomycetemcomitans, Eikenella corrodens, Enterobacterias, Fusobacterium, Bacteroides, Capnocytophaga, Staphylococcus y Streptococcus). La contribución de estas otras especies a la pa- togenia de la actinomicosis es incierta. La actinomicosis se caracteriza por su curso crónico, indolente, con masas pseudotumorales induradas que pueden confundirse con neoplasias malignas, y trayectos fistulosos que a veces dre- nan material purulento con los característicos “granos de azufre”. Manifestaciones clínicas La forma más frecuente es la oral-cervicofacial (MIR 07, 120). La actinomicosis torácica puede presentarse como neumonía o como lesión masa, sospechándose inicialmente una neoplasia. Rara vez se afecta el mediastino. La actinomicosis abdominal puede simular una neoplasia o una enfermedad inflamatoria crónica intestinal. Es rara la afectación del SNC, en este caso se manifiesta como absceso cerebral (único o múltiple) La actinomicosis es la causa más frecuente de infección ósea por anaerobios. Diagnóstico Con demasiada frecuencia, la primera mención de actinomico- sis la hace el patólogo tras haberse realizado un procedimiento quirúrgico agresivo con un diagnóstico inicial erróneo de neo- plasia maligna. El diagnóstico puede confirmarse mediante la visualización de granos de azufre y su examen microscópico. El cultivo es fre- cuentemente negativo si el paciente ha tomado previamente antibióticos. Tratamiento Hay que intentar inicialmente la curación con tratamiento mé- dico solamente, incluso en casos de enfermedad extensa. En la mayoría de casos la cirugía puede evitarse o puede hacerse una intervención menos agresiva. Múltiples antibióticos se han demostrado efectivos. Los más uti- lizados han sido penicilina, amoxicilina, eritromicina, tetraciclinas y clindamicina. Infecciones polimicrobianas por anaerobios Microbiología Los anaerobios no esporulados son bacterias abundantes en la Figura 17. Actinomicosis cervicofacial. La actinomicosis pélvica ocurre con mayor frecuencia en mu- jeres portadoras de dispositivos anticonceptivos intrauterinos RECUERDA Lo más importante de este apartado es el tratamiento de las infecciones por anaerobios; recordad cuáles son los antibióticos más eficaces. ENFOQUE MIR Tabla 7. Patología por Bartonella Spp. 1. Fiebre de Oroya / verruga peruana 2. Angiomatosis bacilar 3. Peliosis hepática (forma hepática de angiomatosis bacilar) 4. Enfermedad por arañazo de gato 5. Fiebre de las trincheras 6. EIVN con hemocultivos negativos B. baciliformis B. henselae B. quintana B. henselae B. henselae B. quintana Fundamentalmente B. quintana
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 51] INFECCIONES POR BACTERIAS [ flora normal de las mucosas y de la piel. En la cavidad oral, el co- ciente anaerobio:aerobio oscila entre 1:1 en la superficie de los dientes y 1000:1 en el surco gingival, en el colon es de apróxi- madamente de 1000:1 y en el tracto genital femenino es de 0:1. El grupo más importante son los bacilos gramnegativos anae-ro- bios, principalmente Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Prevo- tella y Porphyromonas. El principal género de cocos grampositivos anaerobios es Pep- tostreptococcus. Entre los bacilos grampositivos anaerobios (no Clostridium) destaca Propionibacterium acnes. Actinomyces es considerado en capítulo aparte, pero es un anaerobio grampo- sitivo de la flora normal. Manifestaciones clínicas Infecciones de la boca, cabeza y cuello Gingivitis ulcerosa necrotizante (estomatitis de Vincent). Angina de Ludwig (a partir de una infección periodontal se des- arrolla infección de tejidos blandos en el suelo de la boca). Abscesos periamigdalinos. Sinusitis y otitis. Síndrome de Lemierre (sepsis postanginosa). Es una infección aguda orofaríngea con tromboflebitis séptica secundaria de la vena yugular interna e infecciones metastásicas frecuentes (in- cluyendo artritis séptica). La causa habitual es Fusobacterium necrophorum (ver Infecciones Respiratorias Superiores). Infecciones del SNC Los abscesos cerebrales están causados frecuentemente por bacterias anaerobias. Cuando se emplean técnicas microbioló- gicas óptimas, hasta en el 85% de los abscesos cerebrales se encuentran anaerobios (por orden de frecuencia Peptostrepto- coccus, Fusobacterium y Bacteroides) (ver Absceso Cerebral). Infecciones pleuropulmonares Neumonía por aspiración, neumonitis necrotizante y absceso pulmonar, empiema (ver Absceso Pulmonar). Infecciones abdominales y digestivas B. fragilis enterotoxigénico se ha relacionado con un pequeño número de casos de diarrea en niños. La enterocolitis neutropé- nica (tiflitis) se ha asociado a infección por anaerobios en el ciego, pero puede afectar la totalidad del intestino (ver Infec- ciones en Neutropénicos). Infecciones pélvicas Los anaerobios participan en los síndromes de vaginosis bacte- riana y enfermedad inflamatoria pélvica (ver ETS). Infecciones de piel y tejidos blandos La fascitis necrotizante es atribuida habitualmente a estrepto- cocos del grupo A, pero puede ser también una infección mixta con participación de anaerobios (principalmente Peptostrepto- coccus y Bacteroides) y aerobios (ver Infecciones de Tejidos Blandos). Infecciones osteoarticulares Actinomyces es la causa de la mayoría de las infecciones óseas por anaerobios, que generalmente se deben a extensión direc- ta desde una infección de partes blandas. La artritis séptica por anaerobios suele verse en el contexto del síndrome de Lemierre, y se debe a diseminación hematógena. La causa habitual es Fusobacterium spp. Bacteriemia La frecuencia de los anaerobios como causa de bacteriemia ha disminuido en las últimas décadas, desde 10-15% en 1970 hasta 4% en la actualidad. El más frecuentemente aislado es B. fragilis. Endocarditis y pericarditis La endocarditis por anaerobios (estreptococos anaerobios -Pep- tostreptococcus-) es poco frecuente. La pericarditis por anaero- bios (Peptostreptococcus, B. fragilis) es rara, pero la mortalidad es muy alta. Diagnóstico Muestras inaceptables para cultivo de anaerobios son esputo obtenido por expectoración o succión traqueal nasal, broncos- copia, muestras obtenidas directamente a través de la cavidad vaginal, orina obtenida por micción, y heces. Muestras que pueden ser cultivadas para anaerobios son san- gre, líquido pleural, aspirados transtraqueales, aspirados de abs- cesos, fluido obtenido por culdocentesis, aspiración vesical suprapúbica, LCR y punción pulmonar. Tratamiento (MIR 98F, 120) 3.8.- Tuberculosis y otras infecciones por micobacterias Tuberculosis Etiopatogenia La tuberculosis está causada en la gran mayoría de casos por Mycobacterium tuberculosis -Mt- (en un número pequeño de casos se aíslan otras especies como M. bovis,…). Mt es una bac- teria aerobia estricta, inmóvil, no formadora de esporas ni exo- toxinas. Un factor de virulencia típico de Mt son los ácidos micólicos (también denominados “cord factor”) que forman parte de su estructura. La pandemia de infección por VIH con la inmunodepresión que conlleva condicionó, desde mediados de los 90, un aumento de la incidencia y prevalencia de la enfermedad tuberculosa a nivel mundial; se estima que un tercio de las muertes en pacientes con SIDA son por tuberculosis, siendo la infección por VIH el factor que confiere más riesgo para desarrollar una enfermedad tuberculosa. La vía más habitual de transmisión es la inhalación de aerosoles de Mt procedentes de un paciente con tuberculosis pulmonar; la célula que interacciona con Mt es el macrófago alveolar, que es incapaz de eliminar la bacteria de forma eficiente hasta no ser Hay que destacar que los anaerobios no producen infecciones urinarias (MIR). Recordemos que la presencia de anaerobios en la flora normal es constante, por tanto, las muestras habitualmente contaminadas no sirven. RECUERDA CATEGORÍA 2 (<15% RESISTENCIAS) Cefoxitina Clindamicina Penicilinas antipseudomonas a altas dosis CATEGORÍA 3 (RESISTENCIAS VARIABLES) CATEGORÍA 4 (RESISTENCIA) Penicilina Cefalosporinas Tetraciclinas Vancomicina Eritromicina Aminoglucósidos Quinolonas Aztreonam CATEGORÍA 1 (<2% RESISTENCIAS) Imipenem Meropenem Metronidazol Ampicilina / sulbactam Ticarcilina / clavulánico Piperacilina / tazobactam Cloramfenicol Tabla 8. Tratamiento de las infecciones por anaerobios. La tuberculosis es uno de los temas “estrella” del MIR. El más preguntado, tras el VIH/SIDA. Hay que estudiarlo con atención, “al completo”, pero haciendo especial hincapié en los aspectos más preguntados, principalmente la interpretación de la prueba de la tuberculina (PPD) en relación con la quimioprofilaxis, y las pautas de tratamiento antituberculoso. ENFOQUE MIR
Manual A Mir 52 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com activado por los CD4. Tras fagocitar a la bacteria presenta en su superficie péptidos de Mt que son reconocidas por linfocitos T-CD4 específicos, estableciéndose una relación de estimulación recíproca mediada por citoquinas entre ambas células. Si esta re- lación deriva en la diferenciación de dicho CD4 a un fenotipo Th1, éste es capaz de activar al macrófago a través de la libera- ción de IFN-gamma, TNF-alfa e IL-12, dando lugar a la transfor- mación del macrófago en una célula epitelioide y formándose granulomas; este mecanismo supone la estrategia defensiva más eficaz para destruir a Mt y otros parásitos intracelulares (MIR 07, 227) controlándose la infección en un 95% de los casos, cursando ésta de manera asintomática o paucisintomá- tica. La otra posibilidad es que en esta relación, el CD4 se dife- rencie hacia Th2, y a través de la liberación de fundamentalmente TGFb, el macrófago queda incapacitado para hacer frente a la micobacteria; este tipo de respuesta es probablemente la que se de en casos de Tb primariamente pro- gresiva, más frecuentemente en niños. Este fenómeno de reconociendo y activación de CD4 específi- cos, es la base inmunológica de la prueba de la tuberculina, también conocida como Mantoux o PPD. En caso de haber te- nido contacto previamente con Mt, la administración intradér- mica de proteínas de Mt atrae a la piel a los linfocitos previamente sensibilizados, estableciéndose una respuesta in- flamatoria que se traduce en una induración local, que es lo que se considera como una prueba positiva. Por tanto, la positividad del PPD nos dice que el paciente ha estado en algún momento en contacto con Mt. Cualquier circunstancia que empeore el funcionamiento del sistema inmune y más específicamente los linfocitos T (VIH, inmunosupresión, envejecimiento…) puede ori- ginar falsos negativos. Un concepto crucial es el hecho de que durante todo este pro- ceso, se produce diseminación hematógena a todos los órga- nos (pulmón, meninges, huesos, genitourinario…). Si la respuesta inmune del individuo (vía Th2) lo permite, se contro- lará la infección a través de la respuesta inmune celular en todo el organismo y el paciente puede “convivir” con la micobacteria en estado de latencia durante décadas. Si la inmunidad celular no logra controlar la infección, aparecerán formas primaria- mente progresivas con afectación multisistémica (enfermedad diseminada). Cualquier circunstancia que a lo largo de la vida de un paciente con infección tuberculosa reduzca la eficiencia del sistema inmune (envejecimiento, inmunosupresión,…) puede hacer que se reactiven focos previamente controlados, desarro- llando el paciente enfermedad tuberculosa secundaria (por re- activación o posprimaria) dando lugar a las distintas formas clínicas en función del órgano afectado (pulmonar, meníngea, ósea,…). Recientemente se ha demostrado que es también po- sible la reinfección en pacientes previamente tratados y curados. La respuesta inmune humoral juega un papel muy secundario en la respuesta inmune frente a Mt. Por último, reseñar que la mayoría de individuos que desarrollan Tuberculosis activa lo hacen en los dos años siguientes a la pri- moinfección, y que los niños tienen mayor riesgo que los adultos de hacer formas primariamente progresivas. Formas clínicas Tuberculosis pulmonar Entendemos por tuberculosis primaria aquella que sucede en el contexto de la primoinfección, estando localizada en la ma- yoría de los casos en el pulmón. En la mayoría de los casos cursa de forma subclínica y cura espontáneamente, pudiendo dejar un pequeño nódulo calcificado (lesión de Ghon). En niños y en inmunodeprimidos es posible que la tuberculosis primaria pro- grese a enfermedad clínica y la diseminación hematógena (que habitualmente es silente) puede dar lugar a las formas más gra- ves de tuberculosis primaria (tuberculosis miliar y meningitis tu- berculosa). La tuberculosis pulmonar primaria, habitualmente paucisintomática, es más frecuente en niños, y afecta más fre- cuentemente a campos medios e inferiores del pulmón. La tuberculosis pulmonar posprimaria, generalmente debida a reactivación de infección latente, se localiza habitualmente en los segmentos apical y posterior del lóbulo superior, y frecuente- mente se cavita (MIR 08, 45). Se manifiesta de forma habitual- mente insidiosa, con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, anorexia, astenia y malestar general. Es frecuente la tos, con esputo hemoptoico. En algunos casos puede producirse he- moptisis masiva. La enfermedad extensa se acompaña de disnea. Tuberculosis extrapulmonar En orden de frecuencia, los sitios extrapulmonares más frecuen- tes en la tuberculosis son ganglios linfáticos, pleura, tracto ge- nitourinario, huesos y articulaciones, meninges, peritoneo y pericardio. Tuberculosis ganglionar La tuberculosis ganglionar es la forma más frecuente de tuber- culosis extrapulmonar (>25%), y es especialmente frecuente en pacientes VIH+. Las localizaciones más frecuentes son cervical y supraclavicular (escrófula). Se diagnostica por punción aspiración o biopsia. Se ven bacilos hasta en el 50% de casos, el cultivo es positivo en 70-80%, y la histología muestra granulomas (ausentes en pacientes VIH+). Tuberculosis pleural La tuberculosis pleural ocurre habitualmente en la tuberculosis primaria. El líquido pleural es un exudado con aumento de proteínas (>50% en relación a las proteínas séricas), glucosa normal o dis- Infección reciente (<1 año) Lesiones fibróticas en RX tórax Comorbilidad Infección VIH Silicosis Período postrasplante (renal, cardíaco) By pass yeyunoileal ADVP Insuficiencia renal crónica/hemodiálisis Tratamiento inmunosupresor Gastrectomía Diabetes Malnutrición 12.9 2-20 100 30 20-70 30-60 10-30 10-25 10 2-5 2-4 2 FACTOR RIESGO RELATIVO Tabla 9. Factores de riesgo para padecer tuberculosis activa en pacientes previa- mente infectados por M. tuberculosis (MIR 01F, 98; MIR 98, 171). Figura 18. Caseum tuberculoso.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 53] INFECCIONES POR BACTERIAS [ minuida, pH generalmente <7.2 y leucocitos (500-2500/µL), pu- diendo predominar los neutrófilos al principio y, posteriormente las células mononucleares (MIR 02, 29). Es típica la elevación de adenosin deaminasa (ADA) (MIR 07, 50). La elevación de los ni- veles de Interferón gamma en liquido pleural es un dato muy específico de derrame pleural tuberculoso. Es difícil ver bacilos en el frotis del líquido pleural, los cultivos pueden ser positivos en un tercio de los casos. La biopsia pleu- ral con aguja revela granulomas y/o da un cultivo positivo hasta en el 70% de los casos (MIR 04, 219; MIR 99F, 27). El Mantoux suele ser negativo en un tercio de los casos. Es más frecuente en jóvenes y suele presentarse unilateralmente. Tuberculosis genitourinaria La tuberculosis genitourinaria se debe habitualmente a siembra hematógena durante la infección primaria (MIR 97). La tuberculosis urinaria se manifiesta con polaquiuria, disu- ria, hematuria y dolor en flanco. El cultivo de 3 muestras matutinas de orina en días consecutivos es positivo en casi 90% de los casos de tuberculosis urinaria. La tuberculosis genital es más frecuente en mujeres, afecta las trompas y el endometrio y puede causar esterilidad, dolor pélvico y alteraciones menstruales (MIR). La tuberculosis genital en varones produce más frecuentemen- te epididimitis caracterizada clínicamente por una masa ligera- mente dolorosa que drena al exterior por un tracto fistuloso. Tuberculosis osteoarticular La tuberculosis osteoarticular se debe a reactivación de focos hematógenos o a extensión directa desde ganglios linfáticos pa- ravertebrales. En la tuberculosis osteoarticular se afectan más frecuentemen- te, por este orden, columna vertebral (mal de Pott, espondilitis tuberculosa), caderas y rodillas. Meningitis tuberculosa (Ver Infecciones del SNC). Tuberculosis digestiva La tuberculosis gastrointestinal afecta más frecuentemente íleon terminal y ciego. En la mayoría de los casos requerirá cirugía. En la peritonitis tuberculosa el rendimiento de la baciloscopia y cultivo del líquido ascítico es relativamente bajo, frecuente- mente se requiere biopsia peritoneal para el diagnóstico. Pericarditis tuberculosa La pericarditis tuberculosa ha sido una forma típica de ancia- nos, pero también ocurre frecuentemente en pacientes VIH+. La mortalidad es alta. Tuberculosis miliar (diseminada) La tuberculosis miliar en niños es frecuentemente consecuencia de primoinfección reciente, en adultos puede deberse a infec- ción reciente o a reactivación de focos antiguos diseminados. Hay hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatía, se pueden ver tubérculos coroideos en la oftalmoscopia (hallazgo patogno- mónico) hasta en el 30% de casos. La RX de tórax puede ser normal, en las fases tempranas y en pacientes VIH+. La baciloscopia del esputo es negativa en el 80% de los casos. La PPD es negativa hasta en el 50% de los casos (MIR 00F, 36; MIR 00F, 214). Otras formas extrapulmonares menos frecuentes ORL: la tuberculosis de las vías respiratorias superiores suele ser complicación de una tuberculosis pulmonar cavitada avanzada. Los principales síntomas son disfonía y disfagia. Otitis tubercu- losa, tuberculosis nasofaríngea (diagnóstico diferencial con la granulomatosis de Wegener). A nivel ocular puede ocurrir corioretinitis, uveitis, panoftalmitis y conjuntivitis flictenular (por hipersensibilidad). Tuberculosis cutánea (Ver manual de Dermatología). Tuberculosis suprarrenal, manifestada por insuficiencia su- prarrenal (en este caso, el tratamiento con rifampicina podría agravar o desencadenar la insuficiencia renal) (MIR 00F, 253). Rara vez se produce tuberculosis congénita, por paso traspla- centario de bacilos o ingestión de líquido amniótico contaminado. Figura 19. Escrófula. PPD (–) en el 33% de los casos Pleiocitosis linfocitaria (de inicio, PMN) Elevación de ADA Elevación de IFN gamma Apenas hay células mesoteliales Más frecuente en jóvenes y unilateral Ziehl (+) en un 25% de casos Biopsia positiva en 70% de casos Tabla 10. Pleuritis tuberculosa. Se sospechará tuberculosis urinaria ante una piuria con cultivo rutinario negativo y orina ácida (MIR). RECUERDA Figura 20. Tuberculosis miliar. En la tuberculosis miliar por alteración grave del sistema inmune puede ser normal: - Rx tórax - PPD ¡Ojo!: Baciloscopia casi siempre negativa → poco contagiosa. RECUERDA
Manual A Mir 54 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Figura 21. Formas de tuberculosis. TBC Miliar Poco contagiosa Baciloscopia suele ser - Mantoux - en 50% Tubérculos coroideos Neumonía con FOD Hepatoesplenomegalia y (patognomónico) infiltrado micronodular linfoadenopatías Meningitis TBC Afectación de pares craneales Hidrocefalia Pleocitosis linfocitaria ↑ proteínas ↓glucosa Baciloscopia - cultivo + Añadir esteriodes al tratamiento TBC extrapulmonar Osteoartritis Mal de Pott (columna) Artritis de rodilla y cadera Pericarditis Calcificaciones pericárdicas Pericarditis constrictiva TBC cutánea Lupus vulgar: lo más frecuente Jalea de manzana a la vitropresión Puede dar carcinoma espinoceluar TBC Ganglionar Extrapulmonar más frecuente Pueden fistulizar a piel (escrófula) TBC urinaria Síndrome miccional Piuria ácida estéril Cultivo de orina en LW gran rendimiento TBC genitourinaria Afectación de trompas con esterilidad Epididimitis crónica Engrosamiento de la cola del epidídimo, arrosaramiento del deferente TBC digestiva Ileítis y afectación del ciego Peritonitis Suele requerir cirugía Pleuritis En primoinfección en niños y jóvenes Poco contagiosa Mantoux puede ser - Derrame pleuras con: - Escasas células mesoteliales - ↑leucocitos (neutrófilos al principio) - ↑proteínas ↓glucosa - ↑de ADA e INF gamma - Cultivo suele ser negativo - Dx suele ser por biopsia pleural cerrada
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 55] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Tuberculosis y VIH Una persona con infección tuberculosa documentada por prueba cutánea que adquiere la infección VIH tiene un riesgo anual de 3-15% de desarrollar tuberculosis activa. Entre el 40-60% de los pacientes con tuberculosis y VIH pade- cen una forma extrapulmonar, asociada o no a tuberculosis pul- monar. Las formas más frecuentes son linfática, diseminada, pleural y pericárdica. El diagnóstico de tuberculosis en pacientes VIH+ se ve dificul- tado, no solo por la mayor frecuencia de negatividad de la ba- ciloscopia en esputo (hasta 40% en casos pulmonares confirmados por cultivo), sino también por los hallazgos radio- lógicos atípicos, ausencia de granulomas y prueba de PPD nega- tiva (MIR 00F, 107) (ver SIDA). Diagnóstico Examen microscópico En esputo u otras muestras (p.ej. biopsia ganglionar). Ante la sospecha de tuberculosis pulmonar, deben procesarse 3 mues- tras sucesivas de esputo, preferiblemente obtenido a primera hora de la mañana en días sucesivos (MIR 08, 129). Las tincio- nes clásicas de Ziehl-Nielsen y Kinyoun son adecuadas, aunque actualmente se utiliza cada vez más la tinción fluorescente de auramina-rodamina. Cultivo Confirma definitivamente el diagnóstico. Medios de Löwens- tein-Jensen o Middlebrook. Crecimiento lento (4-8 semanas). La identificación se hace mediante hibridación de ácidos nuclei- cos o cromatografía líquida de alta presión, técnicas que han reemplazado los métodos clásicos basados en pruebas bioquí- micas. Amplificación de ácidos nucleicos (PCR) Estas pruebas permiten el diagnóstico definitivo de tuberculosis en pocas horas, sin necesidad de cultivar la muestra. No están aún implantadas definitivamente, por su baja sensibilidad (menor que el cultivo) y su alto coste. Prueba de PPD (Mantoux, tuberculina) Demuestra hipersensibilidad frente a antígenos de Mycobacte- rium tuberculosis. Su positividad se considera indicativa de infección tuberculosa previa. A veces, en una infección latente muy antigua la reactividad a la PPD disminuye mucho y la prueba puede ser falsamente ne- gativa. En estos casos, la repetición de la prueba 7-10 días des- pués suele dar positiva, por efecto “empuje” (“booster”) de la primera inyección (MIR 98, 163). Su negatividad no descarta tuberculosis activa, ya que los pa- cientes inmunodeprimidos con tuberculosis y las formas más graves de tuberculosis suelen tener esta prueba negativa (MIR). Su principal utilidad es en el diagnóstico de infección tubercu- losa latente y la toma de decisiones en cuanto a su tratamiento (quimioprofilaxis), como comentaremos más adelante (MIR). Tratamiento En cualquier paciente infectado por M. tuberculosis existen dos poblaciones bacilares: la mayoritaria con intensa actividad me- tabólica y mitótica, muy sensible a antimicrobianos, y una mino- ritaria con escasa actividad proliferativa escasamente sensible. Esta situación justifica un tratamiento de inducción con varios fármacos (clásicamente realizada durante dos meses con isonia- zida, rifampicina y pirazinamida) y una de mantenimiento (que según la pauta clásica consta de 4 meses de isoniazida y rifam- picina). Esta pauta, siempre asumiendo una correcta adherencia y la ausencia de resistencias previas garantiza la curación en un porcentaje cercano al 100% de pacientes e impide la selección de los mutantes que, por azar, ya preexisten en el seno de la quasiespecie de M. tuberculosis que infecta a un paciente con- creto. En determinadas ocasiones, se recomienda el uso de una pauta de inducción con 4 fármacos (asociando etambutol) du- rante 2 meses y una de mantenimiento con tres (manteniendo también la rifampicina) hasta nueve meses: Esto está absoluta- mente demostrado en casos en pacientes procedentes de una comunidad con resistencia primaria a INH >4% o en casos diag- nosticados sobre monoterapia previa encubierta. No hay evi- dencia que emane de estudios prospectivos, randomizados, doble ciego, que demuestren que en casos muy “bacilíferos” (cavernas), afectación de órganos santuarios (SNC, osteoarticu- lar), inmunodeprimidos, miliar… la pauta de 9 meses y 4 fár- macos sea superior a la de 6 meses y 3 fármacos, si bien los expertos recomiendan que se use la pauta de cuatro y nueve en base a la experiencia acumulada en las décadas previas (MIR 05, 133; MIR 00, 111; MIR 00, 146; MIR 97,13). La presencia de cultivo positivo a los 3 meses del inicio del tra- tamiento y/o baciloscopia positiva a los cinco es altamente su- gestiva de fracaso terapéutico y supone indicación de repetir cultivo y estudio de resistencias para tratamiento dirigido. El tratamiento de la tuberculosis en el embarazo se hace con isoniazida + rifampicina + etambutol los 2 primeros meses, con- tinuando con 7 meses más de isoniazida + rifampicina (duración total 9 meses) (MIR 98, 30; MIR 98F, 149). Profilaxis La mejor forma de prevenir nuevos casos de tuberculosis es el diagnóstico rápido de los casos nuevos y su tratamiento apro- piado. Adicionalmente, hay que considerar la vacunación BCG y el tratamiento de la infección tuberculosa latente (previa- mente denominada quimioprofilaxis). La neumonía tuberculosa requiere aislamiento inicial durante 2 semanas desde el inicio del tratamiento. RECUERDA T (MESES) 2 CASO NUEVO, FROTIS/CULTIVO + IR* (MIR 08, 127) IRPE 4 INDICACIÓN FÁRMACOS T (MESES) FÁRMACOS CASO NUEVO, CULTIVO- - FASE INICIAL FASE DE CONTINUACIÓN 2 IRIRPE 2 EMBARAZO 2 IRIRE** 7 RESISTENCIA (O INTOL.) A I Continuo (6) RPE(+Q) RESISTENCIA A I + R Continuo (18-24) PEQ + S (u otro inyectablec ) RESISTENCIA A TODOS LOS FÁRMA- COS DE 1ª LÍNEA Continuo (24) 1 inyectable*** + 3 de los 4 siguientes: etionamida, cicloserina, Q, PAS FRACASO TERAPÉU- TICO, PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD 3 IREIRPES 5 INTOLERANCIA A R Continuo (12) IPE (+S o Q) INTOLERANCIA A P 2 IRIRE 7 I: isoniazida; R: rifampicina, P: pirazinamida; E: etambutol; Q: fluorquinolona; S: estreptomicina; PAS: ácido para-aminosalicílico. * La fase de continuación se alarga a 7 meses en los casos que persisten con cul- tivo + tras la fase inicial de tratamiento ** La pauta estándar de 6 meses es probablemente segura en el embarazo, y es recomendada por la OMS y otras autoridades. Si no se utiliza pirazinamida, la du- ración mínima del tratamiento debe ser 9 meses *** Amikacina, kanamicina o capreomicina. Estos fármacos deben suspenderse tras 2-6 meses, dependiendo de la tolerancia y de la respuesta clínica Tabla 11. Pautas de tratamiento para la tuberculosis.
Manual A Mir 56 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Vacuna BCG La vacuna BCG es una vacuna atenuada derivada de la cepa de Calmette-Guerin de M. bovis. La vacunación con BCG se recomienda rutinariamente en el mo- mento del nacimiento en países de alta prevalencia de tuberculosis. Algunos estudios sugieren que protege de formas graves de tuber- culosis primaria, como meningitis tuberculosa y tuberculosis miliar. En países desarrollados no se recomienda su uso. Tratamiento de la infección tuberculosa latente (quimio- profilaxis) La quimioprofilaxis (tratamiento de la infección latente) se hace con isoniazida 5 mg/kg (máximo 300 mg/d) durante 9 meses. Una pauta alternativa en adultos es rifampicina durante 4 meses (MIR 98, 125; MIR 97F, 120). La duración óptima del tratamiento de la infección tuberculosa latente (previamente denominado quimioprofilaxis) con isonia- zida es 9-10 meses (MIR 05, 132). El tratamiento de la infección latente disminuye el riesgo de pa- decer tuberculosis activa en más de un 90%. Para tomar la decision de tratar o no, se realiza la prueba del PPD, y en función del tamaño de la induración y del riesgo indi- vidual de cada paciente, se toma la decisión. Tradicionalmente se ha considerado 5 milímetros de induración como punto de corte (se ha dicho que 10-15 milímetros era el punto de corte en población vacunada con BCG, si bien este es un concepto bastante alejado de la realidad, pues la cuestión fundamental a la hora de tomar la decisión es la probabilidad clínica pretest del paciente de estar infectado o no) (MIR 07, 127). Fármacos antituberculosos Fármacos de primera línea, esenciales Rifampicina Considerado el fármaco antituberculoso más importante y potente. Bactericida intra y extracelular. Efectos adversos: hepatotoxicidad poco frecuente, puede poten- ciar la de la isoniazida. La administración intermitente (<3 veces/se- mana) se ha asociado a un síndrome pseudogripal (MIR 97, 15) y rara vez hemólisis, trombocitopenia, shock e insuficiencia renal. Tinción anaranjada de las secreciones (ver Antibióticos). Isoniazida Tras la rifampicina, la isoniazida es considerada el mejor fárma- co antituberculoso disponible actualmente. Bacteriostático contra los bacilos latentes y bactericida contra los bacilos de multiplicación activa, tanto intra como extracelulares. Efectos adversos: la hepatitis por isoniazida es idiosincrásica y aumenta en incidencia con la edad, consumo de alcohol, admi- nistración simultánea de rifampicina, infección VIH y embarazo (hasta 3 meses post-parto). La determinación basal (antes de iniciar tratamiento con isonia- zida) de transaminasas no está indicada rutinariamente en per- sonas <35 años sin factores de riesgo. Si se detecta una elevación de transaminasas de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad, se recomienda retirar el fár- maco (MIR). La neuritis periférica por isoniazida es infrecuente y el riesgo es mayor en pacientes con diabetes, alcohólicos o malnutridos. En estos casos hay que administrar profilácticamente piridoxina (25-50 mg/d) junto con la isoniazida. Pirazinamida Bactericida contra los bacilos intracelulares de metabolismo lento. Cuando se utiliza pirazinamida, la duración del trata- miento antituberculoso puede reducirse a 6 meses. Efectos adversos: hepatotoxicidad (no mayor que para rifampi- cina + isoniazida), hiperuricemia (rara vez gota), poliartralgias no relacionadas con la hiperuricemia. Se desaconseja su uso en el embarazo. Fármacos de primera línea, suplementarios Etambutol Es el fármaco menos potente entre los de primera línea. Inhibe la síntesis de arabinogalactano. Es bacteriostático. Hay que ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal. El efecto adverso más serio del etambutol es la neuritis óptica re- trobulbar dosis-dependiente, generalmente reversible (MIR). Estreptomicina Es el fármaco de primera línea menos utilizado. Bactericida contra los bacilos extracelulares de multiplicación rá- pida, pero ineficaz en el medio intracelular. Mala difusión a me- ninges y LCR. Administración parenteral. Efectos adversos: nefrotoxicidad (menos frecuente que con otros aminoglucósidos). Ototoxicidad (más frecuente afectación vestibular). Fármacos de segunda línea Quinolonas Ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina, moxiflo- xacina. Cada vez más utilizadas. Algunos autores las clasifican ya como fármacos de primera línea suplementarios. Problema: desarrollo rápido de resistencias. Capreomicina Tras la estreptomicina, la capreomicina es el antituberculoso de administración parenteral más utilizado. Rifabutina Muy parecida a rifampicina. Más activa que esta frente a M. avium y otras micobacterias no tuberculosas. Vida media mucho más larga. Debido a interacciones farmacológicas, debe utilizarse rifabutina en vez de rifampicina en pacientes VIH tratados con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleosídicos de la RT. Ambos fármacos deben evitarse en pacientes tratados con ritonavir. Otros Amikacina, Etionamida, PAS, Cicloserina. Nuevos fármacos antituberculosos Rifapentina Otros (claritromicina, linezolid, otras rifamicinas) Otras infecciones por micobacterias No ha salido ninguna pregunta hasta ahora sobre micobacterias diferentes a la tuberculosis, salvo una de lepra (en el bloque de Dermatología). De todas formas, se incluyen estos temas. No hace falta que les dediquéis demasiado tiempo de estudio. ENFOQUE MIR VIH independientemente de diámetro de PPD Tabla 12. Indicaciones tratamiento infección tuberculosa latente. ¡¡¡Principal factor R!!! Un 8% año desarrollan tb ¡¡¡Quizás 100% vida!! PPD positivo + Factores de riesgo para desarrollar TBC: 1. PPD + en < 35 años 2. Conversores recientes hace menos de 2 años 3. Lesiones fibróticas 4. Inmunodepresión • Neoplasias, tratamiento glucocorticoides, DM, Desnutrición, ADVP, IRC … 5. Sin techo 6. Institucionalización penitenciaria 7. ADVP 8. Neumoconiosis (silicosis) 9. Anti TNF PPD (+) de fecha desconocida mayor de 35 años….¡¡¡evaluar riesgos!!! INH 9 MESES
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 57] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Epidemiología y patogenia Se estima que 30-40% de los adultos en EEUU han sufrido in- fección inaparente o asintomática por micobacterias no tuber- culosas, más frecuentemente por el complejo Mycobacterium avium (MAC). No hay pruebas convincentes de que las micobacterias no tuber- culosas puedan establecer infección latente con subsiguiente reactivación clínica. Las personas con reactividad cutánea frente a micobacterias no tuberculosas (p.ej. M. intracellulare) tienen disminuido el ries- go de padecer posteriormente tuberculosis. Síndromes clínicos Infección cutánea Las especies más frecuentemente aisladas de lesiones cutáneas son M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae, M. marinum y M. ulcerans. No se ha demostrado que el tratamiento antimicrobiano sea efi- caz en la infección por M. ulcerans (úlcera de Buruli). El trata- miento es principalmente quirúrgico, requiriendo injerto cutáneo. La inmunización con BCG reduce el riesgo de pade- cer esta infección en un 50%. Infección pulmonar En pacientes nacidos en EEUU, la enfermedad pulmonar debida a micobacterias es más frecuentemente debida a micobacterias no tuberculosas (sobre todo MAC) que a M. tuberculosis. Los microorganismos del MAC (especialmente M. intracellulare) son la causa más frecuente de enfermedad pulmonar por mico- bacterias no tuberculosas, seguidos por M. kansasii. Infección diseminada Las micobacterias no tuberculosas más frecuentemente impli- cadas en enfermedad diseminada en inmunodeprimidos son M. avium y M. kansasii. La enfermedad diseminada por MAC ocurre sobre todo en pa- cientes con infección por VIH avanzada, con CD4 <100/µL. Se debe iniciar quimioprofilaxis (azitromicina 1200 mg sema- nales) de la infección por MAC cuando CD4 <50/µL o cuando un paciente VIH ha tenido una infección definitoria de SIDA (p.ej. neumonía por P. carinii). La quimioprofilaxis puede sus- penderse cuando CD4>100/µL durante >6 meses (ver SIDA). Otras Se están acumulando datos que sugieren una asociación entre la infección por M. avium subespecie paratuberculosis y la en- fermedad de Crohn. Tratamiento Complejo M. avium (MAC) Enfermedad pulmonar: Claritromicina o azitromicina + etambu- tol + rifabutina (18 meses). Enfermedad diseminada: Claritromicina o azitromicina + etam- butol (duración indefinida-profilaxis secundaria). M. kansasii Isoniazida + rifampicina + etambutol (18 meses). M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum Infección cutánea: Claritromicina ( 2 semanas). Infección diseminada: Amikacina + cefoxitina + claritromicina (6-12 meses). M. marinum Claritromicina + etambutol (3-4 meses). M. ulcerans Tratamiento quirúrgico. Lepra Epidemiología Hay un acuerdo general en que la incidencia de lepra está au- mentando en los últimos años (520.000 nuevos casos en 1995, 719.000 en 2001 (60% de estos en India)). La lepra parece no asociarse al SIDA, quizás en relación con su largo período de incubación. La forma polar más severa (lepromatosa) es dos veces más fre- cuente en varones que en mujeres, y rara vez ocurre en la infancia. La frecuencia de las formas polares de lepra en distintos países varía ampliamente: en India y África, 90% de los casos son tu- berculoides, en el sudeste asiático, 50%:50%, y en Méjico, 90% son lepromatosos. La vía de transmisión de la lepra sigue siendo incierta, los prin- cipales candidatos son las secreciones nasales aerosolizadas, contacto con el suelo e, incluso, insectos vectores. El contacto directo piel con piel no es considerado en general una vía de transmisión importante. La convivencia familiar con un paciente lepromatoso conlleva un riesgo de contagio de aproximadamente 10% en zonas en- démicas, en contraposición con zonas no endémicas, donde es solamente del 1%. El contacto con un paciente tuberculoide conlleva un riesgo muy bajo. En Texas y Louisiana, el 15% de los armadillos de nueve bandas están infectados, y el contacto con armadillos ocasionalmente puede producir enfermedad en el hombre. Manifestaciones clínicas El período de incubación puede variar entre 2 y 40 años, siendo habitualmente de 5-7 años. Lepra tuberculoide Es la forma menos severa. Escasos bacilos en las lesiones, intensa respuesta inmune celular. Solo se afecta la piel (lesiones hipopigmentadas) y los nervios periféricos (MIR). La invasión y destrucción de los nervios de la dermis por células T es patognomónico de la lepra. Lepra lepromatosa Se caracteriza por abundantes lesiones cutáneas de distribución simétrica (nódulos, placas, infiltración cutánea difusa). En la lepra lepromatosa los bacilos son muy abundantes en san- gre periférica y en todos los órganos, excepto pulmones y SNC. La respuesta inmune celular es muy débil, prácticamente nula. La lepra lepromatosa se asocia a hipergammaglobulinemia di- La lepra y algunas neuropatías hereditarias poco frecuentes son las únicas enfermedades humanas asociadas a hipertrofia de los nervios periféricos (principalmente los nervios cubital, auricular posterior, peroneo y tibial posterior). RECUERDA Figura 22. Pérdida del tercio distal de las cejas en paciente con lepra.
Manual A Mir 58 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com fusa, que puede resultar en falsos positivos en pruebas seroló- gicas (VDRL, FR, ANA). Reacciones leprosas Las reacciones tipo 1 ocurren en casi la mitad de los pacientes con formas borderline de lepra, pero no en pacientes con for- mas polares. Cuando las reacciones tipo 1 preceden al inicio de tratamiento antimicrobiano apropiado, se denominan “downgrading reac- tions”, y el caso se hace más lepromatoso. Cuando ocurren tras el inicio del tratamiento, se denominan “reversal reactions” y el caso se hace más tuberculoide. Si los pacientes con afectación nerviosa por reacción leprosa tipo 1 no son tratados inmediatamente con glucocorticoides, puede producirse daño irreversible en apenas 24 horas. Las reacciones tipo 2 (Eritema Nodoso Leproso - ENL) ocurren exclusivamente en pacientes con lepra lepromatosa, afectando casi al 50% de ellos. En 90% de los casos, ocurre tras inicio del tratamiento, en los 2 años siguientes. Se cree debido a depósi- to de inmunocomplejos. En los casos más graves, ocasional- mente puede causar la muerte. El fenómeno de Lucio se ve exclusivamente en pacientes del Caribe y Méjico con la forma de lepra lepromatosa denomina- da lepromatosis difusa. Se cree que es debido a depósito de in- munocomplejos. Se caracteriza por múltiples úlceras cutáneas que, cuando se generalizan, pueden causar la muerte. Complicaciones Neuropatía El nervio más frecuentemente afectado es el cubital a nivel del codo. La ulceración plantar es, probablemente, la complicación más frecuente de la neuropatía leprosa. La pérdida de la parte distal de los dedos en la lepra es conse- cuencia de la insensibilidad, traumatismos, infección secundaria y, en pacientes lepromatosos, un proceso osteolítico mal com- prendido. Otras Nasales: congestión crónica, epistaxis, destrucción cartílago con deformidad en silla de montar. Oculares: lagoftalmos, úlceras corneales (por insensibilidad), uveitis, cataratas, glaucoma. La lepra es una causa principal de- ceguera en el tercer mundo. Testiculares: orquitis. Impotencia e infertilidad. Diagnóstico Habitualmente el diagnóstico se sospecha clínicamente (lesiones cutáneas, neuropatía) y se confirma mediante histopatología. Se pueden visualizar bacilos (tinciones de Ziehl-Nielsen, Kinyoun) en frotis obtenidos a partir de secreciones nasales y lesiones cu- táneas de pacientes con lepra lepromatosa. La prueba cutánea de lepromina es positiva en la lepra tubercu- loide, pero también puede ser positiva en personas expuestas al bacilo, pero que no padecen lepra. En los pacientes lepromato- sos es habitualmente negativa. La PCR tampoco ha demostrado mucha utilidad (falsos negati- vos en 50% de pacientes tuberculoides). Mycobacterium leprae, igual que Treponema pallidum, no puede cultivarse in vitro. Tratamiento Actualmente, debido a la poca fiabilidad de los frotis cutáneos que se ha demostrado sobre el terreno, los pacientes se clasifi- can como multibacilares (lepromatosos) si tienen 6 o más lesio- nes cutáneas y como paucibacilares (tuberculoides) si tienen menos. Las recomendaciones de la OMS (puestas actualmente en duda por muchos expertos) son: - Lepra paucibacilar: Dapsona + rifampicina (6 meses). - Lepra multibacilar: Dapsona + clofazimina + rifampicina (1- 2 años). Otros antimicrobianos activos frente a M. leprae en modelos animales son etionamida/protionamida, algunos aminoglucósi- dos (estreptomicina, kanamicina y amikacina), minociclina, cla- ritromicina y algunas quinolonas (particularmente ofloxacina). Más recientemente, rifapentina y moxifloxacina han demostrado ser especialmente potentes. Las lesiones cutáneas mejoran rápidamente y desaparecen, en la mayoría de los casos en unos pocos años. Aunque la neuropatía periférica de la lepra puede mejorar algo en los primeros meses de tratamiento, rara vez se produce una mejoría significativa en los pacientes tratados. Tratamiento de las reacciones leprosas tipo 1 Glucocorticoides sistémicos, indicados en lesiones intensamente inflamadas con riesgo de ulceración, casos de riesgo cosmético, como la cara, o cuando hay neuritis. La talidomida es ineficaz y la clofazimina tiene eficacia cuestionable, en todo caso mucho menor que la de los glucocorticoides. Tratamiento de las reacciones leprosas tipo 2 Las formas leves de ENL pueden tratarse solo con antipiréticos. Las formas más extensas suelen responder a ciclos cortos de- glucocorticoides, y para los casos que no responden se utiliza la talidomida. La clofazimina a altas dosis tiene cierta eficacia pero solo permite una modesta reducción de la dosis de glucocorti- coides necesaria para el control del ENL. Profilaxis La vacunación de los recién nacidos con BCG ha demostrado eficacia variable en la prevención de la lepra, los resultados os- cilan entre ineficacia total y eficacia del 80%.Ya no se reco- mienda la quimioprofilaxis con dapsona. 3.9.- Espiroquetas Sífilis (Treponema pallidum) Epidemiología Casi todos los casos de sífilis se adquieren por contacto sexual con lesiones infecciosas (chancro, parches mucosos, rash cutá- neo o condilomas planos). Menos frecuentes son el contacto personal no sexual, la infección intrauterina y las transfusiones. La sangre de un paciente en período de incubación o con sífilis temprana es infecciosa. Historia natural de la sífilis no tratada El período de incubación medio es de 21 días (2-6 semanas). La lesión primaria aparece en el punto de inoculación, perma- nece durante 4-6 semanas y cura espontáneamente, aunque la adenopatía puede persistir meses. Las manifestaciones de sífilis secundaria generalmente apare- cen alrededor de 6-8 semanas tras haberse curado el chancro, aunque en el 15% de los pacientes el chancro aún es visible, y algunos pacientes pasan a la fase latente sin evidenciarse lesio- nes secundarias. Las manifestaciones de sífilis secundaria ceden en 2-6 semanas, entrando así en la fase de latencia. En la sífilis secundaria se detectan anomalías del LCR en 40% de los pacientes, las pruebas funcionales hepáticas están alteradas El tema más importante dentro de este apartado es la sífilis (complementarlo con el tema general de ETS). Especial atención a la interpretación de las pruebas serológicas. La enfermedad de Lyme también ha sido bastante preguntada (reconocer los sig- nos y síntomas típicos). No olvidar la leptospirosis (saber sospe- char el diagnóstico en una pregunta de caso clínico). ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 59] INFECCIONES POR BACTERIAS [ en el 25% y el 85% presenta linfadenopatías generalizadas no dolorosas. En la era preantibiótica, alrededor de un tercio de los pacientes con sífilis latente no tratada desarrollaban enfermedad tercia- ria clínicamente evidente, la manifestación más frecuente eran los gomas sifilíticos, actualmente muy infrecuentes. Manifestaciones clínicas Sífilis primaria Chancro “duro”, linfadenopatía regional (MIR 04, 121). Diag- nóstico diferencial con otras lesiones genitales ulceradas (herpes genital, chancroide, úlceras traumáticas, donovanosis). Histopa- tológicamente muestra un infiltrado celular compuesto por lin- focitos, células plasmáticas y macrófagos (MIR) (ver ETS). Sífilis secundaria Erupción cutánea maculopapular típica con afectación palmo- plantar. Condilomas planos, parches mucosos. Síntomas constitucionales (escozor de garganta, fiebre, pérdi- da de peso, malestar, anorexia, cefalea). Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen afectación ocular (alteraciones pupilares, neuritis óptica, retinitis pigmen- tosa, iritis, uveítis); hepatitis sifilítica (destaca una inusual eleva- ción de la fosfatasa alcalina), afectación renal (proteinuria y síndrome nefrótico agudo). Sífilis latente Se define como serología positiva en ausencia de síntomas de sí- filis, y con LCR normal (aunque no siempre se hace punción lum- bar, como se explica más adelante). Hay que distinguir entre la sífilis latente temprana (primer año tras la infección) de la sífilis latente tardía ( 1 año tras la infec- ción) (MIR 97, 168). Cerca del 70% de los pacientes con sífilis latente nunca des- arrollan sífilis tardía clínicamente evidente, pero es dudoso que en algún caso se produzca la curación sin tratamiento. Neurosífilis Tradicionalmente, la neurosífilis se ha considerado una manifes- tación de sífilis tardía, pero este punto de vista no es correcto, ya que en la sífilis temprana también hay invasión del SNC. Se ha podido aislar (por inoculación al conejo) T. pallidum a partir del LCR en 30% de los casos de sífilis primaria y secundaria. Neurosífilis asintomática Se hace el diagnóstico de neurosífilis asintomática en los pacien- tes sin síntomas o signos neurológicos pero con anomalías del LCR (pleocitosis mononuclear >5 células/mm3, aumento de pro- teínas >45 mg/dL o positividad del VDRL) (MIR). Estas anomalías se encuentran hasta en el 25% de los pacientes con sífilis la- tente no tratada y, globalmente, en el 40% de los pacientes con sífilis primaria o secundaria no tratadas. Neurosífilis sintomática En la neurosífilis sintomática, los síntomas aparecen <1 año tras la infección en la sífilis meníngea, a los 5-10 años en la sífilis meningovascular, a los 20 años en la parálisis general y a los 25- 30 años en la tabes dorsal. - Sífilis meníngea: se manifiesta por cefalea, náusea, vómitos, rigidez de nuca, afectación de pares craneales, convulsiones y alteraciones del estado mental. Puede coincidir con la sífilis se- cundaria o aparecer tras la resolución de ésta, casi siempre en el primer año tras la infección. - Sólo 1-2% de los pacientes con sífilis secundaria padecen meningitis aguda, aunque se puede demostrar pleocitosis e hiperproteinorraquia en el 30%. - Sífilis meningovascular: se presenta como un cuadro de ictus de evolución progresiva, generalmente en el territorio de la ar- teria cerebral media, en un adulto relativamente joven. Apa- rece entre los 5-10 años tras la infección. - Parálisis general progresiva y tabes dorsal Son las manifesta- ciones más tardías de la neurosífilis. Aparecen más de 20 años después de la infección (ver manual de Neurología y Neu- rocirugía). Otras manifestaciones de sífilis tardía - Sífilis cardiovascular: por afectación de los vasa vasorum. Aor- titis (típica calcificación lineal de la aorta ascendente, visible en RX tórax), insuficiencia aórtica, aneurisma sacular o estenosis de ostium coronarios. Aparece 10-40 años tras la infección. - Sífilis tardía benigna (gomas): lesiones granulomatosas con necrosis central (histología no diagnóstica), localizadas más frecuentemente en piel, huesos, boca, tracto respiratorio supe- rior, laringe, hígado y estómago. Sífilis congénita La transmisión transplacentaria puede ocurrir en cualquier fase de la gestación, aunque las lesiones fetales comienzan a ges- tarse a partir del 4º mes. El riesgo de infección fetal a partir de una madre con sífilis pre- coz no tratada es del 75-95%, disminuyendo al 35% en la sífi- lis materna de >2 años de duración. El tratamiento adecuado de la madre antes de la semana 16 previene el daño fetal, por ello todas las embarazadas deben someterse a una prueba no treponémica en el primer control del embarazo (MIR). Diagnóstico Demostración directa del microorganismo Microscopía de campo oscuro. No se recomienda para lesiones de la boca y úlceras anales, donde puede haber otras espiro- quetas comensales que pueden confundirse con T. pallidum. Prueba directa con anticuerpos fluorescentes (DFA-TP) Se han desarrollado pruebas de PCR pero están disponibles sólo en laboratorios de investigación. Serología Es la base del diagnóstico de la sífilis. Pruebas no treponémicas Detectan IgG e IgM contra el complejo antigénico cardiolipina- lecitina-colesterol, presente en las membranas celulares euca- rióticas pero no en T. pallidum. Son las pruebas RPR (más rápida y sencilla) y VDRL (es la prue- ba de referencia en LCR) (MIR 00, 3; MIR 00F, 115; MIR 98, 23; MIR 97, 21; MIR 97, 257). Sus títulos reflejan la actividad de la enfermedad (MIR). Alcan- zan un máximo de ≥1:32 en la fase secundaria, y declinan tras Figura 23. Exantema palmoplantar. Sífilis secundaria. No olvidemos que Treponema pallidum, al igual que Mycobacterium leprae, no puede cultivarse in vitro. RECUERDA
Manual A Mir 60 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com el tratamiento (monitorización de la respuesta al tratamiento, ver más adelante). Pueden dar falsos positivos (ver tabla), aunque su especificidad alcanza actualmente 97-99%. En los falsos positivos es raro que el título supere 1:8 (MIR 03, 82). Pruebas treponémicas FTA-ABS (inmunofluorescencia) y MHA-TP (microhemaglutina- ción). La prueba MHA-TP está siendo reemplazada por el Sero- dia TP-PA, más sensible en la sífilis primaria. Incluso los tests treponémicos dan falsos positivos en el 1-2% cuando se utilizan en el screening de la población normal. Las pruebas no treponémicas pueden ser negativas en las prime- ras semanas de la sífilis primaria. Se dispone de dos pruebas para la detección de anticuerpos IgM en recién nacidos (Captia-M y 19sIgM FTA-ABS) (MIR). Diagnóstico de neurosífilis Los CDC recomiendan hacer análisis de LCR (ver criterios diag- nósticos en Neurosífilis Asintomática) en cualquier paciente con serología positiva y signos o síntomas neurológicos (MIR 00, 3), en pacientes con sífilis tardía, sospecha de fallo terapéu- tico, y pacientes con infección VIH y sífilis no tratada de >1 año o de duración desconocida. Estas recomendaciones no tienen en cuenta la posibilidad de neurosífilis en pacientes con enfer- medad temprana. Diagnóstico de sífilis en pacientes con infección VIH No hay pruebas claras de que la sensibilidad de los tests seroló- gicos sea diferente en pacientes con infección VIH. Parece que las recurrencias tras tratamiento son más frecuentes en pacientes con sífilis e infección VIH. Ya que el riesgo de neu- rorrecaída es más alto en pacientes VIH, algunos expertos reco- miendan el estudio del LCR en todos los pacientes VIH con serología positiva para sífilis, incluso en la fase primaria. Tratamiento Penicilina G (MIR 08, 128) (ver pautas en tabla 14). Se recomienda el tratamiento preventivo (abortivo, epidemio- lógico) de los individuos con serología negativa y sin signos de sífilis que han estado expuestos al contagio durante los 3 meses previos. En los pacientes alérgicos a penicilina con sífilis temprana se re- comienda tratar con doxiciclina o tetraciclina durante 2 sema- nas. Hay estudios limitados con ceftriaxona 1 g/d IM o IV durante 8-10 días y azitromicina (monodosis oral de 2 g). Una alternativa en pacientes alérgicos a penicilina con sífilis la- tente tardía o sífilis tardía con LCR normal es doxiciclina o tetra- ciclina durante 4 semanas En pacientes con neurosífilis y alergia a penicilina probada por pruebas cutáneas se recomienda desensibilización y tratamiento con penicilina. La penicilina es el único tratamiento recomendado durante el embarazo. Si hay alergia a penicilina documentada, hay que desensibilizar y tratar posteriormente con penicilina. Un recién nacido de madre seropositiva para sífilis debe ser tra- tado si la madre ha recibido tratamiento con penicilina en el ter- cer trimestre, si no ha sido adecuadamente tratada o se ha utilizado un fármaco distinto a la penicilina, o si el niño va a ser difícil de seguir. El LCR debería ser analizado antes del trata- miento. La penicilina es el único antibiótico recomendado en los recién nacidos y lactantes. Reacción de Jarisch-Herxheimer Tras la primera dosis de antibiótico puede producirse esta reac- ción, habitualmente leve pero alarmante, que consiste en fie- bre, escalofríos, mialgias, cefalea, taquicardia, taquipnea, leucocitosis con neutrofilia y vasodilatación con hipotensión leve. Ocurre en 50% de los pacientes con sífilis primaria, 90% de los pacientes con sífilis secundaria y 25% de los pacientes con sífilis latente temprana. Estos síntomas ceden en 12-24 h y se controlan con tratamiento sintomático. Valoración serológica de la respuesta al tratamiento Pacientes sin neurosífilis Tras el tratamiento hay que determinar secuencialmente el título sérico de VDRL o RPR (utilizar siempre la misma prueba para que las diferencias sean valorables) (MIR 00F, 115). El título debe disminuir progresivamente de forma que se reduzca al menos cuatro veces o se negativice a los 6-12 meses (MIR). Los títulos de las pruebas treponémicas (FTA-ABS, MHA-TP, Se- rodia TP-PA) no se modifican tras el tratamiento. Ante una evidencia serológica de fracaso terapéutico hay que estudiar el LCR: Si es normal, se trata como una sífilis latente tardía; si está alterado, se trata como neurosífilis. Pacientes con neurosífilis La valoración de la efectividad del tratamiento de la neurosífilis se hace con estudios seriados del LCR. El dato más sensible es la des- aparición de la pleocitosis (si esta estaba presente inicialmente). También se valora la proteinorraquia y el título de VDRL en LCR. Si la pleocitosis persiste tras 6 meses, o el LCR no es absoluta- mente normal tras 2 años, hay que volver a tratar. SIN ALERGIA A PENICILINA CON ALERGIA CONFIR- MADA A PENICILINA ESTADIO Penicilina G benzatina (2.4 mU IM dosis única) Primaria, secundaria o latente temprana (<1 año) (MIR 00, 142) Tetraciclina (500mg/6 h) o doxiciclina (100mg/12 h) VO 2 semanas Punción lumbar LCR normal: Penicilina G benzatina 2.4 mU IM 3 dosis semanales LCR anormal: Tratar como neurosífilis Latente tardía (>1 año, o de duración desconocida), terciaria (sin neurosífilis) Punción lumbar LCR normal, paciente VIH-: Tetraciclina (500mg/6 h) o doxiciclina (100mg/12 h) VO 4 semanas LCRnormal,pacienteVIH+: poca experiencia con régimen anterior, plantearse desensibiliza- ción y tratamiento con penicilina LCR anormal: tratar como neurosífilis Penicilina G (18-24 mU/d, en infusión continua o 3-4 mU/4 h) durante 10-14 días o Penicilina G procaína (2.4 mU/d IM) + probenecid oral (500 mg/6 h) durante 10-14 días Neurosífilis (asintomática o sintomática) (MIR 98F, 135) Desensibilización y tratamiento con penicilina De acuerdo con estadioSífilis en el embarazo Desensibilización y tratamiento con penicilina Tabla 14. Tratamiento de la sífilis. Falso positivo agudo (<6 meses) Infección vírica reciente o inmunización Herpes genital Infección por el VIH Malaria Abuso de drogas parenterales Falso positivo crónico (≥6 meses) Ancianos Enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Abuso de drogas parenterales 1-2 4 1-4 11 20-25 9-11 1-20 11-20 5 20-25 CAUSA % Tabla 13. Causas de falsos positivos de las pruebas no treponémicas.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 61] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Leptospirosis Epidemiología Zoonosis. Principal reservorio: roedores, sobre todo ratas. La transmisión puede ocurrir por contacto directo con la orina, sangre o tejidos de un animal infectado, o por exposición a agua o suelo húmedo contaminado por la orina de animales. Grupos de riesgo ocupacional son veterinarios, agricultores, empleados de mataderos y trabajadores de la industria pesquera. Muchos casos se adquieren en relación con actividades acuáticas (pira- güismo, windsurf, esquí acuático, natación, descenso de barran- cos…). El período de incubación es habitualmente 1-2 semanas (2-20 días). Manifestaciones clínicas Leptospirosis anictérica Más del 90% de las personas sintomáticas tienen la forma leve, usualmente anictérica, de leptospirosis, con o sin meningitis. La leptospirosis anictérica se presenta como una enfermedad aguda pseudogripal, con cefalea intensa y mialgias prominen- tes. El signo más frecuente en el examen clínico es la sufusión conjuntival. A partir de la 2ª semana (fase inmune) no más del 15% de los pacientes desarrollan meningitis aséptica. Leptospirosis severa (síndrome de Weil) Se caracteriza por ictericia, insuficiencia renal y diátesis hemo- rrágica. La afectación pulmonar en la leptospirosis se debe a he- morragia pulmonar y no a inflamación. La mortalidad oscila entre 5-15%. Diagnóstico Datos de laboratorio En la leptospirosis existe siempre afectación renal, desde simple alteración del sedimento urinario (leucocituria, microhematuria, cilindros hialinos o granulares) y proteinuria ligera en la forma anictérica a insuficiencia renal y azoemia en la forma severa. Hay trombocitopenia ligera en 50% de los pacientes. Típicamente hay elevación de bilirrubina, fosfatasa alcalina y transaminasas. Los niveles de CK están elevados en el 50% de los pacientes con leptospirosis durante la 1ª semana de enfer- medad, ayudando a diferenciarla de una hepatitis vírica (MIR). Microbiología Las pruebas serológicas en la leptospirosis no pueden utilizarse como base para decidir la instauración del tratamiento, ya que se positivizan tardíamente. Se pueden aislar leptospiras a partir de sangre y/o LCR durante los primeros 10 días de enfermedad, y a partir de la orina du- rante varias semanas, a partir de la 2ª semana. Tratamiento Formas leves: Doxiciclina, ampicilina o amoxicilina vía oral. Formas severas: Penicilina G, ampicilina, amoxicilina o eritromi- cina vía intravenosa. La duración del tratamiento debe ser 7 días. La reacción de Jarisch-Herxheimer en la leptospirosis es menos frecuente que en otras espiroquetosis. Enfermedad de Lyme Epidemiología La enfermedad de Lyme es actualmente la infección transmiti- da por artrópodos (garrapatas del género Ixodes) más frecuen- te en EEUU (MIR). La garrapata debe estar adherida durante al menos 24 h para permitir la transmisión de B. burgdorferi, aunque la mayoría de los pacientes no recuerdan la picadura. Ixodes scapularis puede transmitir, además de B. burgdorferi, Babesia microti (babesiasis) y Anaplasma phagocytophila, agente de la anaplasmosis humana (previamente denominada ehrlichiosis granulocitotrópica). Manifestaciones clínicas Resumen - Estadio 1 (infección localizada): eritema migratorio. - Estadio 2 (infección diseminada, días a semanas después): le- siones cutáneas anulares secundarias, meningitis, neuritis cra- neal o periférica, carditis, bloqueo A-V, dolor musculo- esquelético migratorio. - Estadio 3 (infección persistente, meses o años, tras períodos de infección latente): artritis intermitente o crónica, encefalo- patía o polineuropatía crónica, acrodermatitis crónica atrófica. Estadio 1 (infección localizada) Eritema migratorio. Aparece tras un período de incubación variable (3-32 días). Aproximadamente el 20% de pacientes no desarrollan eritema migratorio (MIR 03, 146; MIR 00, 145). Estadio 2 (infección diseminada) Aparece días a semanas después del eritema migratorio. Lesiones cutáneas anulares secundarias. Afectación neurológica: meningitis, neuritis craneal o periférica. En EEUU el cuadro típico es síntomas fluctuantes de meningitis acompañados de parálisis facial y radiculoneuropatía periférica. En Europa y Asia, el primer signo neurológico es dolor radicular, con pleocitosis del LCR (meningopolineuritis o síndrome de Bannwarth). Afectación cardíaca: varias semanas tras el inicio de la enferme- dad, alrededor del 8% de los pacientes desarrollan afectación cardíaca, siendo lo más frecuente el bloqueo A-V de grado fluc- tuante. Puede haber dolor musculoesquelético migratorio, pero la artri- tis franca es propia de estadios más avanzados. Estadio 3 (infección persistente) Aparece meses o años después, tras períodos de infección la- tente. Meses después del inicio de la infección el 60% de los pacientes que no han sido tratados con antibióticos desarrollan artritis franca, generalmente oligoarticular en grandes articulaciones. Aunque menos frecuente, la afectación neurológica crónica (en- cefalopatía, polineuropatía axonal, rara vez un cuadro severo de encefalomielitis o leucoencefalitis) puede aparecer meses o años tras el inicio de la infección, a veces tras largos períodos de infección latente. La acrodermatitis crónica atrophicans, manifestación cutánea tardía, más frecuente en mujeres de edad avanzada, se ha rela- cionado sobre todo con B. afzelii en Europa y Asia (MIR 97, 145). Figura 24. Fase inicial de la enfermedad de Lyme.
62 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Manual A Mir www.academiamir.com Figura 25. Resumen espiroquetas. Leptospirosis Espiroqueta de metabolismo aerobio (la única) "Meningitis con ojos rojos" Transmisión por contacto directo, sin vector Meningitis aséptica Hemorragias conjuntivales Afectación renal ↑ de bilirrubina, enzimas de colestasis y transaminasas Formas severa con diatesis hemorrágicas Mialgias de CPK Enfermedad de Lyme Eritema crónico migratorio en lugar de inoculación Indoloro Bloqueo A-VAfectación de SNC y periférico Típico parálisis facial Acrodermatitis crónica atrófica Linfocitoma en oreja y mama (linfoadenosis benigna cutis) Artritis de grandes articulaciones (rodilla) Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 63] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Diagnóstico El diagnóstico de borreliosis de Lyme se confirma por serología, que puede ser negativa en las primeras semanas de la infección, y que no diferencia entre infección activa e inactiva. El cultivo es posible, en medios especiales, pero es muy complejo y no está al alcance de la mayoría de laboratorios. La PCR es útil para la detección de B. burgdorferi en líquido si- novial, pero la sensibilidad en LCR, sangre u orina es mucho menor, por lo que no se utiliza. Además, no está disponible de forma rutinaria. Diagnóstico diferencial La parálisis facial causada por B. burgdorferi, que ocurre en la fase temprana de diseminación de la infección (frecuentemen- te en los meses de verano), es reconocida habitualmente por su asociación con eritema migratorio. Sin embargo, una parálisis facial sin eritema migratorio puede ser la manifestación inicial de la enfermedad de Lyme. En estos casos, la serología suele ser positiva, tanto IgM como IgG. En la fase tardía de la infección, la artritis oligoarticular de Lyme suele parecerse a la artritis reactiva en adultos, y a la forma pau- ciarticular de la artritis reumatoide juvenil en niños. Los pacien- tes con artritis tienen habitualmente serología positiva con títulos de anticuerpos IgG más altos en comparación con otras formas clínicas de la infección. Es posible que algunos pacientes con enfermedad de Lyme sean erróneamente diagnosticados de síndrome de fatiga crónica o fibromialgia. Tratamiento Se recomienda tratamiento oral (doxiciclina, amoxicilina, cefu- roxima axetilo, eritromicina) para la mayoría de las manifesta- ciones de la enfermedad de Lyme (cutáneas, articulares, bloqueo AV de 1er y 2º grado, parálisis facial aislada). Está indicado tratamiento intravenoso (ceftriaxona, cefotaxima, penicilina G) para la afectación neurológica (meningitis, radiculo- neuritis, encefalopatía, polineuropatía) y bloqueo AV de 3er grado. La profilaxis antibiótica tras una picadura reconocida de garra- pata no está indicada rutinariamente, dada la baja probabilidad de transmisión de B. burgdorferi, pero una única dosis de 200 mg de doxiciclina administrada en las 72 h posteriores a la pi- cadura previene la enfermedad de Lyme. Otras infecciones por Borrelia (fiebres recurrentes) La fiebre recurrente (endémica) transmitida por garrapa- tas es una zoonosis transmitida al hombre a partir de los roedo- res por la picadura de garrapatas del género Ornithodoros. Las garrapatas Ornithodoros se alimentan con rapidez (20-45 min) y su picadura es indolora, con lo que pasa desapercibida, por lo general para el paciente. La fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos es una enfermedad con reservorio humano transmitida de persona a persona por el piojo del cuerpo (no el piojo de la cabeza) La fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos es en la ac- tualidad importante solamente en el noroeste de África, espe- cialmente las tierras altas de Etiopía. Manifestaciones clínicas Son comunes a ambos tipos: (inicio brusco con fiebre alta, ce- falea, mialgias, artralgias). En general, la fiebre recurrente trans- mitida por garrapatas es una enfermedad más leve que la fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos. Diagnóstico El diagnóstico de fiebre recurrente se confirma habitualmente por la detección de espiroquetas en sangre, aspirado de M.O. o LCR, por microscopia de campo oscuro o tinciones de Wright- Giemsa o naranja de acridina. Tratamiento Se hace con eritromicina, tetraciclina, doxiciclina o cloramfenicol. La reacción de Jarisch-Herxheimer es más frecuente y severa en la fiebre recurrente transmitida por piojos. 3.10.- Infecciones por Rickettsiaceae La familia Rickettsiaceae está integrada por bacterias de los gé- neros Rickettsia, Coxiella y Erlichia (en 1993 Bartonella dejó de pertenecer a esta familia). Con la excepción de Coxiella, los in- tegrantes de este género son cocobacilos gramnegativos, trans- mitidos por medio de un vector y en su cuadro clínico aparecen exantemas con afectación palmoplantar. En general, son pará- sitos intracelulares obligados. Infecciones causadas por Coxiella burnetii Epidemiología La infección por Coxiella burnetii da lugar a la llamada Fiebre Q. La transmisión sucede por inhalación de microaerosoles que vehiculan la bacteria, a partir de tejidos animales (sobre todo de la placenta y restos del parto, de hecho se cree que C. burnetii podría ser una causa no reconocida de aborto tanto en huma- nos como en animales) y por ingesta de leche contaminada fun- damentalmente. La mitad de los casos se diagnostican en el medio urbano, lo cual se explica por el hecho de que en el ciclo vital de Coxiella hay una fase compleja similar a una espora que le permite diseminarse a gran distancia soportando circunstan- cias ambientales adversas. Manifestaciones clínicas Fiebre Q aguda La fiebre Q aguda se presenta de forma variada. En un estudio amplio, 40% tenían hepatitis, 20% hepatitis y neumonía, 17% Los agentes infecciosos que más frecuentemente producen parálisis facial son el VHS-1 (parálisis de Bell) y el VVZ (síndrome de Ramsay-Hunt). RECUERDA Rickettsiaceae Erlichia Coxiella Rickettsia Bartonella (desde 1993, no pertenece) Cocobacilos G- con vector, ¡¡Lesiones cutáneas palmoplantares!! Salvo Coxiella (sin vector, sin lesiones cutáneas) Figura 26. Familia Rickettsiaceae. La rickettsiasis más preguntada es la fiebre Q, especialmente la forma crónica, que se manifiesta por endocarditis. También hay alguna pregunta de tipo caso clínico sobre la fiebre botonosa mediterránea. ENFOQUE MIR
Manual A Mir 64 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com neumonía, 14% fiebre aislada, 2% afectación del SNC, 1% pe- ricarditis y 1% miocarditis. Los síntomas de fiebre Q son inespecíficos, siendo frecuentes la fiebre, astenia extrema y cefalea severa. Lo habitual es que no haya lesiones cutáneas, a diferencia del resto de rickettsiasis, aunque puede aparecer un rash inespecí- fico en 4-18% de los pacientes. Datos de laboratorio Se detecta trombopenia en el 25% de los casos, que puede complicarse con trombocitosis durante la recuperación. En la RX de tórax se observan frecuentemente opacidades múltiples re- dondeadas. Fiebre Q crónica La fiebre Q crónica, que es poco frecuente, casi siempre se ma- nifiesta como endocarditis, ocurre principalmente en pacientes con valvulopatías previas, inmunosupresión o insuficiencia renal crónica. No hay fiebre o ésta es de bajo grado. Esta enfermedad debe sospecharse en todos los pacientes con endocarditis y he- mocultivos negativos (MIR) (ver Endocarditis). Diagnóstico El diagnóstico de la fiebre Q es esencialmente serológico a tra- vés de IFI. En la fiebre Q aguda se establece cuando se cuadru- plican los títulos de Igs frente a antígenos de fase II en dos muestras sucesivas (aguda y convaleciente). En la fiebre Q cró- nica, un título >1/800 frente a antígenos de fase I en un con- texto clínico adecuado es altísimamente sugestivo de infección crónica por C. burnetii. El cambio de antígenos de fase II a fase I con la evolución temporal de la enfermedad es una propiedad (no exclusiva de Coxiella) que se llama variación de fase. Tratamiento El tratamiento de elección de la fiebre Q aguda es doxiciclina 100 mg/12 h durante 14 días. Las quinolonas son también efectivas. El tratamiento de la fiebre Q crónica se hace combinando doxi- ciclina o ciprofloxacina con rifampicina, y debe mantenerse, al menos, 3 años. Una pauta que se está investigando es doxicicli- na + hidroxicloroquina durante 18 meses (MIR). Infecciones por Rickettsia spp. Son muchas las especies del género Rickettsia capaces de infec- tar y provocar enfermedad en humanos, todas ellas transmitídas por vectores. Todas ellas se caracterizan por tener un marcadí- simo tropismo endotelial (MIR 06, 229), que explica la lesión endotelial generalizada y la aparición de cefalea muy impor- tante (dejada a su evolución, la infección puede llevar al coma por edema cerebral), exantema con afectación palmoplan- tar, fiebre,gran astenia y mialgias. Fiebre botonosa mediterránea Transmitida por garrapatas (Rhipicephalus sanguineus). Se caracteriza por una típica lesión (mancha negra, “tache noir”) en el punto de inoculación, fiebre y exantema maculo- papular (MIR 08, 119; MIR 04, 1; MIR 00F, 110; MIR 99F, 149). Fiebre manchada de las Montañas Rocosas Transmitida por garrapatas del género Rhipicephalus. Es consi- derada la rickettsiasis más severa. Tifus epidémico (transmitido por piojos) Causado por Rickettsia prowazecki, es la única rickettsiasis no En la fiebre Q no: - Vector - Rash - Vasculitis - Prueba de Weil-Felix RECUERDA Causas de exantema con afectación palmoplantar: - Fiebre botonosa mediterránea - Fiebre por mordedura de rata - Sífilis secundaria - Sarampión RECUERDA Figura 27. Mancha negra (zona de picadura). Exantema maculopapular con la ca- racterística afectación palmoplantar.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 65] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Figura 28. Enfermedades por rickettsias. Fiebre Q Fase aguda Fase crónica Fiebre Síndrome constitucional FOD NeumoníaHepatitis Granulomas “en rosquillas” Endocarditis con hemocultivos negativos Dx: serología Tratamiento: doxiciclina Fiebre Botonosa Mediterránea Transmitida por la garrapata del perro (C. rhipicephalus) Exantema maculo-papular con afectación palmoplantar FiebreMancha negra en el punto de inoculación Típico en cuero cabelludo
Manual A Mir 66 ] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com zoonótica, transmitido por Pediculus humanus corporis, aunque excepcionalmente se ha descrito la transmisión a partir de pul- gas o piojos de ardillas voladoras. Se manifiesta con fiebre alta, mialgias intensas, erupción cutánea macular o petequial, sínto- mas respiratorios, fotofobia y alteraciones neurológicas (confu- sión, coma). La mortalidad es de 7-40%. La enfermedad de Brill-Zinser es la reactivación del tifus epi- démico años después de su curación, suele ser un cuadro leve. Tifus endémico (transmitido por pulgas) Causado por Rickettsia typhi, cuyo reservorio son las ratas, transmitido por la pulga de la rata (Xenopsylla cheopis). Se ma- nifiesta con fiebre, erupción cutánea (solo en 50% de los casos), síntomas respiratorios (neumonía intersticial en 23%), trombo- citopenia con complicaciones hemorrágicas. Otras Fiebre de las malezas (Orientia tsutsugamushi), transmitida por ácaros; Rickettsiosis pustulosa (Rickettsia akari), transmitida por ácaros; Ehrlichiosis y Anaplasmosis (transmitidas por garrapatas). En general, las rickettsiasis se diagnostican por serología y se tratan con doxiciclina. 3.11.- Infecciones por Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Epidemiología Las especies del género Mycoplasma carecen de pared celular, lo cual les convierte en extremadamente vulnerables al medio externo. Esto condiciona que la transmisión precise de un con- tacto muy cercano entre personas y, por tanto, es frecuente que los casos se agrupen en personas que conviven en un espacio cerrado (cuarteles, campamentos…). El período de incubación se estima que es entre 2 y 3 semanas. Manifestaciones clínicas El cuadro clínico habitual de la neumonía por Mycoplasma con- siste en fiebre o febrícula, tos, cefalea, habitualmente escasa sintomatología respiratoria, y un estado general más o menos conservado que no obliga a estar encamado. Es fundamental saber que la infección por Mycoplasma pneu- moniae se acompaña en un porcentaje significativo de casos de manifestaciones extrapulmonares. La presencia de cualquiera de ellas en el contexto de una neumonía comunitaria debe ha- cernos pensar en M. pneumoniae como primera posibilidad etiológica. Hay que reseñar que la infección por M. pneumoniae puede ser especialmente grave en pacientes con Hemoglobinopatía S (MIR, 99F,120). Manifestaciones extrapulmonares En varones jóvenes con infección por M. pneumoniae es típico el eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson). En pacientes con drepanocitosis que desarrollan altos títulos de crioaglutininas puede verse necrosis digital. Ocasionalmente, miocarditis y pericarditis. Complicaciones neurológicas descritas: encefalitis, ataxia cere- belosa, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa y neuro- patía periférica. No son raras las artralgias en pacientes con infección por Myco- plasma pneumoniae. Sí es rara la artritis, excepto en pacientes con hipogammaglobulinemia. Complicaciones hematológicas descritas son la anemia hemolí- tica y coagulopatías (MIR 01, 100). Diagnóstico Los cultivos de Mycoplasma son engorrosos y tardan hasta 2 se- manas en demostrar crecimiento, por ello no ofrecen informa- ción a tiempo para ayudar en el manejo del paciente. Lo mismo, desafortunadamente, podemos decir de la serología. Las crioaglutininas son inespecíficas pero aparecen durante los primeros 7-10 días en más de la mitad de los pacientes con neu- monía por Mycoplasma pneumoniae. En un paciente con un cuadro clínico compatible, un título de crioaglutininas de ≥1:32 apoya el diagnóstico. Se han desarrollado pruebas de PCR, aún no disponibles de ma- nera rutinaria. Tratamiento Las infecciones de vías respiratorias altas, sean causadas por virus o por M. pneumoniae, no requieren tratamiento antimicro- biano. En los casos de neumonía, el tratamiento será el empírico en una neumonía extrahospitalaria. Antibióticos activos frente a Mycoplasma son eritromicina y otros macrólidos, doxiciclina y quinolonas. Hay que tener en cuenta que ningún antibiótico‚ β-lactámico o de otro grupo que actúe sobre la pared celular es activo frente a Mycoplasma, ya que estas bacterias carecen de pared celular (MIR 97F, 99) (ver Neumonías). Micoplasmas genitales (Ver ETS). Epidemiología M. hominis y Ureaplasma urealyticum son los micoplasmas ge- nitales más prevalentes y se detectan frecuentemente en adultos sanos sexualmente activos. M. fermentans coloniza el tracto respiratorio y genital de >20% de adultos. No hay pruebas convincentes de que produzca en- fermedad en el hombre. Se le implicó como factor de progresión de la infección por el VIH, pero datos más recientes no lo apoyan. Manifestaciones clínicas Uretritis no gonocócicas (UNG) La mayoría de los casos de UNG no debidas a Chlamydia tra- chomatis son causados por U. urealyticum y M. genitalium. Ureaplasma puede ser una causa ocasional de epididimitis. Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) M. hominis y U. urealyticum son componentes importantes de la compleja flora microbiana de la vaginosis bacteriana, y dudo- samente, se han implicado en la EIP. Aunque M. genitalium no está asociado con vaginosis bacteriana, estudios preliminares lo han implicado como causa de EIP. Enfermedad extragenital Los ureaplasmas pueden desencadenar algún caso de artritis re- activa o síndrome de Reiter, aunque C. trachomatis es la causa más habitual. Los pacientes con hipogammaglobulinemia pueden desarrollar artritis crónica por ureaplasmas y otras especies de micoplasmas. Hay que saber identificar en una pregunta de caso clínico los síntomas típicos de la infección respiratoria por M. pneumoniae en el contexto clínico-epidemiológico adecuado (complemen- tarlo con los temas de infecciones respiratorias superiores y neu- monías) y conocer las manifestaciones extrapulmonares. No han salido preguntas sobre micoplasmas genitales. ENFOQUE MIR Epidemia en grupos cerrados. Cuadro típico: tos seca, fiebre y cefalea. Disociación clínico-radiológica: patrón intersticial. RECUERDA
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 67] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Diagnóstico Rara vez está justificado investigar la presencia de micoplasmas en secreciones genitales, ya que la alta prevalencia de estos mi- croorganismos en la población sana hace ininterpretable un re- sultado positivo. El cultivo es difícil. Cuando estén disponibles las pruebas de PCR estas serán el método de elección. Tratamiento Doxiciclina o azitromicina. 3.12.- Infecciones por Chlamydia spp. Chlamydia trachomatis Infecciones genitales C. trachomatis es la causa bacteriana más frecuente de enfer- medad de transmisión sexual. Los serotipos implicados son los D-K. En general, las infecciones por Chlamydia producen menos sin- tomatología que las infecciones gonocócicas del mismo sitio anatómico. De hecho, las infecciones por Chlamydia son con frecuencia totalmente asintomáticas (ver ETS). Uretritis no gonocócica (UNG) y postgonocócica (UPG) La UNG se define como uretritis en que no se demuestra la pre- sencia de N. gonnorrhoeae. La UPG se debe a infección simul- tánea por gonococo y C. trachomatis, y se define como una uretritis que aparece en un varón 2-3 semanas después de haber sido tratado de una uretritis gonocócica con una monodosis de antibiótico (p.ej. ceftriaxona) que carece de actividad frente a C. trachomatis (MIR 01, 92). Al menos un tercio de los varones con infección uretral por C. trachomatis no tienen signos o síntomas demostrables de ure- tritis. Mediante screening con pruebas de amplificación de áci- dos nucleicos se ha demostrado infección asintomática por Chlamydia en 5-10% de varones adolescentes sexualmente ac- tivos. Epididimitis C. trachomatis es la causa principal de epididimitis en varones heterosexuales sexualmente activos <35 años, suponiendo el 70% de los casos. N. gonorrhoeae causa la mayoría de los casos restantes (MIR 00F, 113). Síndrome de Reiter C. trachomatis se ha aislado de la uretra de hasta el 70% de los varones con síndrome de Reiter no relacionado con un cuadro diarreico y con uretritis asociada. Cervicitis mucopurulenta y enfermedad inflamatoria pélvica La cervicitis mucopurulenta es el equivalente en la mujer a la uretritis del varón, y suele ser totalmente asintomática. C. trachomatis se ha identificado en las trompas de Falopio o endometrio de hasta el 50% de mujeres con enfermedad infla- matoria pélvica. Debe sospecharse perihepatitis (síndrome de Fitz-Hugh-Curtis) en una mujer sexualmente activa con síntomas sugestivos de colecistitis (fiebre y dolor en hipocondrio derecho) de inicio agudo o subagudo. Se encuentran pruebas de la presencia de C. trachomatis en el 75% de las mujeres con este síndrome. Síndrome uretral en mujeres En ausencia de infección por uropatógenos habituales como co- liformes o Staphylococcus saprophyticus, C. trachomatis es el patógeno más frecuentemente aislado en mujeres jóvenes con disuria, polaquiuria y piuria. Infección en embarazadas y recién nacidos Se estima que entre el 5-25% de las mujeres embarazadas pue- den tener infección cervical por C. trachomatis. Sus hijos pueden padecer conjuntivitis de inclusión (25%), neumonía (10%) y rara vez otitis media. Estudios epidemiológicos recientes han ligado la infección neonatal por C. trachomatis con el desarrollo pos- terior de bronquitis, asma o sibilancias. Linfogranuloma venéreo Es una enfermedad de transmisión sexual producida por ciertos serovares (L1, L2 y L3) de C. trachomatis. Propia de países tropi- cales de Asia, África, Sudamérica y Caribe. Se caracteriza por una lesión primaria de inoculación (pápula, vesícula o úlcera in- dolora) que muchas veces pasa desapercibida, seguida 2-6 se- manas después de adenopatías inguinales supurativas fistulizadas. Diagnóstico La serología mediante la prueba de micro-IF para C. trachoma- tis es más sensible que la clásica prueba de fijación de comple- mento, y puede ser útil en la neumonía neonatal, salpingitis (especialmente el síndrome de Fitz-Hugh-Curtis), y el linfogranu- loma venéreo. En la mayoría de las circunstancias, las pruebas de amplifica- ción de ácidos nucleicos (PCR) ofrecen la máxima sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de las infecciones por C. tra- chomatis, incluso permiten utilizar muestras de orina, hacien- do innecesarias las tomas uretrales o cervicales con torunda. Tratamiento Doxiciclina o tetraciclina (7 días en infecciones no complicadas, 2 semanas en infecciones complicadas). Azitromicina 1 g en dosis única (MIR 99F, 114). El tratamiento de elección de la infección por C. trachomatis en una mujer embarazada es la eritromicina base (500 mg/6 h 10- 14 días). La monodosis de 1 g de azitromicina, aunque no apro- bada por la FDA para este uso, parece ser también eficaz y segura. Otra alternativa es ofloxacina (300 mg/12 h durante 7 días). Chlamydia psittaci Zoonosis, reservorio: aves, más frecuentemente loros y periquitos. En la neumonía por C. psittaci, la cefalea es casi siempre un sín- toma prominente, con frecuencia es la principal preocupación del paciente. También es frecuente la mialgia. La frecuencia con que aparece esplenomegalia es 10-70%. También puede haber hepatomegalia no dolorosa. Apenas han salido preguntas dirigidas específicamente a estas bacterias, pero hay que estudiar las infecciones genitales por C. trachomatis como extensión del tema de ETS, y las infeccio- nes respiratorias por C. psittaci y C. pneumoniae, como exten- sión del tema de neumonías. ENFOQUE MIR Si se demuestra esplenomegalia en un paciente con neumonitis aguda hay que pensar en la psitacosis. RECUERDA Las bacterias coliformes y P. aeruginosa, habitualmente en re- lación con instrumentación o cirugía urológica previas, son las causas más frecuentes de epididimitis en hombres >35 años. RECUERDA
Manual A Mir 68 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Chlamydia pneumoniae La seroprevalencia en poblaciones adultas en distintos estudios supera el 40%, lo cual sugiere que las infecciones por C. pneu- moniae son muy frecuentes. Clínicamente las infecciones respiratorias por C. pneumoniae son similares a las causadas por Mycoplasma pneumoniae. Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la evidencia serológica de infección por C. pneumoniae y la aterosclerosis. También se ha cultivado el microorganismo a partir de placas de ateroma, y modelos animales sugieren que la infección por C. pneumoniae acelera el proceso de ateros- clerosis y el tratamiento antibiótico revierte el proceso. C. pneumoniae es considerablemente más difícil de cultivar que las otras especies del género. Las infecciones por C. psittaci y C. pneumoniae se tratan con tetraciclinas o macrólidos (ver Neumonías). 4.1.- Generalidades y terapia antivírica Fases de la multiplicación vírica 1. Adsorción (a la superficie de la célula) Fijación a un receptor específico (por ejemplo, la molécula CR2 en la superficie de la célula B es reconocida por el virus de Eps- tein-Barr; la molécula CD4 de la superficie de ciertas células T es reconocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, los ri- novirus se unen a la proteína ICAM-1, y el virus rábico al recep- tor de acetilcolina) (ver tabla 1). 2. Penetración También denominada viropexia, se produce por endocitosis o por fusión de la envoltura vírica con la membrana celular. 3. Decapsidación Las proteínas de la cápside se desensamblan y se produce la li- beración del ácido nucleico. Mediada por enzimas celulares, ex- cepto en la familia Poxviridae que posee enzimas específicas decapsidantes. 4. Fase de síntesis Incluye la síntesis de ARNm vírico, la traducción de este ARNm en proteínas y la replicación del genoma vírico. La fase de sín- tesis es variable según el tipo de ácido nucleico vírico. Virus ARN (excepto Retrovirus) 1. ARN monocatenario de polaridad positiva: el genoma vírico puede funcionar directamente como ARNm. Tras la decapsida- ción, el ARN es traducido y se sintetiza una ARNpol-ARNdep, esta enzima genera una copia complementaria del ARN, obte- niéndose un intermediario de ARN bicatenario (forma replica- tiva), a partir del cual se sintetizan múltiples copias del ARN vírico que pueden funcionar como ARNm y como genomas para nuevos viriones. 2. ARN monocatenario de polaridad negativa: el ARN vírico no puede ser traducido directamente. Debe ser primero transcrito a ARN de polaridad positiva. El virión posee una ARNpol-ARN- dep en la cápside, que genera una copia complementaria del ARN vírico que podrá funcionar como ARNm y como molde para sintetizar múltiples copias que serán los genomas de los nuevos viriones. 3. ARN bicatenario: el virión también posee una ARNpol-ARN- dep en la cápside, que sintetizará copias de la cadena + (fun- cionarán como ARNm), y copias bicatenarias por replicación semiconservativa que serán los genomas de los nuevos virio- nes. Virus ADN La ARNpol- ADNdep celular se encarga de la transcripción pre- coz (con la excepción de Poxvirus, que, al replicarse en el cito- plasma, no tiene acceso a la ARN polimerasa celular y, por tanto, necesita llevar su propia polimerasa en la partícula vírica), obte- niéndose ARNm que se traducirá en proteínas víricas precoces (enzimáticas e inhibidoras del metabolismo celular, necesarias para continuar el ciclo de replicación vírica). Sigue la replicación del ADN vírico y la transcripción tardía generando ARNm que se traducirá en proteínas víricas tardías (estructurales). Retrovirus El virión contiene una transcriptasa inversa, encargada de transcribir el ARN vírico en ADN. Este ADN que contiene toda la información genómica vírica se integra posteriormente en el ge- noma de la célula infectada (provirus) (MIR 04, 52). Algunos virus traducen su ARN en uno o varios polipéptidos (po- liproteínas) que posteriormente deben ser escindidos por prote- asas de codificación vírica para dar lugar a las proteínas víricas definitivas. Esto ocurre en varias familias víricas, destacando Pi- cornaviridae y Retroviridae. 5. Ensamblaje (maduración) de nuevas partículas víricas com- pletas (viriones) La cápside se ensambla automáticamente alrededor del ácido nucleico cuando las proteínas (capsómeros) alcanzan una de- terminada concentración. En los virus envueltos, las nucleocáp- sides contactan con la membrana celular en determinados sitios, donde las proteínas de la membrana han sido reemplazadas por los peplómeros y la proteína matriz, y se produce un proceso de “gemación”. 6. Liberación de viriones En los virus no envueltos ocurre tras lisis celular. Se liberan 50- 100 viriones por célula. En los envueltos, por el proceso de ge- mación anteriormente descrito. Las células que liberan viriones por gemación pueden permanecer viables. Fármacos antivíricos Aquí se citan los fármacos antirretrovirales, pero se ampliará in- formación sobre ellos en el capítulo del VIH. Inhibición de las fases tempranas del ciclo vírico - Amantadina, Rimantadina: inhiben la decapsidación del TEMA 4 INFECCIONES POR VIRUS Poliovirus Rinovirus y algunos coxsackievirus Echovirus Algunos enterovirus Gripe A VIH Virus del Herpes Simple Virus de Epstein-Barr Sarampión Parvovirus B19 Rabia Proteína de la membrana plasmática perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas ICAM-1 Integrina (VLA-2) CD55 Ácido siálico CD4, receptores de quimioquinas Heparán sulfato, receptores de TNF o de superfamilia de inmunoglobulinas CD21 en linfocitos B CD46 y CD150 Antígeno P eritrocitario Receptor de acetilcolina Tabla 1. Ejemplos de interacciones virus-célula diana.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 69] INFECCIONES POR VIRUS [ virus de la gripe tipo A. Se administran por vía oral. Bien tole- rados, ocasionalmente producen mareo, ansiedad, insomnio y dificultad para la concentración (MIR). - Enfuvirtide: péptido sintetico que se une a gp41 del VIH bloqueando su entrada en la célula. Es el primer representante de una nueva clase de antirretrovirales denominados “inhibi- dores de la fusión”. - Pleconaril: el pleconaril, administrado por vía oral, es un fár- maco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demos- trado cierta eficacia en infecciones severas por enterovirus. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos víricos 1. Inhibidores de los Herpesviridae - Nucleósidos: •Aciclovir: análogo de guanosina. Activo frente a VHS-1, VHS-2 y VVZ. Para ser activo debe fosforilarse intracelular- mente por una timidin-kinasa de codificación vírica. Otros derivados del aciclovir con el mismo mecanismo de ac- ción son valaciclovir, penciclovir y famciclovir. El principal efecto adverso del aciclovir es la toxicidad renal, tras administración intravenosa de dosis altas. • Ganciclovir: análogo nucleósido de guanosina, similar al aciclovir, pero con actividad frente a CMV, al ser fosforilado por una fosfokinasa codificada por el CMV. Se administra por vía parenteral. Un derivado, el valganciclovir, puede administrarse por vía oral. El efecto adverso principal es la mielosupresión, especial- mente neutropenia. Hay que evitar su uso concomitante con otros mielosupresores, como la zidovudina. • Cidofovir: análogo nucleósido de citosina. Se utiliza en in- fecciones severas por CMV y papilomavirus. También es útil en molluscum contagiosum diseminado en inmunodeprimi- dos. Se administra por vía intravenosa. Su principal efecto adverso es la nefrotoxicidad. • Vidarabina: análogo nucleósido que contiene arabinosa en vez de ribosa. Es fosforilada por kinasas celulares, y inhibe la ADN polimerasa vírica. Es más tóxico y menos efectivo que el aciclovir. • Idoxuridina (Iododeoxiuridina): análogo nucleósido con yodo en lugar del grupo metilo de la timidina. Es fosforilada por kinasas celulares. Muy tóxica. Sólo se administra por vía tópica, en la queratoconjuntivitis herpética.. • Trifluridina (Trifluorotrimidina): análogo nucleósido con tres átomos de fluor en lugar de tres átomos de H de la timi- dina. Mecanismo de acción e indicación similar a la idoxuri- dina. Sólo se administra por vía tópica. - No nucleósidos: • Foscarnet: análogo de pirofosfato, se une a la DNA poli- merasa y bloquea la defosforilación de los nucleótidos trifos- fato, bloqueando la elongación de la cadena de ADN. No requiere activación por timidin-kinasa. Activo sobre todos los herpesvirus, especialmente VHS y CMV. También inhibe la transcriptasa inversa del VIH (MIR). 2. Inhibidores de los retrovirus - Nucleósidos: inhiben la síntesis de ADN por la transcriptasa inversa retrovírica, induciendo terminación prematura de la ca- dena. Zidovudina (Azidotimidina, AZT), Didanosina (Dideoxiino- sina, ddI), Zalcitabina (Dideoxicitidina, ddC), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Abacavir, Tenofovir. - No nucleósidos: no inducen terminación prematura, sino que inhiben el inicio de la síntesis de la cadena de ADN. Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz. 3. Inhibidores de otros virus - Ribavirina: análogo nucleósido que inhibe la síntesis de nu- cleótidos de guanina, esenciales tanto para virus ADN como ARN. En aerosol se utiliza en la bronquiolitis y neumonía por VRS en lactantes, y por vía oral en infecciones crónicas por el virus de hepatitis C. En dosis altas puede causar toxicidad he- matopoyética. - Adefovir: análogo nucleótido del AMP, inhibe la ADN poli- merasa del virus de la hepatitis B. Nefrotóxico a altas dosis. Inhibición de proteasas que fragmentan los polipéptidos precursores Aquí encontramos los inhibidores de la proteasa del VIH. Estos fármacos contienen enlaces peptídicos que se unen al sitio acti- vo de la proteasa vírica. Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Lopinavir, Amprenavir, Nelfinavir. Inhibición de la síntesis vírica - Interferón: el interferón se une a receptores específicos de membrana y a través de segundos mensajeros se estimula la síntesis celular de diversas proteínas. Estas proteinas destruyen el ARN vírico e inhiben la síntesis de proteínas víricas. El interferón alfa recombinante se utiliza en el tratamiento de hepatitis B y C crónicas, condilomas acuminados (VPH) y sar- coma de Kaposi (VHH-8). Efectos adversos: fiebre, escalofríos, mialgias, astenia, sínto- mas neurológicos (somnolencia, confusión), leucopenia. El interferón pegilado (Peg-intron) es interferón alfa conjugado a polietilenglicol. Su ventaja es una mayor vida media que per- mite su administración semanal. - Fomivirsen: es un ADN antisentido (ADN monocatenario con secuencia complementaria a la del ARNm vírico) que blo- quea la replicación del CMV. Está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV, se administra por inyección intraocular. Puede producir irritación ocular que se controla con corticoides tópicos. Inhibición de la liberación de los viriones Zanamivir y Oseltamivir Inhiben la neuraminidasa del virus de la gripe tipos A y B. La neuraminidasa es necesaria para la liberación de los viriones. Estos fármacos limitan la diseminación del virus de unas células a otras. Zanamivir se administra por inhalación. Oseltamivir se administra por vía oral, es bien tolerado, el efecto adverso más frecuente es náuseas y dolor abdominal transitorio. Prevención de la gripe causada por el virus influenza A, durante los brotes epidémicos (como complemento de la vacunación) AMANTADINA O RIMANTADINA, OSELTAMIVIR ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA + INDINAVIR Prevención de la infección VIH tras punción accidental con aguja contaminada INDICACIÓN ACICLOVIR Y DERIVADOS Prevención de enfermedad diseminada por VHS o VVZ en pacientes inmunocomprometidos GANCICLOVIR Prevención de enfermedad diseminada por CMV en pacientes inmunocomprometidos, especialmente retinitis en pacientes con SIDA ZIDOVUDINA O NEVIRAPINA Prevención de la infección VIH en recién nacido de madre infectada Lamivudina y tenofovir también se usan en el tratamiento de la hepatitis B cró- nica. Tabla 2. Quimioprofilaxis en las infecciones víricas.
Manual A Mir 70 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 4.2.- Infecciones por virus ADN Familia Herpesviridae Virus Herpes Simple (VHS) VHS-1 (orofacial, labial) y VHS-2 (genital). Epidemiología Las infecciones son muy frecuentes, en su mayoría subclínicas. >90% de los adultos tienen anticuerpos frente a VHS-1. Cerca del 20% de la población de EEUU tiene anticuerpos frente a VHS-2. 50% de los adultos heterosexuales que acuden a clínicas de ETS son seropositivos para VHS-2. Manifestaciones clínicas Ambos tipos de virus pueden causar infecciones genitales y oro- faciales, y las infecciones causadas por los dos subtipos son clí- nicamente indistinguibles. Sin embargo, la frecuencia de reactivación depende mucho de la localización anatómica y del tipo de virus. Infecciones orofaciales La primoinfección se manifiesta habitualmente por faringitis o gingivoestomatitis. Puede ser difícil diferenciar clínicamente la faringitis por VHS de la faringitis bacteriana, infección por Mycoplasma pneumoniae y ulceraciones faríngeas de causa no infecciosa (p.ej. síndrome de Stevens-Johnson). La reactivación puede causar simplemente excreción asintomá- tica del virus en la saliva, úlceras mucosas intraorales o vesícu- las-erosiones en el borde del bermellón labial o en la piel de la cara. Se piensa que la infección por VHS es el factor precipitante en 75% de los casos de eritema multiforme. Infecciones genitales Aproximadamente la mitad de las primoinfecciones genitales son por VHS-1 y la otra por VHS-2, dando lugar a un cuadro clí- nico idéntico consistente en úlceras genitales y linfadenopatía regional dolorosa, acompañada en un porcentaje importante de casos de meningitis herpética más o menos franca (cefalea, fiebre…). Las recurrencias de herpes genital son más leves y es menos probable que cursen con meningitis asociada, y práctica- mente la totalidad de recurrencias suceden en casos de infec- ción por VHS-2. El tratamiento con Aciclovir o análogos de la primoinfección dis- minuye los síntomas y quizás acelere algo la recuperación, pero no disminuye el riesgo de recurrencias posteriores. En los pacientes con recurrencias muy frecuentes, se utiliza trata- miento supresor por vía oral mantenido , que disminuye mucho el número de episodios. Existe siembra intercrítica de VHS en fluidos genitales aún en ausencia de lesiones visibles, por lo que siempre está indicado el uso de preservativos. Panadizo herpético Puede ocurrir coincidiendo con una primoinfección orofacial o genital, por autoinoculación del virus o por inoculación exóge- na directa por exposición ocupacional o de otro tipo. Las lesiones vesiculopustulosas en el pulpejo de un dedo son in- distinguibles de una infección bacteriana piogénica. Es fre- cuente la fiebre y adenopatía regional (epitroclear, axilar). Herpes gladiatorum Es la infección por VHS de cualquier zona de la piel, adquirida por contacto directo. Típica en los luchadores (lucha grecorro- mana, sumo…) Infecciones viscerales Esofagitis Puede ocurrir como complicación de una infección orofaríngea o por reactivación a partir del nervio vago. Ni la endoscopia ni el tránsito baritado pueden distinguir con fiabilidad la esofagitis por VHS de la esofagitis por Candida o ulceraciones esofágicas debidas a daño térmico, radiación o cáusticos. Otras infecciones viscerales Neumonitis e infección diseminada (ocurren principalmente en inmunodeprimidos), hepatitis, artritis (MIR), adrenalitis, trom- bocitopenia, glomerulonefritis. Infección en el recién nacido Adquirida por contacto con secreciones genitales infectadas du- rante el parto. El 70% de casos se deben al VHS-2. También es posible el contagio postnatal a partir de familiares con herpes orolabial sintomático o asintomático, o la transmisión nosoco- mial. Es una infección grave, con alta frecuencia de afectación visce- ral y del SNC. La mortalidad sin tratamiento es del 65%. Las se- cuelas son frecuentes en los supervivientes. Ante la sospecha de infección herpética neonatal hay que tratar con aciclovir IV. Diagnóstico Cuando las lesiones cutáneomucosas son típicas el diagnóstico es clínico. La prueba de Tzanck (frotis a partir del fondo de las lesiones) puede confirmarlo (MIR 98, 29). Detección del virus por cultivo, demostración de antígenos o PCR (de elección actualmente). Serología (sólo útil si se demuestra seroconversión). Tratamiento Aciclovir, valaciclovir, famciclovir (MIR). Virus Varicela-Zóster (VVZ) Omitimos las descripciones clínicas (ver manuales de Pedia- tría y Dermatología). Varicela La complicación más frecuente de la varicela es la sobreinfec- ción de las lesiones cutáneas por Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus. Complicaciones neurológicas Generalmente benignas en niños, no requieren hospitalización en general. No hay tratamiento específico. Lo más frecuente es ataxia cerebelosa aguda e irritación meníngea. También puede ocurrir meningitis aséptica, encefalitis, mielitis transversa, sín- drome de Guillain-Barré y síndrome de Reye. Debe evitarse la aspirina en niños con varicela por la asociación con el síndrome de Reye (MIR). La neumonía varicelosa es la complicación más seria, ocurre más frecuentemente en adultos (hasta 20% de los casos). Suele ocu- rrir a los 3-5 días de evolución de la varicela y se manifiesta por taquipnea, tos, disnea y fiebre. La RX de tórax muestra infiltra- dos nodulares y neumonitis intersticial (MIR). Herpes Zóster El herpes zóster recurrente es extremadamente raro excepto en inmunodeprimidos, especialmente pacientes con SIDA. Como la varicela, el herpes zóster es más severo en inmunode- primidos. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkiniano y, especialmente los pacientes con trasplante de médula ósea, tienen el mayor riesgo de diseminación cutá- nea y extracutánea. De todas formas, el zóster diseminado rara vez es fatal. Diagnóstico Igual que en VHS. Los Herpesvirus son los virus más preguntados en el MIR tras el VIH. El mayor número de preguntas es para VEB y CMV. Ojo con los síndromes de mononucleosis: saber identificarlos en pre- guntas tipo caso clínico. Complementar el CMV con el tema de infecciones en pacientes trasplantados y inmunodeprimidos (SIDA). La encefalitis herpética es otro aspecto importante (se explica con más detalle en las infecciones del sistema nervioso). ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 71] INFECCIONES POR VIRUS [ Tratamiento Mismos fármacos que en VHS (aciclovir, famciclovir, valaciclovir). Recientemente se ha aprobado en Europa otro fármaco, la bri- vudina. Hay que tratar la varicela en adolescentes y adultos, se discute la conveniencia de tratar también a los niños. Se recomienda tratar todos los casos de herpes zóster. La adi- ción de glucocorticoides al tratamiento antivírico parece dismi- nuir la frecuencia de neuralgia postherpética, aunque no es un tratamiento de rutina. Los pacientes inmunodeprimidos con varicela o herpes zóster deben recibir tratamiento con aciclovir IV. La neuralgia postherpética se trata con analgésicos (incluso nar- cóticos en casos severos), gabapentina, amitriptilina, parches de lidocaína, flufenazina. Profilaxis Vacunación La vacuna viva atenuada (cepa OKA) se recomienda actual- mente para todos los niños >1 año sin historia previa de vari- cela y para los adultos con serología negativa para VVZ. Quimioprofilaxis con aciclovir Indicada en personas susceptibles con exposición clara al conta- gio. Se recomienda comenzar el tratamiento a los 7 días de la exposición, cuando el paciente está a mitad del período de in- cubación. Virus de Epstein-Barr (VEB) Epidemiología >90% de los adultos han sufrido infección por el VEB. >90% de los individuos asintomáticos seropositivos para VEB excretan el virus en las secreciones orofaríngeas. Mononucleosis infecciosas (MI) Signos y síntomas En niños, la MI sintomática es poco frecuente. En países con es- tándares elevados de higiene la transmisión suele retrasarse hasta la adolescencia y la incidencia de MI es mayor (>75% de las infecciones en adolescentes se presentan como MI). El período de incubación de la MI es de 4-6 semanas. La fiebre es generalmente de bajo grado y más frecuente en las primeras dos semanas, pero puede persistir durante más de 1 mes. Las adenopatías cervicales y la odinofagia son el signo y síntoma más frecuente respectivamente, apareciendo por encima del 95% de casos. La linfadenopatía (afecta ganglios cervicales pos- teriores, pero puede generalizarse) y la faringitis (puede acom- pañarse de tumefacción amigdalar y exudado purulento indistinguibles de la faringitis estreptocócica) son más promi- nentes durante las primeras dos semanas, la esplenomegalia es más prominente durante la 3ª y 4ª semana. Erupción cutánea maculopapular: ocurre en alrededor del 5% de los casos, pero si se administra ampicilina o amoxicilina apa- rece en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los pacientes tiene síntomas durante 2-4 sema- nas, pero la astenia y la dificultad para concentrarse pueden per- sistir durante meses. Datos de laboratorio Hay generalmente leucocitosis con pico entre 10.000 a 20.000/µL, con linfocitosis y >10% de linfocitos atípicos (entre estos hay predominio de CD8+). Es frecuente la neutropenia li- gera y trombocitopenia durante el 1er mes. Las pruebas hepáti- cas están alteradas en >90% de los casos (MIR 04, 112; MIR 99, 122; MIR 98, 161). Complicaciones - Las complicaciones neurológicas de la MI más frecuentes son meningitis y encefalitis, la mayoría se recuperan sin secuelas. - Hematológicas: en el 2% de casos hay anemia hemolítica con crioaglutininas. También ha sido descrita neutropenia, trombopenia severa, pancitopenia y síndrome hemofagocítico. - La rotura esplénica ocurre en menos de 0,5% de los casos de MI y es más frecuente en varones. Otras enfermedades asociadas al VEB El VEB ha sido puesto en relación con las siguientes enfermeda- des (MIR 2007,119): - Linfoma no Hodgkin (a diferencia del LNH tipo Burkitt afri- cano en que se encuentra el VEB en el 97% de casos, en el asociado a SIDA sólo se encuentra en el 50%, excepto en el caso del LNH cerebral primario asociado a SIDA, donde se en- cuentra en prácticamente el 100%). - Cáncer de cavum. - Neumonía intersticial linfoide en niños. - Leucoplasia oral vellosa. - Síndrome linfoproliferativo asociado al X (síndrome de Dun- can). - Dudosa relación con enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta (en el 50% de los casos se ha encontrado DNA del VEB en las células de Reed-Sternberg). Diagnóstico Test de anticuerpos heterófilos (Paul-Bunnell) Un título de 1:40 o más en la prueba de anticuerpos heterófilos es diagnóstico de infección aguda por VEB en un paciente con síntomas de MI y linfocitos atípicos. Los anticuerpos heterófilos son positivos en el 40% de los pa- cientes durante la 1ª semana, y en 80-90% durante la 3ª se- mana, y permanecen positivos habitualmente durante 3 meses, a veces durante 1 año. Los anticuerpos heterófilos habitualmente son negativos en niños <5 años y en pacientes sin síntomas típicos de MI. La prueba monospot para anticuerpos heterófilos tiene una sen- sibilidad del 75% y una especificidad del 90%, en comparación con la serología específica del VEB. Figura 1. Herpes Zóster. 1. Niños susceptibles inmunodeprimidos sin historia de varicela o vacunación previa frente a la varicela 2. Mujeres embarazadas susceptibles 3. Recién nacidos cuya madre comienza con varicela desde 5 días antes a 48 h después del parto 4. Bebés prematuros hospitalizados (≥28 semanas de gestación) cuya madre no tiene historia fiable de varicela o serología con títulos protectores de anticuerpos anti-VVZ 5. Bebés prematuros hospitalizados (<28 semanas de gestación o ≤1000 g de peso al nacer), independientemente de la historia materna de varicela o del status serológico La VZIg debe administrarse lo antes posible, siempre antes de las 96 h de la exposición La VZIg no está indicada en recién nacidos cuya madre padece herpes zóster Tabla 3. Indicaciones para administración de VZIg, tras exposición significativa.
Manual A Mir 72 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Puede haber falsos positivos de la prueba de anticuerpos hete- rófilos en personas con conectivopatías, linfoma, hepatitis vírica y malaria. Anticuerpos específicos anti-VEB Son diagnósticos de infección aguda por VEB los anticuerpos IgM anti-VCA y la seroconversión de anti-EBNA. Diagnóstico diferencial Ante un paciente con un síndrome mononucleósido, la primera prueba a realizar es un test de anticuerpos heterófilos. Descar- tada una infección por VEB, el síndrome mononucleósido SIN anticuerpos heterófilos tiene un amplio abánico etiológico (ver tabla), siendo la causa más frecuente la primoinfección por CMV. Citomegalovirus (CMV) Epidemiología La transmisión de CMV requiere contacto íntimo prolongado, frecuentemente se transmite por vía sexual. También se puede transmitir por transfusiones de sangre y hemoderivados que contengan leucocitos viables, y por trasplantes de órganos. Una vez infectado, el individuo es portador de CMV de por vida. La infección permanece latente, pero puede reactivarse cuando hay una inmunodepresión de células T (MIR). Manifestaciones clínicas Infección congénita En 5% de los recién nacidos infectados intraútero aparece la enfermedad de inclusión citomegálica, caracterizada por pete- quias, hepatoesplenomegalia e ictericia; también es frecuente la microcefalia con o sin calcificaciones intracraneales, retraso de crecimiento intrauterino y prematuridad. La mayoría de los recién nacidos infectados intraútero están asintomáticos, entre un 5-25% de ellos desarrollarán anomalí- as significativas psicomotoras, auditivas, oculares o dentales du- rante los años siguientes. La mayoría de los recién nacidos infectados perinatalmente per- manecerán asintomáticos indefinidamente (ver manual de Pe- diatría). Mononucleosis por CMV La manifestación clínica más frecuente de la infección por CMV en hospedadores normales más allá del período neonatal, es un síndrome mononucleósico con anticuerpos heterófilos negativos. En la mononucleosis por CMV las mialgias, cefalea y esplenome- galia son frecuentes, pero a diferencia de la causada por VEB, son raras la faringitis exudativa y la linfadenopatía cervical. Ade- más suele afectar a pacientes mayores (adultos jóvenes sexual- mente activos) en comparación con la MI por VEB (adolescentes) (MIR). Tras recuperarse de una mononucleosis por CMV, la excreción del virus en orina, secreciones genitales y/o saliva continua du- rante meses o años. Infección en pacientes inmunocomprometidos - CMV es el virus oportunista más frecuente en pacientes tras- plantados. El período de máximo riesgo es entre 1 y 4 meses tras el trasplante. El órgano trasplantado es particularmente vulnerable a sufrir daños por la infección por CMV. - Frecuentemente se manifiesta por fiebre y leucopenia, trom- bocitopenia, aumento de transaminasas y linfocitosis atípica (MIR). - La neumonía por CMV es especialmente frecuente en pacien- tes con trasplante de médula ósea; la mortalidad es muy alta. - En pacientes con infección por VIH (CD4 <50-100/µL) produ- ce retinitis o infección diseminada (ver SIDA). - Gastrointestinal: úlceras esofágicas, gástricas, de intestino delgado o colon, que frecuentemente producen sangrado; he- patitis, colecistitis. - Sistema nervioso (poco frecuente): encefalitis, polirradiculo- patía progresiva subaguda. - Adrenalitis y necrosis suprarrenal (frecuente en infecciones diseminados letales). Diagnóstico - Detección del virus por cultivo, demostración de antígenos o ADN (PCR) en muestras adecuadas (biopsias, sangre periférica). - Serología: útil en infección reciente (seroconversión o detec- ción de IgM específica). Tratamiento - En el 19-29% de los pacientes tratados con ganciclovir o valganciclovir se produce neutropenia. - Foscarnet es peor tolerado que el ganciclovir, produce dis- función renal, alteraciones hidroelectrolíticas (hipomagnese- mia, hipopotasemia, hipocalcemia), úlceras genitales, parestesias... Además se requiere el uso de una bomba de in- fusión continua. - Cidofovir puede administrarse intermitentemente por vía in- travenosa, produce nefrotoxicidad. Profilaxis En trasplantes de órganos intentar seleccionar donantes sero- negativos si el receptor es seronegativo para CMV. La administración de inmunoglobulina específica anti-CMV tras el trasplante puede reducir la frecuencia de infección o reactiva- ción en el receptor. La quimioprofilaxis con ganciclovir / valgan- ciclovir puede prevenir la infección en pacientes inmunodeprimidos seropositivos, pero no hay pautas clara- mente establecidas. Virus Herpes Humanos (VHH) 6, 7 y 8 VHH-6 es la causa del exantema súbito (roseola infantum) y se considera una causa frecuente de convulsiones febriles en la in- fancia. 80% de los adultos son seropositivos para este virus (MIR 01F, 187) (ver manual de Pediatría). Aún no se ha podido relacionar claramente ninguna enferme- dad con el VHH-7. VHH-8 se considera un factor etiológico importante en el Sar- coma de Kaposi, en los linfomas de cavidades corporales y en otro síndrome linfoproliferativo de células B, la enfermedad de Castleman multicéntrica (MIR 01, 102). Parvovirus B19 Patogenia y epidemiología La infección por Parvovirus B19 en personas sanas se manifiesta por eritema infeccioso y/o artropatía, y el mecanismo es proba- blemente el depósito de inmunocomplejos. El parvovirus B19 se une específicamente a un receptor celular, el antígeno P eritrocitario, lo que explica su tropismo por las cé- lulas de la serie eritroide. Se considera patognomónica la pre- sencia en médula ósea de pronormoblastos. Aproximadamente 50% de los adultos tienen anticuerpos séri- cos contra el parvovirus B19. - Citomegalovirus (CMV): el más frecuente (fiebre, poca faringitis, pocas adenopatías) - Toxoplasma gondii (adenopatías) - Hepatitis virales - Linfomas - VIH - Sífilis secundaria - Rubeola - Parpovirus B19 Tabla 4. Síndromes mononucleósicos sin anticuerpos heterófilos. No ha salido hasta ahora ninguna pregunta dirigida específica- mente a este virus, pero conviene conocerlo, aunque sólo sea superficialmente. ENFOQUE MIR
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 73] INFECCIONES POR VIRUS [ Los pacientes con crisis aplásicas transitorias o infección crónica por B19 (pero no aquellos con eritema infeccioso o artropatía) suponen un serio riesgo de transmisión nosocomial de la infec- ción. Deben ser hospitalizados con aislamiento respiratorio y de contacto. Manifestaciones clínicas Eritema infeccioso Es la manifestación más frecuente, ocurre sobre todo en niños. También se denomina “5ª enfermedad”. Artropatía La infección por parvovirus B19 en adultos se manifiesta por ar- tralgias agudas y artritis, a veces acompañadas de rash. La artri- tis es simétrica y periférica (muñecas, manos, rodillas), no destructiva, y se resuelve generalmente en 3 semanas. Crisis aplásica transitoria B19 es la causa de la mayoría de las crisis aplásicas transitorias que ocurren bruscamente en pacientes con anemia hemolítica crónica. Los pacientes con crisis aplásica transitoria tienen viremia y pue- den transmitir fácilmente la infección a otras personas. Anemia crónica en inmunodeprimidos B19 produce anemia crónica en pacientes con inmunodeficien- cia, que puede controlarse o curarse con tratamiento con inmu- noglobulina intravenosa. Infección fetal Menos del 10% de las infecciones maternas por B19 en las pri- meras 20 semanas de embarazo tienen como consecuencia la muerte fetal por hydrops fetalis secundario a anemia severa. Posibles asociaciones clínicas no claramente demostradas - Enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide, vasculitis sistémicas, lupus eritematoso, dermatomiositis, artritis reuma- toide juvenil). - Otras (miocarditis, síndrome hemofagocítico, púrpura trom- bocitopénica idiopática, hepatitis fulminante, meningoencefa- litis, glomerulonefritis, neumonía). Diagnóstico Los individuos con eritema infeccioso y artropatía aguda tienen habitualmente anticuerpos IgM sin virus detectable en suero. Los pacientes con crisis aplásica transitoria pueden tener anti- cuerpos IgM, pero característicamente muestran altos niveles de virus y ADN vírico en suero. Los pacientes inmunodeficientes con anemia frecuentemente carecen de anticuerpos específicos, pero tienen partículas víri- cas y ADN detectable por PCR en suero. Las infecciones fetales pueden reconocerse por el hydrops feta- lis y la presencia de B19 ADN en líquido amniótico o sangre fetal en asociación con anticuerpos IgM anti-B19 en la madre. Virus Papiloma Humano (VPH) Etiología y epidemiología Se conocen más de 100 tipos diferentes, asociados con distintas manifestaciones clínicas, por ejemplo: VPH-1 produce verrugas plantares, VPH-6 produce condilomas acuminados (una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes), y VPH-16 puede producir displasia cervical y carcinoma de cérvix invasivo. Más del 95% de los carcinomas de cérvix contienen ADN de VPH oncogénicos (de alto riesgo) de los tipos 16, 18, 31, 33 y 45. El período de incubación medio es 3-4 meses (1 mes-2 años). Manifestaciones clínicas - Verrugas vulgares. - Verrugas anogenitales (condilomas acuminados) (MIR). - Epidermodisplasia verruciforme: trastorno autosómico rece- sivo caracterizado por incapacidad para controlar la infección por VPH. - Displasia cervical, carcinoma de cérvix. Diagnóstico Verrugas y condilomas se diagnostican clínicamente con facili- dad. Demostración de la presencia del ADN del virus por PCR. En el examen microscópico de las lesiones por VPH aparecen unas células características denominadas coilocitos (MIR). Tratamiento Crioterapia, resina de podofilino, ácido tricloracético o biclora- cético, cirugía, interferón intralesional, electrocirugía, láser. Tratamientos tópicos que puede autoadministrarse el paciente son podofilotoxina e imiquimod. 4.3.- Infecciones por virus respiratorios (ADN y ARN) (MIR 08, 227; MIR 05, 226) Se estima que entre dos tercios y tres cuartos de las enfermeda- des respiratorias agudas son producidas por virus. Más de 200 virus antigénicamente distintos, pertenecientes a 9 géneros di- ferentes, han sido identificados como causa de enfermedad res- piratoria aguda (ver Infecciones Respiratorias y manual de Pediatría). Rhinovirus Un total de 102 serotipos diferentes de rinovirus han sido iden- tificados. De ellos, 91 utilizan ICAM-1 como receptor celular, 10 utilizan el receptor para LDL, y 1 utiliza una sialoproteína. Estudios en voluntarios no han encontrado relación entre la ex- posición a bajas temperaturas, fatiga o privación de sueño y una mayor frecuencia de infecciones por rinovirus (MIR). Los rinovirus son la causa reconocida más frecuente del resfriado común. Coronavirus Más del 80% de la población adulta tiene anticuerpos frente a coronavirus. Los coronavirus son la causa del 10-35% de los resfriados comu- nes, y son particularmente frecuentes al final del otoño, in- vierno, y principios de primavera, cuando los rinovirus son menos frecuentes. Recientemente se ha descrito un nuevo coronavirus (CoV-SARS), causante del síndrome agudo respiratorio severo (China, no- viembre 2002). La artritis es una manifestación frecuente en varias enferme- dades víricas, como la rubeola, parvovirus B19 y hepatitis B, y una manifestación ocasional en la parotiditis, enterovirus, herpesvirus y adenovirus. Los alfavirus (familia Togaviridae) también son causas frecuentes de artritis febril acompañada de rash maculopapular (Sindbis, Chikungunya, Ross River). RECUERDA De este apartado, sólo han salido unas pocas preguntas sobre el tratamiento de VRS con ribavirina y sobre la gripe. Comple- mentarlo con el tema de infecciones respiratorias superiores y ver también Pediatría. ENFOQUE MIR Lo principal es recordar que son la causa de verrugas o condilomas acuminados, y se relacionan con displasia y carcinoma de cérvix uterino. RECUERDA
Manual A Mir 74 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) Comienza con fiebre, malestar, cefalea y mialgias. 25% de los pacientes con SARS tienen diarrea. En los casos severos se des- arrolla distress respiratorio agudo que precisa ingreso en UCI. La mortalidad global ha sido del 11%. La enfermedad en mujeres embarazadas puede ser particular- mente severa, pero la infección por el SARS-CoV parece ser más leve en niños que en adultos. No hay tratamiento específico con eficacia establecida para el SARS, aunque se ha utilizado ribavirina y glucocorticoides, sin haberse podido demostrar que hayan sido beneficiosos. Virus Respiratorio Sincitial (VRS) Etiología y epidemiología El VRS es el principal patógeno respiratorio en niños pequeños y la causa principal de enfermedad del tracto respiratorio infe- rior en lactantes, produciendo epidemias anuales a finales de otoño, invierno y primavera, que pueden durar hasta 5 meses. A la edad de 2 años, prácticamente todos los niños han sido in- fectados por el VRS. Manifestaciones clínicas - En lactantes, entre el 25-40% de las infecciones por VRS re- sultan en afectación respiratoria baja, incluyendo neumonía, bronquiolitis y traqueobronquitis (MIR 01, 184). - En niños mayores y adultos, la reinfección por VRS es fre- cuente, pero la enfermedad causada es más leve que en la lac- tancia. Un síndrome similar al resfriado común es la enfermedad más frecuentemente asociada a la infección por VRS en adultos. - La neumonía por VRS puede ser una causa significativa de morbimortalidad en pacientes sometidos a trasplante de mé- dula ósea u órganos sólidos. - Reagudizaciones en pacientes con EPOC. Diagnóstico En niños con infección por VRS, la detección de antígenos por inmunofluorescencia o ELISA en secreciones respiratorias tiene una sensibilidad y especificidad de 80-95%. Tratamiento El tratamiento con ribavirina en aerosol está indicado en lactan- tes con enfermedad severa o de alto riesgo de padecer compli- caciones de la infección por VRS, incluyendo prematuros, con displasia broncopulmonar, cardiopatía congénita, o inmunosu- presión (MIR 00, 5; MIR 98F, 200). Profilaxis Está aprobada la administración mensual de inmunoglobulina con altos títulos de anticuerpos anti-VRS (VRSIg) o pavlizumab (un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino contra el VRS) en niños <2 años con displasia broncopulmonar o pre- maturos. Metapneumovirus El metapneumovirus humano es un nuevo virus de la familia Pa- ramyxoviridae. Casi todos los niños tienen anticuerpos específi- cos a la edad de 5 años. El espectro de enfermedades que causa parece similar al del VRS. Virus parainfluenza Epidemiología y clínica En niños pequeños, los parainfluenzavirus son la segunda causa (tras el VRS) de enfermedad respiratoria baja. El parainfluenza- virus tipo 1 es la causa más frecuente de laringotraqueobronqui- tis (croup), y el tipo 3 es una causa importante de bronquiolitis y neumonía en lactantes. En niños mayores y adultos, las infecciones por parainfluenza- virus tienden a ser más leves, en forma de resfriado común o ronquera, con o sin tos. Diagnóstico diferencial La epiglotitis aguda, causada por Haemophilus influenzae tipo b debe diferenciarse del croup viral. El virus de la gripe A es tam- bién una causa frecuente de croup durante los períodos epidé- micos. Adenovirus Cerca del 100% de los adultos tienen anticuerpos frente a múl- tiples serotipos de adenovirus. Ciertos serotipos de adenovirus, particularmente 4 y 7 pero tam- bién 3, 14 y 21, se asocian a brotes de enfermedad respiratoria aguda en reclutas militares durante el invierno y la primavera. Los adenovirus, particularmente los tipos 3 y 7, son la causa de la fiebre faringoconjuntival, enfermedad propia de los niños, que ocurre en forma de brotes, más frecuentemente en campa- mentos de verano (MIR 01, 257). Otras enfermedades por adenovirus son diarrea aguda (tipos 40 y 41), cistitis hemorrágica (tipos 11 y 21) y queratoconjuntivitis epidémica (tipos 8, 19 y 37). En la mayoría de casos, las infecciones por adenovirus son clíni- camente indistinguibles de las causadas por otros virus respira- torios y por Mycoplasma pneumoniae. Gripe (Influenza) Etiología y epidemiología El virus influenza es un virus RNA perteneciente a la familia Or- thomyxoviridae, y se distinguen tres tipos, A,B y C. En la envoltura vírica se encuentran dos glucoproteínas: la he- maglutinina (H), que se une a receptores en la membrana de la célula diana permitiendo la infección de la misma; y neuramini- dasa (N), que facilita la liberación de los viriones una vez com- pletado el ciclo replicativo (MIR 02, 234). El virus de la gripe tipo A tiene 15 subtipos de H diferentes y 9 subtipos de N, de los cuales hasta la fecha sólo H1, H2, H3, N1 y N2 se han asociado a brotes significativos de enfermedad en el hombre. El tipo A además de causar las epidemias más severas, es el único capaz de generar pandemias, que suceden, entre otros motivos, por la aparición de cambios antiogénicos mayores tras fenómenos de reordenamiento genético fundamental- mente. Las variaciones antigénicas menores (deslizamientos antigéni- cos) pueden ocurrir en virus de tipos A y B, se deben a mutacio- nes puntuales y se relacionan con brotes epidémicos más limitados. Estas variaciones antigénicas, mayores y menores, afectan a la estructura de H y/o N (MIR). Desde 1997 se han detectado cierto número de casos de gripe humana por virus A/H5N1, una causa de gripe aviar. Se teme que este subtipo pueda causar una gran pandemia si muta de forma que sea posible su transmisión efectiva interhumana. Otro subtipo (propio de aves de corral y cerdos), el H9N2, tam- bién ha sido encontrado recientemente en algún caso de infec- ción en el hombre. Manifestaciones clínicas El cuadro típico de gripe comienza de forma abrupta, con fie- bre, cefalea, malestar, mialgias, seguidos días después de tos y escozor faríngeo. En casos no complicados se resuelve espontá- neamente en menos de 1 semana. Complicaciones - Neumonía: la complicación más importante de la gripe es la neumonía, vírica primaria o bacteriana secundaria. La neumonía viral gripal primaria es la menos frecuente, pero la más grave. Ocurre principalmente en pacientes con cardio-
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 75] INFECCIONES POR VIRUS [ patía, particularmente con estenosis mitral. El embarazo tam- bién aumenta el riesgo. La neumonía bacteriana secundaria es causada más frecuen- temente por S. pneumoniae, S. aureus y H. influenzae, es más frecuente en enfermos cardiopulmonares y ancianos. En muchos casos la neumonía es mixta (vírica y bacteriana), menos severa que la neumonía vírica primaria. - Otras complicaciones respiratorias de la gripe son exacer- bación de broncopatía obstructiva crónica y de asma bron- quial, sinusitis y otitis media. - El síndrome de Reye es una complicación severa en niños, relacionada principalmente con la gripe tipo B, y en menor grado con la gripe tipo A y el virus varicela-zóster; y con la toma de aspirina en estos casos. - Otras complicaciones poco frecuentes o de dudosa relación con la gripe son miocarditis, pericarditis, encefalitis, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré (MIR). Diagnóstico - Aislamiento del virus en cultivo, detección de antígenos, PCR. - Serología: útil en diagnóstico retrospectivo (demostración de seroconversión). Tratamiento - Tratamiento sintomático: suficiente en casos no complicados. Evitar aspirina en pacientes <18 años por posibilidad de sín- drome de Reye. - Fármacos antivíricos: amantadina y rimantadina, vía oral, sólo son eficaces frente a tipo A. Zanamivir (inhalado) y oseltamivir (oral), son eficaces en tipos A y B. Estos tratamientos sólo han demostrado eficacia si se inician en las primeras 48 h. La riba- virina inhalada también ha demostrado eficacia variable. Profilaxis Vacunación La vacuna inactivada de la gripe se produce en huevos, de forma que las personas alérgicas al huevo deben ser desensibilizados o bien no deben ser vacunados. Se ha aprobado recientemente una vacuna antigripal viva ate- nuada de administración en spray intranasal. Los virus de la gripe varían su composición antigénica cada año, como consecuencia de la deriva antigénica de los virus influenza A y B. Por lo tanto, cada año el Programa Mundial contra la Gripe convoca reuniones para analizar los datos mundiales sobre las cepas circulantes de virus de la gripe y formular las re- comendaciones acerca de las vacunas que hay que utilizar en la siguiente temporada de gripe (MIR 08, 220). Quimioprofilaxis Durante una epidemia, la quimioprofilaxis (con amantadina, ri- mantadina, oseltamivir o zanamivir) puede ser administrada junto con la vacuna inactivada, pero podría interferir con la res- puesta inmune a la vacuna atenuada. 4.4.- Gastroenteritis víricas Virus Norwalk y otros Calicivirus Hay dos géneros dentro de la familia Caliciviridae: Norovirus (previamente llamados virus Norwalk-like) y Sapovirus (previa- mente llamados virus Sapporo-like). La mayoría de adultos tienen anticuerpos frente a estos virus. Los norovirus pueden ser la causa más frecuente de gastroente- ritis leve en la comunidad, y afectan a todos los grupos de edad. Son también una causa de diarrea del viajero. Respecto a las gastroenteritis moderadas-severas que requieren asistencia médica u hospitalización, los norovirus son la segun- da causa (tras los rotavirus) en niños pequeños, y la primera en niños mayores y adultos. Los norovirus también son considerados la causa más frecuen- te de epidemias de gastroenteritis en todo el mundo. En EEUU, >90% de los brotes de gastroenteritis no bacteriana son debi- dos a norovirus. El marisco recolectado de aguas con contami- nación fecal conlleva el mayor riesgo. La inmunidad frente a los norovirus parece, de manera paradó- jica, correlacionarse inversamente con el título de anticuerpos. Rotavirus Casi todos los niños han sufrido infección por rotavirus hacia los 3-5 años de edad. Las reinfecciones por rotavirus son frecuentes, pero la severi- dad de la diarrea disminuye con cada infección repetida. En climas templados, la diarrea por rotavirus ocurre predomi- nantemente durante el final del otoño y el invierno. La diarrea por rotavirus es más severa y produce deshidratación con mayor frecuencia, en comparación con otras causas víricas de diarrea. El diagnóstico puede confirmarse con la detección en heces de antígenos específicos o de ARN vírico por PCR. Otros virus causantes de gastroenteritis - Adenovirus tipos 40 y 41. - Astrovirus. - Torovirus (virus de gastroenteritis en animales -caballos, vacu- no-, se han descrito ocasionalmente como responsables de - Personas >65 años (algunos la recomiendan a partir de los 50 años) - Personas ingresadas en residencias de ancianos u hospitales de crónicos - Adultos y niños ≥6 meses con enfermedades crónicas respiratorias y car- diovasculares, incluyendo asma bronquial - Adultos y niños ≥6 meses que requieren seguimiento médico regular por diabetes mellitus u otras enfermedades metabólicas crónicas, nefropatías, hemoglobinopatías o inmunodepresión - Niños y adolescentes (entre 6 meses y 18 años) en tratamiento prolon- gado con aspirina y podrían estar en riesgo de padecer síndrome de Reye si contraen la gripe - Mujeres que van a estar en el segundo o tercer trimestre de la gestación durante la temporada de la gripe PERSONAS CON RIESGO AUMENTADO DE COMPLICACIONES PERSONAS QUE PUEDEN TRANSMITIR LA GRIPE A PACIENTES DE ALTO RIESGO - Médicos, enfermeras y demás personal sanitario - Empleados de residencias de ancianos y hospitales de crónicos - Personas que trabajan en asistencia a domicilio con pacientes de alto riesgo - Familiares y convivientes de personas de alto riesgo Tabla 5. Indicaciones de la vacunación antigripal (MIR). Caliciviridae Reoviridae FAMILIA GENOMA GRUPO DE EDAD SEVERIDAD ARN bicatenario segmentado Niños <5 años +++ Todas las edades ARN monocatenario polaridad positiva ++ ROTAVIRUS NOROVIRUS (NORWALK- LIKE) Caliciviridae ARN monocatenario polaridad positiva Niños <5 años + SAPOVIRUS (SAPPORO- LIKE) Astroviridae ARN monocatenario polaridad positiva Niños <5 años +ASTROVIRUS Adenoviridae ADN bicatenario Niños <5 años +/++ ADENOVIRUS (TIPOS 40 Y 41) Tabla 6. Diarreas de causa vírica.
Manual A Mir 76 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com brotes de gastroenteritis en niños) - Picobirnavirus (virus que causan gastroenteritis en animales, descritos ocasionalmente como causa de gastroenteritis en pa- cientes infectados por el VIH). - Coronavirus asociado a síndrome agudo respiratorio severo (CoV-SARS). Muchos pacientes con SARS padecen también diarrea (ver Diarreas y manual de Pediatría). 4.5.- Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida Definición La infección por VIH produce a largo plazo (10 años de media) un estado de inmunosupresión severa que condiciona la apari- ción de infecciones y tumores oportunistas; cuando aparece al- guno de estos procesos oportunistas considerados criterios de sida (ver tabla), es cuando en nuestro país existe la obligación por parte del medico de declararlo a las autoridades sanitarias. El CDC clasificó a los pacientes en diferentes estadios en función de dos parámetros, el número mínimo de CD4 que haya alcan- zado el paciente (independientemente de cifras superiores pos- teriores) y las manifestaciones clínicas. Esta clasificación del año 1993 tuvo su utilidad, pero en la actualidad, al poder mejorar con tratamiento adecuado de forma sustancial el numero de CD4 y la situación clínica del paciente, nos daría en el mejor de los casos una idea de cómo estuvo el enfermo, pero no de su si- tuación actual. Así, un paciente que padeció una toxoplasmosis cerebral con 46 CD4 en un momento dado es para siempre un estadio C3, independientemente de que en la actualidad puede estar asintomático y con 400 CD4. Virología y epidemiología El VIH es un virus RNA perteneciente a la familia Retroviridae, género Lentivirus; presenta un genoma acoplado a las enzimas transcriptasa inversa, integrasa y proteasa, con 3 genes funda- mentales, gag, pol y env, rodeado por un core proteico. En su- perficie, sobre una membrana lipídica que obtiene de la célula infectada, está la glicoproteina gp120 y la gp41, claves en el re- conocimiento del receptor CD4. Se distinguen dos tipos de VIH: el VIH 1 es el más extendido y responsable de la mayoría de casos a nivel mundial, mientras que el VIH-2, descubierto a mediados de los 80 en dos pacientes africanos con SIDA con pruebas de detección repetidamente ne- gativas frente a VIH-1, es mucho menos prevalente. Debido a la gran variabilidad genética del VIH-1, se clasifica en 3 grandes grupos: Éste es el tema más importante de la asignatura, el más pregun- tado. Especial atención a las principales infecciones oportunis- tas (P. carinii, Toxoplasma) y al tratamiento antirretroviral. ENFOQUE MIR - Una o más de las condiciones listadas en un adolescente o adulto (>13 años) con infección VIH documentada - Las condiciones listadas en las categorías B y C no deben haber ocurrido - Infección VIH asintomática - Linfadenopatía generalizada persistente - Infección aguda (primaria) VIH sintomática o historia previa de infección aguda VIH CATEGORÍA A CATEGORÍA B - Pacientes sintomáticos con condiciones no incluidas en la categoría C y con al menos uno de los criterios siguientes: 1. Atribuible a la infección VIH o ser indicativas de inmunodeficiencia celular 2. Su curso clínico y/o tratamiento son dificultados por la infección VIH - Angiomatosis bacilar - Candidiasis orofaríngea (muguet) - Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o con mala respuesta al tratamiento - Displasia cervical (moderada o severa)/carcinoma cervical in situ - Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5ºC) o diarrea de >1 mes - Leucoplasia vellosa oral - Herpes zóster, al menos dos episodios o afectando más de un dermatomo - Púrpura trombocitopénica idiopática - Listeriosis - Enfermedad inflamatoria pélvica, particularmente si complicada con absceso tuboovárico - Neuropatía periférica CATEGORÍA C (MIR 02, 134) Condiciones que definen SIDA - Candidiasis de tráquea, bronquios o pulmones - Candidiasis de esófago - Cáncer de cérvix invasivo - Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar - Criptococosis extrapulmonar - Criptosporidiosis intestinal crónica (>1 mes) - Citomegalovirus (excepto hígado, bazo o ganglios) - Retinitis por Citomegalovirus (con pérdida de visión) - Encefalopatía VIH - Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes), bronquitis, neumonía o esofagitis - Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar - Isosporiasis crónica intestinal (>1 mes) - Sarcoma de Kaposi - Linfoma: tipo Burkitt o inmunoblástico - Linfoma primario del cerebro - Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) - Micobacterias atípicas: Mycobacterium avium complex, M. kansasii, cuadro diseminado o extrapulmonar - Neumonías recurrentes - Pneumocystis carinii: neumonía - Leucoencefalopatía multifocal progresiva - Salmonella: septicemia recurrente - Toxoplasmosis cerebral - Wasting syndrome Tabla 7. Categorías clínicas de la infección VIH. A ASINTOMÁTICO, VIHAGUDOOLGP* B SINTOMÁTICO, NOCUMPLEANIC C CONDICIONES QUEDEFINENSIDA CATEGORÍAS BASADAS EN CD4+/-L (%) A1 B1 C1>500 (>29%) A2 B2 C2200-499 (14-28%) A3 B3 C3<200 (<14%) *LGP: Linfadenopatía generalizada persistente. Tabla 8. Clasificación revisada (1993). Figura 2. Morfología del VIH. gp120 gp41 p24 ARN Transcriptasa inversa
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 77] INFECCIONES POR VIRUS [ - Grupo M (majority): es el más prevalente. Dividido a su vez en 9 subtipos (A-K), siendo el más frecuente en Europa el B. A su vez, existen múltiples formas recombinantes. - Grupos 0 (outliner) y N (new): prácticamente restringidos al Africa subsahariana, menos relevantes que M. El VIH-2 por su parte, se subdivide en 8 subtipos (A-H), siendo el A y el B los más prevalentes. La infección por VIH constituye la primera causa de mortali- dad por agente transmisible a nivel mundial, y el modo más frecuente de transmisión es por vía sexual (hay que recordar que la transmisión varón a mujer es más eficiente que a la in- versa (MIR 02, 194) y que la práctica de mayor riesgo es el coito anal receptivo). Hay una serie de circunstancias que aumentan el riesgo de transmisión desde un paciente infectado a una per- sona susceptible en el curso de una relación sexual, y son: - Carga viral elevada (primoinfección, estadio avanzado…). - ETS concurrente. - Infección oportunista (IO) concurrente en curso. - Menstruación. Y otras que disminuyen dicho riesgo: - Uso del preservativo. - Carga viral baja/tratamiento con antirretrovirales. - Circuncisión (MIR 08, 130). La transmisión por sangre y hemoderivados supuso un gran pro- blema al inicio de la epidemia, sobre todo para la población he- mofílica. Actualmente esta vía es excepcional, al realizarse en todas las donaciones un estudio para descartar la infección por VIH en el donante, si bien no se puede eliminar del todo el riesgo de transmisión dado que el donante puede estar en el período ventana y que la tecnología actual no puede detectar casos con viremias inferiores a los límites de detección (habitual- mente 50 copias/ml), estimándose un riesgo de 1:725000- 835000 donaciones. El riesgo de transmisión ocupacional del VIH en sanitarios por pinchazo accidental con aguja contaminada es del 0,3% y por contacto con mucosas del 0,09%. La probabilidad de transmi- sión del VIH es notablemente menor que la del VHB y del VHC tras un accidente con aguja u objeto cortante contaminado, que oscila entre el 6 y el 30% para el VHB (MIR 03, 48) y el 1 y el 3% para el VHC. Como medio de prevención preexposición es fundamental la adopción de las medidas de precaución universal con todos los pacientes (MIR). Uno de los principales problemas, fundamentalmente en los pa- íses del tercer mundo, es la transmisión maternofetal, que puede suceder a lo largo del embarazo, del parto o a través de la lactancia materna, siendo el período de mayor riesgo el perí- odo perinatal. El AZT, en un estudio llevado a cabo en 1994, demostró disminuir la transmisión vertical al ser administrado intravenoso durante el parto. Dado que los principales factores que predicen el riesgo de transmisión son la carga viral materna y el numero de CD4 de la madre, conviene llegar al momento del parto, que es el momento de mayor riesgo, con la menor carga viral posible y mayor numero de CD4. De igual manera, como el primer trimestre es el de mayor riesgo de teratogenia y se desconoce el efecto real de la mayoría de antirretrovirales en este sentido, la paciente debe ser informada al respecto para continuar o no con TARGA (terapia antirretroviral de gran acti- vidad) durante la semana 0 a 14. Posteriormente, en caso de haberse suspendido, se reintroducirá procurando que en la pauta siempre esté presente AZT por lo previamente expuesto. La administración durante el parto de AZT iv, por motivos no claramente comprendidos e independientes de su acción sobre la viremia materna, disminuye la transmisión maternofetal. En la actualidad la tasa de transmisión vertical es menor del 1% en mujeres embarazadas que realizan tratamiento con TARGA. La lactancia materna es una vía demostrada de transmisión del VIH por lo que, en países desarrollados, está completamente contraindicada. En países subdesarrollados la suspensión de la lactancia provoca un aumento de la mortalidad derivada de la desnutrición. La estrategia más favorable parece ser pautas cor- tas de lactancia materna (6 meses) seguidas de nevirapina en monoterapia al recién nacido mientras dura la lactancia materna como profilaxis de la transmisión por la leche materna. Se ha aislado el VIH igualmente en saliva, lágrimas, sudor y orina, si bien no se ha documentado la transmisión por dichas vías. La situación a nivel mundial de la epidemia es la siguiente: - Más de 45 millones de infectados en todo el mundo. - Más del 30% de mujeres embarazadas en algunas partes de África son seropositivas. Patogenia e historia natural de la infección por VIH El primer paso que ha de darse para que el VIH pueda infectar una célula humana es que esta presente en su superficie el mar- cador CD4, que es reconocido por la gp120 de la envoltura viral. La presencia de CD4 es una condición necesaria pero no sufi- ciente; asociado a CD4 (receptor) ha de estar presente un corre- ceptor, que será CCR5 o bien CXCR4, dependiendo de la célula diana (ver figura 3), de tal manera que tras interaccionar gp120 con CD4, se despliega uno de sus dominios para interaccionar con el correceptor, permitiendo la internalización del virus en la célula. El VIH infecta a linfocitos CD4 y a otras células CD4+. Tras la infección se produce un estallido de replicación viral no controlada que se traduce en un pico máximo de viremia, en paralelo con un descenso del número de CD4, que ocasional- mente descienden por debajo de 200, pudiendo desarrollarse incluso en esta primera fase de la infección patología oportu- nista (situación poco habitual). El sistema inmune consigue en las semanas siguientes y gracias fundamentalmente a la acción gag FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS p24, p7 I. GENES ESTRUCTURALES PRESENTES EN TODOS LO RETROVIRUS Nucleocápside GEN PROTEÍNAS CODIFICADAS p17 Matriz pol Transcriptasa inversa Transcribe el genoma ARN en ADN Proteasa Escinde los polipéptidos precursores Integrasa Integra el ADN vírico en el ADN de la célula infectada env gp120 Fijación a la proteína CD4 gp41 Fusión con la membrana de la célula que va a ser infectada II. GENES REGU- LADORES PRE- SENTES EN EL VIH, NECESA- RIOS PARA LA REPLICACIÓN tat Tat Activación de la transcripción de genes víricos rev Rev Transporte de los RNAm tardío desde el núcleo al citoplasma III. GENES REGULADORES PRESENTES EN EL VIH, NO NECESARIOS PARA LA REPLICACIÓN (GENES ACCESORIOS) nef Nef Reduce expresión de CD4 y MHC-I en la superficie de la célula infectada; induce la muerte de células T citotóxicas no infectadas vif Vif Aumenta la infectividad inhibiendo la acción de la enzima APOBEC3G, que causa hipermutación en el ADN retrovírico vpr Vpr Transporta el core vírico desde el citoplasma al núcleo en células que no se dividen vpu Vpu Aumenta la liberación de viriones por la célula infectada Tabla 9. Genoma del VIH.
Manual A Mir 78 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com de los CD8 y células B contener la replicación viral, producién- dose un descenso de la carga viral y una recuperación de las ci- fras de linfocitos CD4 en sangre periférica. Tras esta fase correspondiente a la infección aguda, se entra en una fase de la- tencia clínica (paciente asintomático) que puede durar años, en el que la cifra de CD4 va descendiendo progresivamente en au- sencia de tratamiento antirretroviral. El nivel de viremia (carga viral) con el que se inicia esta fase de latencia clínica se ha de- nominado tradicionalmente “set point”; hasta hace poco se ar- gumentaba que a cifras más altas de set point, mayor velocidad de progresión para desarrollar SIDA, motivo por el cual se tra- taban todas las primoinfecciones que se diagnosticaban, en un intento de reducir el set point; este último punto (el de tratar todas las infecciones agudas) está hoy muy discutido. ¿Cuáles son los factores que determinan la duración de la fase de latencia, o lo que es lo mismo, la velocidad de progresión a SIDA? Son muchos los factores que influyen y conviene recordar que: - La carga viral es el mejor predictor de la velocidad de pro- gresión a SIDA. - La edad: los ancianos parece evolucionar más rápidamente. - Infección aguda sintomática: los pacientes que experimentan una primoinfección muy sintomática y prolongada, evolucio- nan más rápidamente. - No hay diferencias en relación al sexo. Figura 4. Ciclo replicativo del VIH. Virión Inhibida por inhibidores de la fusión (enfuvirtide) Entrada Inhibida por inhibidores de transcriptasa inversa (AZT, ddt, ddC y otros) Transcripción inversa Copia ADN del genoma Núcleo ADN vírico integrado (provirus) Transcripción Integración ARNm Genomas ARN Traducción Ensamblaje Poliproteínas precursoras Inhibida por inhibidores de proteasa (indinavir, otros) Escisión por protesas CCR5 ó CXCR4 CD4 gp120 RNA-VIH en plasmaRespuesta inmune CD4 Meses Años Síntomas Virus cultivable Figura 5. Historia natural de la infección por VIH. Células CD4 - Microglía - Células de Kuppfer - Células Dendríticas (1ª célula inf) - Monocitos - Macrófagos Células del sistema monocítico-macrofágico (fundamentalmente CCR5) Linfocitos T CD4 (correceptor CXCR4) Figura 3. ¿Qué células infecta el VIH?.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 79] INFECCIONES POR VIRUS [ - Los pacientes infectados por VIH-2 evolucionan mucho más lentamente que los infectados por VIH-1. - La infección activa simultanea por otros microorganismos pa- rece acelerar la replicación viral y la evolución (Herpesviridae, VHB, M. tuberculosis…). Por último, el tropismo del HIV es otro determinante de la ve- locidad de evolución a SIDA. Cuando la infección HIV se ad- quiere a través de relaciones sexuales, el virus muestra un tropismo preferencial por infectar a las células CCR5+. Con el paso del tiempo, por motivos complejos, el tropismo viral evo- luciona para infectar preferencialmente CXCR4. Este fenómeno se asocia a una mayor velocidad de evolución a SIDA. Efectos de la infección VIH sobre el sistema inmunitario Alteraciones en las células T Células CD4+ El VIH infecta y destruye preferentemente este tipo celular. Su disminución explica prácticamente todas las alteraciones inmu- nitarias en las fases avanzadas de la infección VIH (MIR 00, 24). Células CD8+ Son el principal mecanismo de defensa contra la infección VIH, destruyendo las células CD4 infectadas, limitando así la progre- sión de la infección. Tras la primoinfección alcanzan niveles su- pranormales y permanecen elevadas durante la fase de latencia clínica, para disminuir finalmente en las etapas avanzadas de la infección VIH. Alteraciones en las células B El VIH induce su activación anormal y la consecuencia es hiper- gammaglobulinemia, y disregulación inmunitaria, con tendencia a la generación de autoanticuerpos. Además hay un defecto funcional, con respuestas de anticuerpos deprimidas ante la in- munización con antígenos proteicos y polisacáridos. Neuropatogenia Los principales tipos celulares en el cerebro infectados por el VIH son los macrófagos perivasculares y las células de la microglia (de estirpe monocito-macrófago). No hay pruebas convincentes de que otras células (astroglia, neuronas) puedan ser infectadas in vivo. La pérdida neuronal que ocurre en la infección VIH se debe a mecanismos indirectos (neurotoxinas y citoquinas liberadas por los macrófagos). Respuestas inmune frente al VIH Se produce una respuesta inmune específica frente a antígenos del VIH, tanto humoral (anticuerpos) como celular (células T CD4+ y CD8+). No se ha podido establecer con claridad cuál de estas respuestas es más importante para retrasar la progresión de la enfermedad o si alguna de ellas tiene algún papel patogé- nico, pudiendo, paradójicamente, facilitar la progresión. Diagnóstico Los anticuerpos frente al VIH aparecen normalmente sobre las 6 semanas y prácticamente siempre están presentes a las 12 se- manas de la infección. El ELISA (sensibilidad >99.5%, pero baja especificidad) (MIR 97, 11) con confirmación por Western-blot sigue siendo el “gold standard” para el diagnóstico de la infección VIH (MIR 01F, 257). La detección de Ag p24 tiene su principal indicación en el sín- drome VIH agudo. Adicionalmente, se está utilizando de manera rutinaria junto con el ELISA-VIH y la prueba de ácido nucleico en el screening de donantes de sangre en países desarrollados. La detección cuantitativa, por PCR y otras técnicas de amplifica- ción de ácidos nucleicos, del ARN vírico en plasma (carga viral) es útil para confirmar el diagnóstico en algunos casos, (p.ej. en el síndrome VIH agudo, en que la serología es aún negativa), pero su principal utilidad está en la posibilidad de establecer un pronóstico inicial (según el “viral set point”), determinar la ne- cesidad o no de tratamiento y monitorizar la efectividad de la te- rapia antirretrovírica (MIR 01F, 94; MIR 00, 141; MIR 98, 172). Las pruebas disponibles comercialmente para la detección de ARN del VIH tienen una sensibilidad de 50-75 copias/mL de san- gre. En la figura se muestra el algoritmo diagnóstico habitual. Manifestaciones clínicas de la infección por VIH Un 50 o 70 % de las personas con infección aguda por VIH ex- perimentan un síndrome mononucleósido sin anticuerpos he- terófilos que dura en torno a 3-6 semanas, de intensidad y duración variable, siendo importante reseñar que a mayor du- ración e intensidad de los síntomas, mayor velocidad de evolu- ción a SIDA. Durante esta fase, suele aparecer trombopenia por fenómeno de “espectador inocente”, lesiones orales y exan- tema cutáneo, así como meningitis aséptica con escasa pleioci- tosis linfocitaria con afectación de pares craneales. La fiebre es el signo y síntoma más frecuente. Un pequeño porcentaje de pacientes con infección aguda siguen un curso de deterioro inmunológico rápidamente progresivo. El marcador diagnóstico más sensible de la primoinfección es la PCR; el antígeno p24 es positivo en un 75% de los casos a las dos semanas. La linfadenopatía generalizada es la expresión clínica del fe- nómeno por el cual el sistema inmune contiene al virus, al menos temporalmente en los ganglios linfáticos. Aparecen en el 50-70% de afectados como adenopatías no dolorosas en múl- tiples territorios, siendo excepcionales en mediastino e hilios pul- monares. Su aparición no condiciona mejor pronóstico pero su desaparición, marca un deterioro inmunológico rápidamente progresivo y rápido desarrollo de SIDA. Cuando el deterioro del sistema inmune es muy marcado, por lo general por debajo de 200 CD4, es cuando aparecen la ma- yoría de las patologías oportunistas que son criterio para el diag- nostico de SIDA. Algunas infecciones pueden aparecer antes, como son el herpes zóster, la candidiasis oral y en ocasiones la tuberculosis. Entre aquellas que típicamente aparecen por de- bajo de 200 CD4 están la neumonía por P. jirovecii, la toxoplas- mosis cerebral, la retinitis por CMV, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y el MAI. Con la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad, la incidencia de todas las infecciones oportunistas ha disminuido de forma significativa, excepto en el caso de la leucoencefalo- patía multifocal progresiva. En enfermos muy inmunodepri- midos tras el inicio del tratamiento antirretroviral se aprecia en ocasiones la aparición de infecciones sintomáticas, coincidiendo con la mejoría inmunológica; es lo que se denomina Síndrome de reconstitución inmune. Vamos a clasificar para su estudio las patologías que se presen- tan en el paciente con infección por VIH en función del territorio afectado: 1. Infecciones respiratorias. 2. Infecciones orofaríngeas y del A. digestivo. 3. Afectación neurológica. 4. Afectación hematológica. 5. Afectación renal y genitourinaria. Figura 6. Algoritmo diagnóstico del VIH. Repetir Elisa VIH Confirmar Wester blot Diagnóstico de infección VIH Repetir en 4-6 semanas o determinar Ag p24 o hacer PCR Volver a testar en 3-6 semanas si clínicamente indicado Screening Elisa VIH + - - - - + + +Indeterminado
Manual A Mir 80 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 6. Afectación dermatológica. 7. Afectación oftalmológica. 8. Afectación inmunológica y reumatológica. 9. Neoplasias. 10. Alteraciones endocrino-metabólicas. 1. Infecciones respiratorias Infecciones bacterianas Los pacientes infectados por VIH tienen un riesgo cien veces mayor que la población general de padecer neumonías bacte- rianas, fundamentalmente por bacterias encapsuladas; para cualquier nivel de linfocitos CD4, la causa más frecuente de neu- monía bacteriana es S. pneumoniae (de hecho, se plantea que ante cualquier paciente con una neumonía neumocócica, y por supuesto si son de repetición, se realice serología para VIH) y a medida que desciende el número de CD4, aumenta la incidencia relativa de S.aureus y P. aeruginosa. Rhodococcus equi es un cocobacilo grampositivo que suele dar neumonías cavitadas, habitualmente acompañada de empiema; es débilmente ácido-alcohol resistente. El tratamiento de elec- ción es un macrólido al menos durante ocho semanas. Neumonía por P. jirovecii Considerado hasta mediados de los 80 un protozoo por la au- sencia de ergosterol en su membrana, su similaridad con Tripa- nosoma spp. y su incapacidad para crecer en medios habituales para hongos; actualmente se cataloga a Pneumocystis jirovecii (antiguo P. carinii) como un hongo. La práctica totalidad de pacientes infectados por VIH que pre- sentan una neumonía por P. jirovecii tienen menos de 200 CD4; clínicamente, cursa como un cuadro subagudo de semanas de evolución de febrícula o fiebre, tos no productiva seca, molestias retroesternales y torácicas mal definidas, astenia y en fases evo- lucionadas, más o menos disnea. En un caso típico, lo común es encontrar una radiografía de tórax con un infiltrado intersticial bilateral, siendo muy infrecuente el derrame pleural (en pacien- tes que reciben pentamidina en aerosol como profilaxis pueden verse formas con afectación preferente de lóbulo superior que recuerdan a la Tb y formas con afectación sistémica) (MIR). El diagnóstico se establece a menudo de forma indirecta visua- lizando el hongo con tinciones de metenamina plata o Giemsa, o bien con inmunofluorescencia, en muestras de esputo, LBA o biopsia transbronquial (ambas más rentables que el esputo) o biopsia pulmonar abierta, siendo el rendimiento de estas prue- bas mayor en pacientes infectados por VIH que otros inmuno- deprimidos, al haber mayor carga de patógenos. Cualquiera de las siguientes circunstancias constituye un factor de mal pronóstico en una neumonía por P. jirovecii: - Bilateralidad. - Neumopatía estructural asociada. - Insuficiencia respiratoria. - Episodio recurrente. - G(A-a)> 30 mm Hg. - Menos de 50 CD4. - Aislamiento simultáneo de CMV en lavado broncoalveolar. - Elevación de LDH sérica. El tratamiento de primera elección de la neumonía por P. jirove- cii es el cotrimoxazol durante 3 semanas siendo en casos gra- ves la mejor alternativa la pentamidina iv (se utilizan menos la clindamicina/primaquina y la atovacuona). En casos graves con Pa02 <70 y G(A-a) >30-35, los esteroides mejoran la función respiratoria y disminuyen marcadamente la mortalidad (MIR 04, 117; MIR 01, 101; MIR 07, 130). Está indicada la profilaxis primaria con cotrimoxazol en cual- quier paciente con menos de 200 CD4, candidiasis oral o fiebre inexplicada de más de dos semanas de evolución (MIR 01F, 93).Como alternativa puede usarse pentamidina inhalada o dapsona/pirimetamina. Después de completar el tratamiento de 3 semanas con Cotri- moxazol, se debe mantener el tratamiento de forma indefinida como tratamiento de mantenimiento de la infección latente o profilaxis secundaria, pudiendo suspenderse sólo cuando un pa- ciente que tome correctamente el TARGA mantenga una carga viral <500 y unos CD4>200 durante al menos 3 o 6 meses. Tuberculosis y otras infecciones por Mycobacterias Mycobacterium tuberculosis En el mundo, aproximadamente un tercio de todas las muertes relacionadas con el SIDA se asocian a tuberculosis. Una persona con infección tuberculosa documentada por prueba cutánea que adquiere la infección VIH tiene un riesgo anual de 3-15% de desarrollar tuberculosis activa. La tuberculosis aparece de forma relativamente precoz en el curso de la infección VIH. En un estudio, la media de CD4 fue 326/µL. Aproximadamente 60-80% de los pacientes tienen enferme- dad pulmonar, y 30-40% tienen enfermedad extrapulmonar (MIR 06, 133; MIR 03, 171). El diagnóstico de tuberculosis en pacientes VIH+ se ve dificultado no sólo por la mayor frecuencia de negatividad de la baciloscopia en esputo (hasta 40% en casos pulmonares confirmados por cul- tivo), sino también por los hallazgos radiológicos atípicos, ausen- cia de granulomas y prueba de PPD negativa. Tratamiento de la Tuberculosis en el paciente infectado por HIV Los primeros estudios parecieron demostrar que en pacientes ¡OJO! En la neumonía por P.carinii: - No suele aparecer derrame ni adenopatías - En el diagnóstico no es útil la serología ni el cultivo. RECUERDA CotrimoxazolCotrimoxazol PROFILAXIS DE LA PNEUMOCISTOSIS Prednisona PRIMERA ELECCIÓN ADYUVANTE TRATAMIENTO DE LA PNEUMOCISTOSIS - Dapsona - Dapsona + pirimetamina + leucovorin - Pentamidina en aerosol - Atovacuona - Trimetoprim + dapsona - Atovacuona - Clindamicina + primaquina - Pentamidina iv - Trimetrexate + leucovorin ALTERNATIVAS Tabla 10. Tratamiento y profilaxis de la pneumocistosis. Figura 7. Neumonía por P.carinii.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 81] INFECCIONES POR VIRUS [ infectados por HIV, la pauta estándar de inducción con 3 fárma- cos (INH/RIF/PIR) de 6 meses de duración tenía una mayor tasa de recaídas, lo que sirvió como justificación para recomendar pautas de inducción de cuatro fármacos con etambutol y exten- didas hasta los 9 meses de duración. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos, incluían muy pocos pacientes con TARGA, por lo que su aplicabilidad y por tanto la extracción de conclusiones para la práctica clínica en la época TARGA es muy dudosa. En cualquier caso, dada la gran trascendencia de la tuberculosis como problema de salud pública, parece sensato recomendar una pauta de inducción con 4 fármacos y de nueve meses de duración, si bien en pacientes con buena situación inmune (>200 CD4), y buena respuesta clínica y microbiológica al trata- miento tuberculostático podría acortarse a 6 meses. Otro de los puntos críticos en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados por HIV son las interacciones entre las rifamicinas (rifampicina, rifapentina,rifabutina) y los ITINN (efa- virenz,delavirdina, nevirapina) e Inhibidores de proteasa. Las ri- famicinas son inductores del citocromo p450 e inducen el metabolismo de dichos antirretrovirales. Por ello, en el trata- miento de la tuberculosis en estos pacientes se recomienda o bien utilizar una pauta de TARGA de dos análogos + Efavirenz, pues es sencillo el ajuste de dosis, o usar rifabutina en vez de ri- famipicina para poder usar dos análogos + un inhibidor de pro- teasa potenciado con ritonavir. Por último, es importante decidir en qué momento concreto se inicia el TARGA en un paciente infectado por VIH al que vamos a tratar una tuberculosis recién diagnosticada y que previamente no recibía TARGA. La prioridad inicial, obviamente, es el trata- miento de la propia tuberculosis. Comenzar concomitante- mente el tratamiento de ambas infecciones supone un aumento del riesgo de toxicidad con la dificultad añadida de saber cuál es el fármaco responsable. Además, la posibilidad de aparición de un síndrome de reconstitución inmune puede complicar la evo- lución clínica del paciente. Por otro lado, como es un hecho sa- bido que retrasar el inicio del TARGA en paciente severamente inmunodeprimidos aumenta la morbimortalidad en los meses siguientes, debe “personalizarse” cada caso, de tal manera que cuanto más inmunodeprimido esté el paciente, antes deberá in- saurarse el TARGA. Así, por ejemplo, en un paciente con <100 CD4, no se debería demorar más de dos semanas tras el inicio de tratamiento tuberculostático, mientras que en un paciente con >350 CD4, probablemente pudiera demorarse hasta fases tardías de la terapia de mantenimiento. Todos los pacientes con infección VIH deben realizarse prueba de PPD, los pacientes con >5 mm o que hayan estado en con- tacto con algún enfermo tuberculoso, deben recibir isoniazida durante 9 meses (ver Tuberculosis). Mycobacterium avium complex (MAC) La infección por MAC es una complicación tardía de la infec- ción VIH, ocurre normalmente con recuento de CD4 <50/µL. La presentación clínica más frecuente es la infección disemina- da con fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna. El tratamiento de la infección por MAC es claritromicina + etam- butol. Se puede añadir un tercer fármaco (rifabutina, ciproflo- xacina o amikacina) en pacientes con enfermedad extensa. El tratamiento de la infección por MAC es de por vida, aunque se puede suspender si CD4 >100/µL durante >6 meses. Está indicada la quimioprofilaxis primaria de la infección por MAC (azitromicina o claritromicina) en pacientes con CD4 <50/µL, puede suspenderse si el tratamiento antirretroviral con- sigue mantener CD4 >100/µL durante 3-6 meses (ver Mico- bacterias no TBC). 2. Afectación orofaríngea y de aparato digestivo Patología de la cavidad oral De todas las formas de candidiasis oral, la forma más frecuente es la pseudomembranosa, también llamada Muguet. Supone la infección oportunista más frecuente en el paciente VIH (prácticamente todos la padecen en algún momento de la evo- lución de la enfermedad), siendo la especie más frecuentemte implicada C. albicans; el uso generalizado de azoles por vía oral hace que últimamente se describan, con cada vez más frecuen- cia, debidos a C. albicans resistente a azoles. Recordad que la presencia de candidiasis oral tiene importancia pronóstica, refleja gran depresión del sistema inmune e indica la necesidad de iniciar profilaxis con Cotrimoxazol frente a Pneu- mocystis. El tratamiento es Fluconazol por vía oral. En pacientes infectados por VIH son frecuentes las aftas orales recurrentes, muy dolorosas y cuya etiopatogenia está sin aclarar. En ocasiones las aftas alcanzan grandes dimensiones, pudiendo afectarse también el esófago. El tratamiento de las formas seve- ras son los esteroides y si no hay respuesta puede utilizarse ta- lidomida. Esofagitis en el paciente VIH La causa más frecuente de esofagitis en un paciente infectado por VIH es Candida albicans. En presencia de candidiasis oral con- comitante en un paciente con disfagia, puede asumirse el diag- nóstico de esofagitis por Candida, pues un porcentaje muy alto de pacientes con afectación oral presentan afectación simultánea esofágica. La candidiasis esofágica se considera criterio se SIDA. En los casos en los que se realiza endoscopia, bien por mala res- puesta al tratamiento o por dudas en cuanto a la etiología de la esofagitis (¿CMV?), se visualizan placas blanquecinas a lo largo de todo el esófago. El tratamiento consiste en Fluconazol VO/IV 10- 14 días (en casos resistentes, tratamiento dirigido). En un paciente con odinofagia, otra de las posibilidades es la presencia de úlceras esofágicas. Más del 45% son por CMV (en general úlcera única y grande), y en un 5% de casos, por VHS (múltiples pequeñas). Un 40% de los casos son idiopáticas. Diarrea en el paciente con VIH Ante un paciente infectado por VIH con diarrea deben recogerse muestras para cultivo bacteriano, 3 muestras para estudio de parásitos (MIR 08, 228) y búsqueda de toxina de C. difficile. Infecciones intestinales por protozoos - La infección por Cryptosporidium aparece con CD4 <300/µL, puede complicarse con colecistitis y colangitis. No hay trata- Anamnesis y examen físico Cultivo bacterias patógenas en heces Estudio parasitológico de heces x 3 Investigación de toxinas de C. difficile Sospecha de colitis No sospecha de colitis Diagnóstico Endoscopia alta Colonoscopia y biopsia No diagnóstico Diagnóstico Tratamiento Tratamiento Enteropatía asociada al VIH No diagnóstico Figura 8. Algoritmo diagnóstico en un paciente VIH con diarrea.
Manual A Mir 82 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com miento efectivo (MIR). - Isospora belli causa infecciones clínicamente similares a Cryptosporidium, la diferencia importante es que responde bien a tratamiento con cotrimoxazol. - Otra infección parasitaria que puede producir un cuadro muy similar a Cryptosporidium es la microsporidiasis (Enterocyto- zoon bieneusi y otras especies). El albendazol ha demostrado ser beneficioso en algunos pacientes con microsporidiasis. Infecciones víricas intestinales - La colitis por CMV es ahora poco frecuente gracias al trata- miento antirretroviral. El diagnóstico se basa en la colonosco- pia y biopsia (MIR 97, 24). - Las úlceras y erosiones perirrectales en pacientes VIH se deben a reactivación del VHS y responden bien a tratamiento con aciclovir, famciclovir o foscarnet (MIR 98F, 158). Enteropatia asociada al VIH Se llega a este diagnóstico cuando se han descartado razona- blemente todas las causas tratables en un paciente con infec- ción VIH y diarrea crónica. Enfermedad hepática y biliopancreática Se estima que un tercio de las muertes de pacientes infectados por VIH en países desarrollados se deben a hepatopatía crónica, fundamentalmente VHB y VHC. En este sentido, los pacientes coinfectados por VHB/VIH muestran menor grado de inflama- ción hepática, el IFN gamma es menos eficaz y el tratamiento de elección es lamivudina/tenofovir. Los coinfectados por VHC/VIH, progresan más rápidamente a cirrosis y el tratamiento de elec- ción es IFN-alfa pegilado y ribavirina. La enfermedad hepatobiliar (estenosis papilar, colangitis escle- rosante) aparece en el contexto de criptosporidiasis, infección por CMV y sarcoma de Kaposi. La pancreatitis suele deberse habitualmente a fármacos (penta- midina o dideoxinucleósidos). 3. Afectación neurológica en el paciente infectado por HIV Prácticamente todos los pacientes infectados por VIH desarrollan en algún momento de su evolución alguna complicación neurológica. Meningitis aséptica por VIH Se ve fundamentalmente en el contexto de la primoinfección (5-10% de los casos), pudiendo ser por tanto negativa la sero- logía para VIH, debiendo realizarse ante la sospecha otras téc- nicas diagnósticas como PCR o antígeno p24. La afectación de pares craneales (V, VII y VIII) es más frecuente que en otras me- ningitis virales. Meningitis criptocócica Cryptococcus es una levadura encapsulada, siendo la causa más frecuente de meningitis en el paciente infectado por VIH (MIR 03, 84); el cuadro se presenta habitualmente cuando la cifra de CD4 es inferior a 100. La primoinfección suele suceder por in- halación, y se produce una diseminación hematógena sembrán- dose por todos los órganos. Clínicamente, lo habitual es que no se presente con un sín- drome meníngeo florido (cefalea, rigidez de nuca, …) siendo más frecuentes cuadros incompletos y sutiles, por lo que hay que sospecharlo en presencia de fiebre y mínima cefalea, o sim- plemente en presencia de alteración del nivel de conciencia con o sin otros síntomas asociados. En cuanto a las técnicas de imagen cerebrales, no suelen mos- trar alteraciones patológicas reseñables. Las LOE intracraneales son infrecuentes. La clave para el diagnóstico está en el examen del LCR, que suele mostrar discreta pleiocitosis linfocitaria y en la mitad de los casos hipoglucorraquia, siendo estas alteraciones más sutiles en pacientes VIH que en pacientes no VIH. La tinción con tinta china muestra estructuras “en huevo frito” (debido a que la gruesa cápsula no se tiñe) muy sugestivas de criptococosis en un porcentaje elevado de casos; el antigeno criptocócico (por tec- nica de látex o ELISA) es detectable en el LCR casi en el 100% de las meningitis criptocócicas en pacientes con infección VIH. El diagnóstico definitivo se establece por el cultivo. El pronóstico se ensombrece cuando se da alguna de las siguien- tes situaciones: - Factores clínicos: disminución del nivel de conciencia. - Analíticos: ausencia de pleiocitosis en LCR, hiponatremia. - Microbiológicos: antígeno criptocócico a título >1/1024 en LCR y criptococemia. El tratamiento consiste en Anfotericina B más fluocitosina intra- venosas durante dos semanas. Posteriormente se pasa a trata- miento de mantenimiento con fluconazol por vía oral. En pacientes en tratamiento con TARGA, los antifúngicos pueden suspenderse si el paciente mantiene CD4 por encima de 100- 200 durante al menos 6 meses. No hay indicación para profilaxis primaria frente a Cryptococcus neoformans. En pacientes muy inmunodeprimidos, la aparición de numerosas lesiones cutáneas similares en apariencia a las del Molluscum contagiosum, debe hacer pensar en la posibilidad de lesiones cutáneas por Criptococo. Toxoplasmosis Criptococosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva Citomegalovirus Sífilis Mycobacterium tuberculosis HTLV-I INFECCIONES OPORTUNISTAS NEOPLASIAS Linfoma primario del SNC Sarcoma de Kaposi CONSECUENCIA DIRECTA DE LA INFECCIÓN VIH Meningitis aséptica Encefalopatía VIH (Complejo demencia-SIDA) MIELOPATÍA Mielopatía vacuolar Ataxia sensorial pura Parestesia/disestesia NEUROPATÍA PERIFÉRICA Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (síndrome de Guillain-Barré) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica Mononeuritis múltiple Polineuropatía distal simétrica Miopatía Tabla 11. Enfermedades neurológicas en pacientes con infección VIH. 7-50 PORCENTAJE DE PACIENTES QUE PRESEN- TAN CONVULSIONES 24-47 15-4028 813 15-304 ENCEFALOPATÍA VIH MENINGITIS CRIPTOCÓCICA TOXOPLASMOSIS CEREBRAL LINFOMA PRIMARIO DEL SNC LEUCOENCEFALOPA- TÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA PORCENTAJE GLOBAL DE CASOS DE 1ER EPISODIO CONVULSIVO 1 Tabla 12. Causas de convulsiones en pacientes con infección VIH (MIR 97F, 109).
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 83] INFECCIONES POR VIRUS [ El paciente infectado por VIH con Lesión Ocupante de Es- pacio intracraneal (LOE): Toxoplasmosis y LNH En un paciente infectado por VIH, la presencia de lesiones ocu- pantes de espacio (LOE) intracraneales hipodensas y con capta- ción en anillo tras la administración de contraste en el TAC y la RM cerebral, debe hacernos pensar como primera posibilidad en una toxoplasmosis cerebral, que es la infección oportu- nista más frecuente del SNC en estos pacientes (aunque son varias las causas de LOE en este contexto, en el MIR el principal diagnóstico diferencial se hace con el LNH primario del SNC). Toxoplasma gondii es un protozoo. La toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA ocurre de manera casi exclusiva en pa- cientes con CD4 por debajo de 200, a partir de la reactivación de focos latentes de toxoplasma intracraneal. Si bien hasta hace poco tiempo era la primera causa de LOE intracraneal en el VIH (MIR 01F, 92; MIR 99F, 257), el descenso de la incidencia de toxoplasmosis con el TARGA y el incremento de la incidencia de LEMP, ha hecho que a día de hoy toxoplasmosis y LEMP com- partan el primer puesto en esa clasificación (aproximadamente el 28% cada uno). Clínicamente, suele manifestarse con fiebre más focalidad neu- rológica variable en función de su localización, siendo la causa más frecuente de focalidad neurológica en pacientes infectados por VIH. El diagnóstico de toxoplasmosis se plantea siempre que encon- tramos LOE intracraneales hipodensas con captación de con- traste en anillo (MIR 06,123; MIR 98F,160). El diagnóstico definitivo nos lo daría una biopsia cerebral. En la practica clínica sin embargo, el planteamiento habitual ante una LOE con las características antes señaladas es establecer tratamiento empí- rico, asumiendo el diagnóstico si se resuelve el cuadro clínico (por este motivo debe restringirse el uso de esteroides sólo a los casos imprescindibles por edema perilesional importante, por- que los esteroides hacen desaparecer parcial o totalmente las imágenes en RMN del LNH primario, pudiendo enmascarar un diagnóstico de linfoma y hacernos asumir erróneamente el de toxoplasmosis). ¿Qué circunstancias disminuyen la probabilidad de que sea una toxoplasmosis cerebral? - Serología negativa frente a toxoplasma. En este caso, la pro- babilidad de que una LOE sea toxoplasmosis es <10%. - Lesión única. En caso de dudas, si se puede realizar una punción lumbar, se pude buscar antígeno de T. gondii en LCR con una sensibilidad aproximada del 50% y una especificidad del 100%. El tratamiento de elección es sulfadiacina más pirimetamina (más ácido folínico de rescate), siendo las alternativas la clinda- micina más pirimetamina y atovacuona. Resuelta la situación, se deja tratamiento de mantenimiento con sulfadiacina más pi- rimetamina, pudiendo retirarse cuando el paciente en trata- miento con TARGA tenga menos de 500 copias de carga viral y más de 200 CD4 al menos durante 3 meses. La profilaxis primaria se realiza con cotrimoxazol y se indica para cualquier paciente con menos de 100 CD4 (ya deberían estar recibiéndola para el Pneumocystis). El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con el Linfoma No Hodgkin Primario del SNC (LNHPSNC) asociado en prácticamente el 100% de los casos al VEB. Debemos pensar en este diagnóstico cuando: - Cuando en presencia de LOE intracraneal hipodensa con cap- tación de contraste en anillo y tratado empíricamente como toxoplasmosis, no hay mejoría. - En pacientes con <50 CD4 (igualmente probable toxoplasma pero casi todos los LNHPSNC suceden por debajo de 50, a di- ferencia de los LNH sistémicos en pacientes VIH que se pre- sentan con una media de CD4 de 189). - Serología negativa frente a toxoplasma. Obviamente, el diagnóstico se establece con biopsia cerebral. Puesto que en el 100% de los casos se detecta genoma de VEB en las células de LNHPSNC, se puede asumir el diagnóstico en el contexto adecuado con la positividad de la PCR frente a VEB en el LCR (sensibilidad aproximada 90%, especificidad 80%) en aquellos casos en que no se pueda biopsiar. El tratamiento puede realizarse con metotrexate + AraC, o bien de forma clásica con radioterapia + esteroides, con tasas similares de éxito. En caso de recidiva, se da radioterapia. LeucoEncefalopatía Multifocal Progresiva (LEMP) La LEMP, causada por el papilomavirus humano JC, es una ma- nifestación tardía del SIDA, afecta al 4% de los pacientes, no tiene tratamiento específico aunque puede remitir con trata- miento antirretroviral (MIR 05, 131). Su curso es crónico, lentamente progresivo, con déficits multi- focales, con o sin cambios en el estado mental. Puede ocurrir ataxia, hemiparesia, defectos en los campos visuales, afasia, o alteraciones sensitivas. La RM muestra lesiones en la sustancia blanca, hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 que no captan gadolinio ni tienen efecto de masa, localizadas preferentemen- te en lóbulos occipital y parietal (MIR 07, 56; MIR 06, 122). Es posible el empeoramiento paradójico de la LEMP con el inicio de tratamiento antirretroviral (síndrome de reactivación inmune). Encefalopatía VIH La encefalopatía VIH (complejo demencia-SIDA) es general- mente una complicación tardía, pero puede verse en pacientes con CD4 >350/µL. Mejora con la terapia antirretroviral. Se manifiesta principalmente por deterioro cognitivo (demen- cia). Puede haber alteraciones motoras y del comportamiento. Es una de las causas más frecuentes de convulsiones. No hay criterios diagnósticos específicos (MIR). Otros Mielopatía Hay afectación de la médula espinal hasta en el 20% de los pa- cientes, frecuentemente en el contexto de la encefalopatía VIH. A diferencia de las alteraciones cognitivas, la mielopatía no suele mejorar con el tratamiento antirretroviral. La infección por CMV puede producir mielopatía y polirradicu- lopatía. En este caso, cabe esperar rápida mejoría con trata- miento con ganciclovir o foscarnet. Neuropatías periféricas La polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda que re- cuerda el síndrome de Guillain-Barré puede ocurrir en etapas tempranas de la infección. Figura 8. Toxoplasmosis cerebral.
Manual A Mir 84 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com La forma más frecuente de neuropatía periférica en los pacien- tes con infección VIH es una polineuropatía sensitiva distal, que puede ser consecuencia directa de la infección por el VIH o efecto secundario del tratamiento con dideoxinucleótidos. Miopatía La miopatía asociada a VIH puede ocurrir de forma aislada o en el contexto del “wasting syndrome”. La terapia prolongada con zidovudina puede producir miopatía como efecto secundario. 4. Afectación hematológica La linfadenopatía generalizada persistente es un hallazgo tem- prano en la infección VIH y no se asocia a riesgo aumentado de desarrollar SIDA. No está indicada la biopsia. En pacientes con CD4 <200/µL que presentan linfadenopatía el diagnóstico diferencial incluye sarcoma de Kaposi, tuberculosis y linfoma. En pacientes con enfermedad más avanzada otras causas posibles son infección por MAC, toxoplasmosis, infec- ción fúngica diseminada o angiomatosis bacilar. La anomalía hematológica más frecuente en la infección VIH es la anemia. Posibles causas son zidovudina (macrocítica) e infec- ción por Parvovirus B19 (responde a tratamiento con inmuno- globulina iv) (MIR 05, 129). Durante el curso de la infección VIH puede verse neutropenia en aproximadamente la mitad de los pacientes, muchas veces en relación con la administración de fármacos, p.ej. ganciclovir. La trombocitopenia es un hallazgo temprano en la infección VIH. 3% de los pacientes no tratados y con CD4 >400/µL tie- nen recuento plaquetario <150.000/µL, el porcentaje se eleva al 10% en pacientes con CD4 <400/µL. Rara vez es un problema grave y responde bien al tratamiento antirretroviral. 5. Afectación renal y genitourinaria La causa más frecuente de insuficiencia renal terminal en pa- cientes VIH es la “nefropatía asociada a VIH”, manifestada prin- cipalmente por proteinuria y diagnosticada por biopsia renal. En algunos casos ha sido eficaz el tratamiento con prednisona. Una de las complicaciones renales más frecuentes por fárma- cos es la litiasis asociada a indinavir (alrededor del 10% de pa- cientes que reciben el fármaco). Sífilis y VIH La presentación más frecuente de la sífilis en pacientes VIH son los condilomas planos. El diagnóstico serológico de la sífilis es más difícil en los pacien- tes VIH (falsos positivos y falsos negativos). En cualquier paciente VIH con prueba VDRL positiva en suero, alteraciones neurológicas y LCR anormal debe considerarse que padece neurosífilis, aunque el VDRL en LCR sea negativo (ver Sífilis). 6. Afectación dermatológica Más del 90% de los pacientes con infección VIH padecen algún problema dermatológico. - Es frecuente una erupción maculopapular en el síndrome VIH agudo (primoinfección). - 50% de los pacientes padecen dermatitis seborreica, que puede ser grave y refractaria al tratamiento habitual. - La foliculitis pustular eosinofílica es una dermatosis rara que afecta con mayor frecuencia a pacientes con infección VIH. - El herpes zóster aparece en el 10-20% de los pacientes con infección VIH, indica un déficit modesto en la función inmune y puede ser la primera indicación de inmunodeficiencia clínica. Puede afectar varios dermatomos o causar franca diseminación cutánea, pero nunca hay afectación visceral. La tasa de recu- rrencias ronda el 20%. - Es frecuente la reactivación de la infección por VHS, manifes- tada como úlceras orolabiales, genitales o, especialmente, pe- rianales. Las reactivaciones de VHS se asocian a incrementos significativos de la carga viral, pudiendo ser un factor acele- rante de la progresión de la enfermedad VIH. - Pueden verse lesiones diseminadas de Molluscum contagio- sum en pacientes con infección VIH avanzada. - Otras infecciones cutáneas son condilomas acuminados, mi- cobacteriosis atípicas, micosis, Bartonella (angiomatosis bacilar) (MIR), Acanthamoeba y sarcoma de Kaposi. - Erupciones cutáneas medicamentosas, incluyendo eritroder- mia y síndrome de Stevens-Johnson, los fármacos más fre- cuentemente implicados son cotrimoxazol y algunos antirretrovirales. 7. Afectación oftalmológica Retinitis por Citamegalovirus (CMV) Los pacientes con alto riesgo de retinitis por CMV (CD4<100/µL) deben realizarse un examen oftalmológico cada 3-6 meses. La mayoría de los casos se dan en pacientes con CD4<50/µL. La retinitis por CMV se presenta como pérdida de visión pro- gresiva, indolora, irreversible, bilateral afectando más un ojo que el otro. Oftalmoscópicamente se observan hemorragias y exudados pe- rivasculares. Tratamiento de elección de las formas graves: ganciclovir iv + implante de ganciclovir intraocular. Alternativas: cidofovir y fos- carnet (MIR 98F, 158) (ver CMV). VHS y VVZ pueden causar una retinitis necrotizante bilateral rá- pidamente progresiva, denominada “síndrome de necrosis reti- niana aguda”. Este síndrome, a diferencia de la retinitis por CMV, cursa con dolor, queratitis e iritis. Se asocia con frecuencia con herpes labial o zóster trigeminal. 8. Alteraciones autoinmunes y reumatológicas Reacciones medicamentosas Ocurren en 65% de los pacientes tratados con cotrimoxazol por NPC. No son indicación inmediata de suspender el fármaco, y apróximadamente el 33% de los pacientes pueden seguir to- mando el fármaco, o pueden ser tratados nuevamente con él en el futuro. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad mortales al read- ministrar abacavir a pacientes que presentaron una reacción previa a este fármaco. Enfermedades autoinmunes Aunque es frecuente la detección de autoanticuerpos (antifos- folípido, antinucleares) la única enfermedad autoinmune que parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes VIH es una va- riante de síndrome de Sjögren para el que se ha propuesto la denominación “síndrome de linfocitosis difusa infiltrativa”. Artropatía Aproximadamente un tercio de pacientes VIH aquejan artral- gias. El 5-10% son diagnosticados de alguna forma de artritis reactiva (síndrome de Reiter, artritis psoriásica). La artritis séptica es sorprendentemente rara en los pacientes VIH, teniendo en cuenta la frecuencia aumentada de bacterie- mias estafilocócicas. Síndromes de reactivación inmune Tras el inicio del tratamiento antirretroviral, puede ocurrir un agravamiento paradójico de una infección oportunista preexis- tente, no tratada o parcialmente tratada. 9. Neoplasias Sarcoma de Kaposi (SK) El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más frecuente en el VIH. En los últimos años ha disminuido marcadamente la incidencia de SK, se cree que en relación con el tratamiento antirretroviral. Los linfomas también han disminuido, pero no de forma tan es- pectacular. El SK puede verse en cualquier fase de la infección VIH, incluso en pacientes con recuento normal de CD4.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 85] INFECCIONES POR VIRUS [ Etiológicamente relacionado con el VHH-8. Piel, ganglios linfáticos, tracto gastrointestinal y pulmón son los órganos más frecuentemente afectados en el SK. Menos del 10% de los pacientes con SK mueren a consecuencia de éste. Tratamiento - Formas localizadas: radioterapia, vinblastina intralesional, crioterapia. - SK diseminado: IFN-α (con la ventaja de su efecto antirretro- viral), quimioterapia (aprobados para esta indicación: dauno- rubicina liposomal, doxorubicina liposomal y paclitaxel). El mejor indicador pronóstico es la cifra de células CD4. Linfomas Al menos 6% de los pacientes con SIDA desarrollan linfoma en algún momento de su evolución, una incidencia 120veces ma- yorque en la población general. Ocurren como manifestación tardía de la infección VIH, generalmente con CD4 <200/µL. El 90% de los linfomas en pacientes VIH son de fenotipo celular B y la mitad contiene ADN del VEB. Los linfomas inmunoblásticos constituyen el 60% de los casos de linfoma en pacientes con SIDA. Suelen ser de alto grado y son más frecuentes en pacientes de mayor edad. Una variante de linfomas inmunoblásticos son los linfomas de cavidades corporales, que no muestran marcadores B ni T, y en los que se ha encontrado ADN del VHH-8. El linfoma de Burkitt supone cerca del 20% de los linfomas en el SIDA, más frecuente en pacientes jóvenes (10-19 años). La incidencia de este linfoma es 1000 veces mayor que en la pobla- ción general. A diferencia del linfoma de Burkitt africano, en que se encuen- tra el VEB en 97% de casos, sólo el 50% de los linfomas de Bur- kitt asociados a SIDA son VEB positivos. La media de CD4 en el momento del diagnóstico de linfoma pri- mario del SNC es <50/µL, presentándose por tanto en etapas más avanzadas que los linfomas sistémicos (media 189/µL en una serie). Ello explica, en parte, su peor pronóstico. La RM o TC muestra habitualmente 1 a 3 lesiones de 3-5 cm, con realce periférico en anillo, habitualmente menos pronun- ciado que en la toxoplasmosis, localizadas profundamente en la sustancia blanca. Aparte del linfoma primario cerebral, el 20% de los pacientes con linfoma sistémico tienen afectación del SNC, generalmente en forma de infiltración leptomeníngea. Otras neoplasias Las neoplasias epiteliales en relación con la infección por Virus Papiloma Humano (VPH), especialmente el carcinoma de cérvix uterino, son al menos dos veces más frecuentes en pacientes con infección VIH que en la población general. 10. Alteraciones endocrino-metabólicas Los pacientes infectados por VIH en tratamiento con cualquier régimen de TARGA que incluya un fármaco inhibidor de pro- teasa pueden desarrollar importantes alteraciones metabólicas consistentes en dislipemia, alteraciones del metabolismo glucí- dico y en último término, aterogénesis acelerada, lo cual se tra- duce en un riesgo aumentado de sufrir complicaciones cardiovasculares (IAM, ictus,…). Se trata de un factor de riesgo cardiovascular independiente. La dislipemia en este contexto se trata con pravastatina, al ser la estatina que menos interacciona con la vía del citocromo p450 por la cual se metabolizan la mayoría de antirretrovirales. Síndrome de reconstitución inmune A pesar de tener una excelente respuesta viral e inmunológica al TARGA, un porcentaje de pacientes experimentan tras el ini- cio de éste, un deterioro clínico paradójico, llamado síndrome de reconstitución inmune (SRI) o síndrome inflamatorio de recons- titución inmune (SIRI). Los principales agentes etiológicos impli- cados son las micobacterias, los integrantes de la familia herpesviridae (VHS, VVZ, CMV,…), poliomavirus (JC), EVB19, virus de la hepatitis B y C, y tumores relacionados con infeccio- nes virales latentes (linfomas y Kaposi). Es bastante menos fre- cuente la relación con otras bacterias o parásitos. La mayoría de pacientes con SRI cumplen los 3 siguientes crite- rios diagnósticos: - Relación temporal con el inicio de la TARGA, siendo típica la rápida reducción de la carga viral y aumento súbito de los lin- focitos. - Aparición de un empeoramiento clínico y/o radiológico atí- pico, de características inflamatorias, o bien la aparición de una infección oportunista previamente latente en cuanto a su expresividad clínica durante los primeros 3 meses tras la intro- ducción del TARGA (SRI precoz) o más raramente pasados los 3 meses (SRI tardío). - Se ha de descartar el fracaso del tratamiento específico de la/s infección/es oportunistas como causa del deterioro clínico del paciente, o una nueva enfermedad oportunista no diag- nosticada como causa de éste. A pesar de que un 15-20% de pacientes desarrollarán un SRI, no debe demorarse la instauración de TARGA en un paciente con indicaciones para comenzarlo, puesto que esto aumenta la morbimortalidad. No hay manera de prevenir su aparición, y no se debe suspender el TARGA cuando aparece salvo en aquellos casos en que su intensidad suponga un riesgo para la vida del paciente. Cuando el SRI es de una intensidad moderada-alta, se pueden usar AINEs y/o glucocorticoides, aunque no hay eviden- cia de que su uso cambie morbimortalidad asociada. Tratamiento Las indicaciones para iniciar tratamiento antirretroviral han cam- biado a lo largo de los años, y así indicaciones claras a finales de los 90 no lo son a día de hoy. El factor de más importancia a la hora de decidir inicio o no de tratamiento antirretroviral es el número de CD4 (MIR 07,129). En España las guías terapéuticas del año 2007 las indicaciones de inicio de TARGA son las si- guientes (MIR 07,119): - Paciente sintomático con manifestaciones clínicas asociadas a la infección VIH. - CD4 < 200 en sangre periférica (independientemente de la clínica). - Con CD4 entre 200-350 y más de 50000 copias de RNA de carga viral, se sugiere recomendar el tratamiento. - Primoinfección muy sintomática y prolongada. En la actualidad, se dispone de 7 grupos de antirretrovirales en función de su mecanismo de acción (ver tabla 14). - Anamnesis y exploración física - Hematología y bioquímica de rutina - Recuento de linfocitos CD4+ - Dos niveles de RNA VIH en plasma - RPR - Serología anti-Toxoplasma - Prueba de PPD - Test mini-mental - Serologías para hepatitis A, B y C - Inmunización con polisacárido neumocócico y gripe si indicado - Inmunización con hepatitis A y B si seronegativo - Explicaciones sobre historia natural y transmisión de la infección - Facilitar contacto con otras personas que puedan estar infectadas Tabla 13. Evaluación inicial del paciente con infección VIH. En el sarcoma de Kaposi con afectación pulmonar es característico el derrame pleural (70%). RECUERDA
Manual A Mir 86 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 1. Análogos de Nucleósidos Inhibidores de la Transcrip- tasa Inversa (ANITI) Este grupo presenta como toxicidad característica de grupo la “toxicidad mitocondrial”, que puede llevar a dar cuadros de aci- dosis láctica y rabdomiólisis idiosincrásica que pueden ser letales. Sus integrantes son: - Ziduvodina (AZT, ZDV): el primer fármaco comercializado. Único con estudios realizados que demuestre disminuir trans- misión perinatal. Asociado a toxicidad sobre médula ósea y ci- topenia, toxicidad mitocondrial que genera miopatía y cardiomiopatía y esteatosis hepática - Didanosina (ddI): efectos adversos fundamentales: neuro- patía sensitiva dolorosa en el 30% de los pacientes y , típica- mente, pancreatitis, por lo que se contraindica en pacientes con antecedentes de pancreatitis de cualquier etiología (MIR). - Zalcitabina (ddC): apenas usado en la actualidad. Efectos adversos similares a ddI. - Estavudina (d4T): se asocia habitualmente a lamivudina. nunca debe asociarse a AZT. Efectos adversos, neuropatía pe- riférica y esteatosis hepática. - Lamivudina (3TC): muy utilizado asociado a otros ANITIs. El mejor tolerado y el menos tóxico del grupo. Usado también en el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB. - Abacavir (ABC): se han comunicado reacciones de hiper- sensibilidad en el 4% de los pacientes, que obligan a retirar de- finitivamente el fármaco (se han comunicado muertes tras la reintroducción). - Emtricitabina (FTC): el de aprobación más reciente. Super- ponible a lamivudina en tolerabilidad y efectos adversos. 2. Inhibidores de transcriptasa inversa análogo de nucleótido Como único integrante, el Tenofovir. Activo también frente al VHB, es nefrotóxico y se contraindica en pacientes nefrópatas. Aumenta un 60% los niveles séricos de ddI si se asocian. 3. Análogos No Nucelósidos Inhibidores de la Transcrip- tasa Inversa (ANNITI) Este grupo presenta, como toxicidad genérica de grupo, toxici- dad hepática y cutánea (exantemas). NO son activos frente a VIH-2. Incluye Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz. Este último da característicamente efectos adversos psiquiátricos (insomnio, pe- sadillas muy reales y vívidas, ocasionalmente cuadros psicóticos y depresión). 4. Inhibidores de la Proteasa (IP) Estos fármacos presentan como efecto adverso genérico de grupo las alteraciones metabólicas ya descritas en este capítulo (ver Alteraciones Metabólicas y Endocrinas). De manera ca- racterística, los pacientes experimentan una redistribución de la grasa corporal llamada lipodistrofia, con excavación de grasa malar, deposito en cuello y parte posterosuperior del tórax, ab- domen y desaparición de grasa glútea. A corto plazo, los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, fundamen- talmente diarrea. En este grupo se incluyen: - Saquinavir (SAQ): el primero en comercializarse. - Ritonavir (RIT): mal tolerado a dosis completas; se usa aso- ciado a otros IP para potenciar el efecto del otro, al inhibir el metabolismo del IP al que se asocia interfiriendo con su meta- bolismo a nivel del citocromo p450 (ejemplo, lopinavir/ritonavir). - Indinavir (IND): característicamente produce nefrolitiasis como efecto adverso al precipitar en el túbulo renal. - Otros: Lopinavir, Nelfinavir, Amprenavir… 5. Inhibidores de la fusión El grupo más recientemente incorporado al arsenal terapéutico, tiene como único representante al Enfivurtide, que consigue interferir en la interacción entre receptores y correceptores con las proteínas de la envoltura viral, uniéndose a gp41. Su principal inconveniente es la administración subcutánea dos veces al día con importante efectos adversos a nivel local. Ad- mitido para uso compasivo en la actualidad exclusivamente. 6. Inhibidores de la integrasa Inhiben la integración del genoma DNA viral creado por la trans- criptasa inversa, en el genoma de la célula huésped, fase clave en el ciclo vital del virus. Pendientes de incorporarse al mercado a muy corto plazo a día de hoy (Junio 2007). 7. Igs monoclonales anti-correceptor Ya se encuentra disponible en el mercado Maraviroc, un anti- cuerpo monoclonal dirigido contra CCR5. Se ha descrito cierta hepatotoxicidad relacionada con el fármaco y un dudoso incre- mento en la incidencia de LNH. Pautas de tratamiento Las dos opciones más utilizadas para la terapia inicial son: a) 3 inhibidores de la RT, dos análogos nucleósidos (uno de ellos la- mivudina) + un no nucleósido, y b) dos análogos nucleósidos y un inhibidor de proteasa (MIR 99, 104, MIR 99F, 115). Tras el inicio del tratamiento cabe esperar la reducción en 1 log (10x) de la carga viral en 1-2 meses, para finalmente hacerse in- detectable (<50 copias/mL) a los 4-6 meses de tratamiento. Al mismo tiempo debe haber un incremento en las cifras de células CD4 entre 100-150/µL en el primer año, particularmente acu- sado durante el primer mes de tratamiento. Si no se alcanzan estos objetivos, muchos expertos opinan que es necesario cambiar el tratamiento. Análogos nucleósidos Zidovudina (AZT,ZDV, Retrovir) Didanosina (ddI, Videx) Zalcitabina (ddC, Hivid) Estavudina (d4T, Zerit) Lamivudina (3TC, Epivir) Abacavir (ABC, Ziagen) Emtricitabina (FTC, Emtriva) Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC) Análogo nucleótido Tenofovir (Viread) Análogos no nucleósidos Nevirapina (NVP, Viramune) Delavirdina (DLV, Resciptor)) Efavirenz (Sustiva) INHIBIDORES DE LA RT INHIBIDORES DE LA PROTEASA Saquinavir (SAQ, Fortovase, Invirase) Indinavir (IND, Crixivan) Ritonavir (RIT, Norvir) Nelfinavir (NEL, Viracept) Amprenavir (Agenerase) Fosamprenavir (Lexiva) Lopinavir+ritonavir (Kaletra) Atazanavir INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Enfuvirtide (T-20, Fuzeon) INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Pendiente de estudios clínicos No fármacos actualmente en uso Tabla 14. Fármacos antirretrovirales. IGS ANTI-CORRECEPTOR Maraviroc
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 87] INFECCIONES POR VIRUS [ ¿Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral? - En pacientes con infecciones oportunistas con tratamiento específico diferentes a la tuberculosis, parece que el momento justo es dos semanas tras iniciar el tratamiento específico de la IO. Comienzos más tardíos se asocian a mayor velocidad de progresión a SIDA o muerte. - En IO sin tratamiento específico, se debe comenzar TARGA en el momento del diagnóstico. 4.6.- Infecciones por otros virus ARN Enterovirus Epidemiología Más del 50% de las infecciones por enterovirus no poliovirus y más del 90% de las infecciones por poliovirus son subclínicas. En la mayoría de casos los síntomas son inespecíficos, sólo una mi- noría se relacionan con síndromes clínicos específicos. El período de incubación es generalmente <1 semana. Infeción por poliovirus La poliomielitis paralítica es más frecuente en individuos mayo- res, mujeres embarazadas y personas que han realizado ejercicio físico intenso o sufrido algún traumatismo coincidiendo con la infección. La incidencia de poliomielitis tras la vacunación se estima en 1 caso por 2,5 millones de dosis. El riesgo es unas 2.000 veces mayor en inmunodeprimidos, especialmente personas con hipo o agammaglobulinemia. Manifestaciones clínicas de la infección por Coxsackievi- rus, Echovirus y otros enterovirus Síndrome febril inespecífico A diferencia de los virus respiratorios (mayor incidencia desde fi- nales de otoño a principios de primavera), el síndrome febril in- específico por enterovirus es más frecuente en verano y principios de otoño. Meningitis y encefalitis Los enterovirus son la causa de hasta el 90% de los casos de meningitis aséptica en niños y adultos jóvenes. En las primeras 24 h de evolución de una meningitis por ente- rovirus pueden predominar los neutrófilos en el LCR. El recuento celular no supera los 1000/µL. La glucosa es normal y las prote- ínas están normales o sólo ligeramente elevadas ( 100 mg/mL). Los enterovirus y el virus de la parotiditis pueden causar un cua- dro similar de meningitis. Un nivel bajo de glucosa en LCR su- giere parotiditis, mientras que una glucosa normal y pleocitosis polimorfonuclear transitoria sugiere enterovirus. La meningitis por enterovirus es más frecuente en verano y otoño, las meningitis debidas a otros virus, incluyendo el de la parotiditis, son más frecuentes en invierno y primavera. Se estima que 10-20% de los casos de encefalitis vírica se deben a enterovirus. El pronóstico es generalmente bueno en pacientes inmunocompetentes. El síndrome de Guillain-Barré también se ha asociado a infec- ción por enterovirus (ver manual de Pediatría). Pleurodinia (enfermedad de Bornholm) La mayoría de casos se deben a Coxsackievirus B y ocurren du- rante epidemias. Miocarditis y pericarditis - Los enterovirus se estima que son la causa de hasta un ter- - Disminución inferior a 1-log (10x) en ARN VIH a las 4 semanas del inicio del tratamiento - Un aumento significativo reproducible (definido como 3x o mayor) desde el nadir de ARN VIH no atribuible a infección intercurrente, vacunación o metodología de la prueba - Disminución persistente de la cifra de células CD4+ - Deterioro clínico - Efectos secundarios En general, un cambio implica utilizar al menos 2 fármacos nuevos, que se su- pone van a ser efectivos en el paciente en cuestión. La excepción es cuando el cambio se hace por razones de toxicidad, en ese caso una sola sustitución es ra- zonable. Tabla 15. Indicaciones para cambiar el tratamiento antirretroviral. PAUTAS PREFERENTES 1 fármaco de la columna A + 1 de la columna B + 1 de la columna C COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS ALTERNATIVAS A Zidovudina Abacavir Tenofovir Didanosina B Lamivudina Emtricitabina PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR INHIBIDORES DE LA PROTEASA O NO NUCLEÓSIDOS Atazanavir ±/r + 2 análogos nucleósidos Saquinavir/r + 2 análogos nucleósidos Nelfinavir + 2 análogos nucleósidos Indinavir ±/r + 2 análogos nucleósidos Fosamprenavir ±/r + lamivudina + abacavir Abacavir + lamivudina + zidovudina PAUTAS CONTRAINDICADAS Que contengan saquinavir c. gelatina dura no potenciado Algunas combinaciones de nucleósidos, como zidovudina + estavudina o emtricitabina + lamivudina Que contengan zalcitabina (ddC) Abacavir + lamivudina + tenofovir Didanosina + lamivudina + tenofovir Estavudina + didanosina + abacavir Didanosina + tenofovir + nevirapina o efavirenz Tabla 16. Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa (GESIDA/SPNS-2004). Este apartado debe considerarse poco importante dado el es- caso número de preguntas, que además pueden ser contestadas desde otras asignaturas (Pediatría). No hay ninguna pregunta sobre la rabia. ENFOQUE MIR C Efavirenz Nevirapina Lopinavir/r
Manual A Mir 88 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com PATÓGENO Pneumocystis carinii RECOMENDADO SOLAMENTE EN CASO DE RECURRENCIAS SEVERAS O FRECUENTES INMUNIZACIONES RECOMENDADAS INDICACIONES PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVAS Dapsona Dapsona + pirimetamina + leucovorin Pentamidina en aerosol Atovaquona Cotrimoxazol CD4<200/µL, o muguet, o fiebre inexplicada de >2 semanas, o episodio previo de NPC Se puede suspender si CD4>200/µL durante 6 meses Mycobacterium tuberculosis Rifampicina o rifabutina + pirazinamida (2 meses) Rifampicina o rifabutina (4 meses) Isoniazida + piridoxina (9 meses) PPD>5 mm, o prueba positiva previa sin haber recibido tratamiento, o contacto con un paciente tuberculoso Virus varicela-zóster IgVZ, dentro de las 96 h siguientes a la exposición Exposición significativa en paciente sin historia previa de inmunización o enfermedad Cryptococcus neoformans Anfotericina B Itraconazol FluconazolEnfermedad previa documentada PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA Complejo Mycobacterium avium Rifabutina Azitromicina + rifabutina Azitromicina Claritromicina Claritromicina + etambutol ± rifabutina CD4<50/µL Episodio previo documentado de enfermedad diseminada Se puede suspender si CD4>100/µL durante 6 meses Toxoplasma gondii Dapsona + pirimetamina + leucovorin Pentamidina en aerosol Atovaquona + pirimetamina + leucovorin Clindamicina + pirimetamina + leucovorin Cotrimoxazol Sulfadiazina + pirimetamina + leucovorin Atovaquona ± pirimetamina + leucovorin Serología positiva y CD4<100/µL Episodio previo de encefalitis por toxoplasma Se puede suspender si CD4>200/µL durante 6 meses Histoplasma capsulatum Anfotericina BItraconazolEnfermedad previa documentada Coccidioides immitis Anfotericina B Itraconazol FluconazolEnfermedad previa documentada Salmonella spp. Ciprofloxacina (durante varios meses) Bacteriemia previa Citomegalovirus Cidofovir + probenecid Formivirsen (intravítreo) Ganciclovir Valganciclovir Foscarnet Ganciclovir Valganciclovir Foscarnet Enfermedad previa documentada Retinitis previa Se puede suspender si CD4>100 150/µL durante >6 meses Herpes simple Valaciclovir Aciclovir Famciclovir Recurrencias frecuentes / severas Candida ItraconazolFluconazolRecurrencias frecuentes / severas Hepatitis B Vacuna de la hepatitis B (3 dosis) Todos los pacientes susceptibles (anti-HBc y anti-HBs negativos) Hepatitis A Vacuna de la hepatitis A (2 dosis) Todos los pacientes susceptibles con hepatitis C (anti-VHA negativos) y pacientes con riesgo aumentado de infección por hepatitis A Gripe Vacuna antigripal inactivada, 1 dosis anual Oseltamivir Rimantadina o amantadina Todos los pacientes Streptococcus pneumoniae Vacuna neumocócica, una dosis si CD4>200/µL Revacunar los pacientes vacunados inicialmente con CD4<200/µL Todos los pacientes Tabla 17. Recomendaciones para la profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes con infección VIH.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 89] INFECCIONES POR VIRUS [ cio de los casos de miocarditis aguda. Es más frecuente en va- rones, y hasta un 10% de los casos progresan a cardiomiopa- tía crónica dilatada. - La pericarditis ocasionalmente puede producir pericarditis crónica constrictiva como secuela. Cutáneo-mucosas - La infección por enterovirus (especialmente Echovirus 9 y 16) es la causa principal de exantemas febriles en niños durante el verano y el otoño. - La mayoría de los casos de enfermedad pie-mano-boca se deben a Coxsackievirus A16 y Enterovirus. - La herpangina es causada habitualmente por Coxsackievirus A. Se manifiesta por fiebre, disfagia, enrojecimiento faríngeo y lesiones papulovesiculosas blanco-grisáceas de base eritema- tosa, concentradas en la mitad posterior de la cavidad oral. A diferencia de la gingivoestomatitis herpética no hay gingivitis (MIR). - El enterovirus 70 y el Coxsackievirus A24 pueden producir brotes epidémicos de conjuntivitis aguda hemorrágica. Diagnóstico El procedimiento más habitual para el diagnóstico de infeccio- nes por enterovirus es el aislamiento del virus en cultivo celular. Tratamiento El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa, intratecal o in- traventricular se ha empleado con aparente éxito en el trata- miento de infecciones graves por enterovirus en inmunodeprimidos y neonatos. El pleconaril, administrado por vía oral, es un fármaco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demostrado cierta efi- cacia en infecciones severas por enterovirus. Sarampión La mortalidad por sarampión es mayor en niños <2 años y en adultos, y especialmente en pacientes con inmunodeficiencias celulares. Los pacientes con inmunodeficiencia celular tienen alto riesgo de padecer sarampión severo, no es así en los niños con agam- maglobulinemia aislada. La invasión directa de linfocitos T y los niveles aumentados de ci- toquinas supresoras pueden jugar un papel en la inmunodefi- ciencia celular transitoria que acompaña al sarampión. Justo antes del inicio de la erupción cutánea, aparecen las man- chas de Koplik, de 1-2 mm, color azul-blanco, rodeadas de un halo eritematoso, se localizan típicamente en la mucosa oral a la altura de los segundos molares, se atenúan tras el inicio de la erupción cutánea y pronto desaparecen. El diagnóstico diferencial del sarampión debe hacerse con la en- fermedad de Kawasaki, escarlatina, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, erupción medicamentosa, e infección por Myco- plasma pneumoniae. Los niños con infección por VIH asintomática deben recibir la vacuna triple vírica, pero no aquellos con inmunosupresión se- vera (CD4<15%) (MIR). La vacuna del sarampión está contraindicada en personas con inmunodeficiencias celulares, mujeres embarazadas, y personas con historia de anafilaxia por la proteína del huevo o neomicina. Está indicado administrar inmunoglobulina estándar, intramus- cular, a personas susceptibles (especialmente en niños <1 año y en inmunocomprometidos) en los 6 días que siguen a la expo- sición al virus del sarampión. Estudios controlados sugieren que la administración de altas dosis de vitamina A es beneficiosa en casos de sarampión severo o potencialmente severo (niños pequeños hospitalizados por sa- rampión, niños con inmunodeficiencia, déficit de vitamina A, al- teración de la absorción intestinal, malnutrición moderada o severa, o inmigración reciente desde un área con alta mortalidad por sarampión). La ribavirina es eficaz frente al virus del sarampión in vitro y su uso puede ser considerado en pacientes inmunocomprometidos (ver manual de Pediatría). Rubéola Los niños con rubéola congénita pueden excretar el virus en las secreciones respiratorias y la orina hasta la edad de 2 años. Como en el caso del sarampión, la erupción cutánea de la rubé- ola es mediada inmunológicamente. Un enantema petequial denominado “manchas de Forschhei- mer” puede ocurrir, pero no es específico de rubéola. Complicaciones - Una complicación particularmente molesta de la rubeola, que se da casi exclusivamente en mujeres, es la artritis, siendo las articulaciones más frecuentemente afectas las de dedos de manos, muñecas y/o rodillas (MIR). - Otra complicación de la rubéola postnatal es el sangrado por trombocitopenia y daño vascular. Ocurre en 1:3000 pacien- tes. La trombocitopenia puede durar semanas o meses. - Tanto niños como adultos (más frecuentemente) pueden des- arrollar encefalitis tras la rubéola. Su incidencia es cerca de 5 veces menor que en el sarampión. La mortalidad de esta com- plicación es 20-50%. - Los pacientes inmunodeprimidos no tienen un mayor riesgo en relación con la rubéola, en contraposición con lo que ocurre en el sarampión. Enfermedades que pueden simular rubéola son toxoplasmosis, escarlatina, sarampión modificado, exantema súbito, eritema infeccioso e infección por enterovirus. Ocasionalmente, la vacuna de la rubéola puede causar artralgia o artritis, especialmente en mujeres jóvenes. Las personas recientemente inmunizadas con la vacuna ate- nuada de la rubéola no transmiten el virus de la vacuna a otros. El virus de la vacuna de la rubéola o bien no causa en absoluto el síndrome de rubéola congénita, o lo hace con una frecuencia demasiado baja para ser detectada. Sin embargo, está contrain- dicada en embarazadas; pero es correcto vacunar a los niños aunque sus madres puedan estar embarazadas. La vacuna de la rubéola se administra a niños infectados por el VIH. No se han descrito efectos adversos de la vacuna en pacientes inmunode- Muy frecuente en niños pequeños con sarampiónOTITIS MEDIA GASTROENTERITIS La diarrea puede ser severa y potencialmente letal en niños pequeños COMENTARIOS NEUMONÍA Puede ser primaria vírica (lo más frecuente) o por sobreinfección bacteriana; motivo frecuente de hospitalización en adultos; la erupción cutánea puede estar ausente en inmunodeprimidos ADENOPATÍA CERVICAL Debida a hiperplasia linfoide por la respuesta inmune al virus, frecuente CROUP Ocasionalmente severo, en niños pequeños, puede requerir intubación ENCEFALITIS AGUDA Puede ser de leve a severa/fatal; ocurre en 1:1000 casos de sarampión; formas cerebral y cerebelosa PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA (PEES) En 1:100,000 casos de sarampión, generalmente cuando el sarampión ocurrió a temprana edad, se manifiesta 5-10 años más tarde. En EEUU, la mayoría de niños con PEES nacieron en otro país donde la vacuna del sarampión no se utiliza rutinariamente Tabla 18. Complicaciones del sarampión (MIR).
Manual A Mir 90 ] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com primidos (ver manual de Pediatría). Parotiditis La parotiditis es bilateral, aunque el inicio puede ser asincrónico en ambos lados, y ocasionalmente es unilateral. Orquitis y ooforitis La orquitis es, tras la parotiditis, la manifestación más frecuen- te en varones postpuberales, ocurriendo en aproximadamente el 20% de los casos. Es bilateral en menos del 15% de los casos, por lo que es raro que cause esterilidad. La ooforitis en mujeres, mucho menos frecuente que la orqui- tis en varones, puede causar dolor abdominal bajo pero no pro- duce esterilidad. Meningitis y encefalitis Hasta en el 50% de los casos de parotiditis puede demostrarse pleocitosis en LCR, pero los síntomas de meningitis sólo apa- recen en 5-25% de los casos. Durante las primeras 24 horas, pueden predominar los leucoci- tos polimorfonucleares en el LCR, pero al segundo día casi todas las células son linfocitos. El nivel de glucosa en LCR puede estar disminuido, planteando la sospecha de meningitis bacteriana. Rara vez puede producirse encefalitis, que frecuentemente deja secuelas en los supervivientes. Otras complicaciones del SNC ocasionalmente asociadas a la parotiditis son ataxia cerebelosa, parálisis facial, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré y estenosis del acueducto que produce hidrocefalia. La vacuna de la parotiditis no se recomienda en mujeres emba- razadas, pacientes en tratamiento con glucocorticoides, o in- munodeprimidos. Sin embargo, los niños con infección por VIH no severamente inmunocomprometidos pueden ser vacunados con seguridad (se utiliza para ello la vacuna triple vírica) (ver manual de Pediatría). Rabia Epidemiología La rabia puede afectar a todos los mamíferos en todas las regio- nes del mundo, excepto la Antártida. El reservorio más importante de la rabia en el mundo es el perro doméstico. El animal doméstico más frecuentemente infectado por el virus de la rabia en EEUU es el gato. Desde 1980, los 30 casos de rabia transmitida por murciélagos han supuesto más del 90% del total de casos de rabia humana en EEUU. El período de incubación de la rabia es sumamente variable, os- cilando entre 7 días a >1 año (media 1-2 meses). Manifestaciones clínicas En la fase prodrómica, el diagnóstico de rabia se sospecha si el paciente refiere parestesias y fasciculaciones en las proximidades del sitio de inoculación. La característica espuma en la boca se debe a la combinación de salivación excesiva y dificultad para deglutir. La hidrofobia -contracción violenta, dolorosa e involuntaria de los músculos diafragma, respiratorios accesorios, faríngeos y la- ríngeos desencadenada por la ingesta de líquidos- aparece en el 50% de los casos. La supervivencia media desde el inicio de los síntomas es 4 días, a menos que se instauren medidas de soporte vital. La recupe- ración es muy rara. Diagnóstico y diagnóstico diferencial No se demuestran cuerpos de Negri en -al menos- 20% de los casos de rabia. Su ausencia en tejido cerebral no descarta el diagnóstico. Hay técnicas muy sensibles para detección de antígenos y ARN vírico por PCR. La rabia puede presentarse también como una parálisis ascen- dente simulando el síndrome de Landry/Guillain-Barré. En la fase encefalítica el diagnóstico diferencial principal es con los virus más frecuentemente causantes de encefalitis: herpes simple tipo 1, varicela-zóster y menos frecuentemente entero- virus. Profilaxis - Post-exposición: se administra vacuna e inmunoglobulina es- pecífica. - Pre-exposición: vacunación. Indicada en personas con riesgo elevado de ser mordidas por animales potencialmente transmi- sores de rabia (veterinarios, guardas forestales, cazadores, etc.). Las vacunas actuales de la rabia (hay dos preparaciones diferen- tes, una desarrollada en células diploides humanas y otra en cé- lulas embrionarias de pollo) son eficaces y aceptablemente seguras. Infecciones por virus transmitidos por artrópodos, roedo- res y de transmisión incierta Clasificamos estos virus de acuerdo con los síndromes clínicos que causan. Fiebre y mialgia Son cuadros generalmente benignos, con nula mortalidad. Coriomeningitis linfocitaria Arenavirus, transmitido por vía aerea a partir de ratones. Fre- cuente en EEUU, Argentina y algunas zonas de Alemania. Cursa con fiebre, leucopenia, trombocitopenia, y meningitis aséptica. Dengue Frecuente en el Caribe, Sudeste Asiático y extensas zonas tropi- cales y subtropicales. Flavivirus, transmitido por el mosquito Aedes aegypti. Tras un período de incubación de 2-7 días, instauración brusca con fiebre, cefalea, dolor retroorbitario, lumbalgia y mialgias se- veras. Erupción cutánea maculo-papular que puede evolucionar a petequial, adenopatías. Leucopenia, trombocitopenia, eleva- ción de transaminasas. En cuadros graves (raro) puede haber hemorragias y shock, con ascitis y derrame pleural (ver Fiebre Hemorrágica) (MIR 06, 121; MIR 04, 124). Otros Fiebre por flebotomos (“sandfly fever”), fiebre por garrapatas del Colorado, etc. Encefalitis Las encefalitis por arbovirus tienen predominio estacional (ve- rano). El cuadro clínico comienza de forma inespecífica con fie- bre, dolor abdominal, vértigo, escozor faríngeo y síntomas respiratorios, evolucionando a cefalea, signos meníngeos, foto- fobia y vómitos, somnolencia, letargia, desorientación, incluso coma. Son frecuentes las convulsiones y síntomas focales. La gravedad varía según el tipo de virus. Muchos virus descritos (La Crosse, California, Jamestown Can- yon, St. Louis, Japonesa, Nilo occidental, Centroeuropea por ga- rrapatas, Rusa primavera-verano, Powassan, Equina Oriental, Equina Occidental, Equina Venezolana). Artritis y erupción cutánea Son cuadros relativamente benignos, a veces incapacitantes, causados por Togavirus del grupo Alphavirus (Sindbis, Chikun- gunya, Ross River, otros). Fiebre hemorrágica Comienzan de forma abrupta, con fiebre y mialgias, cefalea se- vera, mareos, fotofobia, hiperestesia, dolor toracoabdominal, anorexia, náuseas-vómitos, sufusión conjuntival, hipotensión,
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 91] INFECCIONES POR HONGOS [ petequias, enrojecimiento cutáneo en cabeza y tórax, edema periorbitario. En los casos más graves, shock, hemorragias difu- sas y encefalopatía. Hay que sospecharlas en pacientes con sintomatología compa- tible que hayan viajado recientemente a zonas endémicas. Clasificación Fiebre de Lassa (Africa Occidental). Fiebres hemorrágicas sudamericanas (Argentina, Bolivia,Vene- zuela, Brasil). Fiebre del Valle del Rift (África sub-sahariana, Madagascar, Egipto). Fiebre hemorrágica Congo-Crimeana (África, Oriente Medio, Balcanes, repúblicas ex-soviéticas meridionales, China occiden- tal). Fiebre hemorrágica con síndrome renal: virus Hantaan, virus Puumala (distribución mundial). Síndrome pulmonar por Hantavirus (América). Filovirus: Virus Marburg y Ebola (África sub-sahariana). Fiebre amarilla (África, Sudamérica). Dengue - fiebre hemorrágica/shock (zonas tropicales y subtro- picales de todo el mundo). Fiebres hemorrágicas del Bosque de Kysanur/Omsk (India -es- tado de Mysore/Siberia occidental). 5.1.- Micología básica Los hongos quedan clasificados taxonómicamente dentro del género Fungi, separado de los géneros Monera (bacterias entre otros), Protistas (elementos eucariotas como, por ejemplo, los protozoos), Plantae y Animalia. Son células eucariotas, que pre- sentan en su estructura, de dentro a fuera: - Núcleo, mitocondrias, DNA bicatenario. - Membrana celular con bicapa lipídica, rica en ergosterol. - Pared celular, con funciones eminentemente estructurales. Destaca la presencia, entre otras moléculas, de beta-D- glucano, manano y celulosa. Los hongos pueden ser clasificados como: 1. Levaduras: es la unidad morfológica más sencilla, una cé- lula fúngica única que se reproduce por gemación (el ejemplo típico es Saccharomyces spp.) Las especies integrantes del gé- nero Candida son levaduras aunque en circunstancias ambien- tales concretas pueden diferenciar pseudohifas (falsas hifas), similares a las de los hongos filamentosos. El género Crypto- coccus y sus especies también son levaduras con relevancia de cara al MIR. 2. Hongos filamentosos: suponen un paso más en cuanto a complejidad comparado con las levaduras. En este caso, du- rante el proceso de gemación no se separan las células forma- das, que quedan unidas formando una estructura tubular llamada hifa. El aspecto macroscópico de múltiples hifas es una estructura filamentosa llamada micelio. Ambos términos, hifa y micelio, se usan de manera sinónima a menudo. Las hifas pueden estar septadas o no, lo cual resulta de interés a la hora de la identificación de los diferentes tipos de hongos. Los ejemplos prototípicos de hongos filamentosos (también llamados “mohos”) son Aspergillus spp. y Mucor. 3. Hongos dimórficos: la mayoría de hongos muestran en la mayoría de las ocasiones cierto dimorfismo, esto es, la capaci- dad para comportarse como hongos filamentosos o levaduras ante determinadas circunstancias ambientales. Los ejemplos típicos son Histoplasma spp., Coccidioides immitis, Blastomy- ces spp. Las infecciones sicóticas suelen clasificarse en mucocutáneas o superficiales, que no precisan de un estado de inmunosu- presión de base (tiñas, infecciones por dermatofitos, candidiasis vaginal,…) y micosis profundas o viscerales, que en general suceden en pacientes con enfermedades debilitantes de base y/o inmunodepresión (aspergilosis invasiva, candidemia, candi- diasis hepatoesplénica, mucormicosis rinocerebral) si bien los hongos dimórficos causantes de las micosis regionales (tipo His- toplasma capsulatum, Coccidioides immitis,…) no precisan de una inmunosupresión de base. En el diagnóstico de las micosis profundas (ver Micosis mu- cocutáneas en el manual de Dermatología y Ginecología y Obstetricia) podemos utilizar: - Tinciones específicas (PAS, metenamina plata/P.jirovecii, Tinta china/criptococo…) de tejidos o líquidos diversos. - Cultivo en medios específicos. Candida spp. suele crecer sin dificultad en medios estándar para bacterias; sin embargo, la mayoría de hongos requieren medios específicos. - Técnicas de diagnóstico indirecto: en los últimos años ha co- brado gran importancia el uso de la detección de los títulos de Beta-D-glucano en sangre periférica como indicador de infec- ción fúngica invasora, y la detección de los niveles de galacto- manano como indicador de Aspergilosis invasiva. 5.2.- Fármacos antifúngicos Sólo nos centraremos en el uso de antifúngicos de administra- ción sistémica para micosis profundas. Hay cuatro grupos fun- damentales de fármacos: 1. Triazoles (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posacona- zol). Su mecanismo de acción es la inhibición de una enzima fúngica llamada c-14-alfa-demetilasa, clave en la síntesis del ergosterol; su inhibición conlleva el acúmulo de c-14- metilesteroles en el citoplasma fúngico, altamente tóxicos para el hongo. 2. Polienos (Anfotericina B). Moléculas producidas por Strep- tomyces nodosus, ejercen su acción antifúngica uniéndose al ergosterol de la membrana del hongo creando poros trans- membrana que permiten el intercambio osmótico de solutos (potasio, sodio…) provocando la muerte celular. La formula- ción clásica de Anfotericina B deoxycolato presenta toxicidad renal importante y es capaz de generar per se una situación in- flamatoria durante su infusión que produce artralgias, fiebre, mialgias y escalofríos. Estos efectos adversos son bastante menos frecuentes con las formulaciones lipídicas y liposomales de Anfotericina B. 3. Equinocandinas (Caspofungina). Inhiben la síntesis del beta-D-glucano de la pared celular fúngica. Recientemente aprobadas para el tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. 4. Flucitosina. Profármaco convertido posteriormente en 5- fluorouracilo y posteriormente en otros metabolitos que inhi- ben la síntesis de DNA y RNA fúngico. Es importante tener en cuenta que el estudio de sensibilidades a antifúngicos está mucho menos desarrollado y estandarizado que el de los antibacterianos. Es muy frecuente encontrarnos con una disociación entre la respuesta in vitro a un antifúngico determinado y la que posteriormente observamos in vivo en un paciente concreto para dicha cepa y dicho antifúngico, siendo TEMA 5 INFECCIONES POR HONGOS Sólo han sido preguntados Candida, Aspergillus y Mucor (mu- cormicosis rinocerebral en diabéticos). Relacionar estas infec- ciones con el tema de infecciones en inmunodeprimidos (neutropénicos, fundamentalmente). Sobre Cryptococcus y Pneumocystis, ver el tema del SIDA. ENFOQUE MIR
Manual A Mir 92 ] INFECCIONES POR HONGOS [ www.academiamir.com múltiples y complejas, y sólo parcialmente comprendidas, las ra- zones de este fenómeno. Igualmente importante es resaltar que igual que las asociaciones de antibacterianos son frecuentes y sólo raramente se observan efectos antagónicos in vivo, la com- binación de antifúngicos es mucho más compleja puesto que múltiples combinaciones de estos muestran antagonismo in vitro e in vivo. 5.3.- Infecciones por levaduras Infecciones por Cryptococcus spp (Ver VIH/SIDA). Infecciones por Candida spp. Desde que se generalizó el uso de antimicrobianos en los hos- pitales a partir de los años 50-60, se produjo, como era previsi- ble, un incremento de las infecciones profundas por hongos y en concreto por Candida spp. Tradicionalmente la especie que suponía un mayor número de aislamientos era Candida albicans, siendo la inmensa mayoría de estos sensibles a los azoles. Dos circunstancias en los últimos años han cambiado el panorama: parece haber una tendencia a una mayor frecuencia relativa en el aislamiento de especies de Candida-no albicans (habitual- mente krusei, glabrata, tropicalis y parapsilopsis, y con mucho menos frecuencia lusitanie), y la sensibilidad de los aislamientos de C.albicans muestran una resistencia progresivamente cre- ciente a azoles, debido al uso masivo y generalizado de estos desde que se dispone de formulaciones orales. Además, deter- minadas especies de Candida-no albicans presentan per se baja sensibilidad a azoles, especialmente Candida glabrata y krusei. Candidemia hematógena diseminada/candidemia aso- ciada a catéter Aunque hasta hace relativamente poco había dudas acerca de si todas las candidemias debían tratarse, a día de hoy existe con- senso y se reconoce que todos los pacientes con un hemo- cultivo positivo para Candida spp. deben ser tratados, aunque el hemocultivo haya sido extraído a través de una vía central. En caso de que la fuente de la candidemia sea una colonización de un catéter endovenoso, éste deberá ser reti- rado. Pendiente del estudio de sensibilidades para cada caso concreto, puede realizarse tratamiento con Anfotericina B +/- 5-FU. Si bien en no neutropénicos o en neutropénicos estables el tratamiento con fluconazol parece ser igual de efectivo y menos tóxico, en neutropénicos inestables y con infecciones profundas viscerales graves el tratamiento de elección es Anfo- tericina B +/- 5-FU. En pacientes que han recibido previamente fluconazol por el motivo que fuera y que desarrollan una can- didemia, no debe utilizarse un azol como tratamiento inicial empírico tras identificarse la candidemia y hasta la llegada del estudio de resistencias, por el incremento de posibilidades de candidemia por krusei o glabrata. Infección urinaria por Candida Las circunstancias clínicas de cada paciente concreto marcarán la decisión. En pacientes sin uropatía estructural ni obstructiva, sin sonda vesical, sin diabetes ni trasplante renal, y sin otros fac- tores de inmunosupresión importantes, el aislamiento de Can- dida en orina en un paciente con buen estado general suele ser una candiduria asintomática que no precisa tratamiento al- guno. En pacientes con alguno de los factores previamente mencionados, el aislamiento de Candida junto con síntomas de infección urinaria baja o complicada (fiebre, sepsis, dolor en flanco,…) pueden traducir una cistitis, pielonefritis u otros tipos de infección urinaria por Candida, que deberá tratarse en fun- ción de la sensibilidad de la especie en concreto. En pacientes sondados, la presencia de candiduria es un fenómeno relativa- mente frecuente, sobre todo si se utilizan antibacterianos con re- lativa frecuencia. En ausencia de síntomas, no está indicado tratar y sí una vigilancia clínica del paciente. La retirada de la sonda en estos casos suele conllevar la resolución de la candiduria. Neumonía Es rara la neumonía primaria por Candida. Sí que es relativa- mente frecuente la aparición de pequeños nódulos pulmonares por siembra hematógena en las candidiasis diseminadas. Endocarditis (Ver Endocarditis). Afecta preferentemente a válvulas previamente dañadas o pro- tésicas. El origen es frecuentemente un catéter endovascular o la contaminación de los utensilios utilizados para la inyección intravenosa de drogas ilegales. Suele haber un intervalo de semanas, o incluso meses, desde que se produce la candidemia hasta que se diagnostica la endo- carditis. Son características las embolias en grandes arterias, como la ilíaca o femoral. La endocarditis por Candida habitualmente recurre, a menos que se efectúe recambio valvular. Se ha utilizado la administra- ción de fluconazol a largo plazo para prevenir la recurrencia tras el recambio valvular. La inyección intravenosa de heroína marrón impura ha causado un síndrome clínico consistente en endoftalmitis por Candida y foliculitis purulenta, algunas veces acompañada por osteomie- litis vertebral. Artritis séptica Candida puede causar artritis indolente, más frecuentemente de la rodilla, en pacientes que han recibido inyecciones intraar- ticulares de glucocorticoides, en inmunodeprimidos y en neo- natos de bajo peso. Las prótesis articulares pueden infectarse durante la implantación. 5.4.- Infecciones por hongos filamentosos Infecciones por Aspergillus spp Aspergillus es un hongo filamentoso y el 90% de los aislamien- tos relacionados con infecciones en humanos son A. fumigatus. Epidemiología y patogenia - La aspergilosis invasiva ocurre casi siempre en pacientes in- munodeprimidos, generalmente con una de estas tres condi- ciones: granulocitos <500/µL en sangre periférica, tratamiento con glucocorticoides, o tratamiento con otros inmunosupreso- res como ciclosporina. Es, además, una complicación ocasional en el SIDA. La enfermedad granulomatosa crónica de la infan- cia también predispone a aspergilosis pulmonar invasiva, aun- que, en este caso, no hay invasión vascular. - Aspergillus puede colonizar el árbol bronquial dañado y quis- tes o cavidades pulmonares en pacientes con enfermedad pul- monar subyacente en forma de bolas de hifas (aspergilomas), habitualmente en el lóbulo superior, que pueden alcanzar varios centímetros y ser visibles en la RX de tórax. En estos casos no hay invasión tisular (MIR). - También puede producir sinusitis en pacientes inmunocom- petentes, más frecuentemente en forma de aspergiloma (bola fúngica), rara vez produce una inflamación granulomatosa (MIR 06, 125; MIR 02, 31). La colonización del conducto au- ditivo externo y cerumen se denomina otomicosis. - La aspergilosis broncopulmonar alérgica ocurre en pacientes con asma bronquial preexistente e hipersensibilidad a antíge- nos de Aspergillus. Aspergilosis invasiva La aspergilosis invasiva se presenta de forma aguda, rápida- mente progresiva, como un infiltrado pulmonar densamente
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 93] PARASITOLOGÍA [ consolidado. Es más frecuente en pacientes con leucemia aguda y receptores de trasplantes. La TC en la aspergilosis invasiva muestra uno o más nódulos pul- monares, inicialmente con signo del halo y posteriormente signo de la media luna (“crescent”). Diagnóstico En los casos de Aspergilosis invasiva, el diagnóstico de confirma- ción se establece observando invasión tisular en una biopsia del tejido en cuestión. Otra alternativa para establecer un diagnós- tico de certeza es aislar Aspergillus en líquidos estériles como sangre y LCR (la detección de Aspergilemia debe interpretarse con cautela: la mayoría de aislamientos de Aspergillus en sangre son contaminantes, y sólo en un contexto clínico de alta sospe- cha, debe dárseles valor, en cuyo caso, serían diagnósticos de aspergilosis invasiva). Recientemente se ha introducido en el diagnóstico la determinación de IgG vs galactomanano de As- pergillus en sangre periférica, estando aún poco claro el papel de esta prueba en el diagnóstico de Aspergilosis invasiva. Tratamiento Aspergilosis invasiva El fluconazol no es eficaz. Clásicamente se ha utilizado como primera opción la anfoteri- cina B, pero estudios recientes sugieren que el voriconazol es más eficaz y mejor tolerado. La caspofungina (una equinocandina) ha sido aprobada como tratamiento de rescate en la aspergilosis. Aspergilomas Tratamiento quirúrgico. Aspergilosis broncopulmonar alérgica Ciclos cortos de glucocorticoides. Mucormicosis La mucormicosis originada en senos paranasales y nariz (mucor- micosis rinocerebral) afecta predominantemente a pacientes con diabetes mellitus (MIR 02, 127; MIR 00, 144). El trasplante de órganos, las neoplasias hematológicas y el tra- tamiento continuado con desferroxiamina (la desferroxiamina quela el hierro de una forma en que el hongo lo puede utilizar) predisponen a la mucormicosis tanto sinusal como pulmonar. La mucormicosis gastrointestinal ocurre en varias situaciones, como uremia, malnutrición severa y enfermedades diarreicas. El tratamiento es anfotericina B, junto con desbridamiento qui- rúrgico. El voriconazol, fluconazol e itraconazol no son útiles en el tratamiento de la mucormicosis. 5.5.- Infecciones por hongos dimórficos A diferencia de la candidiasis sistémica, la aspergilosis invasiva, la mucormicosis, la criptococosis, que son infecciones fúngicas oportunistas, existen una serie de micosis sistémicas que apa- recen en pacientes inmunocompentes. Estas son causadas por hongos dimórficos distribuidos en determinadas zonas del pla- neta y que no están presentes en nuestro país. Suelen adquirirse por inhalación de esporas presentes en el suelo, siendo fre- cuente la neumonía. Ejemplos característicos son la Histoplas- mosis (H. capsulatum), blastomicosis (Blastomyces dermatitidis), coccidiomicosis… Sporothrix schenkii es un hongo dimórfico causante de la es- porotricosis, una micosis subcutánea. El cuadro clínico es bas- tante característico: el hábitat natural de este hongo es la vegetación viva o inerte; tras un pinchazo accidental, típica- mente con un rosal, aparece una lesión ulcerada de evolución tórpida que se asocia a adenopatía y linfangitis regional. Se diagnostica con cultivo de pus o lesiones cutáneas y el trata- miento es con ioduro potásico o itraconazol (este hongo sí que está presente en nuestro país). 6.1.- Infecciones por protozoos Amebiasis Epidemiología y patogenia La especie causal es Entamoeba histolytica. Típica de países poco desarrollados de zonas tropicales, donde se transmite por inges- ta de aguas contaminadas. En países desarrollados, el contagio se relaciona con viajes a zonas tropicales. Se ha descrito la trans- misión por contacto sexual (varones homosexuales). Otros factores que favorecen la infección son: terapia corticoi- dea, embarazo, infección VIH, etc. Afecta el intestino grueso. Tiene 2 formas biológicas: quiste (forma infectiva y de resistencia), y trofozoíto (forma parasitaria y móvil). Las formas quísticas llegan al intestino tras ingesta de aguas contaminadas, y allí liberan trofozoítos que invaden la pared intestinal y pueden diseminarse a otros órganos (lo más frecuente el hígado). Manifestaciones clínicas La amebiasis intestinal varía desde un cuadro asintomático con diarrea hasta una disentería (son típicas las úlceras de la mucosa intestinal, a modo de parches, dejando tramos de mucosa res- petada). Como complicación de esta forma pueden presentar masas de tejido de granulación en ciego y colon (“amebomas”, pueden simular apendicitis o incluso neoplasia). Puede producir perfora- ción intestinal (ver Diarreas). La amebiasis hepática (el parásito perfora la pared intestinal y llega al hígado a través de la vena porta) cursa con hepatome- galia dolorosa en relación con un absceso hepático: ocurre tras afectación colónica asintomática. Figura 1. Aspergiloma. TEMA 6 PARASITOLOGÍA Las más preguntadas son amebiasis, paludismo y leishmaniasis. No nos olvidemos de los protozoos intestinales y genitales, Cryptosporidium e Isospora se ven en el capítulo sobre SIDA y Trichomonas se cita en las ETS. ENFOQUE MIR
Manual A Mir 94 ] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com Es un absceso único, generalmente en lóbulo derecho y con- tiene pus achocolatado. Cursa con fiebre en picos, escalofríos y hepatomegalia doloro- sa. Importante en la anamnesis es el antecedente de viaje a zonas tropicales para el diagnóstico. En la ecografía abdominal se visualiza como una imagen hipo- ecoica. Puede complicarse con un empiema pleural derecho (pudiendo fistulizar a bronquios, dando expectoración abundante y oscu- ra), o más grave aún, con la extensión al pericardio (si asienta en lóbulo hepático izquierdo). Diagnóstico El diagnóstico de la forma intestinal se realiza por la demostra- ción en muestras en fresco de formas quísticas o trofozoítos en heces. Es difícil diferenciar morfológicamente E. histolytica de otra es- pecie comensal, no patógena (E. dispar). Se recurre al estudio de sus diferencias antigénicas mediante pruebas inmunológicas (MIR 05, 230; MIR 00, 133). Una pieza clave para el diagnóstico es la punción guiada por ECO o TAC del absceso; se obtiene un pus cuyo aspecto es ca- racterísticamente achocolatado o “en pasta de anchoa”. El cul- tivo es estéril con gran frecuencia pues se obtienen sólo detritus, las amebas suelen estar pegadas a la pared del quiste. La de- tección de antígeno amebiano en suero es de altísima sensibili- dad y especificad (MIR 07, 228). El diagnóstico se debe confirmar con pruebas serológicas (títulos positivos a partir de la primera semana en el 90% de los casos). Tratamiento El tratamiento de las formas intestinal (incluido amebomas) y hepática es el metronidazol junto con un amebicida intestinal (paramomicina o iodoquinol). Amebas de vida libre Naegleria fowleri (meningoencefalitis necrótico-hemorrágica en niños y adultos jóvenes previamente sanos), y Acanthamoeba (encefalitis en inmunodeprimidos y queratitis en usuarios de len- tillas con líquido contaminado). No tienen tratamiento eficaz. Malaria (paludismo) Epidemiología y patogenia Causada por especies del género Plasmodium, inoculadas por la picadura del mosquito Anopheles. Las 4 especies responsables son: P. falciparum (cuadro más grave, incluso mortal), P. vivax, P. ovale y P. malariae. Las áreas hiperendémicas son los trópicos (América central y del Sur, Africa y Sudeste Asiático). Ciertas enfermedades hematológicas protegen frente al palu- dismo como la drepanocitosis, el déficit de G6PD y la talasemia. Los habitantes de áreas endémicas tienen cierta inmunidad que hace que sufran formas asintomáticas o leves de la enfermedad. Debemos sospechar paludismo ante todo paciente con fiebre alta mantenida procedente de un área geográfica de riesgo (MIR 05, 128). El ciclo vital del parásito es complejo: el mosquito Anopheles hembra, al picar a una persona infectada, ingiere gametocitos, que continuando el ciclo sexual en el mosquito se convierten en esporozoítos (que se almacenan en las glándulas salivales del insecto). Al picar a un sujeto sano le inocula los esporozoítos (MIR 06, 228) (forma infectiva), que viajan por el torrente sanguíneo hasta llegar al hígado. Allí, en los hepatocitos, inician el ciclo asexual y se convierten en merozoítos (fase exoeritrocitaria o preeritrocitaria). En el caso de P. vivax y P. ovale, algunos merozoítos quedan en un estado de latencia (hipnozoítos) en el interior de los hepa- tocitos. Tras un ciclo de multiplicación esquizogónica en los hepatoci- tos, los merozoítos salen por lísis del hepatocito y pasan a san- gre periférica, penetrando en los hematíes (fase eritrocitaria). En el interior de los hematíes, se siguen multiplicando por esqui- zogonia generando nuevos merozoítos, y otros entran en el ciclo sexual, dando lugar a gametocitos (si este sujeto sufre la pica- dura de un mosquito, éste ingerirá estos gametocitos y así se reanuda el ciclo). Manifestaciones clínicas Derivan de la destrucción de los hematíes (anemia por hemólisis intravascular). Aumenta el “turn-over” eritrocitario con activa- ción del sistema retículo-endotelial (hepatoesplenomegalia reac- tiva). En el caso de P. falciparum, además se forman agregados de hematíes defectuosos que pueden ocluir los capilares dando lugar al paludismo cerebral (MIR 04, 118). La clínica es variable, desde cuadros paucisintomáticos con ane- mia y esplenomegalia, hasta los accesos clásicos con fiebre brusca y escalofríos de forma regular (cada tres días para P. ovale y P. vivax, y cada cuatro días para P. malariae, fiebres ter- cianas y cuartanas respectivamente). Las formas graves por P. falciparum puede conllevar afectación cerebral (encefalopatía grave difusa con afectación del nivel del conciencia) (MIR). Gran mortalidad. Otras complicaciones son hipoglucemia y acidosis láctica (empeora tras administración de quinina), edema pulmonar no cardiogénico, nefropatía, anemia, trombopenia y CID, sepsis por bacilos gramnegativos (frecuente por Salmonella). La mortalidad es alta. Complicaciones a largo plazo Esplenomegalia de carácter reactivo (por mecanismo inmuno- lógico), incluso puede producir rotura espontánea del bazo (re- cuerda que la causa más frecuente de rotura esplénica no traumática es la mononucleosis infecciosa). Puede ocasionar anemia crónica, hipergammaglobulinemia y síndrome nefrótico por depósito de inmunocomplejos (glome- rulonefritis focal y segmentaria). Diagnóstico El screening ser establece a través del examen de una gota gruesa de sangre periférica (MIR 07, 122). Una gota gruesa ne- gativa nunca excluye el diagnóstico, siendo los falsos negativos más frecuentes con P. falciparum debido a la capacidad de éste para inducir la agregación de los hematíes al endotelio. Una vez diagnosticado, el examen del frotis permite identificar la especie y cuantificar la parasitemia, que deberá disminuir progresiva- mente si el tratamiento instaurado es efectivo. Existen test de diagnóstico indirecto (detección de proteínas de Plasmodium, como LDH por ejemplo), cuya ventaja es que no se necesita personal experimentado para su realización e interpre- tación, pero son cualitativas, no informan de la parasitemia, y al- gunas de ellas no distinguen entre especies. Tratamiento P. falciparum Si es sensible, cloroquina. En las zonas geográficas donde es frecuente la resistencia a clo- roquina se emplea quinina (o gluconato de quinidina). Alterna- Debemos sospechar paludismo ante todo paciente con fiebre alta mantenida procedente de un área geográfica de riesgo (MIR 05, 128). RECUERDA
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 95] PARASITOLOGÍA [ tivas: mefloquina, sulfadioxina/pirimetamina, doxiciclina y clin- damicina (en asociación con otros fármacos). Los fármacos derivados de la artemisinina (obtenidos de ciertas hierbas chinas) se han convertido en tratamiento de primera línea para la malaria severa. P. malariae, P. ovale y P. vivax Cloroquina. Se debe asociar fosfato de primaquina para erra- dicar las formas latentes (hipnozoítos) y evitar así las recidivas. Recientemente se han descrito cepas de P. vivax resistentes a cloroquina. En este caso, se haría el mismo tratamiento que para P. falciparum resistente, además de asociar primaquina. Quimioprofilaxis (MIR 08, 122) No protege totalmente frente a la infección. En general hay que tomarla desde una semana antes de iniciar el viaje hasta un mes después: - Áreas con P. falciparum sensible a cloroquina, cloroquina. - Áreas con resitencia a cloroquina, emplear mefloquina (alter- nativas doxiciclina, o cloroquina+proguanil) (MIR 00, 232). Babesiosis Producida por Babesia microti. Es un parásito eritrocitario de mamíferos transmitido por la picadura de garrapatas. La infección a menudo es asintomática, pero en ocasiones (sobre todo en esplenectomizados), puede producir clínica: fie- bre, crisis hemolíticas con anemia, ictericia y fallo renal. Se diagnostica por frotis de sangre teñido con Giemsa, detec- ción del DNA en sangre por PCR, etc. El tratamiento es quinina + clindamicina; o atovaquona + azitro- micina durante 7-10 días. Leishmaniasis Epidemiología y patogenia La Leishmaniasis visceral o “Kala azar” (“fiebre negra”) está pro- ducida por L. donovani (en nuestro país es más frecuente por la variante L. infantum). La leishmaniasis cutánea o botón de orien- te se ha considerado clásicamente producida por L. tropica pero en nuestro medio es más fecuente por L. infantum. Se transmite por picadura del mosquito Phlebotomus. Se replica en el interior de los macrófagos. El reservorio habitual en nues- tro medio es el perro (es frecuente en personas que habitan zonas cercanas a riberas de ríos o zonas húmedas y que convi- ven con perros). Manifestaciones clínicas La forma clínica más frecuente es la cutánea debida a cepas de L. infantum con tropismo por la piel (pápula en el punto de ino- culación, que da lugar a una costra que se desprende dejando una úlcera). Afecta más frecuentemente a niños (MIR 00, 209). La forma visceral o Kala-azar es más frecuente, pero no exclu- siva (MIR 00, 209), en inmunodeprimidos (especialmente SIDA con CD4 <100/µL), y cursa con fiebre nocturna, esplenome- galia con hiperesplenismo (contribuye a las citopenias), hepa- Figura 1. Ciclo del plasmodium. Figura 2. Leishmaniasis visceral.
Manual A Mir 96 ] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com tomegalia complicada a veces con cirrosis e hipertensión por- tal, adenopatías (MIR 06, 126). Debido a la afectación de la M.O. por el parásito se produce pancitopenia importante. De forma reactiva se produce también hipergammaglobuline- mia policlonal. El edema y la hiperpigmentación cutánea son fenómenos tardíos (MIR 99F, 112). Diagnóstico Demostración del parásito en biopsia de médula ósea (es la muestra más rentable) hígado o bazo, con tinción de Giemsa. Crece en medios de cultivo especiales (Agar NNN, Schneider). También existen pruebas serológicas. Tratamiento En los países occidentales, a día de hoy, el tratamiento de elec- ción es la anfotericina B liposomal, si bien, una alternativa per- fectamente utilizable, y que por su bajo coste sigue siendo de elección en países pobres, son los antimoniales pentavalentes. Otras opciones son la pentamidina, paramomicina y miltefosina. Tripanosomiasis Trypanosoma brucei (subespecies gambiense y rhodesiense) causa la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño. Se transmite por la mosca tsé-tsé y cursa con un cuadro de afecta- ción del SNC (hipersomnia diurna e insomnio y agitación por las noches). Acaba en coma y muerte. Diagnostico: frotis de sangre, tinción de Giemsa. Se trata con suramina y melarsoprol o eflornitina. Trypanosoma cruzi (MIR 08, 123) produce la tripanosomiasis Figura 4. Resumen leishmaniasis. Leishmaniasis L. donovani (L. infantum en nuestro medio) VIH, inmunodeprimidos Dx: visualización de parásito (M.O. lugar rentable), cultivo (NNN, Schneider). Tto: antimoniales pentavalente (Anfo B en formas resistentes) Phlebotomus + Perro (reservorio) Hiperpigmentación acral (fiebre negra) Hipergammaglobulinemia policlonal Infiltración de médula ósea por amascigotes Hepatoesplenomegalia e hiperesplenismo Botón de oriente Leishmaniasis cutánea lesión papulosa que evoluciona a úlcera y deja cicatriz L. tropica (L. infantum en nuestro medio) PancitopeniaFiebre nocturna y adenopatías Ante un paciente con fiebre prolongada, esplenomegalia, pancitopenia e hipergammaglobulinemia policlonal debemos pensar en Leishmaniasis como diagnóstico posible, especialmente si es inmunodeprimido. RECUERDA Figura 3. Amascigotes en médula ósea.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 97] PARASITOLOGÍA [ americana o enfermedad de Chagas: miocardiopatía dilatada, alteraciones de la conducción en forma de bloqueos de rama, adenopatías, megaesófago (disfagia) y megacolon (dolor abdo- minal). Se transmite por chinches. Diagnóstico: examen microscópico (difícil), PCR o cultivo en san- gre periférica, serología (formas crónicas). Se trata con nifurtimox o benzonidazol. Toxoplasmosis Parásito de importancia clínica en nuestro país. Produce infec- ción congénita, pero sobre todo es importante en pacientes in- munodeprimidos (ver SIDA). En inmunocompetentes suele producir un cuadro gripal “mono- nucleosis-like” y coriorretinitis (es la causa más frecuente de co- riorretinitis cuando se consigue identificar la causa) (MIR). En trasplantados cardíacos puede producir cuadros de miocarditis (MIR 05, 123). Infecciones por protozoos intestinales y tricomoniasis Giardiasis - Producida por Giardia lamblia. El déficit de IgA (MIR) y otras inmunodeficiencias predisponen a la infección. Causa fre- cuente de diarrea del viajero (MIR 99, 186). Afecta intestino delgado (MIR 07, 127). - Lo más frecuente es la infección asintomática (MIR), pero puede producir síntomas abdominales inespecíficos, diarrea e incluso malabsorción. En homosexuales es causa importante de enterocolitis (MIR 99, 186). - El diagnóstico se basa en la demostración de los quistes o trofozoítos en heces (a veces se requiere estudio en aspirado duodenal concentrado). - Tratamiento: Metronidazol 5 días, o tinidazol en dosis única. En el embarazo es de elección la paramomicina. Otros protozoos intestinales Isospora belli y Cryptosporidium parvum producen cuadros de afecteción intestinal en inmunodeprimidos (ver SIDA). Balantidium coli puede producir diarrea por afectación de intes- tino grueso (se trata con tetraciclinas), Blastocystis hominis (le- vadura de metabolismo anaerobio que puede producir patología intestinal en inmunodeprimidos). Tricomoniasis Causada por Trichomonas vaginalis. Es una ETS, más frecuente en mujeres. Cursa de forma asintomática o como una vaginitis con leucorrea amarillo-espumosa, maloliente y acompañada de prurito, disuria, etc. Se diagnostica por examen microscópico en fresco. Tratamiento: metronidazol oral (también la pareja) (MIR 98F, 192) (ver ETS). 6.2.- Infecciones por helmintos Trichinella y otros nematodos tisulares Triquinosis Producida por Trichinella spiralis tras ingesta de carne de cerdo, jabalí, etc. mal cocinada (contaminada con las larvas). Inicialmente clínica digestiva seguida de afectación sistémica por migración de las larvas (fiebre, edema periorbitario, delirio, hi- potensión, miocarditis, eosinofilia), hasta que llega al músculo y se enquista (miositis, calambres, disfonía…), para terminar cal- cificándose. El diagnóstico puede confirmarse con serología (seroconversión a las tres semanas) o biopsia muscular (visualización de larvas) Se trata con tiabendazol o albendazol (asociado a glucocorti- coides si existe afectación cardíaca). Toxocariasis Producido por Toxocara cati y T. canis (parásitos intestinales de perros y gatos). Los huevos eclosionan en el intestino y de ahí las larvas migran al resto de órganos (larva migrans visceral, con afectación de ojo, SNC, hígado, pulmón y corazón, con granu- lomas y hemorragias). Se diagnostica por serología y biopsia hepática. Se trata con dietilcarbamacina. Nematodos intestinales Oxiuriasis Es la helmintiasis más frecuente en nuestro medio. Está produci- da por Enterobius vermicularis, siendo el hombre el único hués- ped. Se adquiere al ingerir accidentalmente los huevos en agua, alimentos, o por contacto directo con personas infectadas (o por autoinfestación), incluso es posible la diseminación aérea de los huevos que son inhalados y posteriormente deglutidos. Produce prurito anal y vulvar, con bruxismo asociado, insomnio, etc. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Se trata con mebendazol o albendazol (alternativa pamoato de pirantel). Ascariasis Producida por Ascaris lumbricoides. Se contrae al ingerir los hue- vos del parásito en agua o alimentos contaminados. Las larvas atraviesan la mucosa intestinal y emigran por vía sanguínea lle- gando a los pulmones, desde donde pueden alcanzar nueva- mente el tubo digestivo ascendiendo por las vías respiratorias. Dolor abdominal precedido de afectación pulmonar (neumo- nitis con fiebre, eosinofilia, disnea, e infiltrados pulmonares fu- gaces, cuadro que se llama síndrome de Loeffler) coincidiendo con la migración de las larvas. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Se trata con mebendazol o albendazol. Trichuriasis Causada por Trichuris trichiura. No reservorio animal. Se ad- quiere al ingerir los huevos del parásito en agua o alimentos contaminados. El gusano adulto se desarrolla en ciego y recto. Clínica: diarrea crónica, tenesmo y prolapso rectal. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Tratamiento: mebendazol o albendazol. Estrongiloidiasis (MIR 01, 243) Causada por Strongyloides stercolaris. Las larvas infectivas pene- tran por vía cutánea y llegan al pulmón por vía sanguínea, trans- portándose posteriormente por las vías respiratorias hasta el tubo digestivo. Produce cuadro pulmonar con eosinofilia (tos, broncoespasmo, infiltrados), e intestinal (epigastralgia y diarrea). En inmunode- primidos (SIDA, tratamiento con inmunosupresores) puede pro- ducir un “síndrome de hiperinfestación”, con diseminación de larvas a muchos órganos. El diagnóstico se basa en el examen microscópico (se visualizan larvas, no huevos) repetido de muestras fecales en varios días consecutivos. El tratamiento es ivermectina (alternativas albendazol o tiaben- dazol). Hay muy pocas preguntas, bastantes menos que sobre proto- zoos. Los helmintos más preguntados son Fasciola y Anisakis (2 preguntas cada uno). ENFOQUE MIR
Manual A Mir 98 ] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com Ancylostoma duodenale y Necator americanus La vía de infección es similar a Strongyloides. Producen cuadros de dolor abdominal, diarrea y anemia ferro- pénica (por pérdida crónica de sangre) (MIR 03, 83). Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos y larvas en heces. El tratamiento es albendazol, mebendazol o pamoato de pirantel. Anisakis Infecta peces marinos, el hombre adquiere la parasitosis tras la ingesta de estos pescados crudos o adobados (MIR 98F, 197). Afectan al estómago o al intestino dando un cuadro de dolor abdominal agudo que puede confundirnos con un auténtico “abdomen agudo”. Se diagnostica y se trata mediante procedimientos endoscópi- cos o cirugía (MIR 03, 9). Otro problema derivado de la presencia de Anisakis en el pes- cado son las reacciones alérgicas mediadas por IgE tras ingesta de pescado contaminado (muchas de las alergias alimentarias previamente atribuidas al pescado se deben, en realidad, a hi- persensibilidad a antígenos de Anisakis). Filariasis y Dracunculiasis Filariasis Incluye a varias especies responsables diferentes cuadros clíni- cos trasmitidas por mosquitos y moscas picadoras (MIR 06, 124; MIR 05, 254): - Wuchereria bancrofti: filariasis linfática (linfedema, hidrocele). - Brugia malayi: linfangitis, linfedema, abscesos filariásicos. - Loa-Loa: Loasis: edema migratorio de Calabar y conjuntivitis por tránsito ocular del parásito. - Onchocerca volvulus: dermatitis (prurito), nódulos subcutá- neos y afectación ocular (ceguera de los ríos). Se diagnostican por examen microscópico de sangre periférica, visualizando microfilarias. En el caso de Onchocerca, las filarias se visualizan a partir de pequeñas biopsias cutáneas. Se tratan con ivermectina (Onchocerca) o dietilcarbamacina (el resto) (MIR). Dracunculiasis También conocido como "gusano de Guinea". Es el nematodo parásito más grande que existe. Puede alcanzar más de un metro de longitud. Endémico en muchas zonas de Asia y África ecuatorial. La enfermedad se adquiere al ingerir crustáceos microscópicos del género Cyclops (hospedadores intermediarios) en el agua de bebida. La hembra se aloja en el tejido subcutáneo, general- mente en la pierna y provoca una ulceración a través de la cual expulsa larvas que pueden sobrevivir varios días en el agua hasta que encuentran el hospedador intermediario. El diagnóstico es clínico. Es fácil observar el extremo caudal del parásito en la úlcera cutánea. Tratamiento: extracción quirúrgica. Metronidazol. Profilaxis: filtración del agua de bebida. Fascioliasis y otras infecciones por trematodos Fasciola hepática Antecedente de ingesta de berros silvestres (MIR 01F, 105). Produce un cuadro abdominal con afectación hepática (fiebre, dolor abdominal y en hipocondrio derecho, diarrea, hepatome- galia), prurito y eosinofilia. Puede producir ictericia obstructiva extrahepática por obstrucción de vías biliares. Se diagnostica por examen microscópico de las heces (visualiza- ción de huevos). Se trata con bithionol (en casos de infección grave, también cor- ticoides). Alternativa el triclabendazol o praziquantel. Clonorquiasis Producida por Clonorchis sinensis. Tiene un ciclo biológico similar a Fasciola, pero se transmite por ingesta de pescado. Se localiza en la vía biliar, dando lugar a cuadros de colangitis e ictericia obstructiva. La infección crónica o recurrente está rela- cionada con colangiocarcinoma. Se diagnostica por examen microscópico de las heces (visualiza- ción de huevos). Se trata con praziquantel. Paragonimiasis Producida por Paragonimus westermani. Su ciclo biológico es similar a Fasciola y Clonorchis. Se transmite por ingesta de crus- táceos. Se localiza en los pulmones, pudiendo producir infiltrados pul- monares con quistes característicos. Se manifiesta por tos, he- moptisis y eosinofilia en sangre periférica. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando los hue- vos del parásito en esputo o heces. Tratamiento: Praziquantel. Esquistosomiasis (MIR 08, 120) Las manifestaciones clínicas que producen se relaccionan más con una exposición prolongada (zonas endémicas) por ingesta de aguas contaminadas que por la infección aguda. - La esquistosomiasis intestinal es causada por Schistosoma mansoni y S. japonicum. Habitan en vénulas del intestino. Pro- ducen fibrosis periportal (MIR 03, 85). - Schistosoma haematobium coloniza las vénulas del aparato urinario, produciendo esquistosomiasis vesical, manifestada por disuria, hematuria… (está relacionado con la patogenia del carcinoma vesical de células escamosas). El diagnóstico se basa en la visualización microscópica de huevos en heces (esquistosomiasis intestinal) u orina (esquistosomiasis vesical) El tratamiento es praziquantel. Cestodos Teniasis Producida por Taenia saginata y Taenia solium. En el caso de T. saginata el huésped intermedio es la vaca, y para T. solium el cerdo. El hombre adquiere la infección por ingesta de carnes in- fectadas (poco cocinadas) de vaca o de cerdo con cisticercos. La forma intestinal suele ser asintomática y en el caso de T. so- lium la infestación por sus larvas ocasiona la cisticercosis (larvas calcificadas en músculo, intraoculares y en SNC, pudiendo cau- sar epilepsia, meningitis, hipertensión endocraneal por lesión ocupante de espacio, hidrocefalia). El diagnóstico se hace por examen microscópico de las heces, y en la cisticercosis, por pruebas de imagen y serología. El tratamiento se realiza con praziquantel en dosis única (en caso de cisticercosis, praziquantel o albendazol 2-3 semanas, asocia- dos a glucocorticoides para disminuir la reacción inflamatoria por la muerte del parásito) (MIR 98F, 139). Figura 5. Manejo endoscópico de anisakiasis.
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 99] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ Difilobotriasis Causado por Diphyllobothrium latum o "tenia de los peces". Se adquiere al comer pescado de agua dulce contaminado con lar- vas. Puede producir (en una minoría de pacientes) una anemia perniciosiforme por expoliación de vitamina B12. Existen otros animales afectados, pero el hombre es el reser- vorio más importante. Distribución geográfica: mundial, pero más frecuente en zonas frías con abundantes ríos y lagos, como Escandinavia, Europa central, USA-Canadá (región de los Gran- des Lagos). El diagnóstico se hace visualizando los huevos del parásito en las heces. Tratamiento: Praziquantel. Hidatidosis Epidemiología y patogenia Causada por Echinococus granulosus. Los perros y los lobos son los huéspedes definitivos de las formas adultas, que habitan en el intestino. Estos animales eliminan los huevos del parásito en las heces, contaminando el suelo y el agua, permitiendo así la in- fección de huéspedes intermedios (ganado, hombre), por in- gesta de alimentos o agua contaminados con estos huevos. Es más frecuente en niños que conviven con perros (juegos, manos contaminadas del niño). Tras la entrada por vía digestiva, el gusano llega al hígado a tra- vés de la vena porta. Desde allí puede diseminarse a otros órga- nos (pulmón, etc). Manifestaciones clínicas La lesión que produce en los tejidos es el Quiste Hidatídico. La afectación hepática es la más frecuente, hasta el 60% de los casos, generalmente en lóbulo derecho. Los quistes hepáticos suelen ser asintomáticos y se diagnostican de forma casual (en pruebas de imagen realizadas por otro motivo). Si dan clínica, suele consistir en dolor abdominal, hepatomegalia, y a veces ic- tericia por compresión del colédoco (raro). La forma pulmonar suele ser otro hallazgo casual (Rx), pero si se rompe puede dar tos con expectoración abundante (vómica). Las complicaciones son: - Sobreinfección de quiste, dando lugar a un absceso hepáti- co (fiebre, hepatomegalia dolorosa…) (MIR 98, 11). - Rotura del quiste: la más frecuente es la rotura a la vía biliar (rotura espontánea), que cursa con cólico biliar, con ictericia, fiebre, prurito, etc. También puede ocurrir la rotura a la cavi- dad peritoneal (produce dolor brusco, con shock anafiláctico), y la rotura a luz bronquial comentada. - Sensibilización a las proteínas del quiste (cuadro de urticaria, eosinofilia, anafilaxia). Diagnóstico Se realiza por la clínica, analítica (eosinofilia), pruebas de imagen (Rx: calcificación intrahepática, con elevación del hemidiafragma derecho; ECO/TC: quistes únicos o múltiples polilobulados), y serología: ELISA es la prueba más sensible y específica. La intra- dermorreacción de Casoni está en desuso (puede seguir positiva tras el tratamiento quirúrgico). Está contraindicada la punción- aspiración por riesgo de rotura quística (anafilaxia, disemina- ción). Tratamiento Es quirúrgico (quistectomía ampliada -periquistectomía-). Para disminuir el riesgo de siembra peritoneal durante la extirpación quirúrgica, se recomienda albendazol o praziquantel antes y después de la cirugía. También la inyección de alcohol intraquís- tica guiada por Eco. Los quistes calcificados con serología nega- tiva no requieren extirpación. Si son múltiples se recomienda hepatectomía parcial. 7.1.- Clasificación Los CDC clasifican los microorganismos con potencial para ser usados como arma en 3 grupos: A, B y C. Los del grupo A son los considerados de máxima prioridad porque, o bien han sido ya utilizados, o pueden serlo con relativa facilidad, o su empleo causaría efectos devastadores. Los del grupo B y C son conside- rados de prioridad media y baja, respectivamente. Clasificación de los CDC para los agentes potenciales de bioterrorismo microbiano Categoría A - Carbunco (Bacillus anthracis). - Botulismo (toxina de Clostridium botulinum). - Peste (Yersinia pestis). - Viruela (Variola major). - Tularemia (Francisella tularensis). - Fiebres hemorrágicas víricas: • Arenaviridae: Lassa, Nuevo Mundo (Machupo, Junin, Gua- narito, Sabia). • Bunyaviridae: Congo Crimea, Valle del Rift. • Filoviridae: Ébola, Marburg. • Flaviviridae: fiebre amarilla, fiebre de Omsk, Bosque de Kya- sanur. Categoría B - Brucelosis (Brucella spp.). - Toxina epsilon de Clostridium perfringens. - Amenazas a la seguridad de los alimentos (p.ej. Salmonella spp., Escherichia coli O157:H7). - Muermo (Burkholderia mallei). - Melioidosis (B. pseudomallei). - Psitacosis (Chlamydia psittaci). - Fiebre Q (Coxiella burnetii). TEMA 7 BIOTERRORISMO MICROBIANO Aunque (aún) no ha salido ninguna pregunta sobre este tema, está de actualidad desgraciadamente desde los ataques del 11- Sep-2001. La nueva edición del Harrison incluye una sección sobre bioterrorismo. Aquí tenéis un resumen muy reducido del capítulo sobre terrorismo microbiológico. ENFOQUE MIR Figura 6. Quiste hidatídico hepático.
Manual A Mir 100 ] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ www.academiamir.com - Enterotoxina B estafilocócica. - Tifus (Rickettsia prowazekii). - Encefalitis víricas (Alfavirus, como encefalitis venezolana y en- cefalitis equina). - Amenazas a la seguridad del agua (p.ej. Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum). Categoría C Enfermedades infecciosas emergentes, como Nipah, hantavirus y coronavirus-SARS. 7.2.- Agentes de categoría A Carbunco (Bacillus anthracis) Ocupa claramente el primer lugar, siempre que se habla de bio- terrorismo. El Reino Unido y los EEUU pusieron en marcha un programa de desarrollo de armas biológicas durante la Segunda Guerra Mun- dial, que fue suspendido en 1969, firmándose en 1972 un tra- tado internacional que prohibe la fabricación de armas biológicas. La Unión Soviética incumplió este tratado hasta su disolución a finales de la década de 1980. Prueba fehaciente de ello es el ac- cidente ocurrido en 1979 por escape accidental de esporas de B. anthracis en una planta de fabricación de armas biológicas en Sverdlosk, Rusia. Se confirmaron al menos 77 casos de car- bunco, de los que 66 fueron fatales. Las víctimas se contagiaron en un área que llegaba a 4 km de distancia del lugar donde se liberaron las esporas. En la actualidad, se sospecha que algunos países y grupos terro- ristas continuan con programas de fabricación de armas bioló- gicas basadas en esporas de B. anthracis. Un ejemplo es la liberación de esporas de carbunco en Tokio por la secta Aum Shirinkiyo en 1993. Otro ejemplo más reciente es el ocurrido en Septiembre de 2001, tras los atentados de las torres gemelas de Nueva York, basado en la distribución de esporas dentro de sobres enviados por correo postal. Hubo 22 casos, 11 por inhalación (5 fueron fatales) y 11 cutáneos (todos sobrevivieron). Un dato preocu- pante es que uno de los sobres analizados contenía 2 gramos de material, lo que equivale a una cantidad de esporas suficiente para infectar (si se hubieran dado las condiciones óptimas de dispersión aérea) a 50 millones de personas (ver Bacillus anth- racis). Toxina botulínica (Clostridium botulinum) En un ataque bioterrorista, la toxina botulínica sería dispersada por vía aérea, o bien se intentaría contaminar algún suministro alimentario. Es poco probable que la contaminación del agua pudiera tener éxito por la inactivación de la toxina debida a la cloración del agua potable. En 1930, en Japón, se realizaron experimentos con toxina botu- línica en prisioneros. Tanto la Unión Soviética como los EEUU han reconocido la pro- ducción de toxina botulínica con fines bélicos. La toxina botulínica ha sido el principal argumento del progra- ma iraquí de armamento biológico antes de 1991. Irak admitió haber producido 19000 litros de toxina concentrada, cantidad suficiente para matar al triple de la población mundial. La secta Aum Shirinkiyo ha intentado en varias ocasiones, sin éxito, dispersar toxina botulínica en Japón (ver Botulismo). Peste (Yersinia pestis) Históricamente, se ha documentado el lanzamiento de cadáve- res de personas fallecidas de peste mediante catapultas al inte- rior de ciudades asediadas (sitio de Kaffa por los tártaros, en 1346). En la Segunda Guerra Mundial, el ejército japonés lanzó pulgas infestadas con Y. pestis sobre distintas zonas de China, lo que provocó brotes de la enfermedad en las áreas afectadas. Tras esta guerra, tanto EEUU como la Unión Soviética desarro- llaron programas para crear aerosoles directos con Y. pestis para provocar la forma neumónica de la enfermedad. Aunque en EEUU se cancelaron estos programas, se cree que en la Unión Soviética se fabricaron realmente estas armas (ver Y. pestis). Viruela (Variola major) Se ha convertido en un buen candidato a arma biológica desde que se interrumpieron los programas de vacunación, a raíz de la erradicación oficial de la viruela en el mundo, en 1980. Entonces, la OMS recomendó destruir todas las muestras con- servadas del virus excepto en los CDC de Atlanta y en el Instituto de Virología de la Unión Soviética, e incluso, varios años des- pués, se recomendó destruir también éstas. Ello no se llevó a cabo, en parte debido a que la Unión Soviética reconoció haber desarrollado programas de armamento bioló- gico basados en este virus. Hoy existe el temor de que, tras el desmembramiento de la Unión Soviética, algunas muestras del virus hayan podido esca- par al control oficial y encontrarse en poder de gobiernos de países considerados pro-terroristas, o incluso en poder de gru- pos extremistas. Actualmente más del 50% de la población es susceptible a la vi- ruela, y su uso como arma podría tener devastadoras conse- cuencias. Se calcula que la infección inicial de 50-100 personas podría dar lugar a sucesivas ondas de infecciones por contagio interperso- nal multiplicando por un factor de 10-20 el número de afecta- dos en cada ciclo. La mortalidad de la viruela se estima en un 10-30%. Prácticamente todo el personal militar en EEUU ha sido recien- temente vacunado o revacunado contra la viruela, asi como una fracción sustancial del personal sanitario, y hay en marcha pro- gramas de vacunación voluntaria para la población civil. Tularemia (Francisella tularensis) Ha sido estudiada como potencial arma biológica desde media- dos del siglo XX. Se ha sugerido que el brote de tularemia que afectó a soldados alemanes y soviéticos en el frente oriental en la Segunda Guerra Mundial pudo ser consecuencia de una liberación intencionada de bacterias. El ejército japonés consideró el uso de F. tularensis como arma biológica en esta misma guerra. EEUU y la Unión Soviética cultivaron la bacteria en grandes can- tidades y se ha postulado que los programas soviéticos conti- nuaron durante la era de la biología molecular, de tal forma que pudieron haberse creado artificialmente cepas multirresistentes (ver Francisella tularensis). Virus causantes de fiebres hemorrágicas Algunos de estos virus llegaron a formar parte de los programas de armamento biológico en EEUU y Unión Soviética. Se sabe que miembros de la secta japonesa Aum Shirinkiyo via- jaron a África Central en 1992 para intentar conseguir el virus Ebola. Hasta la fecha, no hay pruebas de que estos virus hayan sido nunca utilizados como arma biológica. 7.3.- Agentes de categorías B y C Algunos de estos agentes han sido utilizados en ataques terro- ristas, sin la repercusión que han tenido o pueden tener los de la categoría A. El ejemplo más notorio es la contaminación de alimentos con Salmonella typhimurium en Oregón, con el objetivo de desesta-
I n f e c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 101] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ bilizar unas elecciones locales, en1984, llevada a cabo por la secta religiosa india Rajneeshee. Este hecho, considerado como el primer ataque bioterrorista contra población civil estadouni- dense, tuvo como consecuencia más de 750 personas intoxi- cadas y 40 hospitalizadas.
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    ISBN DE LAOBRA ISBN-13: 978-84-611-2176-2 INFECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA (3ª edición) ISBN-13: 978-84-612-6342-5 DEPÓSITO LEGAL M-39975-2006 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR) www.academiamir.com info@academiamir.com MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONES Iceberg Visual IMPRESIÓN Grafinter, S.L. La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 3] AUTORES [ INFECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA Dirección editorial BORJA RUIZ MATEOS JAIME CAMPOS PAVÓN JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO AIDA SUAREZ BARRIENTOS ÓSCAR CANO VALDERRAMA Autores principales LUIS BUZÓN MARTÍN MIRIAM ESTÉBANEZ MUÑOZ BORJA RUIZ MATEOS JUAN MIGUEL ANTÓN SANTOS DAVID BERNAL BELLO ÓSCAR CANO VALDERRAMA JAVIER ALONSO GARCÍA-POZUELO Relación de autores A U T O R E S Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital General de Móstoles. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de La Princesa. Madrid AIDA SUÁREZ BARRIENTOS ALBERTO TOUZA FERNÁNDEZ ALFONSO JURADO ROMÁN ALICIA JULVE SAN MARTÍN ALONSO BAU GONZÁLEZ ÁLVARO GONZÁLEZ ROCAFORT ANA DELGADO LAGUNA ANA GÓMEZ ZAMORA ANA MARÍA VALVERDE VILLAR BORJA RUIZ MATEOS BORJA VARGAS ROJO CARMEN VERA BELLA CLARA MARCUELLO FONCILLAS CRISTIAN IBORRA CUEVAS CRISTINA IGUALADA BLÁZQUEZ CRISTINA VIRGINIA TORRES DÍAZ DAVID BUENO SÁNCHEZ EDUARDO FORCADA MELERO ELISEO VAÑÓ GALVÁN ENRIQUE JOSÉ BALBACID DOMINGO ESTELA LORENZO HERNANDO FERNANDO CARCELLER LECHÓN FERNANDO MORA MÍNGUEZ FRANCISCO ARNALICH MONTIEL GONZALO BARTOLOMÉ GARCÍA GUILLERMO SCHOENDORFF RODRÍGUEZ INMACULADA GARCÍA CANO JAIME CAMPOS PAVÓN JORGE ADEVA ALFONSO JORGE ASO VIZÁN JOSÉ MANUEL GONZÁLEZ LEITE JOSÉ MANUEL MARTÍNEZ DIEZ JUAN JOSÉ GONZÁLEZ FERRER JUAN PEDRO ABAD MONTES KAZUHIRO TAJIMA POZO (11) (14) (10) (10) (14) (11) (10) (19) (19) (11) (5) (19) (11) (19) (18) (2) (19) (10) (11) (11) (10) (7) (6) (22) (18) (1) (10) (10) (18) (10) (18) (19) (11) (18) (11) LAIA CANAL DE LA IGLESIA LUIS MANUEL MANSO SÁNCHEZ MANUEL GÓMEZ SERRANO MANUEL GONZÁLEZ LEYTE MANUEL LEOPOLDO RODADO MARCO SALES SANZ MARÍA ASENJO MARTÍNEZ MARÍA DE LAS MERCEDES SIGÜENZA SANZ MARÍA DEL PILAR ANTÓN MARTIN MARÍA LUISA GANDÍA GONZÁLEZ MARÍA MOLINA VILLAR MARÍA TERESA RIVES FERREIRO MARÍA TERESA TRUCHUELO DÍEZ MARTA MORADO ARIAS MERCEDES SERRANO GIMARE MONCEF BELAOUCHI OLGA NIETO VELASCO PABLO DÁVILA GONZÁLEZ PABLO SOLÍS MUÑOZ PALOMA IGLESIAS BOLAÑOS PATRICIO GONZÁLEZ PIZARRO PAULA MARTÍNEZ SANTOS RICARDO SALGADO ARANDA ROBERTO MOLINA ESCUDERO ROCÍO CASADO PICÓN RODRIGO FERNÁNDEZ JIMÉNEZ RUTH LÓPEZ GONZÁLEZ SARA BORDES GALVÁN SARA ELENA GARCÍA VIDAL SILVIA PÉREZ TRIGO SUSANA GARCÍA MUÑOZGUREN SUSANA PERUCHO MARTÍNEZ TERESA BASTANTE VALIENTE VERÓNICA SANZ SANTIAGO (12) (10) (11) (18) (23) (22) (2) (21) (14) (19) (9) (19) (22) (19) (8) (4) (10) (11) (10) (14) (19) (17) (10) (18) (10) (11) (11) (11) (11) (11) (3) (13) (10) (7) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) Clínica Universitaria de Navarra. Navarra Fundación Jiménez Díaz. Madrid Hospital de Ciudad Real Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona Hospital General de Móstoles. Madrid Hospital Infanta Leonor. Madrid Hospital Niño Jesús. Madrid Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona Hospital Severo Ochoa de Leganés. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Fundación de Alcorcón Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Madrid Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 7 • TEMA 1 GENERALIDADES ........................................................................................9 1.1. ESTRUCTURA BACTERIANA Y FACTORES DE PATOGENICIDAD ..................................9 1.2. ANTIBIÓTICOS............................................................................................................10 1.3. GENERALIDADES SOBRE EL DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS...................................................................................14 • TEMA 2. SÍNDROMES CLÍNICOS................................................................................14 2.1. ENDOCARDITIS INFECCIOSA ......................................................................................14 2.2. INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO ......................................................................17 2.3. INFECCIONES RESPIRATORIAS....................................................................................22 2.4. INFECCIONES ABDOMINALES Y DEL TRACTO DIGESTIVO...........................................25 2.5. INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL....................................................................26 2.6. INFECCIONES DE PARTES BLANDAS ...........................................................................27 2.7. OSTEOMIELITIS...........................................................................................................28 2.8. BACTERIEMIA Y SEPSIS ..............................................................................................28 2.9. INFECCIONES NOSOCOMIALES..................................................................................29 2.10. INFECCIONES EN INMUNODEPRIMIDOS Y TRASPLANTADOS ......................................30 2.11. FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO (FOD)...................................................................31 • TEMA 3. INFECCIONES POR BACTERIAS...................................................................32 3.1. COCOS GRAMPOSITIVOS...........................................................................................33 3.2. BACILOS GRAMPOSITIVOS.........................................................................................37 3.3. COCOS GRAMNEGATIVOS (NEISSERIA)......................................................................40 3.4. BACILOS Y COCOBACILOS GRAMNEGATIVOS...........................................................42 3.5. BACILOS GRAMNEGATIVOS ENTÉRICOS ....................................................................44 3.6. OTROS BACILOS GRAMNEGATIVOS...........................................................................48 3.7. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS ..........................................................................50 3.8. TUBERCULOSIS Y OTRAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ...................................51 3.9. ESPIROQUETAS ..........................................................................................................58 3.10. INFECCIONES POR RICKETTSIACEAE ..........................................................................63 3.11. INFECCIONES POR MYCOPLASMA.............................................................................66 3.12. INFECCIONES POR CHLAMYDIAS SPP.........................................................................67 • TEMA 4. INFECCIONES POR VIRUS ..........................................................................68 4.1. GENERALIDADES Y TERAPIA ANTIVÍRICA ...................................................................68 4.2. INFECCIONES POR VIRUS ADN ...................................................................................70 4.3. INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS (ADN Y ARN).............................................73 4.4. GASTROENTERITIS VÍRICAS ........................................................................................75 4.5. INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA......................................................76 4.6. INFECCIONES POR OTROS VIRUS ARN........................................................................87 • TEMA 5. INFECCIONES POR HONGOS ......................................................................91 5.1. MICOLOGÍA BÁSICA..................................................................................................91 5.2. TERAPIA ANTIFÚNGICA..............................................................................................91 5.3. INFECCIONES POR LEVADURAS..................................................................................92 5.4. INFECCIONES POR HONGOS FILAMENTOSOS.............................................................92 5.5. INFECCIONES POR HONGOS DIMÓRFICO...................................................................93 • TEMA 6. PARASITOLOGIA.........................................................................................93 6.1. INFECCIONES POR PROTOZOOS.................................................................................93 6.2. INFECCIONES POR HELMINTOS ..................................................................................97 • TEMA 7. BIOTERRORISMO MICROBIANO ................................................................99 7.1. CLASIFICACIÓN .........................................................................................................99 7.2. AGENTES DE CATEGORÍAS A.....................................................................................100 7.3. AGENTES DE CATEGORÍAS B Y C...............................................................................100 ] ÍNDICE [ Í N D I C E
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 9] GENERALIDADES [ 1.1.- Estructura bacteriana y factores de patogenicidad Estructura bacteriana Elementos constantes 1. Pared celular Presente en todas las bacterias, excepto las pertenecientes al género Mycoplasma. Compuesta principalmente por peptido- glicano (PG) (son términos sinónimos mureína, glicopéptido y mucopéptido), una sustancia química exclusiva del mundo bac- teriano. Es una cubierta rígida que da forma y consistencia a la célula y la protege en medios hipotónicos. Su pérdida origina las denominadas "formas L" (protoplastos y esferoplastos). La pared celular determina las propiedades tintoriales de la bacte- ria, permitiendo clasificarlas como Gram positivas o Gram nega- tivas. Las paredes de las bacterias grampositivas son gruesas, com- pactas y formadas casi exclusivamente por PG. Muchas contie- nen ácidos teicoicos (polímeros de ribitol-fosfato), unidos covalentemente a los residuos N-acetil-murámico del PG, con propiedades antigénicas y que pueden actuar como factores de virulencia (MIR 07, 227). Todas las bacterias grampositivas con- tienen ácido lipoteicoico (polímeros de glicerol-fosfato), unido covalentemente a la membrana plasmática. Algunas bacterias grampositivas tienen, además, proteínas de superficie unidas covalentemente a la membrana plasmática o al PG, que pueden actuar como factores de virulencia o servir para propósitos de clasificación. Las paredes de las bacterias gramnegativas son más delga- das, menos compactas, y de composición química más com- pleja. Están formadas por una membrana externa (bicapa fosfolipídica que contiene porinas (cuya principal función es permitir la entrada de nutrientes), otras proteínas, y el lipopo- lisacárido (MIR 05, 227), (con actividad de endotoxina que de- pende sobre todo de la porción denominada lípido A), unida a una fina capa de PG mediante las lipoproteínas. El espacio de- limitado por las dos membranas (plasmática y externa) consti- tuye el espacio periplásmico. Las uniones de Bayer son conexiones entre membrana plasmática y membrana externa a través de la pared celular. 2. Membrana plasmática Envoltura lipoproteica (40% fosfolípidos, 60% proteínas, no es- teroles). Barrera selectiva de permeabilidad. Las bacterias Gram negativas poseen además una membrana externa, que contiene el lipopolisacárido y las porinas. Varios procesos metabólicos biosintéticos mediados por enzimas, así como el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa ocurren en la membrana plasmática. Los mesosomas son invaginaciones de la membrana plasmática que tienen importancia en el proceso de división bacteriana. 3. Ribosomas Se localizan en el citoplasma. Son el lugar donde se realiza la síntesis proteica. Son más pequeños que los ribosomas de las células eucarióticas (70s, con dos subunidades, una de 50s y otra de 30s). Compuestos por proteínas y ARN ribosómico (ARNr). 4. Núcleo bacteriano = nucleoide = cromosoma Sin membrana nuclear. Se trata de una sola molécula circular de ADN bicatenario, recubierto de ARN y proteínas (polimerasas, no hay histonas). Elementos facultativos 1. Cápsula Compuesta generalmente por polisacáridos (excepto género Ba- cillus, peptídica). Es una estructura mucoide bien definida que recubre externamente la pared celular de algunas bacterias. Puede demostrarse mediante tinción negativa con tinta china. Algunas cápsulas de consistencia laxa reciben el nombre de gli- cocálix. Propiedades antifagocitarias (confiere virulencia, p.ej. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis). Sus propiedades antigénicas permiten la preparación de algunas vacunas compuestas por polisacáridos capsulares, así como la realización de ciertas técnicas de diag- nóstico rápido utilizando anticuerpos específicos anti-capsulares. 2. Orgánulos exteriores - Flagelos: apéndices de considerable longitud, muy finos, ori- ginados en el cuerpo basal a nivel de la membrana citoplás- mica de algunos bacilos, vibrios y espirilos. Confieren movilidad, y pueden facilitar la invasividad de la bacteria. Dis- posición polar, en uno o ambos extremos (mono/lofotrica, an- fitrica) o peritrica (rodeando completamente a la bacteria). Compuestos por una proteína (flagelina),antigénica. Las espi- roquetas poseen un tipo especial de flagelos, también de na- turaleza proteica, localizados en el espacio periplásmico (flagelos periplásmicos, endoflagelos, filamentos axiales). - Fimbrias (pili): se encuentran principalmente en bacterias gramnegativas. Compuestos por una proteína denominada pi- lina. Hay dos tipos de pili: • Pili sexuales: número escaso (1-4 por bacteria), intervie- nen en la transferencia de material genético entre bacterias por conjugación. • Pili comunes: abundantes (hasta 200 por bacteria), distri- buidos regularmente en la superficie celular, intervienen en la adherencia a las superficies mucosas del huésped. 3. Inclusiones citoplásmicas Son reservas energéticas. Hay distintas variedades: gránulos de polifosfatos (“gránulos metacromásicos”, “volutina”), poli-β- OH-butirato (se tiñe con negro Sudán), glucógeno, azufre, otros. 4. Esporas (endosporas) Producidas por algunas bacterias Gram positivas (Bacillus y Clos- tridium). Son formas de resistencia, capaces de sobrevivir al calor y agentes químicos, que pueden persistir viables durante mu- chos años en el medio ambiente. Se forman tras una división nuclear. Bajo contenido en agua. Contienen dipicolinato cálcico. Se forman en condiciones desfavorables para la bacteria (espo- rulación), y pueden transformarse nuevamente en una célula TEMA 1 GENERALIDADES Este capítulo puede considerarse, por número de preguntas, poco rentable, especialmente en los últimos años. Hay que fi- jarse sobre todo en la parte de antibióticos (indicaciones, efec- tos adversos), donde hay muchos datos e ideas que manejaremos en las infecciones específicas. ENFOQUE MIR Figura 1. Estructura bacteriana. Flagelo Fimbria Cromosoma Plásmidos Ribosomas Mesosoma Inclusiones de reserva Membrana plasmática Pared celular
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    Manual A Mir 10] GENERALIDADES [ www.academiamir.com bacteriana vegetativa (germinación) cuando las condiciones me- dioambientales vuelven a ser adecuadas. 5. ADN extracromosómico = plásmidos Moléculas adicionales de ADN circular, que algunas bacterias pueden poseer en número variable. Muy importantes en distin- tos aspectos de la función bacteriana, especialmente relevantes en cuanto a que son mediadores frecuentes de resistencia bac- teriana a diversos antibióticos. Mecanismos de daño tisular y enfermedad Toxinas bacterianas La producción de toxinas (exotoxinas) es uno de los mecanismos patogénicos mejor caracterizados. Ejemplos de enfermedades infecciosas mediadas por toxinas son difteria, tétanos, botu- lismo; diarreas enterotóxicas por E. coli, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, V. cholerae; citotoxinas de Shigella dysenteriae, E. coli enterohemorrágico, Clostridium difficile; síndrome del shock tóxico estafilocócico y estreptocó- cico, tosferina… Endotoxina El lípido A, que forma parte de la estructura del lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, tiene potentes acciones biológicas que causan muchas de las manifestaciones clínicas de la sepsis por gramnegativos. Actúa induciendo la síntesis de potentes citoquinas, particularmente el TNF-α. Invasión Muchas bacterias tienen capacidad para invadir en profundi- dad los tejidos y multiplicarse en ellos, por ejemplo el neumo- coco, meningococo, H. influenzae b, E. coli K1 (en estos casos la invasividad se relaciona claramente con la cápsula antifago- citaria característica de estas bacterias). Respuesta inflamatoria Participa en mayor o menor medida en la destrucción tisular y la aparición de los signos y síntomas de la enfermedad infec- ciosa, por producción de citoquinas y liberación de productos tóxicos por las células inflamatorias activadas, capaces de dañar los tejidos. Mecanismos de evitación de los sistemas de defensa Variación antigénica Muchos microorganismos tienen potencial de variación antigé- nica por mutación o recombinación y han desarrollado múl- tiples variantes (serotipos, cepas). El ejemplo más característico es el virus de la gripe. Otros microorganismos poseen un mecanismo de reordena- miento génico programado que hace variar periódicamente las proteínas antigénicas de la superficie. Es el caso de Trypano- soma brucei y Borrelia recurrentis. Mecanismos parecidos se han descrito también en Salmonella typhimurium y Neisseria gonor- rhoeae. Evitación de la destrucción por fagocitosis - Reconocimiento y opsonización: • Cápsula (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningiti- dis, Haemophilus influenzae b). • Proteína A (Staphylococcus aureus); proteína M (Strepto- coccus pyogenes). • IgA proteasas (Neisseria). • Inhibición de la fijación del complemento (Ag O del LPS). - Inhibición quimiotaxis y destrucción de las células fagocíticas: leucocidina de Panton Valentine (Staphylococcus aureus). - Inhibición fusión lisosoma-fagosoma (Mycobacterium tuber- culosis, Legionella, Chlamydia). - Resistencia a las enzimas lisosómicas (Salmonella, Coxiella, Ehrlichia, Mycobacterium leprae, Leishmania). - Multiplicación en el citoplasma (Listeria, Shigella, Francisella, Rickettsia). Mecanismos propios de los virus Algunos virus pueden detener la replicación y permanecer en estado de latencia hasta que la respuesta inmune disminuye, entonces pueden reactivarse (Herpes virus). Muchos virus producen moléculas que inhiben distintos meca- nismos de la respuesta inmune (complemento, citoquinas, mo- léculas de adhesión, expresión de MHC, procesamiento antigénico, etc.). Otros dificultan la presentación de antígenos y la activación de células T al infectar las células dendríticas (virus del sarampión). Otro mecanismo es la infección directa de las células inmuno- competentes (linfocitos). Es el caso, por supuesto, del VIH. Las bacterias pueden ser infectadas por virus específicos de las bacterias denominados bacteriófagos (MIR 07,229). 1.2.- Antibióticos Antibióticos β-lactámicos Mecanismo de acción Bactericidas. Inhiben la síntesis de la pared celular. Se unen a ANTIBIÓTICO EXCRECIÓNNIVEL DE PRECAUCIÓN Azitromicina Linezolid Metronidazol Nafcilina Quinupristina/dalfopristina No necesita ajuste Biliar Metabolismo Biliar Biliar Metabolismo Ceftriaxona Ciprofloxacina Claritromicina TMP-SMX Piperacilina Penicilina G Mínima reducción en insuficiencia renal severa Sólo en insuficiencia renal severa Renal/biliar Renal/biliar Renal/biliar Renal/biliar Renal Renal Eritromicina Aminoglucósidos Cefazolina Cefepima Ceftazidima Sólo con ClCr <40 mL/min Sí (cuando se administra iv en altas dosis) Biliar Renal Renal Renal Renal Levofloxacina Ticarcilina Vancomicina Sí Renal Renal Renal ANTIBIÓTICO TOXICIDAD GRUPO DE RIESGO Cloranfenicol Aminoglucósidos Fluorquinolonas Ertapenem Imipenem/cilastatina Linezolid Meropenem Metronidazol Quinupristina/dalfopristina Vancomicina Precaución a término Precaución Síndrome gris en recién nacido Toxicidad 8º nervio craneal Artropatía en animales inmaduros Bajo peso en animales Toxicidad en animales Toxicidad embrionaria y fetal en ratas Desconocida Carcinógeno en ratas Desconocida Desconocida Nitrofurantoína Sulfamidas Precaución, contra- indicado a término Anemia hemolítica en recién nacidos Hemólisis en recién nacido con déficit de G6PD, kernicterus Claritromicina Eritromicina (estolato) Tetraciclinas Contra- indicado Teratogenicidad en animales Hepatitis colestásica Discoloración dental, inhibición creci- miento óseo fetal, hepatotoxicidad Tabla 2. Antibióticos en el embarazo. Tabla 1. Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 11] GENERALIDADES [ las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) que son las enzimas encargadas de generar los enlaces peptídicos cruzados entre las cadenas lineales del peptidoglicano de la pared celular. Clasificación Penicilinas Todas las penicilinas, excepto las penicilinas penicilinasa-resis- tentes antiestafilocócicas, son hidrolizadas por β-lactamasas y no son efectivas frente a bacterias productoras de estas enzimas. La penicilina G es el antibiótico de elección en sífilis y otras tre- panomatosis, leptospirosis, estreptococos grupos A y B, actino- micosis, infecciones orales y periodontales, meningitis meningocócica y meningococcemia, endocarditis por estrepto- cocos viridans, mionecrosis por clostridium, carbunco, fiebre por mordedura de rata, Pasteurella multocida y erisipeloide. Ampicilina y amoxicilina amplían el espectro de la penicilina G a algunos bacilos gramnegativos. Cuando se combinan con un inhibidor de β-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam) pue- den ser eficaces frente a bacterias productoras de β-lactamasas. Ampicilina/amoxicilina son de elección en otitis media aguda, infecciones por Hemophilus influenzae no tipables, meningitis por Listeria, infecciones urinarias por organismos susceptibles (incluyendo enterococos). Penicilinas penicilinasa-resistentes (cloxacilina): su única in- dicación es el tratamiento de infecciones por estafilococos me- ticilinsensibles, pero en la actualidad cerca de 40% de aislamientos de S. aureus y >70% de estafilococos coagulasa- negativos en hospitales de EEUU son meticilin-resistentes. Penicilinas anti-Pseudomonas: amplían el espectro de la am- picilina a Pseudomonas y otros bacilos gramnegativos enté-ricos (Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Providencia, Serratia…). Se utilizan siempre en combinación con inhibidores de β-lacta- masas (ticarcilina/clavulánico, piperacilina/tazobactam). Estas combinaciones también son efectivas frente a estafilococos me- ticilinsensibles y anaerobios. Cefalosporinas Las cefalosporinas de 1º generación tienen un espectro que incluye los estafilococos meticilina-sensibles, estreptococos sen- sibles a penicilina y la mayoría de cepas de E. coli, Klebsiella y Proteus mirabilis, y están entre los fármacos de elección para tratamiento presuntivo de infecciones urinarias no complicadas adquiridas en la comunidad. Las cefalosporinas parenterales de segunda generación (cefuroxima, cefoxitina, cefotetán) incluyen más bacterias gram- negativas en su espectro, pero pierden efectividad frente a grampositivos. Cefoxitina es la cefalosporina con mayor acti- vidad frente a anaerobios, incluyendo Bacteroides. Las cefalosporinas orales de segunda y tercera generación (cefixima, cefuroxima axetilo, cefditoren cefpodoxima…) son ac- tivas frente a cocos grampositivos y H. influenzae y se utilizan mucho en el tratamiento ambulatorio de otitis media, sinusitis, e infecciones respiratorias bajas. Las cefalosporinas parenterales de tercera generación (ce- fotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, ceftazidima, cefepima) tie- nen amplio espectro incluyendo bacilos entéricos gram- negativos, aunque son en general menos activas frente a cocos grampositivos. Ceftazidima es el fármaco del grupo con menor actividad anti-estafilocócica. La ceftriaxona se ha convertido en uno de los fármacos de elec- ción para tratamiento empírico de meningitis bacterianas (ex- cepto Listeria y neumococos con resistencia de alto nivel a penicilina), infecciones gonocócicas, salmonelosis y fiebre tifoi- dea. Ceftazidima y cefepima son activas frente a Pseudomonas. La cefepima es más resistente a las β-lactamasas cromosómicas producidas por Enterobacter spp. en comparación con otras ce- falosporinas de 3º generación, y es más activa frente a S. aureus meticilin-sensible. Carbapenems Imipenem y meropenem son los β-lactámicos de más amplio es- pectro, pero no son eficaces frente a Stenotrophomonas, esta- filococos meticilin-resistentes y E. faecium. Aproximadamente un 20% de P. aeruginosa aisladas en infecciones nosocomiales son resistentes. Aztreonam Aztreonam tiene un espectro similar a ceftazidima, igualmen- te eficaz frente a Pseudomonas. Como ventajas, respeta la flora grampositiva y no produce reacción alérgica cruzada con el resto de β-lactámicos. Mecanismos de resistencia 1. β-Lactamasas Es el mecanismo más frecuente. Penicilinasas y cefalosporinasas son enzimas que hidrolizan el anillo β-lactámico. Habitualmente están codificadas en plásmi- dos o transposones (resistencia extracromosómica). En algunos casos, la producción de penicilinasas y cefalosporinasas está me- diada por genes cromosómicos. Las bacterias gramnegativas concentran las β-lactamasas en el espacio periplásmico. Las bacterias grampositivas excretan las enzimas al medio extracelular. Algunos β-lactámicos de “generación avanzada”, como ceftria- xona y ceftazidima, son estables en presencia de β-lactamasas plasmídicas y son activas frente a bacterias resistentes a β-lac- támicos de generaciones anteriores. Sin embargo, algunas β- lactamasas codificadas por plásmidos o transposones (Klebsiella, Escherichia) o cromosómicas (Enterobacter) tienen un espectro muy amplio y son capaces de hidrolizar prácticamente todas las penicilinas y cefalosporinas. El ácido clavulánico es un inhibidor de β-lactamasas, por ello potencia la actividad de los antibióticos β-lactámicos cuando se administra junto a amoxicilina (MIR 97, 17). Otras combinacio- nes con inhibidores de β-lactamasas utilizados en clínica son ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam. De todas for- mas, estos inhibidores no se unen a todas las β-lactamasas (es- pecialmente las cromosómicas de Enterobacter). 2. Alteración de las PBPs Las PBPs (proteínas fijadoras de penicilina, “penicillin-binding proteins”) son las enzimas de la pared celular encargadas de los últimos pasos de la síntesis del peptidoglicano. Este mecanismo se da en los estafilococos meticilin-resistentes y en los neumococos. Otras bacterias que desarrollan resisten- cia por este mecanismo son Enterococcus faecium y los estrep- tococos viridans. Puede deberse a mutaciones cromosómicas que disminuyen la afinidad de las propias PBPs por el fármaco, pero es más fre- cuente la adquisición de nuevos genes que codifican PBPs “nue- vas” con menor afinidad por los antibióticos β-lactámicos. 3. Modificación de la permeabilidad Es un tercer mecanismo, de menor importancia que los ante- riores. Sólo se da en bacterias gramnegativas. Se debe a la modificación de alguna porina específica o adqui- sición de algún sistema de bombeo activo del antibiótico al ex- terior de la célula bacteriana. Estos mecanismos se han descrito para Pseudomonas aerugi- nosa y enterobacterias. Efectos adversos El efecto adverso a β-lactámicos más temido es la reacción alér- gica. Ocurre en 1-4% de los tratamientos, y en 0,4-0,15% en forma de anafilaxia. Sólo 10-20% de los pacientes que dicen ser alérgicos tienen prueba cutánea positiva, y los pacientes con prueba negativa rara vez reaccionan en sucesivos tratamientos. Una pequeña proporción (<2%) de pacientes alérgicos a peni- cilina reaccionan también con cefalosporinas o carbapenems. El aztreonam es seguro en estos casos.
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    Manual A Mir 12] GENERALIDADES [ www.academiamir.com Otros efectos menos importantes son intolerancia gastrointes- tinal, diarrea (incluyendo colitis por C. difficile). Rara vez se pro- ducen convulsiones (altas dosis de penicilina G, imipenem). Glucopéptidos El principal antibiótico de este grupo es la vancomicina. Bactericida. Inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared ce- lular, uniéndose al extremo D-alanina del pentapéptido, blo- queando la adición de nuevas unidades a las cadenas lineales. La vancomicina es el fármaco de elección en infecciones por es- tafilococos meticilin-resistentes, Corynebacterium jeikeium, e in- fecciones serias por bacterias grampositivas en pacientes alérgicos a penicilina. Por vía oral es de segunda elección (tras metronidazol) en la colitis por C. difficile. No es activo frente a bacterias gramnegativas (MIR 96, 155). La resistencia se debe a enzimas, codificadas por plásmidos, que sustituyen la D-alanina por D-lactato en el pentapéptido del peptidoglicano. Con ello se impide la unión del fármaco. Este mecanismo se describió inicialmente en enterococos en 1988, y permaneció confinado a éstos hasta 2002, en que se describie- ron varias cepas de S. aureus y S. epidermidis resistentes a van- comicina por un mecanismo similar. El efecto adverso más frecuente de la vancomicina es el “sín- drome del hombre rojo”, debida a liberación de histamina. Ha- bitualmente es leve y se previene aumentando el tiempo de infusión y administrando antihistamínicos. Tiende a disminuir en dosis sucesivas. La nefrotoxicidad es rara y leve, y la ototoxicidad es rara si se ajusta la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La teicoplanina es otro glucopéptido usado en la práctica clí- nica. Aminoglucósidos Inhiben la síntesis proteica bacteriana (MIR). Tienen efecto bac- tericida uniéndose de forma irreversible a la subunidad 30s del ribosoma bacteriano bloqueando el inicio de la síntesis proteica. La entrada de los aminoglucósidos en la bacteria depende de un mecanismo aeróbico que requiere energía, lo que explica la inefectividad de los aminoglucósidos frente a bacterias anaero- bias. Los aminoglucósidos son antibióticos de elección (generalmen- te en combinación sinérgica con un β-lactámico) en el trata- miento de infecciones severas por gramnegativos (exceptuando las del SNC) (MIR 05, 228). La tobramicina es ligeramente más activa que otros aminoglu- cósidos frente a Pseudomonas aeruginosa, y la amikacina es menos sensible a las enzimas modificantes de los aminoglucó- sidos, por lo que sigue siendo eficaz frente a muchas bacterias resistentes a los otros aminoglucósidos. La estreptomicina es aún fármaco de elección en tularemia, peste, muermo y brucelosis, y es un fármaco de segunda línea en la tuberculosis. La resistencia se debe a inactivación del antibiótico por enzimas modificantes generalmente codificadas por plásmidos. Los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidos son nefrotoxicidad (rara con estreptomicina) y la ototoxicidad (audi- tiva o vestibular), que puede ser irreversible. También pueden causar depresión neuromuscular por interferir en la unión neu- romuscular, que rara vez puede causar problemas respiratorios (MIR). Macrólidos Bacteriostáticos (MIR 97, 17). Inhiben la síntesis proteica bacte- riana, uniéndose a la subunidad 50s del ribosoma, inhibiendo la elongación de la cadena peptídica (MIR). Son tratamiento de elección en infecciones por Legionella, Campylobacter y Mycoplasma, y están entre los antibióticos de elección en las neumonías extrahospitalarias, en la faringoamig- dalitis estreptocócica en pacientes alérgicos a penicilina. Tam- bién son de elección en la angiomatosis bacilar (Bartonella hen- selae). La resistencia se debe a la modificación de algún componente del ribosoma. Lo más frecuente es que, por la acción de una metilasa, codificada por un plásmido, se altere el ARN ribosó- mico. Las bacterias resistentes a eritromicina lo son también a clari- tromicina y azitromicina. Los efectos adversos más frecuentes de los macrólidos son gas- trointestinales (hasta en 50% de los pacientes). Azitromicina y claritromicina son mejor tolerados que eritromicina. Menos fre- cuentes son hepatotoxicidad (eritromicina estolato) y ototoxici- dad (altas dosis iv), ligera y reversible. Cetólidos Familia estructuralmente muy cercana a los macrólidos de 14 carbonos. El principal integrante de esta familia es la telitromi- cina, introducida en el mercado a comienzos del siglo XXI. El principal interés radica en que es una buena opción de trata- miento para neumonías adquiridas en la comunidad en paciente sin patología de base significativa, puesto que casi todos los agentes etiológicos causantes de estas (S. pneumoniae, L. pneu- mophila, M.pneumoniae, C.pneumoniae, C.burnetii…) son sis- temáticamente sensibles a telitromicina. Aunque determinados gram negativos (Neisseria, Moraxella, Legionella…) son sensi- bles, no lo son las Enterobacterias ni los bacilos gramnegativos no fermentadores, por lo que no es una buena opción para neumonías nosocomiales. Presentan buen espectro frente a anaerobios pero B.fragilis es resistente. Se administra por vía oral y el principal problema es la aparición desde su introducción de un número significativo de fracasos hepáticos agudos idiosin- crásicos en relación con su uso. Lincosamidas La única en uso actualmente es la clindamicina. El mecanismo de acción y de resistencia es idéntico a los ma- crólidos. La clindamicina se utiliza en el tratamiento de infecciones por anaerobios y también en infecciones invasivas por estreptoco cos del grupo A. Los efectos adversos más frecuentes de la clindamicina son gas- trointestinales, destaca la inducción de colitis pseudomembra- nosa por C. difficile. Cloramfenicol Bacteriostático. Inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 50s en un sitio distinto a macrólidos y lincosamidas. El cloramfenicol sigue siendo uno de los fármacos de elección en fiebre tifoidea y peste, y sigue siendo útil en brucelosis y menin- gitis neumocócica y meningocócica en pacientes alérgicos a pe- nicilina. El cloramfenicol causa dos tipos de supresión medular, uno dosis dependiente y reversible (frecuente a dosis altas), y otro idiosin- crásico e irreversible (1:25000 a 40000 tratamientos), descrito incluso tras gotas oculares, y que puede aparecer meses después de suspender el tratamiento. En neonatos prematuros causa el síndrome gris (cianosis, hipotensión y muerte). Tetraciclinas Bacteriostáticas. Inhiben la síntesis proteica bacteriana unién- dose de forma reversible a la subunidad 30s del ribosoma bac- teriano. Las tetraciclinas están entre los fármacos de elección para las exacerbaciones de bronquitis crónica, granuloma inguinal, bru- celosis (+estreptomicina), tularemia, muermo, melioidosis, bo- rreliosis (Lyme, fiebre recurrente: doxiciclina), Vibrio vulnificus, Aeromonas, Stenotrophomonas (minociclina), Mycobacterium
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 13] GENERALIDADES [ marinum (minociclina). El mecanismo de resistencia más frecuente es un mecanismo de bombeo activo del fármaco al exterior de la célula bacteriana, codificado por un plásmido. Efectos adversos: el más frecuente, gastrointestinal. También puede producir fototoxicidad (sobre todo doxiciclina). Contrain- dicadas en niños <8 años por discoloración de los dientes (menos con doxiciclina). Sulfamidas y trimetoprim Interfieren con la síntesis de ácido fólico en las bacterias. Las sulfamidas (cotrimoxazol) son de elección para nocardiosis, lepra (dapsona), toxoplasmosis (sulfadiazina), infecciones urina- rias no complicadas (aunque hay resistencias), infecciones respi- ratorias altas…En infecciones hospitalarias por Stenotrophomonas, el cotrimoxazol es el tratamiento de elección. El mecanismo de resistencia se basa en la adquisición de plás- midos que codifican una enzima (dihidrofolato reductasa para trimetoprim, dihidropteroato sintetasa para sulfamidas) sin afi- nidad por el fármaco. Efectos adversos de las sulfamidas: reacciones cutáneas (espe- cialmente frecuentes en VIH+), hiperpotasemia en VIH+, ane- mia hemolítica en déficit G6PD, neutropenia en VIH+, insuficiencia renal, kernicterus en recién nacidos. Fluorquinolonas Inhiben la síntesis de ADN bacteriano uniéndose a la ADN girasa y topoisomerasa IV. Efecto bactericida, en general. Las fluorquinolonas son los fármacos de administración oral con mayor actividad frente a Pseudomonas aeruginosa. Están entre los fármacos de elección para infecciones urinarias, gastroente- ritis bacterianas, neumonía extrahospitalaria, fiebre entérica… No son efectivos, en general, frente a bacterias anaerobias (MIR 99, 121; MIR 97, 14), siendo la única excepción el Moxifloxa- cino. La resistencia se debe a mutaciones cromosómicas que produ- cen bien la modificación de la DNA-girasa, bien la disminución de la entrada del fármaco o un mecanismo de expulsión activa. Efectos adversos: más frecuentes (<5%) los gastrointestinales y SNC (insomnio, mareos). Fototoxicidad. Contraindicadas en <18 años por evidencia de daño en cartílago en articulaciones en desarrollo en animales. Contraindicadas en el embarazo. Rifampicina Inhibe la síntesis de ARN (transcripción) uniéndose a la ARN po- limerasa ADN dependiente bacteriana. Su indicación principal es el tratamiento de la tuberculosis, pero también es activa frente a muchas otras bacterias. Se utiliza en combinación con otros antibióticos en las infecciones estafilocócicas sobre mate- rial protésico y en infecciones graves por Legionella, y como qui- mioprofilaxis de la meningitis meningocócica (ver Tuberculosis). Metronidazol Produce daños en el ADN, pero sólo cuando se activa por un mecanismo dependiente de un sistema energético de transporte de electrones que solo actúa en condiciones de anaerobiosis. El metronidazol es uno de los antibióticos de elección en cual- quier absceso en que se sospecha la presencia de anaerobios estrictos (pulmonar, cerebral, intraabdominal). Es tratamiento de elección en la vaginosis bacteriana y la colitis pseudomem- branosa por C. difficile. También se utiliza en algunas infeccio- nes por protozoos (tricomoniasis, amebiasis, giardiasis). La resistencia es poco frecuente y los mecanismos son mal co- nocidos. Los efectos adversos son poco frecuentes y leves (gastrointesti- nales, percepción de sabor metálico, ocasionalmente glositis/es- tomatitis). La polineuropatía de miembros inferiores de predominio sensitivo es frecuente tras tratamientos prolongados. Linezolid Inhibe la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s del ri- bosoma bacteriano. Linezolid es activo sólo frente a grampositivos. Es uno de los fár- macos de elección en el tratamiento de infecciones por entero- cocos vancomicina-resistentes. Al ser bacteriostático, su utilidad en infecciones complicadas por S. aureus es limitada. Una gran ventaja es que además de por vía iv, se puede administrar por vía oral. La resistencia se debe a una mutación en el componente 23s del ARN ribosómico. El efecto adverso más temido del linezolid es una mielosupresión reversible relacionada con la duración del tratamiento (>1 sema- na), manifestada principalmente por trombocitopenia. Se han comunicado igualmente un número significativo de casos de re- tinopatía reversible tras la retirada del fármaco. Estreptograminas Quinupristina (estreptogramina B) / dalfopristina (estreptogra- mina A). Inhiben la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s del ribosoma bacteriano, de la misma forma que macrólidos y lincosamidas. Las estreptograminas tienen espectro similar a linezolid, aunque E. faecalis es intrínsecamente resistente. Son de elección en in- Figura 2. Cocos gram positivos aerobios (o facultativos). Catalasa +- Neumococo (Sen. a optoquina) α Hemolíticos Estafiloβ Hemolíticos γ Hemolíticos S. Viridans (Res. a optoquina) Sen. a bacitracina: S. pyogenes Res. a bacitracina: S. agalactiae Res. bilis y ClNa: Enterococo Res. bilis, NO ClNa: No entero Coagulasa + S. aureus - S. epidermidis, S. saprophyticus, S. lugdunensis …
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    Manual A Mir 14] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com fecciones por E. faecium vancomicina-resistente. Su utilidad en infecciones estafilocócicas es limitada porque 80% de S. aureus y S. epidermidis meticilina-resistentes y 20-40% de estafilococos meticilina-sensibles son resistentes a dalfopristina. El mecanismo de resistencia es similar a macrólidos y lincosamidas. Efectos adversos: las estreptograminas son bastante tóxicas. Par- ticularmente, irritación venosa que obliga con frecuencia a uti- lizar una vía central para completar el tratamiento. Artralgias y mialgias. Rash, hiperbilirrubinemia, molestias gastrointestinales. 1.3.- Generalidades sobre el diagnóstico microbioló- gico de las enfermedades infecciosas Diagnóstico directo (detección del agente causal) Examen microscópico directo Examen en fresco Diagnóstico de parasitosis y micosis, fundamentalmente. Examen tras tinción - Gram. - Ziehl-Nielsen (Micobacterias). - Azul de toluidina (Protozoos). - Giemsa (Protozoos, Hongos). - PAS, Hematoxilina-eosina (Hongos, Protozoos). - Tinciones fluorescentes: naranja de acridina (Bacterias), aura- mina-rodamina (Micobacterias), blanco de calcoflúor (Hongos). Examen microscópico con técnicas inmunológicas - Inmunofluorescencia directa e indirecta (IFD, IFI) : Legionella, Bordetella pertussis, Chlamydia, Giardia, Cryptosporidium, Pneumocystis, Trichomonas, Citomegalovirus, Herpes simple, Varicela-zóster, Virus respiratorio sincitial, Adenovirus, In- fluenza virus, Parainfluenza virus. - Técnicas inmunoenzimáticas. Microscopía electrónica (virus) (En la práctica no se utiliza) Cultivo y aislamiento Cultivos en medios inertes 1. Métodos convencionales. 2. Métodos no convencionales: detección precoz del creci- miento microbiano por radiometría, microcalorimetría, espec- trofotometría, impedanciometría, bioluminiscencia, nefelo- metría, densitometría óptica. Cultivos celulares Aislamiento y tipificación de parásitos intracelulares obligados (virus, Chlamydia, Rickettsia) (MIR 06, 230). Detección de efecto citopático Detección de antígenos microbianos específicos en células del cultivo por técnicas inmunológicas (inmunofluorescencia, mé- todos inmunoenzimáticos). Detección de productos o moléculas microbianas Detección de sustancias químicas específicas En productos biológicos por técnicas cromatográficas (ej. detec- ción de ácidos grasos en infecciones por anaerobios no esporu- lados). Detección de antígenos específicos En productos biológicos (suero, LCR, orina, etc.) por técnicas de: - Aglutinación por látex. - Coaglutinación (antígenos capsulares de Haemophilus in- fluenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae en LCR, sangre y orina). - Enzimoinmunoanálisis (Rotavirus en heces, Antígeno manano de Candida albicans en sangre y orina). - Radioinmunoanálisis. - Contrainmunoelectroforesis. - Inmunoblotting (Western-blotting). Hibridación de ácidos nucleicos Detección de fragmentos específicos de ADN o ARN microbia- no en muestras biológicas mediante el uso de sondas específi- cas de ácido nucleico. Utilizando técnicas de amplificación de ADN (reacción en cadena de la polimerasa, PCR), se han convertido en los métodos de diagnóstico más sensibles, y son cada vez más utilizados (MIR 98F, 198). Diagnóstico indirecto (serología) Pone de manifiesto la respuesta inmunitaria específica que el organismo desarrolla frente a un determinado agente pató- geno. Se basa en la detección de anticuerpos específicos para el microorganismo en el suero del paciente. Para diferenciar entre una infección aguda y una antigua a veces es posible determinar anticuerpos de clase IgM. Otras veces es necesario hacer dos determinaciones en muestras diferentes extraídas con 2-3 se- manas de intervalo. Si en la segunda muestra los títulos son al menos 4 veces superiores, (seroconversión) demuestra infección aguda. Otra modalidad de diagnóstico indirecto es la demostración de respuesta inmune celular específica mediante prueba cutánea (p.ej. prueba de PPD en la infección tuberculosa). 2.1. Endocarditis infecciosa 1. Betalactámicos 2. Metronidazol 3. Clindamicina 4. Moxifloxacino Penicilina G Amoxicilina - clavulánico, Piperacilina/Tazobactam Ticarcilina/Clavulánico Cefoxitina Carbapenem Tabla 3. MIR y anaerobios. TEMA 2 SÍNDROMES CLÍNICOS Tema importante, aunque en los últimos años ha disminuido el número de preguntas. Conviene estudiarlo “al completo”. Es- pecial atención a la etiología y datos clínicos relacionados con microorganismos específicos. No olvidar las indicaciones de pro- filaxis y el tratamiento antibiótico en relación con el microor- ganismo causal sospechado o confirmado. ENFOQUE MIR Figura 1. Imagen ecográfica y A.P. de endocarditis.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 15] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Etiología - Endocarditis de válvula nativa adquirida en la comunidad: S. aureus, estreptococos (incluye viridans, S. bovis y otros), enterococos, estafilococos coagulasa-, otros (HACEK, bacilos gram-, neumococo, Candida…). - Endocarditis de válvula nativa nosocomial: S. aureus, ente- rococos, estafilococos coagulasa-, estreptococos, otros (bacilos gram-, Candida…). - Endocarditis sobre válvula protésica • Implantada hace <2 meses: Estafilococos coagulasa-, S. aureus, bacilos gram-, otros (enterococos, difteroides, Can- dida…) (MIR 96,149). • Implantada hace >12 meses: Estreptococos, S. aureus, estafilococos coagulasa-, enterococos, otros (HACEK, bacilos gram-, difteroides, Candida…). - En pacientes ADVP (adictos a drogas por vía parenteral), la válvula más frecuentemente afecta es la tricúspide, y la in- mensa mayoría de casos es por S. aureus sensible a meticilina. La afectación de cavidades izquierdas es por microorganismos similares a la de los pacientes no ADVP, aunque quizás los ba- cilos gramnegativos son más frecuentes en pacientes adictos. La infección por VIH en este grupo poblacional no tiene un im- pacto significativo sobre la etiologia de la endocarditis. Entre 5 y 15% de pacientes con endocarditis tienen hemocul- tivos negativos. La primera causa de endocarditis con hemocul- tivos negativos es la toma de antibióticos previa a la extracción de estos. El resto, se deben a microorganismos exigentes (Abio- trophia, HACEK, Bartonella henselae, B. quintana, Coxiella bur- netii) (MIR 02, 130). Manifestaciones clínicas Desde el punto de vista clínico, las endocarditis se han clasifi- cado tradicionalmente en agudas, cuyo ejemplo típico es la en- docarditis por S. aureus, en las cuales predomina fiebre alta, sepsis, destrucción valvular precoz sin tratamiento y fenómenos embólicos frecuentes (manchas de Roth retinianas, nódulos de Osler y hemorragias ungueales en astilla) (MIR 07, 133), y en endocarditis subagudas, caracterizadas por cuadros más larva- dos con febrícula, astenia, hiporexia y pérdida de peso, acom- pañada de sintomatología y semiología derivada de la activación persistente del sistema inmune: esplenomegalia, hipocomple- mentemia, glomerulonefritis (microhematuria en el sedimento), elevación de factor reumatoide, y cuyo ejemplo paradigmático es la endocarditis por estreptococos del grupo viridans (S. mitis, sanguis, oralis…). Los enterococos pueden provocar endocardi- tis agudas y subagudas con igual frecuencia. Por su parte, las endocarditis por C.burnetii y Bartonella son muy indolentes. Habrá que pensar siempre en endocarditis por Bartonella, habi- tualmente B.quintana, en endocarditis con hemocultivos nega- tivos en indigentes. En casi 50% de los casos de endocarditis en pacientes ADVP sólo se afecta la válvula tricúspide (la causa es habitualmente S. aureus, que previamente ha colonizado la piel) (MIR). Se pre- senta típicamente como fiebre alta (a veces es la única manifes- tación), aspecto clínico tóxico, dolor torácico pleurítico y esputo purulento (a veces hemoptoico). La RX revela lesiones circulares pequeñas en campos periféricos que pueden cavitarse (MIR 07, 121; MIR 05, 47). Los pacientes no suelen tener historia de val- vulopatía previa (MIR). La afectación tricuspidea suele tener mí- nima repercusión hemodinámica por lo que el pronóstico de estas endocarditis, correctamente tratadas, es bueno. En las endocarditis de válvula protésica, tanto en las formas tem- pranas como tardías, la infección perivalvular es frecuente y suele producir dehiscencia valvular parcial, soplos de regurgita- ción, insuficiencia cardíaca congestiva, o disrupción del sistema de conducción (MIR). La infección perivalvular ocurre en 10-15% de casos sobre vál- vula nativa y 45-60% de casos sobre prótesis valvular. Hay que sospecharla ante la persistencia inexplicada de fiebre a pesar de tratamiento apropiado, aparición de nuevas alteracio- nes de la conducción en el ECG, o pericarditis. Esta complicación es más frecuente en la endocarditis de válvula aórtica. La ecocardiografía transesofágica con Doppler color es la téc- nica de elección para detectar la infección perivalvular (sensibi- lidad 85%). Aunque ocasionalmente algunos casos se resuelven con trata- miento médico, la cirugía está indicada si persiste la fiebre, se desarrollan fístulas, hay deshiscencia o inestabilidad valvular. En algunos casos es necesario implantar marcapasos. Endocarditis por S. aureus La incidencia de endocarditis por S. aureus ha aumentado en los últimos 20 años. Dependiendo de las series, S. aureus es la causa actualmente de 25-35% de todos los casos de endocar- ditis bacteriana. En ausencia de tratamiento antibiótico previo, los hemocultivos son prácticamente siempre positivos. S. aureus es una de las causas más frecuentes de endocarditis sobre válvula protésica (la segunda tras S. epidermidis). Esta in- fección es especialmente fulminante en el postoperatorio tem- prano y se asocia a una alta tasa de mortalidad. En la mayoría de los casos no basta con tratamiento médico y se requiere re- emplazo valvular urgente. El aumento de la frecuencia de endocarditis nosocomial (15- 30% de los casos, dependiendo de las series) refleja en parte el aumento de la utilización de dispositivos intravasculares. La causa más frecuente de esta forma de endocarditis es S. aureus (ver Staphylococcus aureus). Endocarditis por Candida Afecta preferentemente a válvulas previamente dañadas o pro- tésicas. El origen es frecuentemente un catéter endovascular o la contaminación de los utensilios utilizados para la inyección intravenosa de drogas ilegales. Suele haber un intervalo de se- manas o incluso meses desde que se produce la candidemia hasta que se diagnostica la endocarditis. Son características las Globalmente, la causa más frecuente de endocarditis es, en la actualidad, S. aureus (MIR 03, 88). RECUERDA Figura 2. Signos de endocarditis infecciosa.
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    Manual A Mir 16] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com embolias en grandes arterias, como la ilíaca o femoral. La endocarditis por Candida habitualmente recurre a menos que se efectúe recambio valvular (MIR). Se ha utilizado la adminis- tración de fluconazol a largo plazo para prevenir la recurrencia tras el recambio valvular (ver Candidiasis). Otras (Ver HACEK, Coxiella burnetii, Brucella). Diagnóstico Criterios de Duke (MIR 00, 218) Criterios mayores 1. Dos hemocultivos positivos con: • Aislamiento de S.viridans, S.bovis o gérmenes del grupo HACEK, o S. aureus o • Enterococo adquirido en la comunidad y en ausencia de un foco primario, o • Hemocultivos positivos persistentes para gérmenes asocia- dos a E.I. o • Hemocultivo único positivo para Coxiella burnetii o título de Acs IgG de fase I >1:800. 2. Evidencia ecocardiográfica de afección del endocardio: ve- getación oscilante, absceso (MIR 08, 26), dehiscencia parcial o aparición de nueva regurgitación valvular (no es suficiente el cambio o aumento de un soplo preexistente). Criterios menores 1. Cardiopatía predisponente o ADVP. 2. Fiebre ≥38ºC. 3. Fenómenos vasculares: aneurismas micóticos, infartos sép- ticos pulmonares, embolia arterial, hemorragia intracraneal o conjuntival, manchas de Janeway. 4. Fenómenos inmunológicos: nódulos de Osler, manchas de Roth, Glomerulonefritis, FR+. 5. Evidencia microbiológica: hemocultivos positivos que no cumplan criterios mayores, o serología positiva significativa de infección activa por un microorganismo consistente con En- docarditis Infecciosa . Así, el diagnóstico se establece por la presencia de: - 2 criterios mayores o - 1 mayor y 3 menores o - 5 menores. Hemocultivo La extracción de la muestra de sangre es independiente del pico febril, ya que la bacteriemia es continua. Ecocardiografía La ecocardiografía transtorácica es muy específica pero no de- tecta vegetaciones <2 mm, por lo que su sensibilidad no supera el 65% (MIR 06, 130). No es una técnica adecuada para el es- tudio de válvulas protésicas ni para la detección de complica- ciones intracardíacas (infección perivalvular). La ecocardiografía transesofágica es mucho más sensible (>90%) y es la técnica óptima para la endocarditis de válvula protésica y para la detección de infección perivalvular. Tratamiento Tratamiento antimicrobiano Se requiere un efecto bactericida, debe administrarse durante un período prolongado (>4 semanas), se utiliza la vía parente- ral y deben alcanzarse altos niveles séricos que aseguren que, por difusión pasiva, se alcance una concentración efectiva en la zona profunda de las vegetaciones. Sin embargo, la endocarditis por S. aureus sensible a meticili- na, no complicada y limitada a la válvula tricúspide (situación que se ve casi exclusivamente en ADVPs) podría tratarse con tan sólo 2 semanas de cloxacilina y gentamicina (MIR 05, 121). Respecto a la instauración de tratamiento empírico antes de dis- poner de confirmación microbiológica, en general se acepta que no se debe administrar tratamiento antibiótico empírico inicial a pacientes con endocarditis subaguda hemodinámicamente es- tables, sobre todo a los que hubieran recibido tratamiento an- tibiótico en las dos semanas previas (MIR 05,121). Pero los pacientes con endocarditis aguda y/o deterioro hemo- dinámico deben ser tratados de forma empírica inmediatamente después de extraer los 3 hemocultivos iniciales. En las tablas se muestran las pautas de elección según el micro- organismo causal. Fiebre Soplo cardíaco* Escalofríos y sudoración Astenia, anorexia, adelgazamiento Émbolos arteriales Esplenomegalia Insuficiencia cardíaca Manifestaciones neurológicas (principalmente por embolias cerebrales) Petequias Artromialgias Acropaquias (“clubbing”) Manifestaciones periféricas (nódulos de Osler, hemorragias subungueales, lesiones de Janeway, manchas de Roth)** Datos de laboratorio Aumento VSG Anemia Inmunocomplejos circulantes Factor reumatoide Microhematuria Leucocitosis Hipocomplementemia 80-90 80-85 40-75 25-50 20-50 15-50 30-40 20-40 10-40 15-30 10-20 2-15 >90 70-90 65-100 50 30-50 20-30 5-40 CARACTERÍSTICAS FRECUENCIA (%) * El soplo es de nueva aparición o cambiante sólo en 10-40%. ** Son las manifestaciones clásicas, no supurativas, de la endocartitis infecciosa, debidas a depósito de inmunocomplejos. Actualmente son infrecuentes debido al diagnóstico más temprano y al tratamiento antibiótico eficaz. Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de la endocarditis infecciosa. ETIOLOGÍA ANTIBIÓTICOS Estafilococos Meticilina sensibles, válvula nativa Meticilina sensibles, válvula protésica Meticilina resistentes, válvula nativa Meticilina resistentes, válvula protésica Cloxacilina (+gentamicina) Cefazolina (+gentamicina) Vancomicina (en alérgicos) Cloxacilina+gentamicina+rifampicina* Vancomicina + gentamicina + rifampicina (en alérgicos) Vancomicina Vancomicina+gentamicina+rifampicina Estreptococos Sensibles a penicilina, S. bovis Estreptococos con resistencia interme- dia a penicilina Penicilina G (+gentamicina) Ceftriaxona Vancomicina (en alérgicos) Penicilina G + gentamicina Enterococos Penicilina G + gentamicina Ampicilina + gentamicina Vancomicina + gentamicina (en alérgicos) HACEK Ceftriaxona Ampicilina + gentamicina * La rifampicina es esencial en el tratamiento de una endocarditis estafilocócica sobre válvula protésica, ya que destruye los estafilococos adheridos al material extraño. Tabla 2. Tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa (MIR).
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 17] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Tratamiento quirúrgico Pronóstico Son factores de mal pronóstico la edad avanzada, enferme- dades graves concomitantes, retraso en el diagnóstico, válvula protésica, válvula aórtica, ciertos microorganismos: S. aureus (por su agresividad), P. aeruginosa y hongos (por su resistencia al tratamiento antimicrobiano), complicaciones intracardíacas e ictus embólico severo. La causa principal de muerte es la insuficiencia cardíaca (MIR). El pronóstico de la endocarditis sobre válvula nativa por S. au- reus es mejor en ADVPs (sobreviven 85-90%) que en los que no se inyectan droga (sobreviven 55-70%) (MIR). Profilaxis El régimen estándar de profilaxis de endocarditis infecciosa pre- vio a un procedimento en cavidad oral, tracto respiratorio o esó- fago es amoxicilina 2 g v.o. en dosis única 1 h antes de la intervención. En alérgicos a penicilina se puede usar claritromi- cina o clindamicina (MIR). Previo a un procedimiento genitourinario o gastrointestinal, en pacientes de alto riesgo ampicilina (vancomicina en alérgicos) + gentamicina iv o im, 30 m antes y ampicilina 6 h después de la intervención; en pacientes de riesgo moderado amoxicilina 2 g v.o. 1 h antes (vancomicina en alérgicos) (MIR). 2.2.- Infecciones del sistema nervioso - Insuficiencia cardíaca congestiva moderada a severa debida a disfunción valvular - Válvula protésica inestable con dehiscencia parcial - Bacteriemia persistente a pesar de antibioterapia óptima - No disponibilidad de terapia antimicrobiana microbicida efectiva (p.ej. endocarditis fúngica o por Brucella) - Endocarditis de válvula protésica por S. aureus con complicación intracardíaca - Recidiva de endocarditis de válvula protésica tras antibioterapia óptima LA CIRUGÍA ES NECESARIA PARA UN PRONÓSTICO ÓPTIMO LA CIRUGÍA DEBE SER CONSIDERADA PARA UN PRONÓSTICO ÓPTIMO - Extensión perivalvular de la infección - Endocarditis aórtica o mitral por S. aureus con mala respuesta a antibioterapia - Vegetaciones grandes (>10 mm) móviles con riesgo aumentado de embolismo - Fiebre persistente inexplicada (10 días) en un paciente con endocarditis con cultivos negativos - Endocarditis por enterococos con alto grado de resistencia o bacilos gramnegativos, con mala respuesta a antibioterapia o recidiva Tabla 3. Indicaciones de tratamiento quirúrgico en pacientes con endocarditis in- fecciosa. FUERTE EVIDENCIA APOYANDO CIRUGÍA Insuficiencia aórtica aguda con cierre precoz de válvula mitral Absceso del seno de valsalva roto hacia cavidades derechas Rotura hacia saco pericárdico Urgente (mismo día) EVIDENCIA CONFLICTIVA, PERO EN GENERAL ACEPTADA INDICACIÓN PARA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Obstrucción valvular por vegetación Válvula protésica inestable (dehiscencia) Insuficiencia aórtica o mitral aguda con insuficiencia cardíaca (NYHA III-IV) Perforación septal Extensión perivalvular de la infección con o sin nuevos cambios ECG en sistema de conducción Urgente (1-2 días) Embolia importante + vegetación grande (>10 mm) persistente Ausencia de tratamiento antibiótico eficaz Regurgitación paravalvular progresiva en válvula protésica Disfunción valvular + infección persistente tras 7-10 días de tratamiento antimicrobiano Endocarditis por hongos Electiva (lo antes posible) Endocarditis estafilocócica sobre válvula protésica Endocarditis precoz (<2 meses) sobre válvula protésica Endocarditis por hongos (Candida spp.) (MIR) Microorganismo resistente a antibióticos Tabla 4. Indicaciones y cronología de la cirugía en pacientes con endocarditis infecciosa. Odontológicos en general (extracción, amigdalectomía) Respiratorio: Operaciones sobre la mucosa Broncoscopia con broncoscopio rígido Genitourinarios: Dilatación uretral, cirugía prostática o uretral Cistoscopia Nota: en la intubación no está indicado. Tabla 5. Procedimientos en que está indicada profilaxis antibiótica en pacientes con riesgo alto o moderado de endocarditis infecciosa. RIESGO MODERADO RIESGO BAJO (NOINDICADAPROFILAXIS) ALTO RIESGO - Malformaciones congénitas (salvo las de riesgo alto o bajo), p.ej. comunicación interventricular, válvula aórtica bicúspide - Valvulopatía adquirida mitral y/o aórtica - Cardiomiopatía hipertrófica (hipertrofia septal asimétrica) - Prolapso valvular mi- tral con regurgitación valvular y/o valvas engrosadas - Válvulas protésicas - Endocarditis infecciosa previa - Cardiopatía congénita cianótica compleja, otras cardiopatías congénitas complejas tras corrección - Conducto arterioso persistente - Coartación aórtica - Shunts sistémico- pulmonares construidos quirúrgicamente - Comunicación interauricular aislada, tipo ostium secundum (MIR) - Comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterioso persistente (reparadas, sin defecto residual, >6 meses tras cirugía) - Cirugía de revasculari- zación coronaria previa - Prolapso valvular mitral sin regurgitación valvular ni valvas engrosadas - Soplo fisiológico o funcional - Enfermedad de Kawasaki previa o fiebre reumática aguda sin disfunción valvular - Marcapasos o desfibriladores implantados Tabla 6. Lesiones cardíacas preexistentes y riesgo de endocarditis infecciosa (MIR). Lo más importante en este apartado es, sin duda, la meningitis bacteriana. No hay que dejar de lado, sin embargo, las infeccio- nes víricas del SNC, especialmente la encefalitis vírica, y las me- ningitis subagudas (tuberculosa, criptocócica). ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 18] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Meningitis bacteriana aguda Etiología Actualmente, los microorganismos más frecuentes causantes de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad son Strepto- coccus pneumoniae (50%), N. meningitidis (25%), estreptoco- cos de grupo B (15%) y Listeria monocytogenes (10%). H. influenzae es en la actualidad causa de <10% de los casos (MIR). - S. pneumoniae es la causa más frecuente de meningitis en adultos >20 años y niños <2 años (excepto recién nacidos). Son factores predisponentes principalmente la neumonía neu- mocócica. Otros son otitis media o sinusitis neumocócica aguda o crónica, alcoholismo, diabetes, esplenectomía, hipo- gammaglobulinemia, traumatismo craneal con fractura de la base del cráneo y rinolicuorrea (MIR 01F, 102, MIR). - N. meningitidis es la causa más frecuente de meningitis en niños y jóvenes entre 2 y 20 años de edad (MIR 03, 202). El déficit de la vía terminal del complemento se asocia a menin- gitis por meningococo, y puede manifestarse a cualquier edad (MIR 03, 206). - Los estreptococos de grupo B (junto con E. coli K1) se consi- deran la causa más frecuente de meningitis en recién nacidos, pero actualmente han aumentado su frecuencia en personas >50 años, especialmente aquellos con enfermedades subya- centes. - Listeria monocytogenes se ha convertido en una causa cada vez más frecuente de meningitis en neonatos, mujeres emba- razadas, personas >60 años, transplantados, tratamiento con corticoides e inmunocomprometidos de todas las edades (MIR 97F, 01). Se transmite a través de alimentos contaminados (MIR 03, 155; MIR 02, 129; MIR 01, 99; MIR 98F, 162). - Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa- son causa importante de meningitis tras procedimientos invasivos neuro- quirúrgicos, especialmente derivaciones en hidrocefalia o re- servorios para quimioterapia intratecal. Los bacilos entéricos gram negativos también pueden causar meningitis tras proce- dimientos neuroquirúrgicos, especialmente craneotomía. Clínica La tríada clásica de la meningitis es fiebre, cefalea y rigidez de nuca, que aparece en >90% de los pacientes. Hay alteración del nivel de conciencia en >75% y son frecuentes también náu- seas, vómitos y fotofobia. Hay convulsiones en 20-40% de los pacientes. La presión intracraneal está elevada (>180 mmH2O en más del 90% y >400 mmH2O en el 20%). Puede manifestarse por dis- minución del nivel de conciencia, papiledema, pupilas dilatadas poco reactivas, parálisis del VI par, postura de descerebración y reflejo de Cushing (bradicardia, hipertensión y respiración irre- gular). En casos severos puede producirse herniación cerebral. El dato clínico más importante para orientar la etiología es el rash de la meningococcemia, que comienza como un exantema maculopapular difuso simulando un exantema vírico y rápida- mente se convierte en petequial. Las lesiones cutáneas, si están presentes, deben biopsiarse porque contienen microorganis- mos, y el diagnóstico puede confirmarse mediante Gram y cul- tivo del material de biopsia cutánea. Diagnóstico A todos los pacientes que han tenido recientemente un trau- matismo craneal, están inmunodeprimidos, padecen algún tipo de cancer o un tumor cerebral, o tienen focalidad neurológica, papiledema o depresión del nivel de conciencia, se les debe re- alizar TC o RM cerebral previa a la punción lumbar (PL). En estos casos, la terapia antimicrobiana empírica debe iniciarse antes de realizar las pruebas de neuroimagen y la PL. En un paciente inmunocompetente sin historia conocida de traumatismo craneal reciente, nivel normal de conciencia, sin papiledema ni focalidad neurológica, es seguro realizar punción lumbar sin estudios previos de neuroimagen. Características del LCR (MIR 01F, 69) Pleocitosis con 10-10000 células/µL (>100 en 90% de casos), predominio de polimorfonucleares neutrófilos. Glucosa <40 mg/dL con cociente glucosa LCR/glucosa suero <0,4. Aumento de proteínas >45 mg/dL. Aumento presión de salida >180 mmH2O. Cultivo + en >80%; tinción de Gram demuestra bacterias en >60%. Recordemos que el LCR en meningitis/encefalitis víricas se carac- teriza por pleocitosis linfocitaria y glucosa normal. Un cociente de glucosa LCR/suero <0,4 es altamente sugestivo de meningitis bacteriana, pero puede verse también en otras situacio- nes, como meningitis fúngica, tuberculosa o carcinomatosa. Tema muy importante. Hay que estudiarlo “al completo”, con especial atención a la etiología, clínica, diagnóstico y trata- miento empírico según el microorganismo más probable en cada situación clínica. Se complementa con el estudio del capí- tulo dedicado al meningococo, sin olvidar los otros patógenos específicos. ENFOQUE MIR La causa más frecuente en general de meningitis es el neumococo, por delante del meningococo. H. influenzae era una causa importante en niños pequeños, pero gracias a la vacunación obligatoria ha disminuido mucho. RECUERDA Tabla 7. Etiología de las Meningitis Bacterianas Agudas (MBA). Recién nacidos <2 años (salvo recién nacidos) 2-20 años > 20 años Fracturas de base de cráneo PostNeuroQX- TCE Alcohólicos, recién nacidos, inmunodeprimidos, ancianos … Inmunodeprimidos 1º: S. agalactiae 2º: E. coli serotipo K1 S. pneumoniae Neisseria meningitidis S. pneumoniae S. pneumoniae S. aureus, P. aeruginosa Listeria monocytogenes Pseudomonas aeruginosa Figura 3. Punción lumbar. Espacio epidural Duramadre Espacio subaracnoideo
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 19] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Otras pruebas microbiológicas, aparte del Gram y cultivo del LCR son las siguientes: Pruebas de aglutinación con látex para detección de antíge- nos de S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b, es- treptococos de grupo B y E. coli K1: altamente específicas pero menos sensibles. Prueba del lisado de amebocitos de Limulus: detecta endo- toxina y es una prueba muy sensible para diagnosticar una me- ningitis por bacterias gramnegativas. PCR en LCR: no ha demostrado ser hasta el momento actual una técnica útil en el diagnóstico de la meningitis bacteriana, recordemos que esta es una prueba esencial en las infecciones víricas (meningitis, encefalitis) del SNC. Pruebas de neuroimagen: su principal utilidad es descartar una lesión masa intracraneal previo a la PL. Tratamiento La meningitis bacteriana es una verdadera urgencia médica, y el tratamiento debe iniciarse lo antes posible, en la primera hora desde la llegada del paciente al hospital. Por ello el tratamiento se inicia antes de conocer los resultados del Gram y cultivo del LCR (MIR 00, 2; MIR 98, 45). Teniendo en cuenta la etiología más frecuente en los distintos grupos de edad y de riesgo, la terapia empírica de un paciente con sospecha de meningitis bacteriana se muestra en la tabla si- guiente (MIR 99F, 00, 03) (MIR 00F, 112; MIR 99, 65; MIR 98F, 157): Cefotaxima o ceftriaxona son activas frente a S. pneumoniae sensible a β-lactámicos, estreptococos de grupo B, H. influenzae y N. meningitidis. El aumento de la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resis- tentes a β-lactámicos justifica la adición de vancomicina. La ampicilina se utiliza para cubrir Listeria monocytogenes en pacientes de <3 meses, >55 años, o de cualquier edad en caso de inmunodeficiencia celular o enfermedad crónica (MIR 04, 258, MIR 01, 62). Debe utilizarse ceftazidima en vez de cefotaxima o ceftriaxona en pacientes neuroquirúrgicos y en neutropénicos, ya que la cef- tazidima es la única cefalosporina con actividad adecuada en una infección del SNC por P. aeruginosa. La duración del tratamiento es de 2-3 semanas. Glucocorticoides El tratamiento adyuvante con dexametasona es eficaz en las me- ningitis bacterianas (reduce las secuelas) pero debe adminis- trarse de forma óptima 20 minutos antes de la primera dosis de antibiótico, o al menos junto con ella. No es eficaz si se inicia >6 horas tras comienzo de la antibioterapia. La dexametasona dis- minuye la penetración de la vancomicina en el LCR, dato a tener en cuenta en el tratamiento de una meningitis neumocócica. Pronóstico La mortalidad es 3-7% en la meningitis por H. influenzae, N. me- ningitidis y estreptococos de grupo B; 15% en la debida a L. mo- nocytogenes; y 20% en la neumocócica. En aproximadamente el 25% de los supervivientes hay secuelas moderadas o severas. Patógenos específicos - Neisseria meningitidis - Streptococcus pneumoniae - Haemophilus influenzae - Listeria monocytogenes - Escherichia coli - Streptococcus agalactiae (Ver tema correspondiente). Meningitis subaguda Manifestaciones clínicas Los pacientes tienen un cuadro de cefalea persistente, rigidez de nuca, fiebre de bajo grado y somnolencia de varios días a varias semanas de evolución. Etiología Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, otros hongos (H. capsulatum, C. immitis) y Treponema pallidum. Meningitis tuberculosas La tuberculosis del SNC supone 5% de los casos de tuberculosis extrapulmonar. Es más frecuente en niños pequeños, pero tam- bién ocurre en adultos, especialmente en VIH+. Se debe a siem- bra hematógena en el curso de enfermedad primaria o postprimaria. Puede presentarse de forma aguda, pero típicamente evolucio- na a lo largo de 1-2 semanas, un curso más prolongado com- parado con las meningitis bacterianas. Es frecuente la afectación de pares craneales (oculares) y la hidrocefalia. La combinación de cefalea persistente, rigidez de nuca, astenia, sudoración nocturna y fiebre con pleocitosis linfocitaria y glu- cosa ligeramente disminuida en el LCR es altamente sugestiva de meningitis tuberculosa (MIR 06,132; MIR 01F, 96; MIR 99,102; MIR 97F,113). ↑ Linfocitos ↓ Glucosa ↑ PMN ↓ Glucosa ↑ Linfocitos Glucosa N Behçet TBC Hongos Listeria (¡¡más frecuentes PMN a pesar del nombre!!) Leptospira Algunos virus Bacteriana aguda Viral o TBC en fase precoz Carcinomatosis meníngea Sarcoidosis meníngea Viral Lyme Parasitos (toxo, triquinosis, cisticerc.) Inf. parameningeas (otitis, mastoiditis) Enferm. desmielin. LCR Tabla 8. LCR en las meningitis (MIR 06, 134). <3 meses de edad >3 meses, <55 años, inmunocompetentes >55 años o adultos de cualquier edad alcohólicos o con enfermedades debilitantes Meningitis nosocomial, postraumática o post-neurocirugía, neutropénicos o inmunodeficiencia celular INDICACIÓN Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona Cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina Ampicilina + ceftazidima + vancomicina ANTIBIÓTICOS Tabla 9. Antibióticos utilizados en el tratamiento empírico de la meningitis bac- teriana (MIR 07, 128). Meningitis por BGN o mayor de 55 años o inmunocomprometido hay que añadir ampicilina al tratamiento empírico. RECUERDA Ante la sospecha de meningitis bacteriana, lo primero tratamiento antibiótico empírico. Después, el TC y la PL. RECUERDA
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    Manual A Mir 20] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com LCR Presión de salida aumentada. Pleocitosis linfocitaria (10-500 células/µL). Proteínas elevadas (100-500 mg/dL). Glucosa disminuida (20-40 mg/dL). La baciloscopia en LCR es positiva sólo en el 20%, pero el cul- tivo es positivo hasta en el 80% de los casos. En la meningitis tuberculosa, el tratamiento adyuvante (junto con el tratamiento antituberculoso estándar) con glucocorticoi- des aumenta la supervivencia y disminuye la frecuencia de se- cuelas neurológicas (MIR 06, 132) (ver Tuberculosis). Meningitis por Cryptococcus neoformans El factor predisponente más frecuente en todo el mundo para padecer criptococosis es el SIDA, con recuento de CD4 <200/ µL. Cryptococcus neoformans es la causa más frecuente de me- ningitis en pacientes con SIDA, ocurre generalmente con CD4 <100 /µL. C. neoformans se encuentra en heces de paloma y en el limo al- rededor de árboles Eucalyptus. La infección por Cryptococcus se piensa que se adquiere por inhalación. La infección pulmonar tiende a la resolución espontánea y muchas veces es asintomá- tica. La criptococosis en los pacientes con SIDA destaca por la re- lativa escasez de síntomas y signos, incluso en enfermedad severa. En un 10% aparecen lesiones cutáneas del tipo molusco contagioso. Los niveles de glucosa en LCR están reducidos en la mitad de los casos, las proteínas están generalmente elevadas y habitual- mente se encuentra pleocitosis linfocitaria. Estas anomalías son menos pronunciadas en pacientes con SIDA, pero la tinción con tinta china y el test para detección de antígeno son más fre- cuentemente positivos. Aproximadamente 90% de los pacien- tes con meningoencefalitis criptocócica, y casi todos los pacientes con SIDA, tienen antígeno capsular detectable en LCR o suero por aglutinación con látex o ELISA. El tratamiento es anfotericina B durante un mínimo de 2 sema- nas, seguido por fluconazol de forma indefinida. No se reco- mienda la profilaxis primaria (ver Cryptococcus neoformans y SIDA). Meningitis vírica aguda Etiología Enterovirus Los enterovirus son la causa del 75-90% de los casos de menin- gitis aséptica en la mayoría de las series y de hasta el 90% de los casos en niños y adultos jóvenes (MIR). Debe pensarse en pri- mer lugar en enterovirus ante una meningitis vírica, especial- mente si ocurre en un niño <15 años, en los meses de verano (ver Enterovirus). Virus Herpes Simple Casi todos los casos de meningitis por VHS se deben al VHS-2, aunque raros casos debidos a VHS-1 han sido comunicados. La meningitis por VHS-2 ocurre en un 25% de mujeres y 11% de varones coincidiendo con un primer episodio de herpes ge- nital. De ellos, el 20% continuarán teniendo ataques recurrentes de meningitis. En algunas series, el VHS-2 ha sido la causa más importante de meningitis aséptica en adultos, especialmente en mujeres, y glo- balmente es probablemente la segunda causa, sólo superado por los enterovirus. La mayoría de los casos de meningitis linfocitaria recurrente be- nigna, incluyendo los casos previamente diagnosticados como “meningitis de Mollaret” (MIR 02, 128), parecen deberse al VHS. Puede que no existan lesiones genitales, y la mayoría de los pacientes no refieren historia de herpes genital. La PCR es posi- tiva en LCR durante los ataques, pero no durante los intervalos asintomáticos. Virus Varicela-Zóster Debe sospecharse VVZ en un paciente con meningitis coinci- dente con varicela o herpes zóster, aunque en algunas series hasta el 40% de los casos ocurrieron en ausencia de lesiones cutáneas. Además de meningitis, el VVZ también puede producir encefa- litis y ataxia cerebelosa aguda (esta última ocurre especialmente en niños). Virus de Epstein-Barr El VEB puede causar meningitis, con o sin síntomas concomi- tantes de mononucleosis infecciosa. VIH La meningitis aséptica es una manifestación frecuente de la pri- moinfección por VIH (5-10% de los casos). La serología puede ser negativa pero se puede confirmar por PCR o detección de p24. Las parálisis de nervios craneales (especialmente V, VII y VIII) son más frecuentes en la meningitis por VIH que en las de- bidas a otros virus. Parotiditis Rara desde la generalización de la vacunación. Sólo en 50% de los casos hay parotiditis asociada. Confiere inmunidad de por vida. La meningitis por enterovirus es más frecuente en verano y otoño, las meningitis debidas a otros virus, incluyendo el de la parotiditis, son más frecuentes en invierno y primavera. Diagnóstico Características del LCR (MIR 98, 46) Pleocitosis linfocitaria (25-500 células/µL). Proteínas normales o ligeramente elevadas (20-80 mg/dL). Glucosa normal. Presión de salida normal o ligeramente elevada (100-350 mmH2O). Rara vez pueden predominar los PMN en las primeras 48 h, es- pecialmente en Echovirus 9, algunos arbovirus, y el virus de la parotiditis. La glucosa es típicamente normal en las meningitis víricas, pero puede estar disminuida en 10-30% de casos, debidos a paroti- ditis o Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria. PCR en LCR La PCR se ha convertido en la prueba diagnóstica más impor- tante en las infecciones víricas del SNC (prueba de elección para enterovirus, VHS, CMV, EBV y VVZ). Serología Sigue siendo importante en el diagnóstico de algunos arbovirus, pero ha sido superada por la PCR en la mayoría de casos. Diagnóstico diferencial Es importante excluir causas no víricas que producen un sín- drome meníngeo, principalmente meningitis bacteriana. Hay que considerar también infecciones parameníngeas, meningitis fúngica, tuberculosa, parasitaria o sifilítica, carcinomatosis me- níngea y meningitis secundaria enfermedades inflamatorias no infecciosas (sarcoidosis, enfermedad de Behçet, síndromes uve- omeningíticos). Tratamiento En general, el tratamiento es sintomático y no requiere hospi- talización. El aciclovir oral o iv puede ser beneficioso en pacientes con me- ningitis causadas por VHS-1 o VHS-2 y en casos severos por VEB o VVZ, aunque carecemos de datos sobre su verdadera eficacia. Los pacientes con meningitis por VIH deben recibir tratamiento antirretroviral. El pleconaril, administrado por vía oral, es un nuevo fármaco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demostrado cierta eficacia en infecciones severas por enterovirus.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 21] SÍNDROMES CLÍNICOS [ Pronóstico En adultos, el pronóstico de las meningitis víricas es excelente, la norma es la recuperación total. En los lactantes y neonatos (<1 año) el pronóstico es más incierto y se han comunicado se- cuelas en algunos estudios. Encefalitis vírica Etiología Los virus más importantes como causa de encefalitis esporádi- ca en adultos inmunocompetentes son VHS-1, VVZ y, menos frecuentemente, enterovirus (ver VHS y enterovirus). Manifestaciones clínicas Además de fiebre y signos meníngeos, la afectación del parén- quima cerebral produce confusión, alteraciones del comporta- miento y del nivel de conciencia y, con frecuencia, síntomas y signos de focalidad neurológica, convulsiones… Debe sospecharse encefalitis por VHS cuando existan manifes- taciones clínicas que sugieran la afectación de las regiones fron- totemporales inferomediales del cerebro, incluyendo alucinaciones olfatorias o gustativas, anosmia, alteraciones de la personalidad o del comportamiento anormales o llamativas, y alteraciones de la memoria. Diagnóstico Características del LCR En las encefalitis víricas el patrón de anomalías del LCR es indis- tinguible del de las meningitis víricas. Es raro que las células superen los 500/µL. Hasta en el 20% de los pacientes pueden encontrarse eritrocitos (>500/µL) en una punción no traumática. PCR en LCR Como dijimos en las meningitis víricas, la PCR es la prueba diag- nóstica de elección en las infecciones víricas del SNC. Estudios recientes en encefalitis por VHS indican que la sensibilidad (98%) y la especificidad (94%) de la PCR en LCR iguala o supera a la biopsia cerebral. Estudios de neuroimagen, EEG El hallazgo de alteraciones focales con RM (TC es menos sensi- ble) en un paciente con encefalitis sugiere encefalitis herpética. Cerca del 90% tiene anomalías en el lóbulo temporal. Dos ter- cios de los pacientes tiene alteraciones electroencefalográficas típicas (complejos periódicos en lóbulos temporales) (MIR). Biopsia cerebral Previamente considerada la prueba de elección para confirmar la etiología de una encefalitis, actualmente se reserva para los casos en que la PCR del LCR no da un diagnóstico específico. Tratamiento El aciclovir (10 mg/kg/8 h IV durante al menos 14 días) es eficaz en la encefalitis herpética y debe instaurarse empíricamente en todo paciente con sospecha de encefalitis vírica en espera de los estudios virológicos de confirmación. Pronóstico Es variable dependiendo de la etiología. En la encefalitis herpé- tica, a pesar del tratamiento con aciclovir, la mortalidad roza el 20%, y más del 50% de los que sobreviven sufren secuelas mo- deradas o severas (MIR 05, 122). Encefalitis crónica En esta categoría se engloban: 1. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, causada por el virus JC (Papovaviridae), que ocurre exclusivamente en pa- cientes severamente inmunodeprimidos, principalmente con SIDA. 2. Panencefalitis esclerosante subaguda, causada por el virus del sarampión. 3. Panencefalitis progresiva de la rubéola congénita, tras- torno extremadamente raro clínicamente indistinguible de la panencefalitis esclerosante subaguda. Absceso cerebral Etiopatogenia Los abscesos cerebrales se originan fundamentalmente por uno de los 3 mecanismos que a continuación se describen: - Por extensión directa por contigüidad: hasta un tercio de los abscesos cerebrales se asocian a otitis media y/o mastoidi- tis, suelen ser únicos y se localizan en lóbulo temporal o cere- belo. Aproximadamente un 10% suceden como complicación de sinusitis paranasales, sobre todo en pacientes jóvenes, y se localizan,obviamente,en el lóbulo frontal. Un porcentaje alto de los abscesos antes considerados criptogenéticos parece que podrían explicarse por contigüidad a partir de infecciones den- tarias; se localizan fundamentalmente en el lóbulo frontal. - En otros casos, los abscesos aparecen por diseminación he- matógena a partir de otros territorios. Suponen aproximada- mente una cuarta parte del total y tienden a ser múltiples y con mayor frecuencia se distribuyen por territorios dependien- tes de la arteria cerebral media, aunque pueden aparecer vir- tualmente en cualquier lugar. Pueden aparecer en relación con patología pleuropulmonar como empiemas, abscesos pulmo- nares y fístulas arteriovenosas, o cardiológica como cardiopa- tías congénitas cianosantes. Es poco frecuente que sucedan en al contexto de endocarditis. Pueden aparecer virtualmente en el contexto de cualquier infección que curse con bacterie- mia (pielonefritis,…). - Tras traumatismo craneoencefálico abierto o Neuroci- rugía. En la etiología de los abscesos cerebrales los anaerobios juegan un papel muy relevante; si se usasen técnicas microbiológicas correctas podrían recuperarse desde casi un 85% de abscesos. En función del mecanismo patogénico la etiología tiene particu- laridades propias; así, en el caso de abscesos en relación con in- fecciones pulmonares, son frecuentes estreptococos y estafilococos. En el caso de abscesos tras diseminación hemató- gena procedente de foco urinario, Enterobacterias y Pseudomo- nas aeruginosa; en el caso de TCE abierto o tras neurocirugía, siempre hay que esperar la posibilidad de que S. aureus o Pseu- domonas aeruginosa estén implicados como causantes. La causa más frecuente de: - meningitis aguda: enterovirus - encefalitis aguda: VHS-1 RECUERDA Figura 4. Absceso cerebral.
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    Manual A Mir 22] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Clínica - Cefalea (>75%). - Déficit focal: hemiparesia, afasia, defectos campo visual (>60%). - Fiebre (<50%). - Convulsiones (15-35%). Diagnóstico El diagnóstico microbiológico del absceso cerebral se basa en la punción aspiración estereotáxica (también terapéutica). En la TC se observa un área focal hipodensa rodeada por un anillo que capta contraste. La RM se considera superior a la TC. La PL no está indicada, no aporta nada y hay riesgo de hernia- ción. Tratamiento Aparte del drenaje diagnóstico-terapéutico, se administra anti- bioterapia. El tratamiento empírico de un absceso cerebral adquirido en la comunidad en un paciente inmunocompetente incluye una ce- falosporina de 3º generación (cefotaxima o ceftriaxona) y metro- nidazol. En pacientes con traumatismo craneal penetrante o neurociru- gía reciente, el tratamiento del absceso cerebral debe incluir cef- tazidima (o meropenem) por la posibilidad de Pseudomonas y vancomicina para cubrir estafilococos. Los glucocorticoides no deben administrarse rutinariamente a los pacientes con absceso cerebral. Se reservan para aquellos casos con edema circundante sustancial y efecto masa y hay que procurar reducir rápidamente la dosis, ya que retrasan la forma- ción de la cápsula (MIR 97F, 70). Otras infecciones del SNC Neurocisticercosis Lesiones focales causadas por las larvas (cisticercos) de Tenia so- lium. Empiema subdural Colección purulenta situada entre la duramadre y la aracnoides. Suele ser secundaria a sinusitis. Absceso epidural La colección purulenta se situa entre el hueso craneal (tabla in- terna) y la duramadre. Suele ser secundario a craneotomía o fractura craneal. También puede deberse a sinusitis, otitis media o mastoiditis. Tromboflebitis supurativa Es una trombosis venosa séptica de las venas y senos corticales. Puede ocurrir como complicación de una meningitis bacteriana, empiema subdural o infecciones de la cara, sinusitis, otitis o mastoiditis. 2.3.- Infecciones respiratorias Neumonía Vías de entrada - Con diferencia, la vía de entrada más frecuente en la neu- monía bacteriana es la microaspiración de las secreciones oro- faríngeas colonizadas por microorganismos patógenos (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) (MIR 98F, 115). - La vía hematógena ocurre en las neumonías en el contexto de endocarditis e infecciones de catéteres endovenosos, ADVPs (S. aureus) e infecciones del tracto urinario (E. coli). - La aerosolización es la vía de entrada a los pulmones para M. tuberculosis, Legionella, Coxiella burnetii y muchos virus respiratorios (MIR 01, 91). Neumonía adquirida en la comunidad Etiología Independientemente del perfil del paciente (sano, inmunode- primido, anciano,…) el agente etiológico más frecuentemente aislado es Streptococcus pneumoniae. La única excepción a esto podría ser la franja de edad entre los 5 y 18 años, donde Myco- plasma pneumoniae parece ser ligeramente más prevalente y en menores de 6 meses, donde parece serlo C. trachomatis y el VRS. De igual manera, independientemente del perfil del pa- ciente, hay otra serie de microorganismos que son etiología fre- cuente de las NAC como Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, C.pneumoniae,… En función de las características propias del paciente y de su en- torno epidemiológico, debemos pensar en determinados agen- tes etiológicos aparte de los citados: - En niños de 5 a 18 años y en gente que vive en un régimen cerrado en un espacio pequeño (militares, campamentos…) pensar siempre en M.pneumoniae y Adenovirus ante la apari- ción de un acúmulo de casos. - En ancianos, diabéticos, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento frecuentemente con ciclos de esteroides y antibioterapia durante las reagudizaciones, pensar siempre en Enterobacterias, Pseudomonas y S. aureus como posibles agentes etiológicos. - Habrá que pensar en C. psitacci en pacientes con una NAC que hayan tenido contacto con loros. - Habrá que pensar en C.burnetii cuando se asocie cierto grado de hipertransaminasemia y exista contacto con ganado (si bien en más de un 50% de casos este no se da y se diagnostican en medios urbanos). Figura 5. RM de absceso cerebral. La causa más frecuente de absceso cerebral en pacientes con SIDA es el Toxoplasma. RECUERDA La PL está contraindicada en el absceso cerebral. RECUERDA El tema estrella dentro de este apartado es el dedicado a las neumonías. Hay que estudiarlo “al completo”, complementán- dolo con los capítulos de patógenos específicos, especialmente neumococo y Legionella. ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 23] SÍNDROMES CLÍNICOS [ - En acúmulos de casos en hoteles, balnearios, edificios…pen- sar siempre en Legionella pneumophila. Clínica y pronóstico Clásicamente se han clasificado las neumonías en su presenta- ción clínica como “típicas”, refiriéndose a aquellas que se pre- sentaban como cuadro agudo recortado con fiebre, dolor pleurítico, tos productiva purulenta, infiltrado segmentario o lobar alveolar y disnea, cuyo ejemplo arquetípico sería la neumo- nía neumocócica frente a las “atípicas”, en las que no se daba una clínica tan florida como la descrita, predominando infiltra- dos pulmonares intersticiales, tos seca, cuadros más subagudo y cuyo ejemplo prototípico sería la neumonía por Mycoplasma. En la realidad, la mayoría de bacterias, por ejemplo Legionella pneumophila, pueden dar cuadros clasificables en uno u otro grupo. El signo clínico aislado más útil para valorar la severidad de una neumonía es una frecuencia respiratoria >30/min en una per- sona sin enfermedad pulmonar subyacente. La tasa de mortalidad es más alta en la neumonía por P. aeru- ginosa (>50%), seguida por Klebsiella, E. coli, S. aureus y Aci- netobacter (30-35%). La mortalidad en la legionelosis adquirida en la comunidad en pacientes inmunocompetentes con tratamiento antibiótico apropiado y precoz oscila entre 0 y 11%. Sin tratamiento, la cifra puede alcanzar el 31%. En pacientes inmunodeprimidos sin tratamiento precoz adecuado la mortalidad alcanza el 80%. Diagnóstico RX tórax El patrón típico de neumonía lobar, con broncograma aéreo su- giere S. pneumoniae, aunque en muchos casos no se observa. Infiltrados tenues intersticiales bilaterales (neumonía atípica) son característicos de Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, Coxie- lla, etc. Ocasionalmente, la RX de tórax da otras pistas sobre la etiolo- gía de la neumonía, por ejemplo, una lesión cavitada en lóbu- lo superior sugiere tuberculosis, la presencia de neumatoceles sugiere S. aureus, el abombamiento de cisuras se considera tí- pico de Klebsiella, un nivel hidroaéreo sugiere absceso pul- monar. En un paciente inmunocomprometido, el signo de la media luna (crescent) sugiere aspergillosis. Pruebas de laboratorio Gasometría arterial, para valorar la severidad de la neumonía (MIR 99, 107). Diagnóstico microbiológico - Hemocultivo (es una prueba poco rentable porque las NAC no cursan habitualmente con bacteriemia, pero deben ex- traerse siempre al ser una técnica barata, muy poco agresiva, y que potencialmente puede ser de gran importancia diagnós- tica. La neumonía neumocócica es bacteriémica en menos de un 20% de casos, pero la presencia de esta empeora el pro- nóstico del paciente). - Edad>65 años - Taquicardia (>140/min) - Taquipnea (>30/min) - Presión arterial sistólica <90 mmHg - Enfermedad subyacente (renal, cardíaca o pulmonar, diabetes, neoplasia,inmunodepresión, VIH) - Presencia de otros criterios de gravedad - Complicaciones supurativas: empiema, artritis, meningitis, endocarditis - Fracaso del tratamiento ambulatorio a las 48-72 h - Imposibilidad de tratamiento oral CLÍNICOS ANALÍTICOS - Leucopenia (<5000 leucos) - Insuficiencia respiratoria (pO2 <60 mmHg) ETIOLÓGICOS - Sospecha de S. aureus, anaerobios o bacilos gramnegativos (posibilidad de cavitación y complicaciones locales) Tabla 10. Criterios de gravedad que aconsejan ingreso hospitalario en un pa- ciente con neumonía extrahospitalaria. Figura 6. Neumonía lobar. Figura 7. Neumonía por Legionella. Figura 8. Neumonía por virus parainfluenzae.
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    Manual A Mir 24] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com - Gram y cultivo de esputo. - Detección de antígenos en orina: • La prueba diagnóstica más utilizada actualmente para Le- gionella es la detección de antígeno en orina, que sólo es po- sitiva para el serogrupo 1 de L. pneumophila. • La detección de antígeno de S. pneumoniae en orina por ELISA tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 97-100% en pacientes con neumonía neumocócica bacte- riémica. - Serología: los siguientes agentes etiológicos de neumonía son frecuentemente diagnosticados por serología: M. pneu- moniae, C. pneumoniae, Chlamydia psittaci, Legionella, C. burnetii, adenovirus, virus parainfluenza e influenza A. Tratamiento (MIR 02, 134; MIR 01F, 28; MIR 97F, 107) En la mayoría de ocasiones, el tratamiento de una NAC se rea- liza de forma empírica (a posteriori, si tenemos confirmación etiológica a partir de esputos, antigenuria, hemocultivos o muestras obtenidas por BAL, se hará tratamiento dirigido para una etiología concreta). Cualquier tratamiento establecido em- píricamente frente a una NAC debe ser potencialmente activo frente a S. pneumoniae. Los antibióticos habitualmente emple- ados en este sentido son: - Betalactámicos (amoxicilina, ceftriaxona…). El problema es la resistencia creciente a ellos por parte de S.pneumoiae (ver S. pneumoniae). - Macrólidos; idéntica consideración que con betalactámicos en el tema de las resistencias. - Quinolonas de actividad potenciada frente a S. pneumoniae (Levo, Moxi y Gatifloxacino). Apenas hay resistencias descritas por parte de S. pneumoniae. - Cetólidos: la telitromicina es activa sistemáticamente frente a S. pneumoniae, aún no se han descrito resistencias. - Vancomicina, bastante menos empleada con este propósito. C. burnetii, L. pneumophila, C. psitacci y M. pneumoniae son sistemáticamente resistentes a betalactámicos por lo que ante una NAC con mala evolución en monoterapia con ellos hay que considerarlos como posibles agentes etiológicos. Los macrólidos son activos frente a todos estos agentes etiológicos por lo que pueden usarse en monoterapia en NAC sin criterios de ingreso, aunque la posibilidad de resistencia a macrólidos del neumo- coco siempre genere inquietud. Las quinolonas citadas y la teli- tromicina son activas sin que apenas se hayan descrito resistencias frente a estas bacterias así como frente al neumo- coco, por lo que son buenas opciones en monoterapia para una NAC sin criterios de ingreso. En el tratamiento empírico de una NAC con criterios de ingreso, las pautas recomiendan la asociación de estos 4 fármacos en te- rapia combinada: Ceftriaxona más macrólido (MIR 08, 126), Ceftriaxona más quinolona,… Por último en el tratamiento empírico de una NAC en pacientes con patología o circunstancias epidemiológicas de base que hagan sospechar etiología concreta, deberá atacarse esta posi- bilidad específicamente: el ejemplo más relevante es el de los pacientes con EPOC/neumopatía estructural que reciben habi- tualmente esteroides y antibioterapia; en ellos, P. aeruginosa es frecuente y debe pensarse en ella a la hora de plantear un tra- tamiento empírico. Complicaciones Aproximadamente 40% de pacientes hospitalizados por neu- monía comunitaria presentan derrame pleural demostrable por técnicas de imagen. Si el tamaño es >1 cm debe hacerse pun- ción, y si el líquido obtenido tiene pH <7, glucosa <2.2 mmol/L y LDH >1000 U, y es positivo el Gram o cultivo, debe ser dre- nado (MIR). El empiema es la complicación más frecuente de la neumonía neumocócica, ocurre en 2% de los casos. La persistencia de fie- bre (incluso de bajo grado) y leucocitosis tras 4-5 días de trata- miento antibiótico apropiado en una neumonía neumocócica sugiere empiema (MIR 05, 126). Neumonía adquirida en el hospital Es la 2ª infección nosocomial más frecuente (30%), tras la infec- ción urinaria, pero la de mayor morbilidad y mortalidad (30- 70%). Es especialmente frecuente en pacientes ingresados en UCI sometidos a ventilación mecánica (ver Infecciones Noso- comiales). Etiología Los patógenos más frecuentes en las neumonías nosocomiales son, por este orden, S. aureus y bacilos gramnegativos (P. aeru- ginosa, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae y Acinetobac- ter) (MIR 99, 108). En los pacientes ingresados en sala sin factores de riesgo para patógenos específicos, los microorganismos más frecuentes como causa de neumonía nosocomial son S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus y bacilos entéricos gram- (E. coli, Klebsiella, Proteus y Serratia marcescens). Legionella es responsable del 10-50% de neumonías nosoco- miales si el sistema de agua del hospital está colonizado por la bacteria. Debe sospecharse Legionella como causa de una neu- monía si el paciente ha estado hospitalizado en los días previos. Patógenos específicos - Streptococcus pneumoniae. - Legionella pneumophila. - Haemophilus influenzae. - Staphylococcus aureus. - Bacilos gramnegativos. - Mycoplasma pneumoniae. - Chlamydia pneumoniae. - Chlamydia psittaci. Absceso pulmonar La mayoría de los abscesos pulmonares secundarios a aspira- ción se deben a una combinación de bacterias aerobias y anae- robias (MIR 00, 7), con una media de 6-7 especies identificadas en cada caso individual. La presentación clínica es habitualmente insidiosa, con pérdida de peso, quebrantamiento general, sudoración nocturna, fie- bre y tos productiva. Es típica una intensa halitosis, y hay acro- paquias en el 10% de casos. El tratamiento antibiótico (debe cubrir anaerobios, p.ej. con me- tronidazol (MIR 98F, 120; MIR 97, 14), clindamicina) de un abs- ceso pulmonar requiere duración prolongada (6-8 semanas). No La falta de mejoría de una neumonía comunitaria obliga a descartar un foco piógeno sin drenar o metastásico (empiema, absceso encefálico, endocarditis, absceso esplénico u osteomielitis). RECUERDA Bacteroides fragilis Bacteroides gracilis Prevotella intermedia Prevotella denticola Prevotella melaninogenicus Prevotella oralis Fusobacterium nucleatum Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus magnus ANAEROBIAS Streptococcus milleri S. aureus S. pneumoniae H. influenzae P. aeruginosa E. coli Klebsiella pneumoniae AEROBIAS Tabla 11. Bacterias implicadas en abscesos pulmonares.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 25] SÍNDROMES CLÍNICOS [ es recomendable, pudiendo usar clindamicina, el uso de metro- nidazol, puesto que pese a que es igualmente activo frente a anaerobios, muestra menor actividad frente a los estreptococos microaerófilos presentes en cavidad oral e implicados habitual- mente en la patogenia de los abscesos pulmonares. El trata- miento médico falla en un 10% de casos. Entonces hay que considerar drenaje percutáneo o lobectomía. 2.4.- Infecciones abdominales y del tracto digestivo Infecciones intraabdominales Abscesos intraperitoneales Se forman en la evolución de una peritonitis secundaria, la etio- logía es la misma, destacando Bacteroides fragilis. El diagnóstico se basa en técnicas de imagen, ecografía (espe- cialmente útil en cuadrante superior derecho) y TC (más sensible). El tratamiento consiste en antibioterapia y drenaje percutáneo del absceso. Si no se resuelve, cirugía. Abscesos viscerales Abscesos hepáticos El hígado es la localización más frecuente de los abscesos in- traabdominales viscerales. Suelen desarrollarse en relación con enfermedad coexistente de las vías biliares, y la fiebre puede ser su única manifestación (MIR). El dato de laboratorio aislado más fiable es la elevación de fos- fatasa alcalina (ocurre en el 70% de los casos). En los abscesos hepáticos de origen biliar las bacterias más fre- cuentes son bacilos entéricos gramnegativos aerobios y entero- cocos, los anaerobios son poco frecuentes (aunque en los abscesos de otro origen pueden predominar, especialmente B. fragilis) (MIR). La base del tratamiento es el drenaje percutáneo o quirúrgico, aunque existe interés creciente en el tratamiento exclusiva- mente médico. La mortalidad, incluso con tratamiento, es apre- ciable (15%). Abscesos esplénicos Son poco frecuentes (0,14-0,7% del total de abscesos intraab- dominales). Se deben principalmente a diseminación hemató- gena. La infección primaria responsable es generalmente una endocarditis bacteriana. La mortalidad es muy alta. Las bacterias más frecuentemente aisladas de los abscesos es- plénicos son estreptococos y S. aureus. Está aumentando la fre- cuencia de los bacilos gramnegativos aerobios (generalmente de origen en una infección urinaria). Salmonella se aisla con re- lativa frecuencia, especialmente en pacientes con drepanocito- sis. Los anaerobios suponen únicamente el 5% de los aislamientos. El tratamiento de elección es la esplenectomía junto con antibio- terapia, aunque el drenaje percutáneo ha sido eficaz en algunos casos. Abscesos renales y perirrenales Son poco frecuentes (<0,2% del total de abscesos intraabdomi- nales). Se deben principalmente a infección urinaria (pielonefri- tis) previa. Entre el 20-60% de los pacientes tienen cálculos renales. Las bacterias más frecuentemente aisladas de abscesos renales y perirrenales son E. coli, Proteus y Klebsiella. Son generalmen- te monomicrobianos. Abscesos del psoas Es frecuente la osteomielitis vertebral asociada (por extensión directa desde el hueso al músculo o viceversa). Las causas más frecuentes en la actualidad son S. aureus (por di- seminación hematógena o por extensión directa desde una os- teomielitis vertebral) e infección polimicrobiana por bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios (origen a partir de un foco intraabdominal o pélvico). Diarreas infecciosas agudas e intoxicaciones alimentarias Mecanismos patogénicos Dosis infectiva La dosis infectiva es baja (10-100 microorganismos) para Shige- lla, E. coli enterohemorrágica, Giardia lamblia y Entamoeba. 105- 108 es la dosis infectiva para V. cholerae, y para Salmonella es muy variable. Producción de toxinas - Enterotoxinas: producen diarrea no inflamatoria, interfirien- do en los procesos de reabsorción y secreción de los entero- citos. El ejemplo más típico es la toxina colérica. Otras bacterias productoras de enterotoxinas son las cepas enterotoxigénicas de E. coli, S. aureus, Clostridium perfringens y Bacillus cereus. Las enterotoxinas de S. aureus y Bacillus cereus actúan sobre el centro del vómito y por ello pueden ser consideradas como neurotoxinas (MIR). - Citotoxinas: destruyen las células epiteliales de la mucosa in- Figura 9. Absceso pulmonar. Lo más preguntado en este apartado son las diarreas o gastro- enteritis agudas. Revisar también las peritonitis. Se comple- menta con los patógenos específicos listados al final, especialmente Salmonella y Clostridium difficile. ENFOQUE MIR Figura 10. Absceso hepático.
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    Manual A Mir 26] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com testinal y producen diarrea inflamatoria o disentería. Las bac- terias productoras de citotoxinas son Shigella dysenteriae tipo I, la cepa enterohemorrágica (O157:H7) de E. coli, Vibrio pa- rahaemolyticus y Clostridium difficile. Invasión sin producción de toxinas: Shigella (excepto S. dysenteriae tipo I), las cepas enteroinvasivas de E. coli, Salmone- lla y Campylobacter (MIR). Producen también diarrea inflama- toria o disentería. Epidemiología En todas las zonas, E. coli enterotoxigénica es la causa más fre- cuente de la diarrea del viajero (MIR 02, 126). Las diarreas infecciosas son especialmente frecuentes en las guarderías. Además de los rotavirus, otros agentes etiológicos de diarrea más frecuentes en niños que en adultos son E. coli enterohemorrágico, enteropatogénico y enterotoxigénico; Campylobacter jejuni y Giardia lamblia. C. difficile es la causa más frecuente de diarrea nosocomial en adultos. Enfoque diagnóstico Hay que diferenciar entre diarreas inflamatorias y no inflamato- rias. La diarrea inflamatoria se caracteriza por la presencia de leucocitos en las heces, a veces se pueden observar macroscó- picamente restos de sangre, moco o pus, y suele haber fiebre y dolor abdominal. La detección de lactoferrina en heces, como marcador de leucocitos en heces, es una prueba más sensible que estos para diferenciar una diarrea inflamatoria de una no in- flamatoria. En todos los pacientes con fiebre y diarrea inflamatoria adqui- rida fuera del hospital debería realizarse coprocultivo para Sal- monella, Shigella y Campylobacter. Tratamiento La base del tratamiento de las diarreas agudas es la rehidrata- ción, si es posible se prefiere la vía oral (solución con 3.5 g de NaCl, 2.5 g de HCO3-, 1.5 g de KCl, y 20 g de glucosa o 40 g de sucrosa por litro de agua) (MIR). Si la ingesta oral es difícil o la deshidratación es severa se utilizan soluciones intravenosas como Ringer-Lactato. En las diarreas secretoras se puede asociar subsalicilato de bis- muto o agentes antiperistálticos como loperamida. En las dia- rreas inflamatorias severas puede estar indicado el tratamiento antibiótico, de elección en general una fluorquinolona. No se recomienda el tratamiento antibiótico en las infecciones por E. coli enterohemorrágico en niños. Nota: la loperamida no se debe administrar a pacientes con fie- bre o disentería, por riesgo de prolongar el cuadro. Patógenos específicos - Salmonella. - Campylobacter. - Shigella. - Escherichia coli. - Staphylococcus aureus. - Clostridium difficile. - Vibrio. - Yersinia. - Bacillus cereus. - Gastroenteritis víricas. - Amebiasis. - Diarreas protozoarias. (Ver tema correspondiente). 2.5.- Enfermedades de transmisión sexual Síndromes clínicos Síndrome uretral de la mujer Se define como disuria “interna” (generalmente sin polaquiuria asociada) y piuria, con urocultivo negativo para E. coli u otros uropatógenos habituales. Está causada por C. trachomatis, N. gonorrhoeae y, ocasionalmente, VHS. Cervicitis mucopurulenta Es la inflamación del epitelio endocervical, que con frecuencia es directamente visible en la colposcopia (ectopia cervical). Se con- sidera la “contrapartida silente” de la uretritis del varón, es cau- sada por los mismos microorganismos (C. trachomatis, N. 1 A 6 HORAS BACTERIA Staphylococcus aureus (MIR 05, 127) >16 HORAS (MIR 06, 128) SÍNTOMAS ALIMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS Náuseas, vómitos, diarrea Jamón cocido, aves, ensalada de patata o huevo, mayonesa, pasteles de crema Bacillus cereus (síndrome emético) Náuseas, vómitos, diarrea Arroz frito Clostridium perfringens Dolor abdominal, diarrea (raro vómito) Vacuno, aves, legumbres, jugo (de carne) Dolor abdominal, diarrea (raro vómito)Bacillus cereus (síndrome diarreico) Carnes, verduras, judías secas, cereales 8 A 16 HORAS Diarrea acuosaVibrio cholerae Marisco Diarrea acuosaE. coli enterotoxigénico Ensaladas, queso, carnes, agua Diarrea sanguinolentaE. coli enterohemorrágico (O157:H7) Vacuno (hamburguesas), salami, leche no higienizada, verduras, zumo de manzana Diarrea inflamatoriaSalmonella spp. Vacuno, aves, huevos, lácteos Diarrea inflamatoriaCampylobacter jejuni Aves, leche no higienizada DisenteríaShigella spp. Ensalada de patata o huevo, lechuga y otras verduras DisenteríaVibrio parahaemolyticus Moluscos, crustáceos Tabla 12. Intoxicaciones y toxiinfecciones alimentarias. Aquí tenemos una visión global de los distintos síndromes clí- nicos de transmisión sexual. Hay que recordar cuáles son sus agentes etiológicos más frecuentes y sus características clínicas principales. Hay que complementarlo con el estudio de los pa- tógenos específicos, de los cuales el más importante es T. palli- dum (sífilis). ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 27] SÍNDROMES CLÍNICOS [ gonorrhoeae, micoplasmas genitales…) pero es habitualmente asintomática, y puede preceder o asociarse a infección del trac- to genital superior. Enfermedad inflamatoria pélvica Se denomina así a la infección que asciende desde la vagina y cérvix afectando al endometrio y/o trompas de Falopio, pudien- do extenderse más allá causando peritonitis pélvica, peritonitis generalizada, perihepatitis o absceso pélvico. La etiología es la misma que en la cervicitis mucopurulenta. También se encuentran con relativa frecuencia bacterias anae- robias o facultativas, como Prevotella, Peptostreptococcus, E. coli, H. influenzae y estreptococos de grupo B (ver manual de Ginecología y Obstetricia). Lesiones genitales ulceradas La causa más frecuente de úlceras genitales es el herpes geni- tal (MIR). En segundo lugar se sitúan el chancro sifilítico (Trepo- nema pallidum) y el chancroide (Haemophilus ducreyi). Otras causas a considerar son el linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis) y la donovanosis o granuloma inguinal (Calymma- tobacterium granulomatis). Estas últimas rara vez ocurren en países desarrollados. En el diagnóstico diferencial de las úlceras genitales hay que considerar también algunas dermatosis gene- ralizadas con afectación genital, el síndrome de Stevens-Johnson y la enfermedad de Behçet. Proctitis, proctocolitis, enterocolitis y enteritis La mayoría de proctitis infecciosas se deben a la transmisión de N. gonorrhoeae, VHS o C. trachomatis en una relación sexual anal receptiva. La sífilis primaria y secundaria también puede producir lesiones anales o anorrectales. En varones homosexuales sin infección VIH se ha descrito con relativa frecuencia enteritis o enterocolitis por Giardia lamblia. La proctocolitis de transmisión sexual se debe más frecuentemente a Campylobacter o Shigella. Patógenos específicos - Neisseria gonorrhoeae. - Chlamydia trachomatis. - Mycoplasmas genitales. - Treponema pallidum. - Haemophilus ducreyi. - VHS. (Ver tema correspondiente). 2.6.- Infecciones de partes blandas Síndromes clínicos Celulitis y erisipela Las celulitis se caracteriza por dolor, tumefacción, eritema y calor localizados en un área cutánea, y se debe más frecuentemente a Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes. Otras bac- terias que pueden producirla son los estreptococos del grupo B (en ancianos, diabéticos o pacientes con enfermedad vascular periférica), Haemophilus influenzae (celulitis periorbitaria en niños), Pseudomonas aeruginosa (tras heridas punzantes), Ery- sipelothrix rhusiopatiae (en carniceros y manipuladores de pes- cado). Cepodoxima 400 mg vo, o Ceftriaxona 125 mg im, o Fluorquinolona (p. ej., ciprofloxacino 500 mg) más TRATAMIENTO DE LA GONORREA (SALVO QUE HAYA SIDO DESCARTADA) TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR CLAMIDIAS Azitromicina 1 g vo, o Doxiciclina, 100 mg 2 veces al día durante 7 días Tabla 13. Tratamiento inicial de los pacientes y sus parejas (MIR 05, 134). HERPES 2-7 días SÍFILIS CHANCROIDE P. INCUBACIÓN 1-14 días9-90 días VesículaLESIÓN INICIAL PápulaPápula Múltiples, pueden confluir NÚMERO Múltiples, pueden confluir Habitualmente una 1-2 mmDIÁMETRO Variable5-15 mm EritematososBORDES Desflecados, irregulares Bien delimitados, elevados forma redonda u oval SuperficialPROFUNDIDAD Excavada Superficial o profunda Serosa, eritematosa BASE Purulenta, sangra con facilidad Lisa, no purulenta NoINDURACIÓN BlandaDura FrecuenteDOLOR Generalmente muy dolorosa Poco frecuente Firme, dolorosa, frecuentemente bilateral (primer episodio) LINFADENO- PATÍA Dolorosa, puede supurar, lobulada, generalmente unilateral Firme, no dolorosa, bilateral Tabla 14. Características clínicas de las principales causas de úlcera genital. Figura 11. Herpes genital. Figura 12. Chancro sifilítico. Han salido muy pocas preguntas de este apartado. Conocer los agentes etiológicos más frecuentes de las infecciones de piel y tejidos blandos (celulitis, fascitis necrotizante, gangrena gaseosa). ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 28] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com Celulitis secundaria a mordeduras: Pasteurella multocida (tras mordeduras de gato o, menos fre- cuentemente, de perro). Staphylococcus intermedius, Capnocytophaga canimorsus (mor- dedura de perro). La erisipela está causada por Streptococcus pyogenes y es una variedad superficial de celulitis, caracterizada por afectar la cara o las extremidades, y tener un color rojo intenso y bordes muy bien delimitados. Fascitis necrotizante Puede ocurrir en 3 situaciones diferentes: 1. Infecciones polimicrobianas por bacterias aerobias y anaero- bias: debida a lesiones previas en la mucosa gastrointestinal o genitourinaria en relación con neoplasias, divertículos, hemo- rroides, fisuras anales o uretrales. Son factores predisponentes vasculopatía periférica, diabetes mellitus, cirugía previa y trau- matismos abdominales penetrantes. La afectación de la zona perineal se conoce como gangrena de Fournier. 2. Infección por Streptococcus pyogenes: es un cuadro grave, con toxicidad sistémica importante, afectación renal y shock (síndrome de shock tóxico estreptocócico). Suele asociar mio- sitis, con importante elevación de CK sérica. 3. En el contexto de la gangrena gaseosa por Clostridium per- fringens. En la fase temprana puede ser difícil el diagnóstico, ya que puede manifestarse únicamente por dolor localizado y fiebre in- explicada. Posteriormente se desarrolla edema, aparecen am- pollas llenas de un líquido azulado o purpúrico, y la piel adquiere un color violáceo-negruzco y se vuelve friable. Se precisa exploración quirúrgica lo más precoz posible y exci- sión del tejido necrótico. Miosistis / Mionecrosis Algunas infecciones víricas (gripe, dengue, coxackievirus B) y pa- rasitarias (triquinosis, cisticercosis, toxoplasmosis) pueden pro- ducir miositis. La mionecrosis forma parte del cuadro denominado gangrena gaseosa, causado por Clostridium perfringens y otras especies de Clostridium, que ocurre generalmente como consecuencia de traumatismos penetrantes severos. Patógenos específicos - Streptococcus pyogenes. - Staphylococcus aureus. - Clostridium perfringens. - Infecciones polimicrobianas por anaerobios. (Ver tema correspondiente). 2.7.- Osteomielitis La osteomielitis es la infección supurada del hueso. Es un pro- ceso grave que puede dejar graves secuelas en los pacientes e incluso matarlos por lo que el tratamiento debe ser lo más pre- coz posible para evitarlo. Es más frecuente antes de los veinte años y su localización más frecuente es la metáfisis de los huesos largos (zona con mayor irrigación), aunque en adultos es más frecuente en la columna vertebral. El agente causal más frecuen- temente implicado es el S. aureus aunque casi cualquier germen puede estar implicado. El germen suele llegar por vía hemató- gena aunque también puede ser que la infección se deba a una contaminación directa (fractura abierta), a un procedimiento médico o a la extensión de un proceso contiguo. En cuanto a la clínica se debe tener en cuenta que la osteomie- litis presenta tanto síntomas locales (dolor selectivo a punta de dedo) como síntomas generales propios de un proceso infec- cioso grave (fiebre, mal estado general…). El diagnóstico se basa en la clínica ya que las radiografías tar- dan demasiado tiempo en mostrar signos de la lesión. La RMN, sin embargo, se altera de forma mucho más precoz y es la prueba diagnóstica de elección (MIR 08, 124). El tratamiento se basa en dar un antibiótico de forma precoz durante un tiempo adecuado (no inferior a tres semanas por vía intravenosa y otras tres por vía oral). En caso de que se forme un absceso, este debe ser drenado mediante cirugía ya que el antibiótico por si solo resulta insuficiente. 2.8.- Bacteriemia y sepsis Figura 13. Erisipela. PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVAENTIDAD Amoxicilina/ clavulánico (VO) Mordedura (profilaxis o infección temprana) Doxiciclina (VO) Ampicilina/ sulbactam (IV) Mordedura (infección establecida) Clindamicina + ciprofloxacino (IV) Cefoxitina (IV) Doxiciclina (VO) Cloxacilina (IV) Celulitis (estafilocócica o estreptocócica) Cefazolina (IV) Ampicilina/sulbactam (IV) Eritromicina (IV) Clindamicina + Penicilina G (IV) Fascitis necrotizante (estreptococo grupo A) Clindamicina + cefalosporina 1º o 2º (IV) Ampicilina + clindamicina + ciprofloxacino (IV) Fascitis necrotizante (infección polimicrobiana) Vancomicina + metronidazol + ciprofloxacino (IV) Clindamicina + Penicilina G (IV) Gangrena gaseosa Clindamicina + cefoxitina (IV) Tabla 15. Tratamiento de las infecciones de tejidos blandos. Aunque hay muy pocas preguntas dirigidas estrictamente a este tema, es importante conocer, aunque no sea en todo detalle, las definiciones de sepsis, SRIS, shock séptico y las principales causas de sepsis severa, y que nos suenen algunas de las pautas de tratamiento antibiótico empírico más empleadas. ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 29] SÍNDROMES CLÍNICOS [ No es preciso el paso de una gran cantidad de bacterias para desencadenar una sepsis grave o un shock séptico: es la res- puesta inmune descontrolada frente a determinados antígenos bacterianos o fúngicos la que lleva a una situación lesiva para el propio individuo mediada por citoquinas y mediadores inflama- torios. Los hemocultivos, herramienta diagnóstica fundamental para el diagnóstico de una bacteriemia o funguemia, deben ser extraí- dos en un número mínimo de dos (se debate si el número mí- nimo debería ser 3) con intervalos entre cada uno de media hora y en sitios de punción diferentes. La interpretación del creci- miento en un hemocultivo de bacterias que constituyen parte de la flora cutánea habitual (estafilococos coagulasa negativo, co- rinebacterias, propionibacterium,…) debe ser interpretado con cautela pues a menudo se trata de contaminantes. En estos casos, el contexto clínico es determinante (MIR 00,137). Los he- mocultivos muestran crecimiento en aproximadamente el 30- 40% de casos de sepsis severa y en un 70% de los casos de shock séptico. Las características microbiológicas de los aislamientos en un caso de sepsis depende del contexto epidemiológico del que hable- mos. Así, se distingue entre: - Bacteriemia/sepsis de adquisición comunitaria: los microor- ganismos más frecuentemente aislados son bacilos gramne- gativos, y de ellos más frecuentemente E. coli, siendo el origen más frecuente el urinario (paciente prototipo, mujer con bac- teriemia de origen urinario por E. coli en el contexto de una pielonefritis). - Bacteriemia/sepsis en pacientes que reciben “cuidados cró- nicos” (pacientes institucionalizados en residencias, portado- res de sondas vesicales crónicas…).Es muy similar a la de adquisición comunitaria pero el Staphylococcus aureus metici- lín-resistente se aísla con mucha más frecuencia en este grupo, aproximadamente en un 20% de los casos. - Bacteriemia/sepsis de adquisición nosocomial: los gérmenes más frecuentemente aislados son los estafilococos coagulasa negativos y su origen más frecuente, catéteres venosos perifé- ricos o centrales. La incidencia de SAMR es variable y depende de las características de cada centro. Por tanto, el tratamiento empírico de un paciente con sospecha de sepsis/shock séptico dependerá de en qué grupo se encuadre. La aparición de determinado tipo de lesiones cutáneas puede hacernos sospechar una etiología concreta. - Lesiones petequiales/equimóticas: N. meningitidis. - Ectima gangrenoso, P. aeruginosa. - Lesiones ampollosas/hemorrágicas en paciente hepatópata con sobrecarga férrica con antecedentes de consumo de ma- risco o herida cutánea en agua salvaje: Vibrio vulnificus. - Lesiones similares a las del Vibrio pero tras mordedura de perro, preferentemente en esplenectomizados: Capnocyto- phaga canimorsus. - Eritrodermia generalizada en paciente con shock séptico: S. aureus o S. pyogenes. - Hemólisis en el contexto de un shock séptico: sospechar he- mólisis por C. septicum, más aún si existe infección de partes blandas rapidamente progresiva asociada. 2.9.- Infecciones nosocomiales Mecanismos de transmisión de patógenos nosocomiales 1. Transmisión indirecta de unos pacientes a otros a través de las manos del personal sanitario (prevención: lavado cuidadoso de las manos tras el contacto con cada enfermo) (MIR). 2. Autoinoculación (p.ej. aspiración a partir de la flora orofa- ríngea a través de un tubo endotraqueal, introducción de es- tafilococos de la flora cutánea a través de un catéter endovenoso). 3. Transmisión por vía aérea (gotitas) en relación con tos, es- tornudos… (estreptococos de grupo A, virus respiratorios). 4. Fuente de infección común (conducciones de agua conta- minadas con Legionella, antisépticos contaminados con Pseu- domonas) (MIR 02, 38). Síndromes clínicos Infecciones urinarias Las infecciones del tracto urinario (ITU) suponen el 40-45% de las infecciones nosocomiales (MIR 97F, 115) y hasta el 3% de los pacientes con bacteriuria desarrollan bacteriemia. Casi todas las ITUs nosocomiales se asocian a instrumentación previa o a catéteres intravesicales. Los patógenos más frecuentes en las ITUs nosocomiales son Es- cherichia coli, bacilos gramnegativos nosocomiales, entero- cocos y Candida. S. aureus no es una causa frecuente de ITU, y su aislamiento en la orina puede deberse a siembra hematógena e indicar una in- fección sistémica oculta. Candida es actualmente el patógeno más frecuente en las ITUs nosocomiales en pacientes ingresados en cuidados intensivos, pero no está claro que la candiduria en un paciente sin signos de pielonefritis, obstrucción, neutropenia o inmnosupresión jus- tifique el tratamiento. Neumonías Las neumonías nosocomiales suponen el 15-20% de las infec- ciones nosocomiales, ocupando el 2º ó 3º lugar en frecuencia (tras infecciones urinarias y de herida quirúrgica) pero son las que más muertes causan (MIR 03, 38). Casi todos los casos de neumonía nosocomial se deben a aspi- ración de flora orofaríngea (y ocasionalmente gástrica) endó- Bacteriemia Septicemia Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) Sepsis Sepsis severa (MIR 98F, 148) Shock séptico Shock séptico refractario Síndrome de disfunción multiorgánica Presencia de bacterias en sangre, demostrada por hemocultivos positivos Presencia en sangre de microorganismos o sus toxinas ≥2 de los siguientes: 1. Fiebre (>38ºC) o hipotermia (<36ºC) 2. Taquipnea (>24 rpm) 3. Taquicardia (>90 lpm) 4. Leucocitosis (>12000/µL) o leucopenia (<4000/µL) o >10% de cayados Puede ser de etiología no infecciosa SRIS de causa infecciosa (sospechada o demostrada) Sepsis + al menos 1 de los siguientes: 1. Hipotensión 2. Oliguria 3. Hipoxemia 4. Trombocitopenia 5. Acidosis metabólica inexplicada 6. Respuesta adecuada a fluidoterapia Sepsis con hipotensión que no revierte tras 1 h de fluidoterapia adecuada o requiere la administra- ción de fármacos vasopresores Shock séptico que no revierte tras 1 h de fluidote- rapia y tratamiento con fármacos vasopresores Disfunción de uno o más órganos, requiriendo intervención para mantener la homeostasia Tabla 16. Definiciones bacteriemia y sepsis. Aunque han salido pocas preguntas, conviene conocer los sín- dromes clínicos de infección nosocomial más frecuentes y los microorganismos más frecuentemente implicados. Revisar tam- bién el capítulo de neumonías en relación con la neumonía no- socomial. ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 30] SÍNDROMES CLÍNICOS [ www.academiamir.com gena o adquirida en el hospital. Los patógenos más frecuentes en las neumonías nosocomiales son S. aureus, P. aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter (MIR 98, 165). Infecciones de heridas quirúrgicas Las infecciones de heridas quirúrgicas suponen hasta el 20-30% de las infecciones nosocomiales, aunque su incidencia es difícil de evaluar, ya que en muchos casos el período de incubación (media 5-7 días) es más largo que la estancia postoperatoria. Entre las medidas de prevención de las infecciones de herida quirúrgica está el uso de profilaxis antibiótica al inicio de la ci- rugía en intervenciones de alto riesgo, y no rasurar la zona con antelación, hay que esperar hasta el momento de la cirugía (MIR). Los patógenos más frecuentes en las infecciones de herida qui- rúrgica proceden de la flora microbiana cutánea y mucosa del paciente o del personal sanitario del quirófano: S. aureus, esta- filococos coagulasa negativos, bacterias entéricas y anaerobios (MIR 08, 121; MIR 97, 7). En los casos de infección postopera- toria rápidamente progresiva (24-48 h tras la intervención), el ín- dice de sospecha de infecciones por estreptococos de grupo A o Clostridium debe ser alto. Infecciones de catéteres intravasculares Las infecciones relacionadas con catéteres intravasculares son causa de hasta el 50% de las bacteriemias, y en el 80-90% de casos, se trata de catéteres vasculares centrales (MIR 02, 257). Los patógenos más frecuentes en las infecciones relacionadas con dispositivos intravasculares son estafilococos coagulasa-ne- gativos, S. aureus (con hasta el 50% de los aislamientos resistentes a meticilina) (MIR 97, 12), enterococos, bacilos gramnegativos no- socomiales y Candida. En un estudio, aproximadamente el 25% de los pacientes con bacteriemia por S. aureus asociada a catéter intravenoso, la eco- grafía transesofágica demostró la presencia de endocarditis. El riesgo de infección por Candida y candidemia aumenta en pacientes con nutrición parenteral total con suplementación li- pídica. 2.10.- Infecciones en inmunodeprimidos y trasplan- tados Infecciones en pacientes esplenectomizados El bazo juega un papel fundamental en el funcionamiento del sistema inmune, y especialmente, en la eliminación de bacterias encapsuladas circulantes: estas, tras ser opsonizadas por com- plemento e Ig´s (el déficit de estos componentes también predis- pone a la infección por encapsulados) son fagocitadas por macrófagos del bazo que exponen en superficie receptores frente a la Fc de las inmunoglobulinas que están opsonizando a las bacterias. Los pacientes esplenectomizados, ya sea una es- plenectomía “física” (esplenectomía quirúrgica) o funcional (drepanocitosis,…) están expuestos a infecciones gravísimas con alta tasa de mortalidad por encapsulados (MIR 08, 18), siendo los más relevantes: S. pneumoniae, Neisseria spp., Capnocyto- phaga canimorsus y H. influenzae (frente a los cuales deben va- cunarse) asi como por Babesia microtii. Infecciones en pacientes neutropénicos Manifestaciones clínicas características Las infecciones en neutropénicos cursan a menudo como fiebre sin focalidad guía, debido a la ausencia de polimorfonucleares capaces de mediar lesión tisular (con la sintomatología asociada que nos orienta en el diagnóstico) durante la respuesta inflama- toria. Bacteriemia: en el neutropénico, a día de hoy, es más frecuente el aislamiento de cocos gram positivos. La aparición en un pa- ciente neutropénico febril de lesiones cutáneas maculares o pa- pulares aparentemente “inocentes” pueden ser el primer signo de una sepsis bacteriana o fúngica devastadora. La aparición de lesiones sugestivas de estima gangrenoso deben hacernos pen- sar en P. aeruginosa como etiología (MIR). Los pacientes neutropénicos pueden padecer fácilmente celu- litis (las causas habituales son estreptococos de grupo A o S. au- reus, pero hay que tener en cuenta otros microorganismos menos frecuentes, como E. coli, Pseudomonas y hongos). Aparato digestivo - Pueden ocurrir infecciones orales graves (cancrum oris, noma) por bacterias de la flora normal (Bacteroides, Fusobac- terium…). - La candidiasis hepatoesplénica, mejor denominada candi- diasis crónica diseminada ocurre en pacientes con leucemia y neutropenia profunda. Se origina a partir de la siembra intes- tinal de la circulación portal y venosa. El diagnóstico es suge- rido por fiebre, moderada elevación de la fosfatasa alcalina sérica, y múltiples abscesos pequeños (visibles por TC y RM) en hígado, bazo o riñones. - Tiflitis: denominada también colitis necrotizante o colitis neutropénica. Causada por bacilos gramnegativos y anaero- bios. Se manifiesta por fiebre y dolor en fosa ilíaca derecha. Las Han salido bastantes preguntas sobre infecciones en esplenec- tomizados, diabéticos (mucormicosis, otitis externa maligna…) y, sobre todo, en neutropénicos. Hay que estar familiarizado con los microorganismos que causan infecciones en pacientes con neutropenia. ENFOQUE MIR Figura 14. Ectima gangrenoso. BACILOS GRAM- Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. no aeruginosa* Enterobacter spp. Serratia spp. Acinetobacter spp. Citrobacter spp. BACILOS GRAM+ HONGOS Difteroides Bacilo JK* Candida spp. Aspergillus spp. COCOS GRAM+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae *Frecuentemente asociados a catéteres intravenosos (MIR 04, 83). Tabla 17. Microorganismos que causan infecciones en pacientes neutropénicos.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 31] SÍNDROMES CLÍNICOS [ pruebas de imagen muestran engrosamiento de la pared del ciego. Puede resolverse con antibioterapia, sin ser necesaria la intervención quirúrgica (ver Infecciones por Anaerobios). - Infecciones perianales: frecuentes en pacientes neutropénicos, a veces son la causa en una fiebre de origen desconocido (MIR). Tratamiento Tradicionalmente se pensaba que una pauta empírica óptima debía ser activa frente a P.aeruginosa y S. aureus, por lo que se empleaban combinaciones de fármacos antipseudomonas (ami- noglicósidos, cefalosporinas...) con glucopéptidos. La experien- cia acumulada a día de hoy apunta a que, de entrada, la monoterapia con un carbapenem o con una cefalosporina an- tipseudomonas (cefepima) es igual de efectiva que si se añadiese a dichos fármacos un glucopéptido, y genera menos efectos ad- versos. La adición de un glucopéptido estará justificada cuando un aislamiento determinado así lo indique. Pautas empíricas habituales: 1. Imipenem-cilastatina o meropenem o cefepima. 2. Ticarcilina/clavulánico o piperacilina/tazobactam + tobrami- cina (+vancomicina) (MIR 99, 111; MIR 97, 23). Desde hace décadas es práctica clínica común añadir anfoteri- cina B (el fluconazol no es eficaz frente a Aspergillus y algunas especies de Candida no-albicans) al tratamiento antibiótico en un paciente neutropénico que continúe con fiebre tras 4-7 días de tratamiento con fármacos antibacterianos (MIR 05, 135). Profilaxis No hay consenso sobre el uso de profilaxis antibiótica en los pa- cientes neutropénicos sin fiebre u otros signos de infección. Se ha utilizado habitualmente el cotrimoxazol, pero dada la prolon- gación de la neutropenia asociada al uso de este fármaco, muchos recomiendan utilizar una fluorquinolona, como levofloxacino. Las citoquinas G-CSF y GM-CSF disminuyen la gravedad y du- ración de la neutropenia, aunque su uso rutinario como trata- miento acompañante de las pautas de quimioterapia agresiva es un tema de discusión. Las transfusiones de granulocitos son eficaces en el trata- miento de infecciones refractarias, pero no han demostrado su utilidad como profilaxis. Infecciones en pacientes trasplantados En las tablas 21 y 22 se enumeran los microorganismos que más frecuentemente causan infección dependiendo del tiempo transcurrido desde el trasplante. 2.11.- Fiebre de Origen Desconocido (FOD) Definición y clasificación Lesiones hematológicasmalignas, quimioterapia citotóxica, anemia aplásica, infección por VIH, neutropenia y fiebre 1. Cubrir P. auruginosa y S. aureus: β-láctamico +/- vancomicina 2. Cubrir Aspergillus, Candida + Anfotericina B Fiebre persistente Figura 15. Tratamiento empírico en paciente neutropénico. TEMPRANO (<1 MES) MEDIO (1-4 MESES) TARDÍO (>6 MESES) Bacterias (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, S. aureus, estafilo- cocos coagulasa negativos) DISEMINADA Bacterias capsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) Bacterias (Nocardia, Actinomyces) Hongos (Candida, Aspergillus) VHS PIEL Y MUCOSAS VVZVHH-6 VHSPULMONES Virus (CMV, VHH-6) Parásitos (Toxoplasma gondii) Hongos (Pneumocystis) RIÑONES Virus (BK) CEREBRO Parásitos (T. gondii) Virus (JC) PERÍODO TRAS EL TRASPLANTE Tabla 18. Infecciones tras trasplante de médula ósea. TEMPRANO (<1 MES) MEDIO (1-4 MESES) TARDÍO (>6 MESES) Bacterias (E. coli, Klebsiella, Entero- bacteraceae, Pseudomonas, Enterococcus) asociadas a bacte- riemia y pielonefri- tis, Candida TRACTO URINARIO Bacterias Infecciones tardías generalmente no asociadas a bacteriemia CMV (es frecuente fiebre aislada) Bacterias (Legionella) PULMONES CMV (neumonitis intersticial difusa), Pneumocystis, Aspergillus, Legionella SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CMV (retinitis), Listeria (meningitis), meningitis criptocócica, Aspergillus, Nocardia PERÍODO TRAS EL TRASPLANTE Nocardia, Aspergillus, Mucor Listeria (meningitis), CMV (encefalitis), T. gondii Tabla 19. Infecciones tras trasplante renal. Hospitalizado, no infección conocida al ingreso Neutrófilos <500/µL (o se espera alcanzar esa cifra en 1-2 días) Paciente VIH positivo confirmado CLÁSICA Otros pacientes con fiebre de ≥ 3 semanas SITUACIÓN DEL PACIENTE NOSOCOMIAL EN NEUTRO- PÉNICOS EN VIH 3 días 3 días 3 días (o 3 visitas en consulta externa) DURACIÓN DE LA FIEBRE MIENTRAS SE REALIZA EL ESTUDIO Tromboflebitis séptica, sinusitis, colitis por Clostridium difficile, fiebre medicamentosa Infección perianal, aspergilosis, candidemia Infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias, fiebre medicamentosa EJEMPLOS DE CAUSAS 3 días (o 4 semanas en pacientes ambulatorios) Infección por Mycobacte- rium avium, tuberculosis, linfoma, fiebre medicamentosa Tabla 20. Clasificación de la fiebre de origen desconocido (MIR).
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    Manual A Mir 32] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Causas de FOD clásica Las infecciones, especialmente la tuberculosis extrapulmonar, siguen siendo la principal causa diagnosticable de FOD. Otras infecciones son síndrome mononucleósico prolongado por VEB, CMV, o VIH; abscesos intraabdominales; malacoplakia renal; os- teomielitis; endocarditis infecciosa (HACEK, Bartonella, Legio- nella, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci y hongos); prostatitis, abscesos dentales, sinusitis y colangitis; infecciones fúngicas (Histoplasma, Cryptococcus); malaria y babesiasis. En ancianos, la causa más frecuente de FOD es la arteritis de cé- lulas gigantes / polimialgia reumática. La tuberculosis es la infec- ción más frecuente y el cáncer de colon es una causa importante de FOD maligna en este grupo de edad. Una causa medicamentosa debe considerarse siempre en toda fiebre prolongada. Eosinofilia y/o erupción cutánea están pre- sentes sólo en un 20% de los pacientes con fiebre medicamen- tosa, que generalmente comienza 1-3 semanas tras el inicio del fármaco y cede 2-3 días tras suspenderlo. Causas particularmente frecuentes de fiebre medicamentosa son antimicrobianos (especialmente β-lactámicos), fármacos car- diovasculares (p.ej. quinidina), fármacos antineoplásicos y fár- macos que actúan sobre el SNC (p.ej. fenitoína). Conforme aumenta la duración de la fiebre, la posibilidad de una infección disminuye (MIR 98F, 148). Causas de FOD nosocomial Más del 50% de los pacientes con FOD nosocomial padecen una infección, 25% tienen fiebre de causa no infecciosa, y 20% quedan sin diagnosticar a pesar de todos los estudios realizados. Causas de FOD en neutropénicos Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones bac- terianas y fúngicas (Candida y Aspergillus) focales, a infecciones bacteriémicas, a infecciones en relación con catéteres (inclu- yendo tromboflebitis séptica) y a infecciones perianales. 50-60% de los pacientes neutropénicos con fiebre sufren una infección y 20% padecen bacteriemia, hay que plantearse tratamiento empírico con vancomicina + ceftazidima, cefepima o un carba- penem, con o sin un aminoglucósido. Causas de FOD en pacientes VIH Más del 80% de pacientes VIH con FOD están infectados, pero la fiebre medicamentosa y el linfoma deben también considerarse. +- Exploración física FOD clásica Anamnesis exhaustiva Estudios iniciales de laboratorio Hemograma, bioquímica de rutina, VSG, orina, enzimas musculares, serología (VDRL, VIH, CMV), ANA, FR, electroforesis del suero, PPD, multitest cutáneo de control, Fe, transferrina, CTFH, vitamina B12 Gammagrafía 67 Ga, 111 In-pmn Orientación diagnóstica No orientación diagnóstica Estudios dirigidos TC toracoabdominopélvico con contraste, colonoscopia Biopsias, pruebas invasivas +- +- No diagnóstico Diagnóstico Tto. específicoTto. empírico Observación Tratamiento antituberculoso, antimicrobiano Colchicina, AINEs Corticoides Figura 16. Protocolo de FOD. TEMA 3 INFECCIONES POR BACTERIAS Alfa hemólisis: - Sensible a Optoquina: Neumococo. - Resistente a Optoquina: S.viridans. Figura 1. Alfa hemólisis. Bacitracina: - Sensible: S. pyogenes - Resistente: S. agalactiae Figura 2. Beta hemólisis.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 33] INFECCIONES POR BACTERIAS [ 3.1.- Cocos Grampositivos Infecciones estafilocócicas Staphylococcus aureus Epidemiología Forma parte de la flora normal (narinas, piel, vagina, orofaringe). Es una de las principales causas de infección nosocomial (herida quirúrgica, bacteriemia, neumonía…). Grupos de riesgo son los diabéticos, las personas con alteración numérica o funcional de los neutrófilos (pacientes neutropénicos en tratamiento quimioterápico, enfermedad granulomatosa cró- nica, síndrome de Job…), pacientes con eccema y pacientes por- tadores de prótesis. La mayoría de las infecciones son endógenas (a partir de las bac- terias que se encuentran en la flora normal) aunque también pueden deberse a transmisión a partir de otras personas o desde el medio ambiente. Síndromes clínicos Infecciones de piel y tejidos blandos Foliculitis, forúnculo, celulitis, impétigo, mastitis, infección de herida quirúrgica, hidradenitis supurativa (ver Partes Blandas). Infecciones del sistema musculoesquelético - Osteomielitis (ver tema 2.7). - Artritis séptica: S. aureus es la causa más frecuente de artritis séptica en niños y adultos de edad media-avanzada, inclu- yendo ADVPs (MIR). En adultos jóvenes es la segunda causa, tras Neisseria gonorrhoeae. - Otras: piomiositis, absceso del psoas (MIR). Infecciones respiratorias - S. aureus es una causa frecuente de infecciones respiratorias severas en recién nacidos y lactantes. La RX de tórax puede re- velar neumatoceles. - En adultos, las infecciones pulmonares nosocomiales por S. aureus ocurren frecuentemente en pacientes intubados en uni- dades de cuidados intensivos. (Ver Neumonías). - Las neumonías por S. aureus adquiridas en la comunidad aparecen más frecuentemente tras infección vírica (especial- mente gripe), o como resultado de émbolos pulmonares sép- ticos en pacientes ADVP. Bacteriemia, sepsis y endocarditis infecciosa Infecciones relacionadas con dispositivos protésicos Nos referimos a catéteres intravasculares, válvulas protésicas, dispositivos ortopédicos, catéteres intraperitoneales, catéteres intraventriculares (LCR), y prótesis vasculares. S. aureus es la se- gunda causa más frecuente de infección de estos dispositivos, tras los estafilococos coagulasa-negativos. Enfermedades mediadas por toxinas Síndrome del shock tóxico estafilocócico (SSTE) A principios de la década de 1980 se llamó la atención sobre una acumulación de casos en mujeres jóvenes, debidos a tam- pones contaminados. La causa es la toxina TSST-1 en la mayoría de casos asociados a menstruación, mientras que en en un porcentaje significativo de los casos no relacionados con la menstruación puede deberse a una enterotoxina. En ambos casos el mecanismo patogénico se relaciona con la capacidad de TSST-1 y enterotoxinas estafi- locócicas para actuar como superantígenos (MIR 03, 78; MIR 97, 10). El tratamiento del SSTE se basa en las medidas de soporte, en- caminadas principalmente a revertir la hipotensión. El papel de los antibióticos no está claramente establecido, aunque se ha recomendado la combinación de clindamicina y cloxacilina. La clindamicina, al ser un inhibidor de la síntesis proteica bacte- riana, disminuiría la síntesis de toxina in vivo, mientras que la cloxacilina eliminaría la infección o colonización estafilocócica. Tema importante, aunque en los últimos años ha disminuido el número de preguntas. Conviene estudiarlo “al completo”. Es- pecial atención a la etiología y datos clínicos relacionados con microorganismos específicos. No olvidar las indicaciones de pro- filaxis y el tratamiento antibiótico en relación con el microor- ganismo causal sospechado o confirmado. ENFOQUE MIR Figura 1. Cocos grampositivos aerobios (o facultativos). Catalasa +- Neumococo (Sen. a optoquina) α Hemolíticos Estafiloβ Hemolíticos γ Hemolíticos S. Viridans (Res. a optoquina) Sen. a bacitracina: S. pyogenes Res. a bacitracina: S. agalactiae Res. bilis y ClNa: Enterococo Res. bilis, NO ClNa: No entero Coagulasa + S. aureus - S. epidermidis, S. saprophyticus, S. lugdunensis … Actualmente, S. aureus es considerado la causa más frecuente de endocarditis infecciosa (ver Endocarditis, Bacteriemia). RECUERDA S. aureus es rara vez causa de infección urinaria. La presencia de S. aureus en la orina sugiere diseminación hematógena desde otro foco primario, o bacteriemia primaria. RECUERDA
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    Manual A Mir 34] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Intoxicación alimentaria S. aureus es una de las causas más frecuentes de brotes epidé- micos de gastroenteritis aguda de origen alimentario. El alimen- to responsable se contamina con S. aureus productor de enterotoxina (a partir de un manipulador de alimentos coloni- zado), la bacteria se multiplica en el alimento y produce entero- toxina, que se acumula. La enterotoxina es termoestable y puede resistir la cocción del alimento. Es característico un período de in- cubación muy corto (1-6 h) (MIR). La duración de la enfermedad es también corta (8-10 h) y no precisa tratamiento (ver Diarreas). Síndrome de la piel escaldada estafilocócico Se debe a la toxina exfoliativa. Afecta recién nacidos y niños. Es raro en adultos (ver manual de Dermatología). Estafilococos coagulasa-negativos Son la causa más frecuente de infección de dispositivos pro- tésicos, incluyendo catéteres intravasculares (MIR 03, 88; MIR 97, 16). La especie más frecuente es S. epidermidis, que forma parte de la flora normal cutánea (de hecho, es la bacteria más abundante en la piel), orofaríngea y vaginal. Son considerablemente menos virulentos que S. aureus. S. saprophyticus causa infecciones urinarias en mujeres jóvenes. Diagnóstico Se basa en la tinción de Gram y el cultivo de las muestras clíni- cas. La serología no es útil. Hay que tener en cuenta la dificultad para la interpretación de un hemocultivo positivo para estafilo- cocos coagulasa-negati-vos, ya que frecuentemente se deben a contaminación a partir de la flora cutánea. Se ha estimado que solamente 10-25% de los hemocultivos positivos para estafilo- cocos coagulasa-negati-vos reflejan bacteriemia verdadera. Tratamiento El tratamiento de elección de las cepas meticilina-sensibles es la cloxacilina. También son eficaces las cefalosporinas y el imipenem. La vancomicina es el tratamiento de elección para las cepas re- sistentes a meticilina (MIR). El problema de las resistencias: en los últimos 15 años ha habido un aumento espectacular de los aislamientos que sólo son sus- ceptibles a vancomicina. Esta tendencia es más acusada para los estafilococos coagulasa-negativos: 80% de los aislamientos no- socomiales son resistentes a meticilina. En el caso de S. aureus, el porcentaje es de 40-50%. Muchas cepas resistentes a meti- cilina lo son también a otras familias de antimicrobianos (amino- glucósidos, fluorquinolonas, macrólidos) (MIR). En 1997 se comenzó a informar cepas de S. aureus con resis- tencia intermedia a vancomicina (VISA). En 2002, fue informado el primer aislamiento clínico de S. au- reus totalmente resistente a vancomicina. En este caso y en otro posterior el mecanismo era debido a la presencia del gen vanA, supuestamente procedente de una cepa de Enterococcus faeca- lis resistente a vancomicina. Alternativas a la vancomicina son las quinolonas (resistencia cre- ciente, especialmente en cepas meticilina resistentes), minociclina, cotrimoxazol, quinupristina/dalfopristina (parenteral, bactericida, excepto frente a cepas resistentes a clindamicina o eritromicina, en que es bacteriostático), linezolid (bacteriostático, posibilidad de administración oral) y, más recientemente, daptomicina y oritavan- cina (un nuevo glicopéptido) están en período de ensayos clínicos. Infecciones por estreptococos y enterococos Estreptococos del grupo A (S. pyogenes) Síndromes clínicos Faringoamigdalitis S. pyogenes es la causa bacteriana más frecuente de faringitis. Afecta habitualmente a niños, generalmente mayores de 3 años. El diagnóstico se basa en el cultivo del frotis faríngeo. Hay tests rápidos de detección de antígenos (aglutinación de látex, ELISA), pero son menos sensibles. Complicaciones no supurativas: el tratamiento con penicilina de las faringitis estreptocócicas ha demostrado reducir la frecuencia de fiebre reumática, pero no la de glomerulonefritis postestrep- tocócica (MIR 06, 127) (ver Infecciones Respiratorias Supe- riores). Escarlatina Es una infección estreptocócica, habitualmente faríngea, acom- pañada de una erupción cutánea característica, debida a la ac- ción de las toxinas pirógenas estreptocócicas A, B y C (previamente denominadas toxinas eritrogénicas o toxinas de la escarlatina). Por razones que no están claras, la escarlatina ha disminuido su frecuencia, aunque las cepas productoras de exotoxinas piró- genas siguen siendo prevalentes. Infecciones de piel y tejidos blandos Impétigo Es una infección superficial de la piel, con clínica muy caracte- rística (ver manual de Dermatología). También puede de- berse a S. aureus, especialmente la variante ampollosa. Erisipela, celulitis, fascitis necrotizante La celulitis estreptocócica tiende a producirse en zonas anató- micas donde se ha interrumpido el drenaje linfático normal, por ejemplo, en el miembro superior tras un vaciamiento ganglionar axilar (MIR 00, 02). Los estreptococos de grupo A están entre los pocos patógenos que producen signos de infección de herida quirúrgica y celulitis circundante en las primeras 24 h tras la cirugía. Los estreptococos de grupo A están implicados en aproxima- damente el 60% de los casos de fascitis necrotizante (ver Infec- ciones Tejidos Blandos). Neumonía y empiema Los estreptococos del grupo A son causa ocasional de neumo- nía, generalmente en individuos previamente sanos. Se com- plica con empiema en la mitad de los casos (proporción mucho mayor que en la neumonía neumocócica). 1. Fiebre ≥38.9ºC 2. Hipotensión 3. Rash difuso macular con descamación posterior en 1-2 semanas (incluyendo palmas y plantas) 4. Afectación multisistémica - Hepática (transaminasas ≥2x) - Hematológica (trombopenia ≤100.000/µL) - Renal (BUN o creatinina ≥2x) - Membranas mucosas (hiperemia vaginal, orofaríngea o conjuntival) - Gastrointestinal (vómitos o diarrea al inicio) - Muscular (mialgias severas o CK ≥2x) - SNC: desorientación o alteración nivel conciencia, sin focalidad, fiebre o hipotensión 5. Negatividad de pruebas serológicas o de otro tipo para sarampión, leptospirosis y rickettsiasis, hemocultivos y LCR negativos para microorganismos diferentes a S. aureus Fijaos en que no se requiere evidencia clínica ni microbiológica de una in- fección estafilocócica previa o concomitante para el diagnóstico de SSTE Tabla 2. Definición de caso de síndrome de shock tóxico estafilocócico (MIR 04, 78). Mucho menos preguntados que los estafilococos, además al- gunas de las preguntas vienen del bloque de Pediatría, en rela- ción con faringoamigdalitis, escarlatina… Recordad sobre todo la faringoamigdalitis, su relación con fiebre reumática y glome- rulonefritis (Cardiología y Nefrología) y las infecciones de piel y tejidos blandos. ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 35] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Bacteriemia Ocurre en el contexto de una infección estreptocócica localiza- da identificable, especialmente en la fascitis necrotizante. Oca- sionalmente son causa de sepsis puerperal (la causa más frecuente son los estreptococos del grupo B, ver más adelante). Síndrome del shock tóxico estreptocócico A diferencia de los pacientes con síndrome de shock tóxico es- tafilocócico, la mayoría de los pacientes con síndrome de shock tóxico estreptocócico tienen bacteriemia. La infección asociada más frecuente es la infección de tejidos blandos (fascitis necro- tizante, miositis o celulitis). Diagnóstico Se basa en el cultivo de las muestras clínicas. La elevación de los títulos de ASLO y otros anticuerpos anti-es- treptocócicos es muy inespecífica, y sólo indica infección estrep- tocócica reciente (MIR). Tratamiento El tratamiento de elección es la penicilina. Estreptococos del grupo B (S. agalactiae) Son la causa más frecuente de sepsis y meningitis en recién na- cidos, y una causa importante de endometritis y fiebre en puér- peras (MIR 02, 178; MIR 02, 186) (ver Meningitis Bacterianas). La prevención se basa en identificar a las gestantes colonizadas tomando muestras de vagina y recto en la semana 35-37. La administración profiláctica de penicilina durante el parto reduce el riesgo de infección en el recién nacido. Está indicada también, independientemente del resultado del cultivo, en los siguientes casos: historia de parto previo de un bebé que sufrió infección por estreptococo B, bacteriuria por estreptococo B durante el embarazo, trabajo de parto prematuro (<37 semanas), rotura de membranas de >18 h de evolución, o que tienen fiebre du- rante el parto (MIR) (ver manual de Ginecología y Obstetricia). Los resultados de estudios clínicos de fase 1 con una vacuna multivalente conjugada de polisacárido capsular de S. agalactiae sugieren que es segura y altamente inmunogénica. Esta vacuna se administraría a las mujeres durante el embarazo o antes. Estreptococos viridans Forman parte de la flora normal de la boca. Han sido considerados hasta hace pocos años la causa más fre- cuente de endocarditis bacteriana (actualmente parecen haber sido superados por S. aureus). En pacientes neutropénicos es relativamente frecuente la bacte- riemia por estreptococos viridans. El tratamiento de elección es la penicilina, excepto en los pa- cientes neutropénicos, en que se utiliza inicialmente la vancomi- cina por la posibilidad de resistencias. Estreptococos del grupo D En este grupo se incluían los enterococos, que ahora se clasifi- can en un género separado. La única especie (no-enterococo) del grupo con relativa impor- tancia es S. bovis, que produce endocarditis en pacientes con carcinoma de colon (MIR). El tratamiento de elección es la pe- nicilina. Enterococos Epidemiología y clínica Forman parte de la flora digestiva. Producen con frecuencia infecciones urinarias en pacientes debilitados y con instrumentación previa. Son una causa frecuente de bacteriemia nosocomial en pa- cientes con catéteres intravasculares. Son una de las principales causas de endocarditis (10-20% de todos los casos de endocarditis tanto sobre válvula nativa como protésica) (ver Endocarditis). Tratamiento Es dificultado por las frecuentes resistencias. En general, se utiliza un betalactámico (penicilina, ampicilina) en combinación con un aminoglucósido. Si hay resistencia a pe- nicilina se utiliza la vancomicina. Para los enterococos resistentes a betalactámicos y a vancomi- cina no existe terapia bactericida. Quinupristina/dalfopristina es bacteriostático frente a E. faecium, pero ineficaz frente a E. fae- calis. Linezolid es bacteriostático frente a prácticamente todos los enterococos. Resistencias Los enterococos son resistentes a todas las cefalosporinas, por tanto este grupo de antibióticos no debe utilizarse en el trata- miento de estas infecciones. La mayoría de enterococos son re- sistentes a eritromicina. La resistencia de alto nivel a gentamicina es menos frecuente pero va en aumento. Los enterococos pueden ser resistentes a la penicilina por dos- mecanismos: producción de β-lactamasas y alteración de las PBPs.Los enterococos resistentes a vancomicina (VRE), descritos inicialmente a finales de la década de 1980, son ahora frecuen- tes en muchos hospitales. Se han descrito tres fenotipos princi- pales de resistencia: VanA (resistencia de alto nivel a vancomicina y teicoplanina), VanB y VanC (resistencia solo a vancomicina). 1. Aislamiento de Streptococcus pyogenes A. A partir de un sitio normalmente estéril (sangre, LCR, líquido pleural o peritoneal, biopsia de tejido, herida quirúrgica) B. A partir de un sitio no estéril (faringe, esputo, vagina, lesión cutánea superficial) 2. Signos clínicos de severidad A. Hipotensión y B. Dos o más de los siguientes: - Alteración renal (creatinina ≥2 mg/dL o ≥2x) - Coagulopatía (trombopenia ≤100000/µL o CID) - Alteración hepática (transaminasas o bilirrubina total ≥2x) - Síndrome de distress respiratorio del adulto o edema generalizado o derrame pleural o peritoneal con hipoalbuminemia - Rash eritematoso macular generalizado que puede descamar - Necrosis de tejidos blandos (fascitis necrotizante, miositis o gangrena) Cuando se cumplen los criterios 1A, 2A y 2B se clasifica como caso definido. Cuando se cumplen 1B, 2A y 2B se clasifica como caso probable, si no se encuen- tra otra etiología que explique el cuadro. Tabla 3. Definición de caso de síndrome de shock tóxico estreptocócico. Penicilina G benzatina 1.2 mU IM dosis única (MIR 04, 113) Penicilina V 250 mg /8-12 h 10 días VO FARINGITIS E IMPÉTIGO SÍNDROME DEL SHOCK TÓXICO ESTREPTOCÓCICO Penicilina G 2-4 mU /4h IV + clindamicina 600-900 mg/8 h + inmunoglobulina IV 2 g dosis única TRATAMIENTO ERISIPELA Y CELULITIS Severa: Penicilina G 1-2 mU/4 h IV Moderada: Penicilina procaína 1.2 mU/12 h IM FASCITIS NECROTIZANTE Desbridamiento quirúrgico + penicilina G 2-4 mU / 4h IV + clindamicina 600-900 mg/8 h NEUMONÍA Penicilina G 1-2 mU/4 h IV + drenaje del empiema Tabla 4. Tratamiento de las infecciones por S. pyogenes. A diferencia del SST estafilocócico, aquí sí que se exige el aislamiento de la bacteria para el diagnóstico. RECUERDA
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    Manual A Mir 36] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Infecciones por Streptococcus pneumoniae (neumococo) Epidemiología S. pneumoniae puede colonizar la nasofaringe del 5-10% de adultos y 20-40% de niños sanos. Síndromes clínicos Otitis media y sinusitis S. pneumoniae es la primera (o segunda, tras H. influenzae no tipable) causa de otitis media y sinusitis. Neumonía S. pneumoniae es la causa más frecuente de neumonía adqui- rida en la comunidad. La gran mayoría de adultos con neumonía neumocócica tiene algún factor o enfermedad predisponente, como infección virica respiratoria previa, alcoholismo, malnutrición, enfermedad pul- monar crónica de cualquier tipo, tabaquismo, infección por el VIH, diabetes mellitus, cirrosis hepática, anemia, hospitalización previa por cualquier causa, insuficiencia renal y cardiopatía is- quémica. La clínica es la de una neumonía “típica”, de presentación abrupta con fiebre alta, tos productiva y demostración de un in- filtrado lobar en la RX de tórax (el típico broncograma aéreo sólo se observa en menos de la mitad de casos). El herpes labial, considerado un signo clásicamente asociado a la neumonía neumocócica, aparece en un porcentaje bajo de los casos. El empiema es la complicación más frecuente de la neumonía neumocócica, ocurre en alrededor del 2% de los casos (MIR 05, 126). Cuando por toracocentesis se obtiene líquido franca- mente purulento, o es positiva la tinción de Gram, o el pH es ≤7.1 está indicado el drenaje. El diagnóstico se basa en el examen microscópico del esputo (abundantes leucocitos PMN y cocos grampositivos en pares y cadenas) y el cultivo. El hemocultivo es positivo en alrededor del 25% de casos (MIR) (ver Neumonías). Meningitis S. pneumoniae es actualmente la causa más frecuente de me- ningitis en adultos y, desde que se introdujo la vacuna conju- gada para Haemophilus influenzae b, también en niños de menos de 2 años (excepto en recién nacidos) (ver Meningitis). Otros (poco frecuentes) Endocarditis, pericarditis, artritis séptica, osteomielitis, peritoni- tis, celulitis, conjuntivitis. Tratamiento El problema de las resistencias del neumococo: alrededor del 20% de los aislamientos de neumococo en EEUU presentan sus- ceptibilidad intermedia a penicilina (CMI 0.1-1.0 µg/mL), y 15% son resistentes (CMI ≥2.0 µg/mL). El mecanismo no es la producción de β-lactamasas, sino la alte- ración de la estructura de las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) de la pared celular. Este mecanismo de resistencia afecta también a otros β-lactámicos. Las cepas de susceptibilidad inter- media a penicilina suelen ser resistentes a la mayoría de cefalos- porinas de 1ª y 2ª generación, pero sensibles a las de 3ª. La mitad de las cepas con resistencia de alto nivel a penicilina son también resistentes a las cefalosporinas de 3ª. Hay que tener en cuenta que las definiciones de sensibilidad intermedia o resisten- cia se hacen en base a las concentraciones alcanzables en LCR, por lo que no es lo mismo el tratamiento de una neumonía -en este caso es probable que respondan a penicilinas y cefalospo- rinas- que el tratamiento de una meningitis, en la que hay que aso- ciar necesariamente vancomicina hasta disponer del antibiograma. Aproximadamente la cuarta parte de los aislamientos de neu- mococo en EEUU son resistentes a la eritromicina y los nuevos macrólidos, y un porcentaje similar son resistentes a doxiciclina. Un tercio tienen susceptibilidad reducida a cotrimoxazol. Las nuevas fluorquinolonas siguen siendo altamente eficaces frente al neumococo. Los ketólidos (telitromicina) y la vancomi- cina son uniformemente eficaces. Pautas de tratamiento La amoxicilina (1 g/8 h) trata eficazmente todos los casos ambu- latorios de neumonía neumocócica, excepto aquellos debidos a las cepas con mayor grado de resistencia a penicilina. La eritromicina se ha utilizado mucho, pero el porcentaje actual de resistencias parece desaconsejar su uso rutinario. En los pacientes ingresados con neumonía neumocócica son tra- tamientos adecuados ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina, qui- nolonas y vancomicina (cepas de alta resistencia a penicilina). La infección por el VIH es un factor predisponente tan importante que algunas autoridades recomiendan que cualquier adulto joven con neumonía neumocócica sea testado para VIH. La persistencia de fiebre (incluso de bajo grado) y leucocitosis tras 4-5 días de tratamiento antibiótico apropiado en una neumonía neumocócica sugiere empiema. RECUERDA Figura 3. Toracocentesis. Es un tema importante, que hay que complementar con los de neumonías y meningitis bacterianas, en ambos síndromes, el neumococo es la causa más frecuente. Ojo con el problema de las resistencias que ha dificultado el tratamiento en los últimos años. ENFOQUE MIR Figura 4. Empiema.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 37] INFECCIONES POR BACTERIAS [ La meningitis neumocócica debe tratarse con ceftriaxona (1-2 g/12 h) + vancomicina (500 mg/6 h o 1 g/12 h) (MIR 00F, 112; MIR 99, 65; MIR 98F, 157). Profilaxis Vacuna neumocócica polivalente (23 serotipos, no conjugada): indicada a partir de los 2 años de edad, en pacientes de riesgo, especialmente los esplenectomizados, mayores de 65 años, pa- cientes con enfermedades crónicas debilitantes (diabetes, alco- holismo, insufienciencia renal…), inmunocomprometidos, incluyendo infección VIH (MIR 03, 44; MIR 97, 134). Las vacunas neumocócicas conjugadas (7 serotipos) están indi- cadas en niños <2 años, pero no parecen ofrecer ninguna ven- taja sobre la vacuna no conjugada en adultos. 3.2.- Bacilos Grampositivos Listeria monocytogenes Epidemiología La transmisión por alimentos contaminados parece ser el meca- nismo principal tanto en los casos esporádicos como en los bro- tes epidémicos de listeriosis, aunque el largo período de incubación (2-6 semanas) dificulta la detección de alimentos es- pecíficos implicados (MIR 01, 99). L. monocytogenes puede encontrarse formando parte de la flora gastrointestinal en individuos sanos (MIR 03, 155). Algu- nos acúmulos de casos de listeriosis neonatal de inicio tardío su- gieren transmisión nosocomial de L. monocytogenes. Manifestaciones clínicas Listeriosis en embarazada y neonato Listeriosis en la embarazada Suele diagnosticarse en el 3er trimestre. Es una enfermedad leve, con fiebre, mialgias y astenia. El problema principal es la trans- misión transplacentaria que puede resultar en aborto o enfer- medad neonatal. Listeriosis neonatal Los casos de inicio temprano se manifiestan por sepsis y, en los más severos, por el cuadro denominado granulomatosis in- fantiséptica, caracterizada por abscesos viscerales diseminados. Los casos de inicio tardío se manifiestan más frecuentemente como meningitis. Listeriosis no asociada con embarazo y período neonatal Las condiciones predisponentes más frecuentes en pacientes adultos (salvo embarazadas con listeriosis) son el tratamiento crónico con glucocorticoides, neoplasias hematológicas o tumo- res sólidos (particularmente los pacientes tratados con fludara- bina), diabetes mellitus, hepatopatía, nefropatía y SIDA. Sepsis La infección bacteriémica sin foco evidente es la manifestación clí- nica más frecuente de la listeriosis en pacientes inmunodeprimidos. Infección del SNC Es la segunda manifestación más frecuente, tras la sepsis sin foco aparente. Listeria monocytogenes se ha convertido en una causa cada vez más frecuente de meningitis en personas >60 años e inmuno- comprometidos de todas las edades (MIR 02, 129; MIR 98F, 162; MIR 97F, 01). La meningitis por L. monocytogenes puede presentarse de forma aguda o (menos frecuentemente) de forma subaguda. El LCR muestra pleocitosis, aumento de proteínas y glucosa nor- mal, aunque pueden encontrarse otros patrones. La tinción de Gram es positiva solamente en el 25% de los casos, pero el cul- tivo suele ser positivo. A pesar de su nombre, L. monocytogenes rara vez produce mo- nocitosis, ni en sangre ni en LCR (MIR) (ver Meningitis). Además de la meningitis, menos frecuentemente puede pro- ducirse meningoencefalitis y abscesos. Un cuadro raro es la rom- bencefalitis, caracterizada por parálisis asimétricas de nervios craneales, alteración de la conciencia, signos cerebelosos y dé- ficits sensitivomotores. Otras (poco frecuentes) Endocarditis, infecciones focales de diversa localización, gastro- enteritis. Diagnóstico El diagnóstico de listeriosis invasiva se basa en el cultivo del mi- croorganismo a partir de una muestra que es normalmente es- téril (LCR, sangre, líquido amniótico…). En este apartado encontramos temas importantes, como la lis- teriosis (complementar con las meningitis bacterianas), tétanos (sobre todo la profilaxis) y botulismo (sobre todo el diagnóstico clínico, complementar con Neurología), y la colitis por C. difficile. De todos ellos han salido un número significativo de preguntas. ENFOQUE MIR Figura 5. Transmisión de Listeria monocytogenes. Figura 6. Sepsis neonatal por L. monocytogenes. Recordemos que los estreptococos del grupo B y Escherichia coli son más frecuentes que L. monocytogenes como causa de meningitis y sepsis en el período neonatal. RECUERDA
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    Manual A Mir 38] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Tratamiento El tratamiento de elección de la listeriosis es la administración in- travenosa de ampicilina. L. monocytogenes no es sensible a las cefalosporinas. Hay que considerar la adición de un aminoglucósido (gentami- cina) en la infección neonatal. El cotrimoxazol es una alternativa en alérgicos a penicilina. Infecciones por Bacillus Junto con Clostridium, son los únicos dos géneros de bacterias de interés médico productoras de esporas. Bacillus tiene meta- bolismo aerobio, Clostridium es anaerobio estricto. Bacillus anthracis (Carbunco) Es una zoonosis que afecta sobre todo al ganado vacuno, cabras y ovejas. La infección se adquiere por contacto con animales in- fectados o a partir de esporas que pueden sobrevivir durante décadas en el suelo. La dispersión de esporas por vía aérea puede causar infección de forma natural (cardadores de la lana, manipulación de heno), pero actualmente es la forma en que se producirían las infecciones en caso de ataque bioterrorista (ver Bioterrorismo). Hay tres formas clínicas, la más frecuente es la cutánea (pústu- la maligna), cuya mortalidad sin tratamiento no supera el 20%, y con tratamiento antibiótico se reduce prácticamente a 0. La forma gastrointestinal es rara. La forma inhalatoria es la más grave. Se manifiesta por engro- samiento mediastínico, derrame pleural, tos, disnea, infiltrados pulmonares y diseminación hematógena. La mortalidad es alta. El diagnóstico se basa en el examen microscópico y cultivo de las muestras clínicas. El tratamiento se hace con penicilina (aunque se teme la posi- bilidad de que, por ingeniería genética, las cepas utilizadas en ataques terroristas sean resistentes a penicilina), ciprofloxacina o doxiciclina. Existe una vacuna compuesta por las toxinas de B. anthracis ob- tenidas a partir de cultivos bacterianos, aunque su eficacia y se- guridad no ha sido bien caracterizada (MIR). Otras especies de Bacillus La única especie de importancia clínica, exceptuando B. anthra- cis, es B. cereus. Esta bacteria es una causa relativamente fre- cuente de gastroenteritis mediada por enterotoxinas (síndrome emético, muy similar al causado por S. aureus, y síndrome dia- rreico) (ver Diarreas). Infecciones por Clostridium Tétanos Patogenia La contaminación de heridas por esporas de C. tetani es pro- bablemente muy frecuente, pero sólo se produce germinación y producción de toxina en las heridas con bajo potencial redox, como ocurre en presencia de tejido desvitalizado, cuerpos extra- ños o infección activa (MIR). La toxina penetra en el sistema nervioso a través de las termi- nales presinápticas de las sinapsis neuromusculares. En el téta- nos local, sólo se afectan los nervios que inervan los músculos de la zona de la herida. El tétanos generalizado (forma más fre- cuente) ocurre cuando la toxina liberada en la herida entra en los linfáticos y vasos sanguíneos y es transportada a distancia hacia las terminales nerviosas. La barrera hematoencefálica im- pide la entrada directa al SNC. La toxina tetánica, también llamada tetanospasmina, llega al soma de la neurona motora por transporte axónico y pasa a tra- vés de las sinapsis para bloquear la liberación de neurotransmi- sores inhibidores a nivel de las terminales presinápticas que conectan con las neuronas motoras. Manifestaciones clínicas El tétanos se caracteriza por aumento del tono muscular y es- pasmos generalizados. El período de incubación medio es de 1 semana. El signo más precoz es el “trismus” (hipertonía de los músculos maseteros). Otro signo típico, por contracción mantenida de los músculos faciales, es la “risa sardónica”. La contractura de los músculos de la espalda produce “opistótonos”. En algunos pacientes se producen convulsiones generalizadas que pueden causar com- promiso respiratorio. El estado mental y la conciencia no se al- teran. En casos severos hay disfunción autonómica, caracterizada por hipertensión, taquicardia, disritmia, hiperpire- xia, sudoración profusa, vasoconstricción periférica, y aumento de los niveles de catecolaminas. El tétanos neonatal ocurre en recién nacidos de madres no in- munizadas, en relación con infección del muñón del cordón um- bilical. Se manifiesta en las 2 primeras semanas de vida y es fatal sin tratamiento. Diagnóstico El diagnóstico de tétanos se basa totalmente en los hallazgos clínicos. C. tetani puede aislarse a partir de heridas de pacien- tes sin tétanos, y con frecuencia no se consigue aislar de heri- das de pacientes con tétanos. El hombre padece la enfermedad pero no la transmite. RECUERDA Figura 8. Patogenia de la toxina tetánica. Trasporte retrógrado de toxina tetánica Placa motora Bloqueo de interneuronas inhibitorias Puede haber fiebre porque la contracción muscular produce calor y por la disfunción autonómica. RECUERDA Figura 7. Gram de Listeria.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 39] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Tratamiento Antibióticos Se prefiere el metronidazol a la penicilina porque esta última muestra actividad antagonista del GABA y, teóricamente, podría empeorar las contracturas y convulsiones. Antitoxina (inmunoglobulina humana antitetánica) Aunque no neutraliza la toxina que ya ha penetrado en las ter- minales nerviosas, su administración ha demostrado disminuir la mortalidad. Debe administrarse lo antes posible. Medidas de soporte Para el control de los espasmos musculares se prefiere el dia- zepam. En casos severos puede ser necesario el uso de blo- queantes neuromusculares y ventilación mecánica. Pronóstico La duración del tétanos es 4-6 semanas. La mortalidad con ma- nejo adecuado es de alrededor del 10%. Los pacientes deben vacunarse tras su recuperación, ya que la infección natural no genera inmunidad. Botulismo Patogenia El botulismo se debe a la acción de la toxina botulínica (hay 8 tipos diferentes, las más frecuentes A, B y E) sobre las termina- ciones nerviosas colinérgicas (donde llega por vía sanguínea) bloqueando la liberación de acetilcolina. Esto incluye las sinapsis neuromusculares y las sinapsis colinérgicas del SN vegetativo. La toxina alcanza el torrente circulatorio por ingestión (botulis- mo clásico), por producción en el tubo digestivo (botulismo in- fantil) o en una herida colonizada por la bacteria (botulismo de heridas). La inhalación es otra vía potencial, en relación con po- sibles ataques bioterroristas (ver Bioterrorismo). Manifestaciones clínicas Botulismo alimentario (clásico) Actualmente la mayor parte de casos de botulismo clásico se re- lacionan con conservas vegetales de preparación casera que contienen toxina botulínica preformada (la toxina es termolá- bil, pero las esporas de C. botulinum son muy resistentes al calor, germinan durante el período de almacenamiento y acu- mulan toxina en el alimento). El período de incubación es habitualmente de 18-36 h. Los síntomas iniciales suelen ser diplopia, disartria, disfonía y/o disfagia, seguido de parálisis simétrica descendente que puede producir compromiso respiratorio. Puede acompañarse de náu- sas, vómitos y dolor abdominal. Hay también signos de bloqueo colinérgico vegetativo (visión borrosa, mareos, sequedad de mu- cosas, pupilas dilatadas, estreñimiento e incluso íleo paralítico y retención urinaria). No hay alteraciones sensitivas, ni fiebre, ni al- teración del nivel de conciencia. Botulismo de heridas El botulismo de heridas semeja clínicamente al clásico, salvo que el período de incubación es más largo (media de 10 días) y están ausentes los síntomas gastrointestinales. La herida puede tener un aspecto inocente. Botulismo infantil También denominado botulismo intestinal. Se produce por in- gestión de esporas (p. ej. en la miel) que germinan en el tubo di- gestivo del lactante y proliferan (facilitado por la inmadurez de la flora intestinal) produciendo toxina in situ. La gravedad es va- riable. Se ha sugerido que puede ser la causa de algunos casos de muerte súbita del lactante. El botulismo intestinal en adultos es muy raro. Diagnóstico La confirmación definitiva se obtiene demostrando la toxina en la sangre del paciente por inoculación en ratones. La demostra- ción de toxina en vómito, fluido gástrico o heces es altamente sugestiva, ya que la bacteria no suele encontrarse en la flora normal. Tratamiento Medidas de soporte vital, incuyendo intubación y ventilación mecánica en casos de fracaso respiratorio. Antitoxina (origen equino) para neutralizar la toxina circulante. Eméticos, laxantes, enemas (eliminar la toxina que pueda que- dar en el tubo digestivo). Antibióticos (penicilina, sólo se recomienda en el botulismo de heridas, aunque su utilidad real no ha sido demostrada). Pronóstico La mortalidad con un tratamiento adecuado se ha reducido mucho, es actualmente próxima al 7,5%. En algunos casos, per- siste debilidad muscular y disfunción del SN autónomo desde varios meses a 1 año. Profilaxis Lo más importante es tomar medidas que aseguren la destruc- ción de las esporas durante el procesamiento de los alimentos para conservas. En el caso de las conservas caseras, hervirlas poco antes de consumirlas (10 min a 100ºC) garantiza la des- trucción de la toxina que pudieran contener. En lactantes se desaconseja la ingesta de miel. Existe una vacuna pentavalente (A-E) que no se utiliza habitual- mente. Gangrena gaseosa y otras infecciones por Clostridium Más de 30 especies del género Clostridium colonizan habitual- mente la mucosa del colon, de ellas la más abundante es C. ra- Figura 9. Tétanos infantil. No, sólo si última dosis hace >10 años HERIDA PEQUEÑA, LIMPIA Desconocida o <3 dosis Sí INDICACIONES DEL TOXOIDE TETÁNICO E INMUNOGLOBULINA ANTITETÁNICA VACUNACIÓN PREVIA OTRAS HERIDAS TOXOIDE IG TOXOIDE IG No Sí Sí ≥3 dosis No, sólo si última dosis hace >5 años No No Tabla 5. Profilaxis antitetánica (MIR). Debe considerarse el diagnóstico de botulismo en pacientes con parálisis simétrica descendente, afebriles y mentalmente intactos. No hay alteraciones sensitivas y, al principio, los reflejos tendinosos permanecen normales. RECUERDA Tanto en el tétanos como en el botulismo es normal el nivel de conciencia y el LCR. RECUERDA
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    Manual A Mir 40] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com mosum, seguida por C. perfringens. Las especies más frecuen- temente aisladas en infecciones humanas son C. perfrin-gens, C. novy y C. septicum. Cuadros clínicos Infecciones de la piel y tejidos blandos En muchos casos las heridas pueden contaminarse con esporas de Clostridium, sin signos de infección. En otros casos se produce una infección localizada (celulitis anaeróbica) sin signos sistémicos. En casos más severos la celulitis progresa y se produce fascitis necrotizante, cuando se afecta el tejido muscular tenemos el cuadro completo de gangrena gaseosa. La afectación sisté- mica en estos casos es severa y el desenlace es frecuentemente fatal (ver Partes Blandas). Infecciones intestinales Toxiinfección alimentaria: Causada por la enterotoxina de C. perfringens tipo A. Es una de las causas más frecuentes de gastroenteritis aguda (junto con Salmonella, Campylobacter, S. aureus…) (ver Diarreas). Enteritis necrotizante: Causada por la toxina‚ de C. perfringens tipo C. Se caracteriza- por dolor abdominal agudo, diarrea sanguinolenta, vómitos, shock y peritonitis, la mortalidad es del 40%. Infecciones profundas supurativas Con frecuencia se aislan clostridia, junto con otros anaerobios y aerobios facultativos en abscesos intraabdominales y de otras localizaciones, empiemas y otras infecciones. Se han relaciona- do las infecciones por C. septicum con algunas neoplasias ma- lignas, especialmente de colon. Bacteriemia y sepsis Con frecuencia la bacteriemia es transitoria, en relación con in- fecciones en tracto digestivo, vía biliar o útero. En raras ocasio- nes se desarrolla sepsis con desenlace fatal, más frecuentemente como complicación de infección uterina tras aborto séptico. Tratamiento Penicilina + clindamicina. En la gangrena gaseosa es fundamen- tal el desbridamiento quirúrgico y la excisión de tejido necrótico. Se discute la utilidad real del oxígeno hiperbárico. Colitis por Clostridium difficile C.difficile es la causa más frecuente de diarrea infecciosa aso- ciada al uso de antibióticos (MIR 03, 149; MIR 98F, 151), su- cede habitualmente en el ámbito hospitalario o en pacientes insitucionalizados en centros donde reciben cuidados crónicos (residencias,...) y adopta en su forma más severa el aspecto ma- croscópico de colitis con pseudomembranas sobre la mucosa colónica. La presencia de éstas no es patognomónica pero sí al- tamente sugestiva de esta entidad. El antibiótico con mayor po- tencial para inducirlo es la clindamicina y las cefalosporinas y betalactámicos son los responsables del mayor número de casos debido a su uso masivo. La enfermedad sucede cuando C.difficile coloniza la mucosa co- lónica y, en el paso de esporas a estado vegetativo, produce las toxinas A y B (C.difficile no invade la mucosa). El espectro clínico de la enfermedad varía desde formas leves de diarrea acuosa autolimitada hasta formas de megacolon tó- xico, íleo, sepsis e incluso perforación de víscera hueca con alta mortalidad, no siendo habitual la presencia de hematoquecia. El diagnóstico se basa en la detección de las toxinas en heces (MIR 01, 93; MIR 00, 138; MIR 98, 25). Los factores de mal pronóstico son: la edad avanzada (>65), hi- poalbuminemia, leucocitosis e incremento de la creatinina sérica. Tratamiento Tradicionalmente se ha asumido el metronidazol por vía oral como fármaco de primera elección y de una potencial primera recidiva por supuestas ventajas en cuanto a la selección de en- terococos resistentes a vancomicina. Sin embargo, a día de hoy, la evidencia de que se dispone permite afirmar que: - La vancomicina por vía oral ha demostrado ser superior (en cuanto a morbimortalidad) al metronidazol en los casos gra- ves, por lo que es el tratamiento de elección en estos casos. - En los casos leve-moderados, vancomicina parece ser igual- mente superior, aunque en estos casos sigue recomendándose metronidazol. Incluso en casos leves, podría no ser ni siquiera necesario el uso de antibioterapia. - No está claro que el uso de metronidazol frente a vancomi- cina suponga una ventaja en cuanto a la selección de entero- cocos resistentes a vancomicina. - La tasa de recidivas es similar con ambos. - La mayor ventaja del metronidazol es su precio. 3.3.- Cocos gramnegativos (Neisseria) Infecciones por Neisseria meningitidis (meningococo) Clasificación - Serogrupo A, epidemias en África subsahariana y otros países en desarrollo. - Serogrupo B, casos esporádicos en países industrializados. - Serogrupo C, brotes epidémicos en países industrializados. - Serogrupos Y y W-135 más frecuentes en pacientes con neu- monía. Síndromes clínicos Meningitis N. meningitidis es la causa más frecuente de meningitis en niños y jóvenes entre 2 y 20 años de edad (MIR 03, 202) (ver Menin- gitis Bacterianas). Meningococcemia Lo más frecuente es que coexistan meningococcemia y meningi- tis, pero el 30% de pacientes con enfermedad meningocócica tienen meningococcemia sin meningitis clínicamente aparente. El LCR puede ser normal y el cultivo del LCR negativo. El dato clínico más característico es el rash, que comienza como un exantema maculopapular difuso simulando un exantema ví- rico y rápidamente se convierte en petequial. El meningococo hay que estudiarlo conjuntamente con el tema de meningitis bacterianas y el gonococo con las ETS. Han salido bastantes preguntas sobre la profilaxis antibiótica de la menin- gitis meningocócica y las alteraciones del sistema del comple- mento relacionadas con estas infecciones. ENFOQUE MIR Figura 10. Clostridium.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 41] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Otras (menos frecuentes) Infección respiratoria superior, artritis, neumonía, conjuntivitis… Relación con deficiencias del sistema del complemento Las deficiencias de componentes tardíos del complemento (C5 a C9), se asocian a enfermedad meningocócica frecuente pero menos severa (MIR 02, 206), a edad más tardía y con serogru- pos infrecuentes, en algunos casos recurrente. El déficit de un factor de la vía alterna del complemento, la pro- perdina (ligado a X), se asocia a enfermedad meningocócica ful- minante. Diagnóstico Se basa en la demostración (cultivo, detección de antígenos o ADN) de N. meningitidis a partir de LCR, sangre u otra muestra habitualmente estéril. La tinción de Gram en el LCR es positiva en un 85% de los casos de meningitis meningocócica. La detec- ción de polisacárido capsular por aglutinación de látex es menos sensible. La PCR es la técnica con mayor sensibilidad. Tratamiento El antibiótico de elección es cefotaxima o ceftriaxona. Clásicamente se recomendaba la penicilina G, una vez confir- mada la etiología, pero han aumentado las cepas parcialmente resistentes a este antibiótico, lo cual limita su uso. Profilaxis Quimioprofilaxis en contactos de un caso con enfermedad meningocócica: rifampicina (2 días); ciprofloxacina, ofloxacina, ceftriaxona, azitromicina (dosis única). La rifampicina no se re- comienda en mujeres embarazadas (en este caso, se administra espiramicina (MIR 00, 237; MIR 00F, 112). Vacunas No existen para serogrupo B. Vacuna tetravalente (A, C, W-135, Y). Nuevas vacunas conjugadas (C; A, C; A, C, W-135,Y). Aislamiento Se recomienda que los pacientes hospitalizados con enfermedad meningocócica permanezcan en aislamiento respiratorio las pri- meras 24 h (MIR). Infecciones por Neisseria gonorrhoeae (gonococo) Cuadros clínicos Infección genital La infección gonocócica produce las mismas manifestaciones (uretritis, epididimitis en el varón; cervicitis mucopurulenta, en- dometritis, enfermedad inflamatoria pélvica en la mujer) que la infección genital por Chlamydia trachomatis, y aunque las in- fecciones gonocócicas suelen ser más sintomáticas, es impo- sible diferenciarlas clínicamente. En el 40% de los casos coexiste la infección con N. gonorrhoeae y C. trachomatis (ver ETS). Otras infecciones en mucosas Por contacto directo, en relación con determinadas prácticas se- xuales, se puede producir infección anorrectal o faríngea. Tam- bién puede producirse infección conjuntival en adultos, generalmente por autoinoculación a partir de una infección genital. Infección en embarazadas y neonatos La gonorrea en el embarazo puede tener consecuencias adver- sas para el mismo (rotura prematura de membranas, parto pre- maturo, corioamnionitis…). La infección neonatal (adquirida en el canal del parto) se mani- fiesta por oftalmia neonatorum (se previene mediante colirio o pomada oftálmica de eritromicina o tetraciclina en el momen- to del nacimiento). También es posible la infección de otras mu- cosas (vaginal, rectal, respiratoria), generalmente asintomática, y la infección gonocócica diseminada (artritis séptica). Artritis gonocócica (Infección Gonocócica Diseminada - IGD) Las cepas productoras de IGD resisten la acción bactericida del suero y generalmente no producen inflamación en la mucosa genital. Con frecuencia son de serotipo Por1A, altamente sus- ceptibles a la penicilina, y tienen requerimientos nutricionales especiales (auxotipo AHU) que los hacen más exigentes y más difíciles de cultivar. La IGD es más frecuente en mujeres (dos tercios del total). Hasta el 13% de los pacientes con IGD tienen déficit del com- plemento. Clásicamente, la IGD se ha clasificado en dos fases: una primera fase bacteriémica (no siempre evidente), caracterizada por fie- bre, lesiones cutáneas (pápulas, pústulas) y poliartralgias / teno- sinovitis (MIR), y una segunda fase localizada (artritis séptica). La artritis gonocócica suele afectar una o dos articulaciones, en orden de frecuencia rodillas, muñecas, tobillos y codos. El gonococo es considerado la causa más frecuente de artritis séptica en adultos jóvenes. Diagnóstico En la uretritis gonocócica del varón, la tinción de Gram del exu- dado uretral (se observan diplococos gramnegativos intracelula- res, es decir, en el interior de los neutrófilos) es diagnóstica (MIR La ausencia de meningitis en un paciente con meningococcemia es un signo de mal pronóstico. RECUERDA Figura 11. Meningococcemia. Hay que descartar deficiencia de componentes del complemento en pacientes con historia familiar de enfermedad diseminada meningocócica o gonocócica, o con enfermedad recurrente, en aquellos >15 años o infectados con serogrupos distintos al A, B o C, y en familiares de pacientes con déficit conocido del complemento (MIR). RECUERDA En la mayoría de los casos de artritis gonocócica no hay poliartralgias ni lesiones cutáneas previas, lo cual hace imposible distinguir clínicamente la artritis gonocócica de la artritis séptica de otra etiología (MIR). RECUERDA
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    Manual A Mir 42] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com 00, 139; MIR 98F, 186). En la mujer, el examen microscópico no es definitivo, y se pre- cisa el cultivo (medio de Thayer-Martin o equivalente). Se dispone de pruebas de PCR, muy sensibles y específicas, que pueden aplicarse incluso a muestras de orina, evitando la nece- sidad de utilizar torunda uretral o endocervical. Se han comer- cializado kits que detectan simultáneamente ADN de N. gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. En la IGD deben obtenerse hemocultivos y cultivo de líquido si- novial. En caso de haber lesiones cutáneas, el cultivo de las mis- mas es poco rentable (se aíslan gonococos en menos del 5% de los casos). Tratamiento Infección local no complicada De elección: Ceftriaxona 125 mg IM dosis única. Alternativas: Quinolonas (Ciprofloxacina 500 mg, ofloxacina 400 mg, levo- floxacina 250 mg) VO dosis única. Cefixima 400 mg VO dosis única. Espectinomicina 2 g IM dosis única. Si no se ha descartado infección por Chlamydia, asociar a lo an- terior azitromicina 1 g VO dosis única o doxiciclina 100 mg/12 VO 7 días (MIR 01, 92). Infección diseminada Ceftriaxona 1 g IM o IV/24 h. En alérgicos a penicilina, quinolonas (ciprofloxacina 500 mg, ofloxacina 400 mg o levofloxacina 500 mg) IV/12 h o especti- nomicina 2 g IM/12 h (MIR 05, 134). 3.4.- Bacilos y cocobacilos gramnegativos Moraxella catarrhalis Es un cocobacilo gramnegativo de la flora normal respiratoria. Se considera la tercera causa más frecuente de otitis media, tras Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae no tipa- ble. También es una causa frecuente de sinusitis (ver Infeccio- nes Respiratorias). Es una causa frecuente de exacerbaciones en pacientes con en- fermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), puede causar traqueobronquitis purulenta y neumonía en estos pacientes. Responde bien al tratamiento con amoxicilina/clavulánico. Haemophilus Haemophilus influenzae Clasificación y cuadros clínicos Hay que distinguir entre las cepas capsuladas (tipables), entre las que destaca el tipo b, que producen infecciones (meningitis, epiglotitis) en niños menores de 6 años (MIR); y cepas no cap- suladas (no tipables), que producen infecciones respiratorias (neumonía en adultos, exacerbaciones en EPOC, otitis media en la infancia y sinusitis en niños y adultos) y también pueden ser causa de sepsis puerperal y bacteriemia neonatal (MIR 01, 97). Epidemiología La introducción de la vacunación infantil obligatoria (vacuna conjugada) con polisacárido capsular de H. influenzae tipo b (Hib) ha supuesto una drástica disminución de la frecuencia de infecciones por Hib (meningitis y epiglotitis en niños pequeños) (MIR 03, 86). Diagnóstico Se basa en el cultivo (LCR, otras muestras habitualmente esté- riles). La detección de polisacárido capsular por aglutinación de látex, coaglutinación o ELISA es otra posibilidad, especialmente útil en pacientes que han recibido ya antibióticos y en los que el cultivo puede ser negativo. Tratamiento Meningitis y epiglotitis por Hib: Ceftriaxona o cefotaxima. Otitis media, sinusitis, neumonía, exacerbaciones de EPOC: Distintas opciones (amoxicilina/clavulánico, cotrimoxazol, cefa- losporinas 2º, azitromicina, claritromicina, quinolonas). Profilaxis Vacuna conjugada Hib, en calendario vacunal, 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses, otra dosis a los 12-15 meses.Quimioprofilaxis con ri- fampicina en contactos (innecesaria si todos los niños <4 años potencialmente expuestos están correctamente vacunados) (ver Meningitis Bacterianas y Neumonías). Otras especies de Haemophilus H. influenzae biogrupo aegyptius Produce conjuntivitis y un cuadro potencialmente severo deno- minado fiebre purpúrica brasileña. H. ducreyi Produce el chancroide o chancro blando (MIR). Es una causa frecuente de úlceras genitales en países en des- arrollo. Se trata con azitromicina 1 g VO dosis única. Alternativas son ceftriaxona, ciprofloxacina o eritromicina (ver ETS). Otras Incluidas en grupo HACEK. Grupo HACEK Son bacilos gramnegativos difíciles de cultivar, que habitan en la cavidad oral y pueden causar infección localizada pero tam- bién infecciones sistémicas severas, especialmente endocardi- tis. Las endocarditis por HACEK se caracterizan por alta frecuencia de complicaciones embólicas, aneurismas micóticos e insuficiencia cardíaca (ver Endocarditis Infecciosa). El grupo está formado por: - Haemophilus (H. aphrophilus, H. parainfluenzae, H. paraph- rophilus). Son la principal causa de endocarditis por HACEK. - Actinobacillus actinomycetemcomitans. Causa infección pe- riodontal y ocasionalmente endocarditis. - Cardiobacterium hominis. Afecta más frecuentemente la vál- vula aórtica. - Eikenella corrodens. Relacionada con mordeduras humanas (MIR 00, 6). - Kingella kingae. Causa osteomielitis y artritis séptica en niños <2 años, y endocarditis en niños mayores y adultos. El tratamiento, en general, es la ceftriaxona. Legionella Epidemiología La aspiración es el modo predominante de entrada, pero no está claro si Legionella llega al pulmón vía colonización orofaríngea o directamente al beber agua contaminada. La aerosolización a partir de contenedores de agua, incluyendo nebulizadores y hu- midificadores también ha sido implicada. Muchos estudios han situado a Legionella entre el “top-4” de causas de neumonía extrahospitalaria (por detrás de S. pneu- moniae, H. influenzae y Chlamydia pneumoniae). Legionella es responsable del 10-50% de neumonías nosoco- miales si el sistema de agua del hospital está colonizado por la bacteria. Debe sospecharse Legionella como causa de una neu- monía si el paciente ha estado hospitalizado en los días previos (MIR 99, 246). Los factores de riesgo más comunes para la neu- monía por Legionella son el tabaco, enfermedad pulmonar cró- En este apartado destaca principalmente la Legionella, que hay que estudiar con atención, conjuntamente con el tema de neu- monías. No olvidar Haemophilus, aunque ha perdido importan- cia clínica gracias a la vacuna Hib (ahora son más frecuentes las infecciones por cepas no capsuladas, no tipables). ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 43] INFECCIONES POR BACTERIAS [ nica, edad avanzada e inmunosupresión (incluyendo trata- miento con glucocorticoides) (MIR). Manifestaciones clínicas Neumonía (enfermedad de los legionarios) (Ver Neumonías) (MIR 06, 129). Aunque incluída en el diagnóstico diferencial de la denomina- da “neumonía atípica” (junto con Chlamydia pneumoniae, C. psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii y algunos virus), la neumonía por legionella es habitualmente más severa y con frecuencia requiere hospitalización y cuidados intensivos. El período de incubación es de 2-10 días. Fiebre de Pontiac Es un cuadro agudo pseudogripal autolimitado, caracterizado por fiebre y mialgias. No precisa tratamiento antibiótico. El diag- nóstico se confirma por serología, demostrando seroconversión. Legionelosis extrapulmonar La localización extrapulmonar más frecuente es el corazón (mio- carditis, pericarditis, endocarditis sobre válvula protésica). Diagnóstico La prueba diagnóstica más utilizada actualmente para Legionella es la detección de antígeno en orina, que sólo es positiva para el serogrupo 1 de L. pneumophila (MIR), el cual constituye el 70% de las neumonías por Legionella. La tinción de Gram del esputo muestra abundantes neutrófilos pero no se ven bacterias. La tinción con anticuerpos fluorescen- tes es específica pero poco sensible. El método definitivo es el cultivo en medio BCYE (MIR 07,230). La serología es útil con fines epidemiológicos, ya que da el diagnóstico con carácter retrospectivo (pueden ser necesarias 12 semanas entre la 1ª y la 2ª muestra para demostrar serocon- versión). Un título >1:128 en una única determinación en un paciente con neumonía es sugestivo (pero no confirmatorio). Tratamiento Los nuevos macrólidos (especialmente la azitromicina) y las quinolonas “respiratorias” (levofloxacina, moxifloxacina) son en la actualidad los antibióticos de elección en el tratamiento de las infecciones por Legionella y son eficaces en monoterapia (MIR, 07,126; MIR 07, 128; MIR). La eritromicina ha quedado obsoleta en el tratamiento de las infecciones por Legionella, sin embargo encontraréis muchas preguntas MIR anteriores en que la respuesta es eritromicina, por supuesto no está la azitromicina como otra opción, y tam- poco las quinolonas (MIR 99F, 28; MIR 99, 109; MIR 98F, 195; MIR 97F, 24). Las quinolonas son el fármaco preferido en los pacientes tras- plantados con infección por Legionella, dado que tanto los ma- crólidos como la rifampicina interactúan farmacológicamente con ciclosporina y tacrolimus. Antes de la aparición de las quinolonas activas frente a Legione- lla, se usaba en los casos graves la asociación de macrólido más rifampicina. Hoy en día, en estos casos graves se asocia quino- lona más macrólido (preferentemente azitromicina), y debe evi- tarse asociar rifampicina a quinolonas tipo Levo o Moxifloxacino, porque la rifampicina potencia el metabolismo de éstas. Pronóstico La mortalidad en la enfermedad de los legionarios adquirida en la comunidad en pacientes inmunocompetentes con trata- miento antibiótico apropiado y precoz oscila entre 0 y 11%. Sin tratamiento, la cifra puede alcanzar el 31%. En pacientes inmu- nodeprimidos sin tratamiento precoz adecuado la mortalidad alcanza el 80%. Profilaxis Se recomienda hacer periódicamente cultivos para Legionella en el suministro de agua de los hospitales. La desinfección del agua puede hacerse por distintas técnicas, la más sencilla es el sobrecalentamiento del agua (70-80ºC en el punto de salida) dejando correr el agua a través de los grifos durante 30 minutos (MIR 01F, 199). La eritromicina ha quedado obsoleta en el tratamiento de las infecciones por Legionella, sin embargo encontraréis muchas preguntas MIR anteriores en que la respuesta es eritromicina, por supuesto no está la azitromicina como otra opción, y tam- poco las quinolonas (MIR 99F, 28; MIR 99, 109; MIR 98F, 195; MIR 97F, 24). RECUERDA Figura 13. Inmunofluorescencia de Legionella. Figura 12. Legionella. - Diarrea - Alteraciones neurológicas (cefalea, confusión, letargia) - Fiebre alta (>40ºC) - Neutrófilos abundantes en las secreciones respiratorias con tinción de Gram negativa - Hiponatremia (Na <131 meq/L) - Ausencia de respuesta a antibióticos β-lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) y aminoglucósidos - Contaminación conocida por Legionella del agua potable de la zona - Inicio de síntomas en los 10 días posteriores al alta hospitalaria Tabla 6. Datos que orientan al diagnóstico de neumonía por Legionella.
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    Manual A Mir 44] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com 3.5.- Bacilos gramnegativos entericos Infecciones por enterobacterias La familia Enterobacteriaceae hace referencia a un conjunto de géneros de bacilos gramnegativos que se caracterizan por: - No formar esporas. - Son anaerobios facultativos. - Fermentan glucosa y otros azúcares. - Reducen nitratos a nitritos. - Producen catalasa pero no oxidasa. - La inmensa mayoría son móviles (flagelos). Dentro de esta familia están los siguientes géneros y sus respec- tivas especies: Citrobacter, Enterobacter, Edwarsiella, Escheri- chia, Klebsiella, Morganella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella y Yersinia (así como otros de mucho menos in- terés como Plesiomonas, Pantoea y Hafnia). Hay que destacar que el género Pseudomonas no pertenece a la familia de las enterobacterias. El término de Enterobacterias es un término antiguo y que puede inducir al error por muchos motivos: muchas de las espe- cies de esta familia nunca son flora intestinal (ejemplo, S. dysen- teriae). Además, muchos patógenos intestinales como los integrantes, por ejemplo, del género Vibrio o Pseudomonas, se denominan a veces “bacilos entéricos”; otro punto de confu- sión, por último, es que en muchas ocasiones especies de esta familia Enterobacteriaceae pueden encontrarse en el medio am- biente sin relación alguna con el tubo digestivo de los humanos. Los bacilos gramnegativos, ya sean Enterobacterias o bacilos gramnegativos no fermentadores, se sitúan a la cabeza en la lista de etiología de neumonías nosocomiales en la mayoría de las series (MIR 2007,125). Infecciones intestinales por Escherichia coli (Ver Diarreas). Se han descrito 6 “patotipos” diferentes de E. coli causantes de infecciones intestinales. E. coli productor de toxina Shiga (ECTS) = E. coli entero- hemorrágico (ECEH) Causa colitis hemorrágica y síndrome urémico-hemolítico. O157:H7 es el serotipo más frecuente, aunque otros serotipos también han sido implicados. Las cepas O157 son la cuarta causa identificada más frecuente de diarrea bacteriana en EEUU (tras Campylobacter, Salmonella y Shigella). La colitis hemorágica por ECTS se caracteriza por diarrea sangui- nolenta (90%), dolor abdominal y leucocitos en heces (70%). Habitualmente no hay fiebre. Es generalmente autolimitada (5- 10 días). Puede complicarse con síndrome urémico-hemolítico (SUH), 2-14 días tras la diarrea, en 2-8% de los casos, afectando más frecuentemente a niños pequeños y ancianos. Se estima que >50% de los casos de SUH en EEUU están causados por ECTS. Debe evitarse el tratamiento antibiótico en las infecciones por ECTS, ya que los antibióticos pueden aumentar la incidencia de SUH (posiblemente por aumento de la liberación de toxina Shiga). E. coli enterotoxigénico (ECET) Es la causa más frecuente de la “diarrea del viajero” (MIR 02, 126). La diarrea se debe a la acción de dos enterotoxinas, ter- molábil (activa adenilciclasa) y termoestable (activa guanilatoci- clasa) sobre los enterocitos. E. coli enteropatogénico (ECEP) Es una causa importante de diarreas en niños pequeños en paí- ses en desarrollo. E. coli enteroinvasivo (ECEI) Es una causa rara de diarrea, clínica y patogénicamente muy si- milar a la causada por Shigella. E. coli enteroagregantes (ECEA) y difusamente adheren- tes (ECDA) Descritas en países en desarrollo, producen diarreas en niños, y también son causa de diarrea del viajero. Infecciones extraintestinales por E. coli E. coli es el bacilo gramnegativo, que con más frecuencia causa infecciones extraintestinales tanto a nivel ambulatorio como en hospitales y centros de cuidados crónicos. Infecciones urinarias E. coli es el patógeno más prevalente en todos los síndromes de infección del tracto urinario en todo tipo de pacientes (MIR 06, 227; MIR 98, 215). La progresión a pielonefritis es frecuente en mujeres embaraza- das con cistitis. Infecciones abdominopélvicas Las infecciones abdominales / pélvicas por E. coli son las segun- das en frecuencia (tras las infecciones urinarias) puede manifes- tarse como peritonitis primaria y secundaria, peritonitis asociada a diálisis peritoneal, diverticulitis, apendicitis, abscesos, colangi- tis/colecistitis… Neumonía E. coli no es una causa frecuente de neumonía. En las neumo- nías nosocomiales por bacilos gramnegativos, E. coli es la 3ª ó 4ª especie más frecuentemente aislada. Meningitis E. coli es una de las dos causas principales de meningitis neo- natal (junto a Streptococcus de grupo B), la mayoría por cepas con antígeno capsular K1 (ver Meningitis Bacterianas). Bacteriemia y sepsis A pesar de ser una de las causas más frecuentes de bacterie- mia, E. coli rara vez produce endocarditis o infecciones de aneu- rismas o injertos vasculares. E. coli y Staphylococcus aureus son las bacterias más frecuente- mente aisladas en hemocultivos con significación clínica. En el caso de E. coli, su presencia en sangre se acompaña típicamen- te del síndrome de sepsis. El tracto urinario es el origen más fre- cuente de la bacteriemia por E. coli. El abdomen es el segundo, seguido de tejidos blandos, hueso e infecciones pulmonares. Infecciones de piel, tejidos blandos y sistema musculoes- quelético E. coli participa frecuentemente en las infecciones polimicro- bianas de úlceras de decúbito, o de úlceras diabéticas; ocasio- nalmente causa celulitis secundaria a quemaduras o heridas quirúrgicas, osteomielitis, artritis séptica…(ver Bacteriemia y Sepsis). Tratamiento Hasta hace relativamente poco, E. coli era susceptible a muchos antibióticos y su tratamiento era sencillo. Ahora, el aumento de resistencia a ampicilina desaconseja su uso empírico, incluso en infecciones adquiridas en la comunidad. Los niveles de resistencia a cefalosporinas de 1ª generación y cotrimoxazol están aumentando (10-40%). El cotrimoxazol ha sido tratamiento empírico de elección en las cistitis no compli- cadas, su eficacia es previsible que disminuya. También se ha detectado resistencia creciente (30-40%) a amo- xicilina/clavulánico y piperacilina. Afortunadamente, las tasas de resistencia a cefalosporinas (2ª, 3ª y 4ª generación), quinolonas, aztreonam, carbapenems (imi- penem) y aminoglucósidos son generalmente <10%. De este importante y amplio grupo de bacterias, las más pre- guntadas son, con diferencia, Salmonella y Pseudomonas. Aten- ción especial a la fiebre tifoidea y a las infecciones más características de Pseudomonas aeruginosa y su tratamiento. 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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 45] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Infecciones extraintestinales Klebsiella Clásicamente Klebsiella pneumoniae ha sido asociada con neu- monía adquirida en la comunidad, principalmente en alcohóli- cos. Actualmente, la mayoría de casos ocurren en hospitales y residencias de ancianos. La neumonía por Klebsiella afecta a alcohólicos, diabéticos y personas con enfermedad pulmonar crónica. La presentación clásica es infiltrado lobar con abombamiento de cisura. Las tasas de resistencia son aún bajas para quinolonas, cefepime y amikacina (ver Neumonías). Proteus Las especies del género Proteus presentan la peculiaridad de producir ureasa. Ésta es capaz de escindir la urea produciendo amonio, que, al alcalinizarse la orina, precipita en forma de es- truvita (fosfato amónicomagnésico), y forma los cálculos corali- formes, asociados típicamente a historia de infecciones urinarias más o menos complicadas por Proteus (MIR 2007,100). El 90% de las infecciones por bacterias de este género son cau- sadas por P. mirabilis, solo un 10% por P. vulgaris, habitual- mente más resistente a los antibióticos. Infecciones por Salmonella Clasificación y patogenia El género Salmonella contiene más de 2300 serotipos que se denominan como si fueran especies. S. typhi y S. paratyphi tienen reservorio estrictamente humano y causan fiebre entérica (MIR 02, 122). El resto de serotipos son zoonóticos y causan gastroenteritis agudas. La dosis infectiva de Salmonella varía entre 103 y 106 bacterias. El antígeno Vi está restringido a S. typhi y S. paraptyphi C. Fiebre entérica (=fiebre tifoidea) Epidemiología La transmisión es habitualmente por alimentos o agua conta- minada, aunque es posible la transmisión directa de persona a persona. La fiebre entérica es endémica en muchos países en desarrollo y muchos de los casos que se diagnostican en paises desarrollados son importados (inmigración, personas que viajan a zonas endémicas). Manifestaciones clínicas Fiebre alta prolongada, dolor abdominal (sólo 20-40% al ini- cio), diarrea o estreñimiento, hepatoesplenomegalia, epistaxis, bradicardia relativa, roséola. La roséola es evidente en un 30% de pacientes al final de la 1º semana y desaparece en 2-5 días sin dejar rastro. En casos no tratados, en la 3ª-4ª semana de evolución pueden aparecer las complicaciones severas (perforación intestinal, he- morragia digestiva). Aproximadamente 1-5% de los pacientes se convierten en por- tadores crónicos (porcentaje mayor en mujeres y personas con anomalías biliares -cálculos, carcinoma-). Diagnóstico En 15-35% de casos hay leucopenia con neutropenia, en la ma- yoría de casos el recuento leucocitario es normal a pesar de la fiebre elevada, pero puede haber leucocitosis. El hemocultivo es positivo en 90% de los casos en la 1ª semana, pero sólo en el 50% en la 3ª semana (MIR). Otras muestras que pueden cultivarse son heces (mayor rendimiento a partir de la 3ª semana), orina, biopsia de lesiones cutáneas, médula ósea (ren- dimiento alto, incluso con tratamiento antibiótico) y secreciones intestinales (obtenidas de forma no invasiva, por “string test”). Las pruebas de aglutinación (Widal) no tienen utilidad clínica. Tratamiento Tratamiento de elección: ciprofloxacina o ceftriaxona. Alterna- tiva para cepas resistentes a quinolonas, azitromicina (MIR 97F, 117). En pacientes sin anomalías estructurales de la vía biliar las fluor- quinolonas consiguen erradicar el estado de portador en casi el 100% de los casos; sin embargo, la presencia de alteraciones anatómicas de la vía biliar, hace que en un 25% de los pacientes tratados haya que recurrir a la cirugía para conseguir dicho ob- jetivo. Salmonelosis no tifoidea La gastroenteritis aguda es indistinguible de la causada por otros patógenos intestinales (ver Diarreas). La morbimortalidad por Salmonella es más alta en ancianos, lac- tantes e inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con he- moglobinopatías, infección por VIH o por patógenos que causan bloqueo del sistema retículoendotelial (p.ej. bartonelosis, mala- ria, esquistosomiasis, histoplasmosis). Puede verse osteomielitis y artritis séptica por Salmonella en pa- cientes con drepanocitosis y otras hemoglobinopatías, o enfer- medad ósea previa (p.ej. fracturas) (MIR). No se recomienda tratamiento antibiótico en la gastroenteritis por Salmonella no complicada (MIR). Debe considerarse tratamiento antibiótico en los pacientes con riesgo aumentado de infección metastásica: neonatos (<3 meses), personas >50 años (por el riesgo de placa de ateroma o aneurisma), trasplantados, síndromes linfoproliferativos, in- fección VIH, prótesis articulares, prótesis vasculares, artropatías, o drepanocitosis. Infecciones por Shigella Epidemiología La shigelosis es más frecuente en países en desarrollo y en niños <5 años. Ocurre en forma de brotes epidémicos (MIR). La shigelosis tiene una alta tasa de transmisión secundaria, hasta 40% de los niños y 20% de los adultos que conviven con un caso (generalmente un niño preescolar que asiste a guardería) contraen la infección. El estado de portador prolongado es in- frecuente (MIR). Manifestaciones clínicas Aunque frecuentemente denominada “disentería bacilar”, mu- chos pacientes (la mayoría de infecciones por S. sonnei) tienen solamente diarrea acuosa y no desarrollan en ningún momento síntomas disentéricos. La disentería severa habitualmente se debe a infección por S. dysenteriae tipo I, y puede progresar a dilatación tóxica del colon y perforación. La artritis reactiva es una complicación poco frecuente, habi- tualmente asociada a infección por S. flexneri en pacientes con HLA-B27. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la shigelosis incluye colitis inflama- toria debida a otros microorganismos (ECTS, ECEI, C. jejuni, Sal- monella enteritidis, Y. enterocolitica, C. difficile y Entamoeba histolytica) y también colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn El diagnóstico de fiebre tifoidea debe considerarse en cualquier paciente con fiebre y un viaje reciente a un país en desarrollo (especialmente India, Filipinas, Latinoamérica). RECUERDA La artritis reactiva aparece tras infección entérica por especies de Shigella (especialmente S. flexneri), Salmonella, Yersinia enterocolitica y Campylobacter jejuni, y tras infección genital por Chlamydia trachomatis. Otras probables causas son Y. pseudotuberculosis, Clostridium difficile y Ureaplasma urealyticum. RECUERDA
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    Manual A Mir 46] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com (MIR). Todas las infecciones citadas, excepto E. histolytica, se caracterizan por abundantes leucocitos en heces. En EEUU, la mayoría de los pacientes con diarrea sanguinolenta tienen infección por E. coli productora de toxina Shiga o Campy- lobacter jejuni. Tratamiento Opciones para tratamiento antibiótico oral de la shigelosis son: ampicilina, cotrimoxazol, ciprofloxacina, azitromicina y cefixima. En países en desarrollo las cepas aisladas son frecuentemente re- sistentes a ampicilina y cotrimoxazol y se utiliza ácido nalidíxico. No está indicado tratamiento antibiótico para los portadores asintomáticos de Shigella (ver Diarreas). Infecciones por Yersinia Y. pestis La peste es una enfermedad zoonótica muy severa, potencial- mente letal. Es una de las tres enfermedades de declaración obli- gatoria internacional, junto con cólera y fiebre amarilla. Sigue existiendo en focos aislados en Asia, África y América. Además, actualmente Y. pestis es considerada un importante agente potencial de terrorismo biológico (ver Bioterrorismo). Se presenta en tres formas clínicas típicas: peste bubónica, peste septicémica y peste neumónica. El tratamiento de elección es la estreptomicina. Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis Epidemiología Factores de riesgo para septicemia y infecciones focales metas- tásicas por Y. enterocolitica: hepatopatía crónica, alcoholismo, sobrecarga férrica, anemias hemolíticas (incluyendo talasemias), diabetes mellitus, edad avanzada, malnutrición. Y. enterocolitica es una causa rara pero frecuentemente letal de septicemia transfusional. La explicación es que los donantes de sangre pueden tener bacteriemia transitoria oculta por Y. ente- rocolitica, y este microorganismo puede multiplicarse y alcanzar altas concentraciones en la sangre refrigerada almacenada al menos durante 10 días. Las infecciones por Y. pseudotuberculosis son mucho menos frecuentes. Manifestaciones clínicas Lo más frecuente es diarrea aguda (enteritis, enterocolitis) por Y. enterocolitica, que puede ser prolongada y complicarse con un cuadro febril que recuerda la fiebre tifoidea, con posibilidad de complicaciones severas como hemorragia digestiva y perfo- ración intestinal. Y. enterocolitica también puede causar adenitis mesentérica e ileitis terminal, que puede confundirse fácilmente con apendicitis. Otros cuadros son faringitis y faringoamigdalitis, septicemia e infecciones metastásicas focales. La presentación clínica habitual de las infecciones por Y. pseu- dotuberculosis es la adenitis mesentérica. La diarrea es menos frecuente. Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis son causa de artritis reactiva. Tratamiento No está bien establecido. Son opciones aminoglucósidos, quino- lonas, tetraciclinas, cotrimoxazol (ver Diarreas). Infecciones por Campylobacter La principal especie productora de diarrea (y la causante de 80- 90% de las infecciones por Campylobacter) es C. jejuni. La prin- cipal especie productora de enfermedad extraintestinal es C. fetus (especialmente en pacientes inmunocomprometidos: SIDA, hipogammaglobulinemia). Epidemiología La ingestión de carne de aves contaminada y no suficiente- mente cocinada es la forma más frecuente de adquisición de las infecciones por Campylobacter. Algunos estudios indican que, en EEUU, la diarrea por Campy- lobacter es más frecuente que las debidas a Salmonella y Shige- lla conjuntamente. Manifestaciones clínicas Diarrea inflamatoria, generalmente autolimitada (ver Diarreas). Infecciones extraintestinales C. fetus tiene tropismo por el sistema cardiovascular; puede cau- sar endocarditis, aneurisma micótico y tromboflebitis séptica. Debe sospecharse infección por Campylobacter en el contexto de un aborto séptico, y específicamente por C. fetus en el caso de tromboflebitis séptica. Complicaciones postinfecciosas Puede ocurrir artritis reactiva varias semanas tras la infección por Campylobacter, especialmente en personas con HLA-B27. El síndrome de Guillain-Barré puede ocurrir tras la infección por Campylobacter infrecuentemente (1:1000-2000 casos, 1:100- 200 para ciertos serotipos). Dada la alta incidencia de estas in- fecciones, se estima que Campylobacter puede desencadenar entre 20 y 40% de todos los casos de síndrome de Guillain- Barré. Aproximadamente el 75% de los casos de síndrome de Guillain- Barré (SGB) son precedidos 1-3 semanas antes por un proceso infeccioso agudo, generalmente respiratorio o gastrointestinal. 20-30% de casos en Norteamérica, Europa y Australia se rela- cionan con Campylobacter jejuni. Una proporción similar son precedidos por una infección por un herpesvirus (CMV o VEB). Otros virus y Mycoplasma pneumoniae también han sido impli- cados en algunos casos. También algunas vacunas (gripe, rabia). El SGB también ocurre con mayor frecuencia en pacientes con linfoma, infección por VIH, y LES. Diagnóstico diferencial Clínicamente la diarrea por Campylobacter puede ser indistin- guible de otras diarreas inflamatorias (Shigella, Salmonella, E. coli enteroinvasiva…). Tratamiento Diarrea: Eritromicina (MIR). Infecciones extraintestinales: Gentamicina, imipenem o cloran- fenicol. Infecciones por Vibrio Cólera La ingesta de agua contaminada con heces humanas es la forma más frecuente de adquisición del cólera. Por razones no explicadas, la susceptibilidad al cólera depende significativamente del grupo sanguíneo ABO, el grupo O con- fiere el mayor riesgo, el grupo AB el menor. La toxina colérica actúa sobre el enterocito activando la adenil- ciclasa, lo que produce inhibición de la reabsorción de Na y ac- tivación de la secreción de Cl, la consecuencia es una diarrea acuosa muy abundante que puede causar rápidamente la des- hidratación del paciente (MIR 01F, 106). El diagnóstico se basa en la identificación de V. cholerae en las heces, para lo que se requieren medios selectivos específicos (TCBS). Es importante reiterar que la infección intestinal por Campylobacter puede simular colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, y que la enteritis por Campylobacter es mucho más frecuente, especialmente en adultos jóvenes. Puede que la biopsia no sea capaz de diferenciarlas. RECUERDA
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 47] INFECCIONES POR BACTERIAS [ El tratamiento incluye la rehidratación (oral o intravenosa) y la administración de antibióticos (tetraciclina o doxiciclina, cipro- floxacina, eritromicina). La profilaxis del cólera se basa sobre todo en medidas sanita- rias (control de agua y alimentos, evitar contaminación fecal, aislar a los enfermos…). Ante un brote epidémico, quimiopro- filaxis antibiótica en la población expuesta. Existen vacunas in- activadas y atenuadas que hasta ahora no han demostrado gran utilidad (MIR). Vibrio parahaemolyticus Produce un cuadro de diarrea inflamatoria, generalmente auto- limitada. V. parahaemolyticus debe considerarse como causa probable de cualquier caso de diarrea que pueda relacionarse epidemio- lógicamente con el consumo de pescado o marisco o con el mar propiamente dicho (ver Diarreas). Vibrio vulnificus V. vulnificus es la causa más frecuente de infección severa por Vibrio en EEUU. La virulencia de V. vulnificus (y también Yersinia enterocolitica) aumenta considerablemente en condiciones de sobrecarga fé- rrica, ello concuerda con la predisposición de los pacientes con hemocromatosis a padecer estas infecciones. La sepsis primaria por V. vulnificus afecta más frecuentemente a pacientes con cirrosis o hemocromatosis, se acompaña de le- siones cutáneas ampollosas, y la bacteria puede cultivarse a par- tir de la sangre o de las lesiones cutáneas. La mortalidad se acerca al 50%. Se trata con ciprofloxacina o minociclina + ce- fotaxima. V. vulnificus puede producir infección de heridas en contacto con agua de mar, en pacientes con o sin enfermedad subyacente. Infecciones por Pseudomonas Epidemiología P. aeruginosa ocasionalmente coloniza la piel, oído externo, tracto respiratorio superior o intestino grueso de personas sanas, pero la tasa de portadores es relativamente baja. La mayoría de infecciones por P. aeruginosa se adquieren en el hospital, especialmente en las unidades de cuidados intensivos. Manifestaciones clínicas Infecciones respiratorias P. aeruginosa es una causa frecuente de neumonía asociada a ventilación mecánica, ocurre principalmente en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia cardíaca congesti- va o SIDA. La neumonía bacteriémica ocurre típicamente en neutropénicos, es una enfermedad fulminante. Las cepas mucoides productoras de alginato producen frecuen- temente infección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística (MIR). Bacteriemia y sepsis P. aeruginosa sigue siendo una causa importante de bacteriemia y sepsis en pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con neoplasias hematológicas complicadas con neu- tropenia. El origen de la bacteriemia es con frecuencia yatrogé- nico. Endocarditis P. aeruginosa produce infección de válvulas cardíacas nativas de drogadictos intravenosos, así como de válvulas protésicas. La fuente de P. aeruginosa que infecta a drogadictos se localiza en el agua que contamina los útiles (cucharillas, jeringuillas) para administrarse la droga. Infecciones del SNC Las infecciones del SNC por P. aeruginosa (meningitis, absceso cerebral) ocurren casi exclusivamente en pacientes con compro- miso de los mecanismos inmunes de defensa locales o sistémi- cos, y la mortalidad es alta. Otitis P. aeruginosa es el patógeno predominante en las otitis exter- nas, de curso usualmente benigno, y es la causa de práctica- mente todos los casos de otitis externa maligna, típica de ancianos diabéticos. Infecciones oculares Queratitis, úlceras corneales (en relación con heridas o abrasio- nes corneales), endoftalmitis (complicando traumatismos pene- trantes). Infecciones óseas y articulares La artritis séptica esternoclavicular causada por P. aeruginosa es frecuentemente una complicación del abuso de drogas intra- venosas, y rara vez se asocia a endocarditis por P. aeruginosa. La infección de la sínfisis púbica por P. aeruginosa se asocia a ci- rugía pélvica y a uso de drogas intravenosas. P. aeruginosa es la causa más frecuente de osteocondritis del pie secundaria a heridas plantares punzantes, es una infección propia de la infancia. La osteomielitis vertebral por P. aeruginosa se asocia a infeccio- nes urinarias complicadas, instrumentación o cirugía genitouri- naria y uso de drogas intravenosas (MIR). Infecciones urinarias P. aeruginosa es una de las causas más frecuentes de infeccio- nes urinarias complicadas y nosocomiales. Factores predispo- nentes son sondaje, instrumentación, cirugía urológica y obstrucción (litiasis, estenosis) (MIR). Infecciones de piel y tejidos blandos La sepsis por P. aeruginosa suele acompañarse de lesiones cutá- neas secundarias, la más característica es el ectima gangrenoso. P. aeruginosa puede producir infección de heridas quirúrgicas o traumáticas, úlceras vasculares o de decúbito. Las infecciones por P. aeruginosa de quemaduras extensas de 3er grado típicamente ocurren 1-2 semanas después de la quema- dura. P. aeruginosa produce con relativa frecuencia erupciones cutá- neas maculopapulares o vesiculopustulosas pruriginosas en re- lación con conducciones de agua caliente contaminadas (hidromasajes, jacuzzis, saunas, piscinas climatizadas). Figura 14. Cultivo de V. cholerae.
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    Manual A Mir 48] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Infecciones en pacientes con SIDA Las infecciones por P. aeruginosa en pacientes con SIDA ocurren en su mayoría en pacientes con enfermedad avanzada, con CD4 <100/µL (frecuentemente <50 µL). Las manifestaciones clínicas más frecuente son neumonía y sepsis. La neumonía por P. aeruginosa en pacientes con SIDA se pre- senta habitualmente como una infección necrotizante, con ca- vitación. Tratamiento Antibióticos activos frente a Pseudomonas: - Penicilinas antipseudomonas (piperacilina±tazobactam, mez- locilina, ticarcilina±clavulánico). - Cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidima, cefopera- zona, cefepima). - Carbapenems (Imipenem/cilastatina, meropenem). - Monobactams (aztreonam). - Aminoglucósidos (tobramicina, gentamicina, amikacina). - Fluorquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina). - Otros (polimixina B, colistina). Las penicilinas antipseudomonas no deben utilizarse en mono- terapia en infecciones severas (se asocian a un aminoglucósido o ciprofloxacina). La cefepima tiene actividad equivalente a la ceftazidima, pero menor potencial para inducir β-lactamasas. La tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a Pseudomo- nas aeruginosa que la gentamicina, pero la eficacia clínica de ambos fármacos es similar. Algunas cepas resistentes a tobrami- cina y gentamicina pueden ser sensibles a amikacina. Excepto en infecciones urinarias, los aminoglucósidos no deben utilizarse en monoterapia. El meropenem es ligeramente más activo in vitro frente a P. ae- ruginosa que el imipenem. Infecciones por bacterias relacionadas Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia Estas especies producen infecciones similares a P. aeruginosa, principalmente en pacientes hospitalizados. El tratamiento de elección de Burkholderia cepacia es cotrimo- xazol. El tratamiento de elección de Stenotrophomonas maltophilia es cotrimoxazol. Esta bacteria es resistente a aminoglucósidos y carbapenems. Otras B. mallei (muermo) y B. pseudomallei (melioidosis). 3.6.- Otros bacilos gramnegativos Brucelosis Las 4 especies fundamentales de este género son B. melitensis, B. suis, B. canis y B. abortus. Se trata de una zoonosis transmi- tida directamente al ser humano a partir de animales enfermos o bien de sus productos, ya sea por entrada directa a través de lesiones cutáneas, ingesta de productos lácteos no pausteriza- dos, y menos frecuentemente por aerosolización de células de Brucella procedentes de placentas u otros tejidos infectados por inhalación o por inóculo directo en la conjuntiva. Sin embargo, no hay datos que permitan afirmar que exista transmisión interpersonal ni postransfusional. La incidencia en pacientes VIH y la severidad de la infección tampoco parece ser mayor. Manifestaciones clínicas B. melitensis suele tener una presentación más aguda y agresi- va que las otras especies; B. suis tiene mayor tendencia a pro- ducir abscesos focales. La afectación focal más frecuente en la brucelosis es musculo- esquelética (40% de los casos), en forma de osteomielitis verte- bral y artritis séptica, el principal diagnóstico diferencial es la tuberculosis. Un 25% de los pacientes tiene tos seca, con RX de tórax ano- dina, otro 25% tiene hepatoesplenomegalia, y 10-20% adeno- patías. Hasta 10% de los varones con brucelosis tienen epididimoor- quitis aguda. La afectación neurológica es frecuente (letargia, depresión). Una pequeña proporción de pacientes desarrollan meningoencefali- tis linfocitaria parecida a la tuberculosa. En un 1% de casos hay endocarditis, que afecta más frecuen- temente la válvula aórtica (nativa o protésica) (MIR 02, 130) (ver Endocarditis). Diagnóstico Exploraciones complementarias La analítica de rutina suele estar normal, puede haber elevación de transaminasas y bilirrubina, el recuento leucocitario es normal o disminuido, con linfocitosis relativa, puede haber anemia ligera. En líquidos corporales, como LCR y líquido sinovial, la norma es linfocitosis y glucosa disminuida. Las anomalías radiológicas de la enfermedad osteoarticular son más sutiles y aparecen más tardíamente que en la tuberculosis y artritis sépticas de otra etiología, con menor destrucción oste- oarticular. Microbiología Aunque las especies de Brucella crecen bien en medios especí- ficos (medio de Ruiz-Castañeda), y en aproximadamente un 50- La presentación clínica de la brucelosis suele ser una de las tres siguientes: 1. Enfermedad febril que recuerda la fiebre tifoidea, aunque menos severa 2. Fiebre y monoartritis aguda (cadera o rodilla) en un niño 3. Fiebre prolongada, quebrantamiento general y dolor lumbar o de cadera en un hombre mayor. RECUERDA Figura 15. Ectima gangrenoso. Especial atención a la presentación clínica de la brucelosis, saber identificarla en una pregunta de tipo caso clínico. ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 49] INFECCIONES POR BACTERIAS [ 70% de los casos se rescata la bacteria desde diversos tejidos (sangre, M. ósea, …) habitualmente, ante un alto índice de sos- pecha, se puede hacer un test de screening con el test de Rosa de Bengala ( consiste en una prueba que usa como antígeno, en una suspensión bacteriana, el colorante Rosa de Bengala; altí- sima especificidad y sensibilidad, los falsos negativos se limitan a casos con muy pocos días de evolución o aquellos muy evolu- cionados; Puede existir falso negativo por efecto Prozona). En caso de Rosa de Bengala positivo, deberá confirmarse por Test de aglutinación de suero o aislamiento directo si es posible, aun- que en un paciente con un cuadro clínico compatible, un Rosa de Bengala positivo es suficiente para iniciar tratamiento. Tratamiento El tratamiento clásico es la combinación estreptomicina (2-3 se- manas) + doxiciclina (6 semanas), que sigue siendo la terapia más efectiva. Actualmente se utiliza la pauta alternativa (recomendada por la OMS) rifampicina + doxiciclina (6 semanas). Cuando no se puede emplear doxiciclina, ésta se sustituye por cotrimoxazol (MIR). Se requiere la cirugía en la mayoría de los casos de endocardi- tis sobre válvula protésica e infecciones de prótesis articulares por Brucella. Pronóstico Menos del 1% de los pacientes mueren de brucelosis. La causa más frecuente de muerte es la afectación cardíaca; en segundo lugar, la enfermedad neurológica severa. Tularemia Es una zoonosis causada por Francisella tularensis. Afecta a ani- males salvajes y domésticos y se transmite por mordedura del animal o picadura de garrapatas o tábanos. También es posible la transmisión por contacto directo con animales infectados, por vía oral (agua contaminada) o por inhalación (actualmente se considera un agente potencial de terrorismo microbiológico) (MIR 00, 8) (ver Bioterrorismo). La forma clínica más frecuente es una lesión ulcerada en el sitio de inoculación acompañada de adenopatía regional y linfade- nitis. Pueden haber manifestaciones sistémicas (neumonía, cua- dro similar a fiebre tifoidea, fiebre sin signos localizadores) (ver Partes Blandas). El diagnóstico se hace habitualmente por serología. El cultivo es difícil. El tratamiento de elección es la estreptomicina, como alterna- tiva, la gentamicina. Infecciones por Bartonella El género Bartonella perteneció hasta 1993 a la familia Rickett- siaceae; en dicho año, se sacó de dicha familia y dada la gran si- milaridad genotípica y fenotípica con Brucella la estudiamos a continuación de ésta (ver Rickettsias). El estudio de las infecciones por Bartonella puede ser confuso, si no se tiene en cuenta que un mismo cuadro clínico puede estar causado por diversas especies, y que una misma especie puede dar lugar a cuadros clínicos diversos (ver tabla de Patolo- gía por Bartonella). Bartonella bacilliformis (fiebre de Oroya, verruga pe- ruana) Se trata de una infección regional de algunas regiones del alti- plano sudamericano, transmitida por la picadura de moscas del género Phlebotomus. La fiebre de Oroya se caracteriza por fie- bre, anemia severa y, sin tratamiento, gran mortalidad. Las lesiones de verruga peruana aparecen en la fase de conva- lecencia tras la fiebre de Oroya aguda, o en casos de infección crónica por B. bacilliformis, y se parecen mucho a la angioma- tosis bacilar y al sarcoma de Kaposi. Se trata con cloramfenicol, ampicilina o cefalexina. En la verruga peruana se ha utilizado también rifampicina y ciprofloxacina. Enfermedad por arañazo de gato (MIR 02, 232) La enfermedad por arañazo de gato es una infección causada por B. henselae. La mayoría de pacientes son niños (casi dos ter- ceras partes), y el cuadro clínico típico es el del desarrollo, en la región del arañazo, de una lesión papulosa que generalmente acaba desarrollando una costra, seguido de la aparición de ade- nopatía regional a los diez o quince días. Fuera de este cuadro arquetípico, pueden aparecer múltiples complicaciones o presentaciones atípicas: encefalitis, hepatitis, neurorretinitis, neumonía atípica con adenopatías hiliares, con- juntivitis granulomatosa con adenopatía preauricular regional cuando el arañazo es en la cara (esto último se conoce como síndrome de Parinaud). Ante un cuadro clínico de sospecha, el diagnóstico suele reali- zarse con la visualización en tejidos afectos, típicamente gan- glios, de microorganismos con la tinción argéntica de Warthin-Starry. Las técnicas de PCR cada vez están más en boga; el cultivo no es utilizado en la práctica clínica habitual. El tratamiento se realiza habitualmente con Doxiciclina o Azi- tromicina; la Rifampicina también es útil. Angiomatosis bacilar La angiomatosis bacilar es otra de las entidades asociadas a in- fección por especies del género Bartonella, en este caso tanto por B. henselae (en relación con la pulga del gato) o B. quintana (por lo general en indigentes o bajo nivel socioeconómico, trans- mitida por el piojo humano). Consiste en lesiones papulonodulares o a veces incluso de as- pecto tumoral vascular, que pueden simular ser angiomas, o un sarcoma de Kaposi. Una variante de esta enfermedad, es la denominada peliosis hepática, que en realidad es la misma entidad pero con lesiones restringidas únicamente al hígado, y que es producida exclusi- vamente por B. henselae. Con respecto al diagnóstico y tratamiento, es válido lo comen- tado en el apartado de enfermedad por arañazo de gato. Otras infecciones por Bartonella B. quintana es la causa de la fiebre de las trincheras, transmiti- Infecciones donde se usa la estreptomicina: - Brucella - Tularemia - Peste - Tuberculosis - Muermo RECUERDA Bartonella spp (Bacilos G – No son parásitos Intracel. obligados) Pulga del gato (B. henselae) Piojo humano (B. quintana) Fiebre de Oroya (verruga peruana) Bartonella henselae Bartonella quintana Bartonella baciliformis No reservorios vertebrados que no sean humanos Lutzomiyia (Phlebotomus) Figura 16. Principales especies de Bartonella.
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    Manual A Mir 50] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com da por piojos. Bartonella (más frecuentemente B. quintana) ha sido establecida como causa de algunos casos de endocarditis previamente clasificados como de causa desconocida. 3.7.- Otras infecciones bacterianas Nocardiosis Las bacterias del género Nocardia son actinomicetos aerobios de distribución ubicua, se encuentran en el suelo. La especie más frecuente en la nocardiosis invasiva es N. aste- roides. Manifestaciones clínicas La nocardiosis pulmonar y diseminada se debe a inhalación del microorganismo y ocurre con mayor frecuencia en pacientes in- munodeprimidos, especialmente pacientes con linfoma, tras- plantados, en tratamiento con glucocorticoides, o con SIDA (habitualmente con CD4 <250/µL). Enfermedad pulmonar Neumonía de presentación subaguda. Hallazgos radiológicos tí- picos: Nódulos únicos o múltiples, a veces sugiriendo metástasis tumorales. Tienden a cavitarse. Hay empiema en 1/3 de casos. Enfermedad extrapulmonar Ocurre en la mitad de los casos. La localización más frecuente es cerebral (abscesos). Rara vez ocurre endocarditis. Por inoculación transcutánea se puede producir celulitis, linfa- denitis que recuerda a la esporotricosis y actinomicetoma. Estos cuadros son debidos más frecuentemente a N. braziliensis. Diagnóstico El primer paso en el diagnóstico de la nocardiosis es el examen microscópico del esputo, en busca de filamentos retorcidos, ra- mificados, grampositivos, de 1 µm de grosor y hasta 50 µm de longitud, ácido-alcohol resistentes cuando se usa una decolo- ración débil (Ziehl-Nielsen y Kinyoun modificados, Fite-Faraco). Cultivo: crecimiento lento. Tratamiento Las sulfamidas (sulfadiazina, sulfisoxazol) son el tratamiento de elección de la nocardiosis. El cotrimoxazol es probablemente equivalente a las sulfamidas, y algunos expertos creen que la combinación puede ser, realmente, más eficaz. La minociclina es el tratamiento alternativo más aceptado, otras tetraciclinas son habitualmente ineficaces. Actinomicosis Epidemiología y patogenia Las especies del género Actinomyces son miembros de la flora normal de la boca, tracto respiratorio, intestinal y genital. La mayoría, si no todas, las infecciones actinomicóticas son po- limicrobianas (se aislan frecuentemente Actinobacillus acti- nomycetemcomitans, Eikenella corrodens, Enterobacterias, Fusobacterium, Bacteroides, Capnocytophaga, Staphylococcus y Streptococcus). La contribución de estas otras especies a la pa- togenia de la actinomicosis es incierta. La actinomicosis se caracteriza por su curso crónico, indolente, con masas pseudotumorales induradas que pueden confundirse con neoplasias malignas, y trayectos fistulosos que a veces dre- nan material purulento con los característicos “granos de azufre”. Manifestaciones clínicas La forma más frecuente es la oral-cervicofacial (MIR 07, 120). La actinomicosis torácica puede presentarse como neumonía o como lesión masa, sospechándose inicialmente una neoplasia. Rara vez se afecta el mediastino. La actinomicosis abdominal puede simular una neoplasia o una enfermedad inflamatoria crónica intestinal. Es rara la afectación del SNC, en este caso se manifiesta como absceso cerebral (único o múltiple) La actinomicosis es la causa más frecuente de infección ósea por anaerobios. Diagnóstico Con demasiada frecuencia, la primera mención de actinomico- sis la hace el patólogo tras haberse realizado un procedimiento quirúrgico agresivo con un diagnóstico inicial erróneo de neo- plasia maligna. El diagnóstico puede confirmarse mediante la visualización de granos de azufre y su examen microscópico. El cultivo es fre- cuentemente negativo si el paciente ha tomado previamente antibióticos. Tratamiento Hay que intentar inicialmente la curación con tratamiento mé- dico solamente, incluso en casos de enfermedad extensa. En la mayoría de casos la cirugía puede evitarse o puede hacerse una intervención menos agresiva. Múltiples antibióticos se han demostrado efectivos. Los más uti- lizados han sido penicilina, amoxicilina, eritromicina, tetraciclinas y clindamicina. Infecciones polimicrobianas por anaerobios Microbiología Los anaerobios no esporulados son bacterias abundantes en la Figura 17. Actinomicosis cervicofacial. La actinomicosis pélvica ocurre con mayor frecuencia en mu- jeres portadoras de dispositivos anticonceptivos intrauterinos RECUERDA Lo más importante de este apartado es el tratamiento de las infecciones por anaerobios; recordad cuáles son los antibióticos más eficaces. ENFOQUE MIR Tabla 7. Patología por Bartonella Spp. 1. Fiebre de Oroya / verruga peruana 2. Angiomatosis bacilar 3. Peliosis hepática (forma hepática de angiomatosis bacilar) 4. Enfermedad por arañazo de gato 5. Fiebre de las trincheras 6. EIVN con hemocultivos negativos B. baciliformis B. henselae B. quintana B. henselae B. henselae B. quintana Fundamentalmente B. quintana
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 51] INFECCIONES POR BACTERIAS [ flora normal de las mucosas y de la piel. En la cavidad oral, el co- ciente anaerobio:aerobio oscila entre 1:1 en la superficie de los dientes y 1000:1 en el surco gingival, en el colon es de apróxi- madamente de 1000:1 y en el tracto genital femenino es de 0:1. El grupo más importante son los bacilos gramnegativos anae-ro- bios, principalmente Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Prevo- tella y Porphyromonas. El principal género de cocos grampositivos anaerobios es Pep- tostreptococcus. Entre los bacilos grampositivos anaerobios (no Clostridium) destaca Propionibacterium acnes. Actinomyces es considerado en capítulo aparte, pero es un anaerobio grampo- sitivo de la flora normal. Manifestaciones clínicas Infecciones de la boca, cabeza y cuello Gingivitis ulcerosa necrotizante (estomatitis de Vincent). Angina de Ludwig (a partir de una infección periodontal se des- arrolla infección de tejidos blandos en el suelo de la boca). Abscesos periamigdalinos. Sinusitis y otitis. Síndrome de Lemierre (sepsis postanginosa). Es una infección aguda orofaríngea con tromboflebitis séptica secundaria de la vena yugular interna e infecciones metastásicas frecuentes (in- cluyendo artritis séptica). La causa habitual es Fusobacterium necrophorum (ver Infecciones Respiratorias Superiores). Infecciones del SNC Los abscesos cerebrales están causados frecuentemente por bacterias anaerobias. Cuando se emplean técnicas microbioló- gicas óptimas, hasta en el 85% de los abscesos cerebrales se encuentran anaerobios (por orden de frecuencia Peptostrepto- coccus, Fusobacterium y Bacteroides) (ver Absceso Cerebral). Infecciones pleuropulmonares Neumonía por aspiración, neumonitis necrotizante y absceso pulmonar, empiema (ver Absceso Pulmonar). Infecciones abdominales y digestivas B. fragilis enterotoxigénico se ha relacionado con un pequeño número de casos de diarrea en niños. La enterocolitis neutropé- nica (tiflitis) se ha asociado a infección por anaerobios en el ciego, pero puede afectar la totalidad del intestino (ver Infec- ciones en Neutropénicos). Infecciones pélvicas Los anaerobios participan en los síndromes de vaginosis bacte- riana y enfermedad inflamatoria pélvica (ver ETS). Infecciones de piel y tejidos blandos La fascitis necrotizante es atribuida habitualmente a estrepto- cocos del grupo A, pero puede ser también una infección mixta con participación de anaerobios (principalmente Peptostrepto- coccus y Bacteroides) y aerobios (ver Infecciones de Tejidos Blandos). Infecciones osteoarticulares Actinomyces es la causa de la mayoría de las infecciones óseas por anaerobios, que generalmente se deben a extensión direc- ta desde una infección de partes blandas. La artritis séptica por anaerobios suele verse en el contexto del síndrome de Lemierre, y se debe a diseminación hematógena. La causa habitual es Fusobacterium spp. Bacteriemia La frecuencia de los anaerobios como causa de bacteriemia ha disminuido en las últimas décadas, desde 10-15% en 1970 hasta 4% en la actualidad. El más frecuentemente aislado es B. fragilis. Endocarditis y pericarditis La endocarditis por anaerobios (estreptococos anaerobios -Pep- tostreptococcus-) es poco frecuente. La pericarditis por anaero- bios (Peptostreptococcus, B. fragilis) es rara, pero la mortalidad es muy alta. Diagnóstico Muestras inaceptables para cultivo de anaerobios son esputo obtenido por expectoración o succión traqueal nasal, broncos- copia, muestras obtenidas directamente a través de la cavidad vaginal, orina obtenida por micción, y heces. Muestras que pueden ser cultivadas para anaerobios son san- gre, líquido pleural, aspirados transtraqueales, aspirados de abs- cesos, fluido obtenido por culdocentesis, aspiración vesical suprapúbica, LCR y punción pulmonar. Tratamiento (MIR 98F, 120) 3.8.- Tuberculosis y otras infecciones por micobacterias Tuberculosis Etiopatogenia La tuberculosis está causada en la gran mayoría de casos por Mycobacterium tuberculosis -Mt- (en un número pequeño de casos se aíslan otras especies como M. bovis,…). Mt es una bac- teria aerobia estricta, inmóvil, no formadora de esporas ni exo- toxinas. Un factor de virulencia típico de Mt son los ácidos micólicos (también denominados “cord factor”) que forman parte de su estructura. La pandemia de infección por VIH con la inmunodepresión que conlleva condicionó, desde mediados de los 90, un aumento de la incidencia y prevalencia de la enfermedad tuberculosa a nivel mundial; se estima que un tercio de las muertes en pacientes con SIDA son por tuberculosis, siendo la infección por VIH el factor que confiere más riesgo para desarrollar una enfermedad tuberculosa. La vía más habitual de transmisión es la inhalación de aerosoles de Mt procedentes de un paciente con tuberculosis pulmonar; la célula que interacciona con Mt es el macrófago alveolar, que es incapaz de eliminar la bacteria de forma eficiente hasta no ser Hay que destacar que los anaerobios no producen infecciones urinarias (MIR). Recordemos que la presencia de anaerobios en la flora normal es constante, por tanto, las muestras habitualmente contaminadas no sirven. RECUERDA CATEGORÍA 2 (<15% RESISTENCIAS) Cefoxitina Clindamicina Penicilinas antipseudomonas a altas dosis CATEGORÍA 3 (RESISTENCIAS VARIABLES) CATEGORÍA 4 (RESISTENCIA) Penicilina Cefalosporinas Tetraciclinas Vancomicina Eritromicina Aminoglucósidos Quinolonas Aztreonam CATEGORÍA 1 (<2% RESISTENCIAS) Imipenem Meropenem Metronidazol Ampicilina / sulbactam Ticarcilina / clavulánico Piperacilina / tazobactam Cloramfenicol Tabla 8. Tratamiento de las infecciones por anaerobios. La tuberculosis es uno de los temas “estrella” del MIR. El más preguntado, tras el VIH/SIDA. Hay que estudiarlo con atención, “al completo”, pero haciendo especial hincapié en los aspectos más preguntados, principalmente la interpretación de la prueba de la tuberculina (PPD) en relación con la quimioprofilaxis, y las pautas de tratamiento antituberculoso. ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 52] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com activado por los CD4. Tras fagocitar a la bacteria presenta en su superficie péptidos de Mt que son reconocidas por linfocitos T-CD4 específicos, estableciéndose una relación de estimulación recíproca mediada por citoquinas entre ambas células. Si esta re- lación deriva en la diferenciación de dicho CD4 a un fenotipo Th1, éste es capaz de activar al macrófago a través de la libera- ción de IFN-gamma, TNF-alfa e IL-12, dando lugar a la transfor- mación del macrófago en una célula epitelioide y formándose granulomas; este mecanismo supone la estrategia defensiva más eficaz para destruir a Mt y otros parásitos intracelulares (MIR 07, 227) controlándose la infección en un 95% de los casos, cursando ésta de manera asintomática o paucisintomá- tica. La otra posibilidad es que en esta relación, el CD4 se dife- rencie hacia Th2, y a través de la liberación de fundamentalmente TGFb, el macrófago queda incapacitado para hacer frente a la micobacteria; este tipo de respuesta es probablemente la que se de en casos de Tb primariamente pro- gresiva, más frecuentemente en niños. Este fenómeno de reconociendo y activación de CD4 específi- cos, es la base inmunológica de la prueba de la tuberculina, también conocida como Mantoux o PPD. En caso de haber te- nido contacto previamente con Mt, la administración intradér- mica de proteínas de Mt atrae a la piel a los linfocitos previamente sensibilizados, estableciéndose una respuesta in- flamatoria que se traduce en una induración local, que es lo que se considera como una prueba positiva. Por tanto, la positividad del PPD nos dice que el paciente ha estado en algún momento en contacto con Mt. Cualquier circunstancia que empeore el funcionamiento del sistema inmune y más específicamente los linfocitos T (VIH, inmunosupresión, envejecimiento…) puede ori- ginar falsos negativos. Un concepto crucial es el hecho de que durante todo este pro- ceso, se produce diseminación hematógena a todos los órga- nos (pulmón, meninges, huesos, genitourinario…). Si la respuesta inmune del individuo (vía Th2) lo permite, se contro- lará la infección a través de la respuesta inmune celular en todo el organismo y el paciente puede “convivir” con la micobacteria en estado de latencia durante décadas. Si la inmunidad celular no logra controlar la infección, aparecerán formas primaria- mente progresivas con afectación multisistémica (enfermedad diseminada). Cualquier circunstancia que a lo largo de la vida de un paciente con infección tuberculosa reduzca la eficiencia del sistema inmune (envejecimiento, inmunosupresión,…) puede hacer que se reactiven focos previamente controlados, desarro- llando el paciente enfermedad tuberculosa secundaria (por re- activación o posprimaria) dando lugar a las distintas formas clínicas en función del órgano afectado (pulmonar, meníngea, ósea,…). Recientemente se ha demostrado que es también po- sible la reinfección en pacientes previamente tratados y curados. La respuesta inmune humoral juega un papel muy secundario en la respuesta inmune frente a Mt. Por último, reseñar que la mayoría de individuos que desarrollan Tuberculosis activa lo hacen en los dos años siguientes a la pri- moinfección, y que los niños tienen mayor riesgo que los adultos de hacer formas primariamente progresivas. Formas clínicas Tuberculosis pulmonar Entendemos por tuberculosis primaria aquella que sucede en el contexto de la primoinfección, estando localizada en la ma- yoría de los casos en el pulmón. En la mayoría de los casos cursa de forma subclínica y cura espontáneamente, pudiendo dejar un pequeño nódulo calcificado (lesión de Ghon). En niños y en inmunodeprimidos es posible que la tuberculosis primaria pro- grese a enfermedad clínica y la diseminación hematógena (que habitualmente es silente) puede dar lugar a las formas más gra- ves de tuberculosis primaria (tuberculosis miliar y meningitis tu- berculosa). La tuberculosis pulmonar primaria, habitualmente paucisintomática, es más frecuente en niños, y afecta más fre- cuentemente a campos medios e inferiores del pulmón. La tuberculosis pulmonar posprimaria, generalmente debida a reactivación de infección latente, se localiza habitualmente en los segmentos apical y posterior del lóbulo superior, y frecuente- mente se cavita (MIR 08, 45). Se manifiesta de forma habitual- mente insidiosa, con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, anorexia, astenia y malestar general. Es frecuente la tos, con esputo hemoptoico. En algunos casos puede producirse he- moptisis masiva. La enfermedad extensa se acompaña de disnea. Tuberculosis extrapulmonar En orden de frecuencia, los sitios extrapulmonares más frecuen- tes en la tuberculosis son ganglios linfáticos, pleura, tracto ge- nitourinario, huesos y articulaciones, meninges, peritoneo y pericardio. Tuberculosis ganglionar La tuberculosis ganglionar es la forma más frecuente de tuber- culosis extrapulmonar (>25%), y es especialmente frecuente en pacientes VIH+. Las localizaciones más frecuentes son cervical y supraclavicular (escrófula). Se diagnostica por punción aspiración o biopsia. Se ven bacilos hasta en el 50% de casos, el cultivo es positivo en 70-80%, y la histología muestra granulomas (ausentes en pacientes VIH+). Tuberculosis pleural La tuberculosis pleural ocurre habitualmente en la tuberculosis primaria. El líquido pleural es un exudado con aumento de proteínas (>50% en relación a las proteínas séricas), glucosa normal o dis- Infección reciente (<1 año) Lesiones fibróticas en RX tórax Comorbilidad Infección VIH Silicosis Período postrasplante (renal, cardíaco) By pass yeyunoileal ADVP Insuficiencia renal crónica/hemodiálisis Tratamiento inmunosupresor Gastrectomía Diabetes Malnutrición 12.9 2-20 100 30 20-70 30-60 10-30 10-25 10 2-5 2-4 2 FACTOR RIESGO RELATIVO Tabla 9. Factores de riesgo para padecer tuberculosis activa en pacientes previa- mente infectados por M. tuberculosis (MIR 01F, 98; MIR 98, 171). Figura 18. Caseum tuberculoso.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 53] INFECCIONES POR BACTERIAS [ minuida, pH generalmente <7.2 y leucocitos (500-2500/µL), pu- diendo predominar los neutrófilos al principio y, posteriormente las células mononucleares (MIR 02, 29). Es típica la elevación de adenosin deaminasa (ADA) (MIR 07, 50). La elevación de los ni- veles de Interferón gamma en liquido pleural es un dato muy específico de derrame pleural tuberculoso. Es difícil ver bacilos en el frotis del líquido pleural, los cultivos pueden ser positivos en un tercio de los casos. La biopsia pleu- ral con aguja revela granulomas y/o da un cultivo positivo hasta en el 70% de los casos (MIR 04, 219; MIR 99F, 27). El Mantoux suele ser negativo en un tercio de los casos. Es más frecuente en jóvenes y suele presentarse unilateralmente. Tuberculosis genitourinaria La tuberculosis genitourinaria se debe habitualmente a siembra hematógena durante la infección primaria (MIR 97). La tuberculosis urinaria se manifiesta con polaquiuria, disu- ria, hematuria y dolor en flanco. El cultivo de 3 muestras matutinas de orina en días consecutivos es positivo en casi 90% de los casos de tuberculosis urinaria. La tuberculosis genital es más frecuente en mujeres, afecta las trompas y el endometrio y puede causar esterilidad, dolor pélvico y alteraciones menstruales (MIR). La tuberculosis genital en varones produce más frecuentemen- te epididimitis caracterizada clínicamente por una masa ligera- mente dolorosa que drena al exterior por un tracto fistuloso. Tuberculosis osteoarticular La tuberculosis osteoarticular se debe a reactivación de focos hematógenos o a extensión directa desde ganglios linfáticos pa- ravertebrales. En la tuberculosis osteoarticular se afectan más frecuentemen- te, por este orden, columna vertebral (mal de Pott, espondilitis tuberculosa), caderas y rodillas. Meningitis tuberculosa (Ver Infecciones del SNC). Tuberculosis digestiva La tuberculosis gastrointestinal afecta más frecuentemente íleon terminal y ciego. En la mayoría de los casos requerirá cirugía. En la peritonitis tuberculosa el rendimiento de la baciloscopia y cultivo del líquido ascítico es relativamente bajo, frecuente- mente se requiere biopsia peritoneal para el diagnóstico. Pericarditis tuberculosa La pericarditis tuberculosa ha sido una forma típica de ancia- nos, pero también ocurre frecuentemente en pacientes VIH+. La mortalidad es alta. Tuberculosis miliar (diseminada) La tuberculosis miliar en niños es frecuentemente consecuencia de primoinfección reciente, en adultos puede deberse a infec- ción reciente o a reactivación de focos antiguos diseminados. Hay hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatía, se pueden ver tubérculos coroideos en la oftalmoscopia (hallazgo patogno- mónico) hasta en el 30% de casos. La RX de tórax puede ser normal, en las fases tempranas y en pacientes VIH+. La baciloscopia del esputo es negativa en el 80% de los casos. La PPD es negativa hasta en el 50% de los casos (MIR 00F, 36; MIR 00F, 214). Otras formas extrapulmonares menos frecuentes ORL: la tuberculosis de las vías respiratorias superiores suele ser complicación de una tuberculosis pulmonar cavitada avanzada. Los principales síntomas son disfonía y disfagia. Otitis tubercu- losa, tuberculosis nasofaríngea (diagnóstico diferencial con la granulomatosis de Wegener). A nivel ocular puede ocurrir corioretinitis, uveitis, panoftalmitis y conjuntivitis flictenular (por hipersensibilidad). Tuberculosis cutánea (Ver manual de Dermatología). Tuberculosis suprarrenal, manifestada por insuficiencia su- prarrenal (en este caso, el tratamiento con rifampicina podría agravar o desencadenar la insuficiencia renal) (MIR 00F, 253). Rara vez se produce tuberculosis congénita, por paso traspla- centario de bacilos o ingestión de líquido amniótico contaminado. Figura 19. Escrófula. PPD (–) en el 33% de los casos Pleiocitosis linfocitaria (de inicio, PMN) Elevación de ADA Elevación de IFN gamma Apenas hay células mesoteliales Más frecuente en jóvenes y unilateral Ziehl (+) en un 25% de casos Biopsia positiva en 70% de casos Tabla 10. Pleuritis tuberculosa. Se sospechará tuberculosis urinaria ante una piuria con cultivo rutinario negativo y orina ácida (MIR). RECUERDA Figura 20. Tuberculosis miliar. En la tuberculosis miliar por alteración grave del sistema inmune puede ser normal: - Rx tórax - PPD ¡Ojo!: Baciloscopia casi siempre negativa → poco contagiosa. RECUERDA
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    Manual A Mir 54] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Figura 21. Formas de tuberculosis. TBC Miliar Poco contagiosa Baciloscopia suele ser - Mantoux - en 50% Tubérculos coroideos Neumonía con FOD Hepatoesplenomegalia y (patognomónico) infiltrado micronodular linfoadenopatías Meningitis TBC Afectación de pares craneales Hidrocefalia Pleocitosis linfocitaria ↑ proteínas ↓glucosa Baciloscopia - cultivo + Añadir esteriodes al tratamiento TBC extrapulmonar Osteoartritis Mal de Pott (columna) Artritis de rodilla y cadera Pericarditis Calcificaciones pericárdicas Pericarditis constrictiva TBC cutánea Lupus vulgar: lo más frecuente Jalea de manzana a la vitropresión Puede dar carcinoma espinoceluar TBC Ganglionar Extrapulmonar más frecuente Pueden fistulizar a piel (escrófula) TBC urinaria Síndrome miccional Piuria ácida estéril Cultivo de orina en LW gran rendimiento TBC genitourinaria Afectación de trompas con esterilidad Epididimitis crónica Engrosamiento de la cola del epidídimo, arrosaramiento del deferente TBC digestiva Ileítis y afectación del ciego Peritonitis Suele requerir cirugía Pleuritis En primoinfección en niños y jóvenes Poco contagiosa Mantoux puede ser - Derrame pleuras con: - Escasas células mesoteliales - ↑leucocitos (neutrófilos al principio) - ↑proteínas ↓glucosa - ↑de ADA e INF gamma - Cultivo suele ser negativo - Dx suele ser por biopsia pleural cerrada
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 55] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Tuberculosis y VIH Una persona con infección tuberculosa documentada por prueba cutánea que adquiere la infección VIH tiene un riesgo anual de 3-15% de desarrollar tuberculosis activa. Entre el 40-60% de los pacientes con tuberculosis y VIH pade- cen una forma extrapulmonar, asociada o no a tuberculosis pul- monar. Las formas más frecuentes son linfática, diseminada, pleural y pericárdica. El diagnóstico de tuberculosis en pacientes VIH+ se ve dificul- tado, no solo por la mayor frecuencia de negatividad de la ba- ciloscopia en esputo (hasta 40% en casos pulmonares confirmados por cultivo), sino también por los hallazgos radio- lógicos atípicos, ausencia de granulomas y prueba de PPD nega- tiva (MIR 00F, 107) (ver SIDA). Diagnóstico Examen microscópico En esputo u otras muestras (p.ej. biopsia ganglionar). Ante la sospecha de tuberculosis pulmonar, deben procesarse 3 mues- tras sucesivas de esputo, preferiblemente obtenido a primera hora de la mañana en días sucesivos (MIR 08, 129). Las tincio- nes clásicas de Ziehl-Nielsen y Kinyoun son adecuadas, aunque actualmente se utiliza cada vez más la tinción fluorescente de auramina-rodamina. Cultivo Confirma definitivamente el diagnóstico. Medios de Löwens- tein-Jensen o Middlebrook. Crecimiento lento (4-8 semanas). La identificación se hace mediante hibridación de ácidos nuclei- cos o cromatografía líquida de alta presión, técnicas que han reemplazado los métodos clásicos basados en pruebas bioquí- micas. Amplificación de ácidos nucleicos (PCR) Estas pruebas permiten el diagnóstico definitivo de tuberculosis en pocas horas, sin necesidad de cultivar la muestra. No están aún implantadas definitivamente, por su baja sensibilidad (menor que el cultivo) y su alto coste. Prueba de PPD (Mantoux, tuberculina) Demuestra hipersensibilidad frente a antígenos de Mycobacte- rium tuberculosis. Su positividad se considera indicativa de infección tuberculosa previa. A veces, en una infección latente muy antigua la reactividad a la PPD disminuye mucho y la prueba puede ser falsamente ne- gativa. En estos casos, la repetición de la prueba 7-10 días des- pués suele dar positiva, por efecto “empuje” (“booster”) de la primera inyección (MIR 98, 163). Su negatividad no descarta tuberculosis activa, ya que los pa- cientes inmunodeprimidos con tuberculosis y las formas más graves de tuberculosis suelen tener esta prueba negativa (MIR). Su principal utilidad es en el diagnóstico de infección tubercu- losa latente y la toma de decisiones en cuanto a su tratamiento (quimioprofilaxis), como comentaremos más adelante (MIR). Tratamiento En cualquier paciente infectado por M. tuberculosis existen dos poblaciones bacilares: la mayoritaria con intensa actividad me- tabólica y mitótica, muy sensible a antimicrobianos, y una mino- ritaria con escasa actividad proliferativa escasamente sensible. Esta situación justifica un tratamiento de inducción con varios fármacos (clásicamente realizada durante dos meses con isonia- zida, rifampicina y pirazinamida) y una de mantenimiento (que según la pauta clásica consta de 4 meses de isoniazida y rifam- picina). Esta pauta, siempre asumiendo una correcta adherencia y la ausencia de resistencias previas garantiza la curación en un porcentaje cercano al 100% de pacientes e impide la selección de los mutantes que, por azar, ya preexisten en el seno de la quasiespecie de M. tuberculosis que infecta a un paciente con- creto. En determinadas ocasiones, se recomienda el uso de una pauta de inducción con 4 fármacos (asociando etambutol) du- rante 2 meses y una de mantenimiento con tres (manteniendo también la rifampicina) hasta nueve meses: Esto está absoluta- mente demostrado en casos en pacientes procedentes de una comunidad con resistencia primaria a INH >4% o en casos diag- nosticados sobre monoterapia previa encubierta. No hay evi- dencia que emane de estudios prospectivos, randomizados, doble ciego, que demuestren que en casos muy “bacilíferos” (cavernas), afectación de órganos santuarios (SNC, osteoarticu- lar), inmunodeprimidos, miliar… la pauta de 9 meses y 4 fár- macos sea superior a la de 6 meses y 3 fármacos, si bien los expertos recomiendan que se use la pauta de cuatro y nueve en base a la experiencia acumulada en las décadas previas (MIR 05, 133; MIR 00, 111; MIR 00, 146; MIR 97,13). La presencia de cultivo positivo a los 3 meses del inicio del tra- tamiento y/o baciloscopia positiva a los cinco es altamente su- gestiva de fracaso terapéutico y supone indicación de repetir cultivo y estudio de resistencias para tratamiento dirigido. El tratamiento de la tuberculosis en el embarazo se hace con isoniazida + rifampicina + etambutol los 2 primeros meses, con- tinuando con 7 meses más de isoniazida + rifampicina (duración total 9 meses) (MIR 98, 30; MIR 98F, 149). Profilaxis La mejor forma de prevenir nuevos casos de tuberculosis es el diagnóstico rápido de los casos nuevos y su tratamiento apro- piado. Adicionalmente, hay que considerar la vacunación BCG y el tratamiento de la infección tuberculosa latente (previa- mente denominada quimioprofilaxis). La neumonía tuberculosa requiere aislamiento inicial durante 2 semanas desde el inicio del tratamiento. RECUERDA T (MESES) 2 CASO NUEVO, FROTIS/CULTIVO + IR* (MIR 08, 127) IRPE 4 INDICACIÓN FÁRMACOS T (MESES) FÁRMACOS CASO NUEVO, CULTIVO- - FASE INICIAL FASE DE CONTINUACIÓN 2 IRIRPE 2 EMBARAZO 2 IRIRE** 7 RESISTENCIA (O INTOL.) A I Continuo (6) RPE(+Q) RESISTENCIA A I + R Continuo (18-24) PEQ + S (u otro inyectablec ) RESISTENCIA A TODOS LOS FÁRMA- COS DE 1ª LÍNEA Continuo (24) 1 inyectable*** + 3 de los 4 siguientes: etionamida, cicloserina, Q, PAS FRACASO TERAPÉU- TICO, PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD 3 IREIRPES 5 INTOLERANCIA A R Continuo (12) IPE (+S o Q) INTOLERANCIA A P 2 IRIRE 7 I: isoniazida; R: rifampicina, P: pirazinamida; E: etambutol; Q: fluorquinolona; S: estreptomicina; PAS: ácido para-aminosalicílico. * La fase de continuación se alarga a 7 meses en los casos que persisten con cul- tivo + tras la fase inicial de tratamiento ** La pauta estándar de 6 meses es probablemente segura en el embarazo, y es recomendada por la OMS y otras autoridades. Si no se utiliza pirazinamida, la du- ración mínima del tratamiento debe ser 9 meses *** Amikacina, kanamicina o capreomicina. Estos fármacos deben suspenderse tras 2-6 meses, dependiendo de la tolerancia y de la respuesta clínica Tabla 11. Pautas de tratamiento para la tuberculosis.
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    Manual A Mir 56] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com Vacuna BCG La vacuna BCG es una vacuna atenuada derivada de la cepa de Calmette-Guerin de M. bovis. La vacunación con BCG se recomienda rutinariamente en el mo- mento del nacimiento en países de alta prevalencia de tuberculosis. Algunos estudios sugieren que protege de formas graves de tuber- culosis primaria, como meningitis tuberculosa y tuberculosis miliar. En países desarrollados no se recomienda su uso. Tratamiento de la infección tuberculosa latente (quimio- profilaxis) La quimioprofilaxis (tratamiento de la infección latente) se hace con isoniazida 5 mg/kg (máximo 300 mg/d) durante 9 meses. Una pauta alternativa en adultos es rifampicina durante 4 meses (MIR 98, 125; MIR 97F, 120). La duración óptima del tratamiento de la infección tuberculosa latente (previamente denominado quimioprofilaxis) con isonia- zida es 9-10 meses (MIR 05, 132). El tratamiento de la infección latente disminuye el riesgo de pa- decer tuberculosis activa en más de un 90%. Para tomar la decision de tratar o no, se realiza la prueba del PPD, y en función del tamaño de la induración y del riesgo indi- vidual de cada paciente, se toma la decisión. Tradicionalmente se ha considerado 5 milímetros de induración como punto de corte (se ha dicho que 10-15 milímetros era el punto de corte en población vacunada con BCG, si bien este es un concepto bastante alejado de la realidad, pues la cuestión fundamental a la hora de tomar la decisión es la probabilidad clínica pretest del paciente de estar infectado o no) (MIR 07, 127). Fármacos antituberculosos Fármacos de primera línea, esenciales Rifampicina Considerado el fármaco antituberculoso más importante y potente. Bactericida intra y extracelular. Efectos adversos: hepatotoxicidad poco frecuente, puede poten- ciar la de la isoniazida. La administración intermitente (<3 veces/se- mana) se ha asociado a un síndrome pseudogripal (MIR 97, 15) y rara vez hemólisis, trombocitopenia, shock e insuficiencia renal. Tinción anaranjada de las secreciones (ver Antibióticos). Isoniazida Tras la rifampicina, la isoniazida es considerada el mejor fárma- co antituberculoso disponible actualmente. Bacteriostático contra los bacilos latentes y bactericida contra los bacilos de multiplicación activa, tanto intra como extracelulares. Efectos adversos: la hepatitis por isoniazida es idiosincrásica y aumenta en incidencia con la edad, consumo de alcohol, admi- nistración simultánea de rifampicina, infección VIH y embarazo (hasta 3 meses post-parto). La determinación basal (antes de iniciar tratamiento con isonia- zida) de transaminasas no está indicada rutinariamente en per- sonas <35 años sin factores de riesgo. Si se detecta una elevación de transaminasas de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad, se recomienda retirar el fár- maco (MIR). La neuritis periférica por isoniazida es infrecuente y el riesgo es mayor en pacientes con diabetes, alcohólicos o malnutridos. En estos casos hay que administrar profilácticamente piridoxina (25-50 mg/d) junto con la isoniazida. Pirazinamida Bactericida contra los bacilos intracelulares de metabolismo lento. Cuando se utiliza pirazinamida, la duración del trata- miento antituberculoso puede reducirse a 6 meses. Efectos adversos: hepatotoxicidad (no mayor que para rifampi- cina + isoniazida), hiperuricemia (rara vez gota), poliartralgias no relacionadas con la hiperuricemia. Se desaconseja su uso en el embarazo. Fármacos de primera línea, suplementarios Etambutol Es el fármaco menos potente entre los de primera línea. Inhibe la síntesis de arabinogalactano. Es bacteriostático. Hay que ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal. El efecto adverso más serio del etambutol es la neuritis óptica re- trobulbar dosis-dependiente, generalmente reversible (MIR). Estreptomicina Es el fármaco de primera línea menos utilizado. Bactericida contra los bacilos extracelulares de multiplicación rá- pida, pero ineficaz en el medio intracelular. Mala difusión a me- ninges y LCR. Administración parenteral. Efectos adversos: nefrotoxicidad (menos frecuente que con otros aminoglucósidos). Ototoxicidad (más frecuente afectación vestibular). Fármacos de segunda línea Quinolonas Ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina, moxiflo- xacina. Cada vez más utilizadas. Algunos autores las clasifican ya como fármacos de primera línea suplementarios. Problema: desarrollo rápido de resistencias. Capreomicina Tras la estreptomicina, la capreomicina es el antituberculoso de administración parenteral más utilizado. Rifabutina Muy parecida a rifampicina. Más activa que esta frente a M. avium y otras micobacterias no tuberculosas. Vida media mucho más larga. Debido a interacciones farmacológicas, debe utilizarse rifabutina en vez de rifampicina en pacientes VIH tratados con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleosídicos de la RT. Ambos fármacos deben evitarse en pacientes tratados con ritonavir. Otros Amikacina, Etionamida, PAS, Cicloserina. Nuevos fármacos antituberculosos Rifapentina Otros (claritromicina, linezolid, otras rifamicinas) Otras infecciones por micobacterias No ha salido ninguna pregunta hasta ahora sobre micobacterias diferentes a la tuberculosis, salvo una de lepra (en el bloque de Dermatología). De todas formas, se incluyen estos temas. No hace falta que les dediquéis demasiado tiempo de estudio. ENFOQUE MIR VIH independientemente de diámetro de PPD Tabla 12. Indicaciones tratamiento infección tuberculosa latente. ¡¡¡Principal factor R!!! Un 8% año desarrollan tb ¡¡¡Quizás 100% vida!! PPD positivo + Factores de riesgo para desarrollar TBC: 1. PPD + en < 35 años 2. Conversores recientes hace menos de 2 años 3. Lesiones fibróticas 4. Inmunodepresión • Neoplasias, tratamiento glucocorticoides, DM, Desnutrición, ADVP, IRC … 5. Sin techo 6. Institucionalización penitenciaria 7. ADVP 8. Neumoconiosis (silicosis) 9. Anti TNF PPD (+) de fecha desconocida mayor de 35 años….¡¡¡evaluar riesgos!!! INH 9 MESES
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 57] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Epidemiología y patogenia Se estima que 30-40% de los adultos en EEUU han sufrido in- fección inaparente o asintomática por micobacterias no tuber- culosas, más frecuentemente por el complejo Mycobacterium avium (MAC). No hay pruebas convincentes de que las micobacterias no tuber- culosas puedan establecer infección latente con subsiguiente reactivación clínica. Las personas con reactividad cutánea frente a micobacterias no tuberculosas (p.ej. M. intracellulare) tienen disminuido el ries- go de padecer posteriormente tuberculosis. Síndromes clínicos Infección cutánea Las especies más frecuentemente aisladas de lesiones cutáneas son M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae, M. marinum y M. ulcerans. No se ha demostrado que el tratamiento antimicrobiano sea efi- caz en la infección por M. ulcerans (úlcera de Buruli). El trata- miento es principalmente quirúrgico, requiriendo injerto cutáneo. La inmunización con BCG reduce el riesgo de pade- cer esta infección en un 50%. Infección pulmonar En pacientes nacidos en EEUU, la enfermedad pulmonar debida a micobacterias es más frecuentemente debida a micobacterias no tuberculosas (sobre todo MAC) que a M. tuberculosis. Los microorganismos del MAC (especialmente M. intracellulare) son la causa más frecuente de enfermedad pulmonar por mico- bacterias no tuberculosas, seguidos por M. kansasii. Infección diseminada Las micobacterias no tuberculosas más frecuentemente impli- cadas en enfermedad diseminada en inmunodeprimidos son M. avium y M. kansasii. La enfermedad diseminada por MAC ocurre sobre todo en pa- cientes con infección por VIH avanzada, con CD4 <100/µL. Se debe iniciar quimioprofilaxis (azitromicina 1200 mg sema- nales) de la infección por MAC cuando CD4 <50/µL o cuando un paciente VIH ha tenido una infección definitoria de SIDA (p.ej. neumonía por P. carinii). La quimioprofilaxis puede sus- penderse cuando CD4>100/µL durante >6 meses (ver SIDA). Otras Se están acumulando datos que sugieren una asociación entre la infección por M. avium subespecie paratuberculosis y la en- fermedad de Crohn. Tratamiento Complejo M. avium (MAC) Enfermedad pulmonar: Claritromicina o azitromicina + etambu- tol + rifabutina (18 meses). Enfermedad diseminada: Claritromicina o azitromicina + etam- butol (duración indefinida-profilaxis secundaria). M. kansasii Isoniazida + rifampicina + etambutol (18 meses). M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum Infección cutánea: Claritromicina ( 2 semanas). Infección diseminada: Amikacina + cefoxitina + claritromicina (6-12 meses). M. marinum Claritromicina + etambutol (3-4 meses). M. ulcerans Tratamiento quirúrgico. Lepra Epidemiología Hay un acuerdo general en que la incidencia de lepra está au- mentando en los últimos años (520.000 nuevos casos en 1995, 719.000 en 2001 (60% de estos en India)). La lepra parece no asociarse al SIDA, quizás en relación con su largo período de incubación. La forma polar más severa (lepromatosa) es dos veces más fre- cuente en varones que en mujeres, y rara vez ocurre en la infancia. La frecuencia de las formas polares de lepra en distintos países varía ampliamente: en India y África, 90% de los casos son tu- berculoides, en el sudeste asiático, 50%:50%, y en Méjico, 90% son lepromatosos. La vía de transmisión de la lepra sigue siendo incierta, los prin- cipales candidatos son las secreciones nasales aerosolizadas, contacto con el suelo e, incluso, insectos vectores. El contacto directo piel con piel no es considerado en general una vía de transmisión importante. La convivencia familiar con un paciente lepromatoso conlleva un riesgo de contagio de aproximadamente 10% en zonas en- démicas, en contraposición con zonas no endémicas, donde es solamente del 1%. El contacto con un paciente tuberculoide conlleva un riesgo muy bajo. En Texas y Louisiana, el 15% de los armadillos de nueve bandas están infectados, y el contacto con armadillos ocasionalmente puede producir enfermedad en el hombre. Manifestaciones clínicas El período de incubación puede variar entre 2 y 40 años, siendo habitualmente de 5-7 años. Lepra tuberculoide Es la forma menos severa. Escasos bacilos en las lesiones, intensa respuesta inmune celular. Solo se afecta la piel (lesiones hipopigmentadas) y los nervios periféricos (MIR). La invasión y destrucción de los nervios de la dermis por células T es patognomónico de la lepra. Lepra lepromatosa Se caracteriza por abundantes lesiones cutáneas de distribución simétrica (nódulos, placas, infiltración cutánea difusa). En la lepra lepromatosa los bacilos son muy abundantes en san- gre periférica y en todos los órganos, excepto pulmones y SNC. La respuesta inmune celular es muy débil, prácticamente nula. La lepra lepromatosa se asocia a hipergammaglobulinemia di- La lepra y algunas neuropatías hereditarias poco frecuentes son las únicas enfermedades humanas asociadas a hipertrofia de los nervios periféricos (principalmente los nervios cubital, auricular posterior, peroneo y tibial posterior). RECUERDA Figura 22. Pérdida del tercio distal de las cejas en paciente con lepra.
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    Manual A Mir 58] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com fusa, que puede resultar en falsos positivos en pruebas seroló- gicas (VDRL, FR, ANA). Reacciones leprosas Las reacciones tipo 1 ocurren en casi la mitad de los pacientes con formas borderline de lepra, pero no en pacientes con for- mas polares. Cuando las reacciones tipo 1 preceden al inicio de tratamiento antimicrobiano apropiado, se denominan “downgrading reac- tions”, y el caso se hace más lepromatoso. Cuando ocurren tras el inicio del tratamiento, se denominan “reversal reactions” y el caso se hace más tuberculoide. Si los pacientes con afectación nerviosa por reacción leprosa tipo 1 no son tratados inmediatamente con glucocorticoides, puede producirse daño irreversible en apenas 24 horas. Las reacciones tipo 2 (Eritema Nodoso Leproso - ENL) ocurren exclusivamente en pacientes con lepra lepromatosa, afectando casi al 50% de ellos. En 90% de los casos, ocurre tras inicio del tratamiento, en los 2 años siguientes. Se cree debido a depósi- to de inmunocomplejos. En los casos más graves, ocasional- mente puede causar la muerte. El fenómeno de Lucio se ve exclusivamente en pacientes del Caribe y Méjico con la forma de lepra lepromatosa denomina- da lepromatosis difusa. Se cree que es debido a depósito de in- munocomplejos. Se caracteriza por múltiples úlceras cutáneas que, cuando se generalizan, pueden causar la muerte. Complicaciones Neuropatía El nervio más frecuentemente afectado es el cubital a nivel del codo. La ulceración plantar es, probablemente, la complicación más frecuente de la neuropatía leprosa. La pérdida de la parte distal de los dedos en la lepra es conse- cuencia de la insensibilidad, traumatismos, infección secundaria y, en pacientes lepromatosos, un proceso osteolítico mal com- prendido. Otras Nasales: congestión crónica, epistaxis, destrucción cartílago con deformidad en silla de montar. Oculares: lagoftalmos, úlceras corneales (por insensibilidad), uveitis, cataratas, glaucoma. La lepra es una causa principal de- ceguera en el tercer mundo. Testiculares: orquitis. Impotencia e infertilidad. Diagnóstico Habitualmente el diagnóstico se sospecha clínicamente (lesiones cutáneas, neuropatía) y se confirma mediante histopatología. Se pueden visualizar bacilos (tinciones de Ziehl-Nielsen, Kinyoun) en frotis obtenidos a partir de secreciones nasales y lesiones cu- táneas de pacientes con lepra lepromatosa. La prueba cutánea de lepromina es positiva en la lepra tubercu- loide, pero también puede ser positiva en personas expuestas al bacilo, pero que no padecen lepra. En los pacientes lepromato- sos es habitualmente negativa. La PCR tampoco ha demostrado mucha utilidad (falsos negati- vos en 50% de pacientes tuberculoides). Mycobacterium leprae, igual que Treponema pallidum, no puede cultivarse in vitro. Tratamiento Actualmente, debido a la poca fiabilidad de los frotis cutáneos que se ha demostrado sobre el terreno, los pacientes se clasifi- can como multibacilares (lepromatosos) si tienen 6 o más lesio- nes cutáneas y como paucibacilares (tuberculoides) si tienen menos. Las recomendaciones de la OMS (puestas actualmente en duda por muchos expertos) son: - Lepra paucibacilar: Dapsona + rifampicina (6 meses). - Lepra multibacilar: Dapsona + clofazimina + rifampicina (1- 2 años). Otros antimicrobianos activos frente a M. leprae en modelos animales son etionamida/protionamida, algunos aminoglucósi- dos (estreptomicina, kanamicina y amikacina), minociclina, cla- ritromicina y algunas quinolonas (particularmente ofloxacina). Más recientemente, rifapentina y moxifloxacina han demostrado ser especialmente potentes. Las lesiones cutáneas mejoran rápidamente y desaparecen, en la mayoría de los casos en unos pocos años. Aunque la neuropatía periférica de la lepra puede mejorar algo en los primeros meses de tratamiento, rara vez se produce una mejoría significativa en los pacientes tratados. Tratamiento de las reacciones leprosas tipo 1 Glucocorticoides sistémicos, indicados en lesiones intensamente inflamadas con riesgo de ulceración, casos de riesgo cosmético, como la cara, o cuando hay neuritis. La talidomida es ineficaz y la clofazimina tiene eficacia cuestionable, en todo caso mucho menor que la de los glucocorticoides. Tratamiento de las reacciones leprosas tipo 2 Las formas leves de ENL pueden tratarse solo con antipiréticos. Las formas más extensas suelen responder a ciclos cortos de- glucocorticoides, y para los casos que no responden se utiliza la talidomida. La clofazimina a altas dosis tiene cierta eficacia pero solo permite una modesta reducción de la dosis de glucocorti- coides necesaria para el control del ENL. Profilaxis La vacunación de los recién nacidos con BCG ha demostrado eficacia variable en la prevención de la lepra, los resultados os- cilan entre ineficacia total y eficacia del 80%.Ya no se reco- mienda la quimioprofilaxis con dapsona. 3.9.- Espiroquetas Sífilis (Treponema pallidum) Epidemiología Casi todos los casos de sífilis se adquieren por contacto sexual con lesiones infecciosas (chancro, parches mucosos, rash cutá- neo o condilomas planos). Menos frecuentes son el contacto personal no sexual, la infección intrauterina y las transfusiones. La sangre de un paciente en período de incubación o con sífilis temprana es infecciosa. Historia natural de la sífilis no tratada El período de incubación medio es de 21 días (2-6 semanas). La lesión primaria aparece en el punto de inoculación, perma- nece durante 4-6 semanas y cura espontáneamente, aunque la adenopatía puede persistir meses. Las manifestaciones de sífilis secundaria generalmente apare- cen alrededor de 6-8 semanas tras haberse curado el chancro, aunque en el 15% de los pacientes el chancro aún es visible, y algunos pacientes pasan a la fase latente sin evidenciarse lesio- nes secundarias. Las manifestaciones de sífilis secundaria ceden en 2-6 semanas, entrando así en la fase de latencia. En la sífilis secundaria se detectan anomalías del LCR en 40% de los pacientes, las pruebas funcionales hepáticas están alteradas El tema más importante dentro de este apartado es la sífilis (complementarlo con el tema general de ETS). Especial atención a la interpretación de las pruebas serológicas. La enfermedad de Lyme también ha sido bastante preguntada (reconocer los sig- nos y síntomas típicos). No olvidar la leptospirosis (saber sospe- char el diagnóstico en una pregunta de caso clínico). ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 59] INFECCIONES POR BACTERIAS [ en el 25% y el 85% presenta linfadenopatías generalizadas no dolorosas. En la era preantibiótica, alrededor de un tercio de los pacientes con sífilis latente no tratada desarrollaban enfermedad tercia- ria clínicamente evidente, la manifestación más frecuente eran los gomas sifilíticos, actualmente muy infrecuentes. Manifestaciones clínicas Sífilis primaria Chancro “duro”, linfadenopatía regional (MIR 04, 121). Diag- nóstico diferencial con otras lesiones genitales ulceradas (herpes genital, chancroide, úlceras traumáticas, donovanosis). Histopa- tológicamente muestra un infiltrado celular compuesto por lin- focitos, células plasmáticas y macrófagos (MIR) (ver ETS). Sífilis secundaria Erupción cutánea maculopapular típica con afectación palmo- plantar. Condilomas planos, parches mucosos. Síntomas constitucionales (escozor de garganta, fiebre, pérdi- da de peso, malestar, anorexia, cefalea). Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen afectación ocular (alteraciones pupilares, neuritis óptica, retinitis pigmen- tosa, iritis, uveítis); hepatitis sifilítica (destaca una inusual eleva- ción de la fosfatasa alcalina), afectación renal (proteinuria y síndrome nefrótico agudo). Sífilis latente Se define como serología positiva en ausencia de síntomas de sí- filis, y con LCR normal (aunque no siempre se hace punción lum- bar, como se explica más adelante). Hay que distinguir entre la sífilis latente temprana (primer año tras la infección) de la sífilis latente tardía ( 1 año tras la infec- ción) (MIR 97, 168). Cerca del 70% de los pacientes con sífilis latente nunca des- arrollan sífilis tardía clínicamente evidente, pero es dudoso que en algún caso se produzca la curación sin tratamiento. Neurosífilis Tradicionalmente, la neurosífilis se ha considerado una manifes- tación de sífilis tardía, pero este punto de vista no es correcto, ya que en la sífilis temprana también hay invasión del SNC. Se ha podido aislar (por inoculación al conejo) T. pallidum a partir del LCR en 30% de los casos de sífilis primaria y secundaria. Neurosífilis asintomática Se hace el diagnóstico de neurosífilis asintomática en los pacien- tes sin síntomas o signos neurológicos pero con anomalías del LCR (pleocitosis mononuclear >5 células/mm3, aumento de pro- teínas >45 mg/dL o positividad del VDRL) (MIR). Estas anomalías se encuentran hasta en el 25% de los pacientes con sífilis la- tente no tratada y, globalmente, en el 40% de los pacientes con sífilis primaria o secundaria no tratadas. Neurosífilis sintomática En la neurosífilis sintomática, los síntomas aparecen <1 año tras la infección en la sífilis meníngea, a los 5-10 años en la sífilis meningovascular, a los 20 años en la parálisis general y a los 25- 30 años en la tabes dorsal. - Sífilis meníngea: se manifiesta por cefalea, náusea, vómitos, rigidez de nuca, afectación de pares craneales, convulsiones y alteraciones del estado mental. Puede coincidir con la sífilis se- cundaria o aparecer tras la resolución de ésta, casi siempre en el primer año tras la infección. - Sólo 1-2% de los pacientes con sífilis secundaria padecen meningitis aguda, aunque se puede demostrar pleocitosis e hiperproteinorraquia en el 30%. - Sífilis meningovascular: se presenta como un cuadro de ictus de evolución progresiva, generalmente en el territorio de la ar- teria cerebral media, en un adulto relativamente joven. Apa- rece entre los 5-10 años tras la infección. - Parálisis general progresiva y tabes dorsal Son las manifesta- ciones más tardías de la neurosífilis. Aparecen más de 20 años después de la infección (ver manual de Neurología y Neu- rocirugía). Otras manifestaciones de sífilis tardía - Sífilis cardiovascular: por afectación de los vasa vasorum. Aor- titis (típica calcificación lineal de la aorta ascendente, visible en RX tórax), insuficiencia aórtica, aneurisma sacular o estenosis de ostium coronarios. Aparece 10-40 años tras la infección. - Sífilis tardía benigna (gomas): lesiones granulomatosas con necrosis central (histología no diagnóstica), localizadas más frecuentemente en piel, huesos, boca, tracto respiratorio supe- rior, laringe, hígado y estómago. Sífilis congénita La transmisión transplacentaria puede ocurrir en cualquier fase de la gestación, aunque las lesiones fetales comienzan a ges- tarse a partir del 4º mes. El riesgo de infección fetal a partir de una madre con sífilis pre- coz no tratada es del 75-95%, disminuyendo al 35% en la sífi- lis materna de >2 años de duración. El tratamiento adecuado de la madre antes de la semana 16 previene el daño fetal, por ello todas las embarazadas deben someterse a una prueba no treponémica en el primer control del embarazo (MIR). Diagnóstico Demostración directa del microorganismo Microscopía de campo oscuro. No se recomienda para lesiones de la boca y úlceras anales, donde puede haber otras espiro- quetas comensales que pueden confundirse con T. pallidum. Prueba directa con anticuerpos fluorescentes (DFA-TP) Se han desarrollado pruebas de PCR pero están disponibles sólo en laboratorios de investigación. Serología Es la base del diagnóstico de la sífilis. Pruebas no treponémicas Detectan IgG e IgM contra el complejo antigénico cardiolipina- lecitina-colesterol, presente en las membranas celulares euca- rióticas pero no en T. pallidum. Son las pruebas RPR (más rápida y sencilla) y VDRL (es la prue- ba de referencia en LCR) (MIR 00, 3; MIR 00F, 115; MIR 98, 23; MIR 97, 21; MIR 97, 257). Sus títulos reflejan la actividad de la enfermedad (MIR). Alcan- zan un máximo de ≥1:32 en la fase secundaria, y declinan tras Figura 23. Exantema palmoplantar. Sífilis secundaria. No olvidemos que Treponema pallidum, al igual que Mycobacterium leprae, no puede cultivarse in vitro. RECUERDA
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    Manual A Mir 60] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com el tratamiento (monitorización de la respuesta al tratamiento, ver más adelante). Pueden dar falsos positivos (ver tabla), aunque su especificidad alcanza actualmente 97-99%. En los falsos positivos es raro que el título supere 1:8 (MIR 03, 82). Pruebas treponémicas FTA-ABS (inmunofluorescencia) y MHA-TP (microhemaglutina- ción). La prueba MHA-TP está siendo reemplazada por el Sero- dia TP-PA, más sensible en la sífilis primaria. Incluso los tests treponémicos dan falsos positivos en el 1-2% cuando se utilizan en el screening de la población normal. Las pruebas no treponémicas pueden ser negativas en las prime- ras semanas de la sífilis primaria. Se dispone de dos pruebas para la detección de anticuerpos IgM en recién nacidos (Captia-M y 19sIgM FTA-ABS) (MIR). Diagnóstico de neurosífilis Los CDC recomiendan hacer análisis de LCR (ver criterios diag- nósticos en Neurosífilis Asintomática) en cualquier paciente con serología positiva y signos o síntomas neurológicos (MIR 00, 3), en pacientes con sífilis tardía, sospecha de fallo terapéu- tico, y pacientes con infección VIH y sífilis no tratada de >1 año o de duración desconocida. Estas recomendaciones no tienen en cuenta la posibilidad de neurosífilis en pacientes con enfer- medad temprana. Diagnóstico de sífilis en pacientes con infección VIH No hay pruebas claras de que la sensibilidad de los tests seroló- gicos sea diferente en pacientes con infección VIH. Parece que las recurrencias tras tratamiento son más frecuentes en pacientes con sífilis e infección VIH. Ya que el riesgo de neu- rorrecaída es más alto en pacientes VIH, algunos expertos reco- miendan el estudio del LCR en todos los pacientes VIH con serología positiva para sífilis, incluso en la fase primaria. Tratamiento Penicilina G (MIR 08, 128) (ver pautas en tabla 14). Se recomienda el tratamiento preventivo (abortivo, epidemio- lógico) de los individuos con serología negativa y sin signos de sífilis que han estado expuestos al contagio durante los 3 meses previos. En los pacientes alérgicos a penicilina con sífilis temprana se re- comienda tratar con doxiciclina o tetraciclina durante 2 sema- nas. Hay estudios limitados con ceftriaxona 1 g/d IM o IV durante 8-10 días y azitromicina (monodosis oral de 2 g). Una alternativa en pacientes alérgicos a penicilina con sífilis la- tente tardía o sífilis tardía con LCR normal es doxiciclina o tetra- ciclina durante 4 semanas En pacientes con neurosífilis y alergia a penicilina probada por pruebas cutáneas se recomienda desensibilización y tratamiento con penicilina. La penicilina es el único tratamiento recomendado durante el embarazo. Si hay alergia a penicilina documentada, hay que desensibilizar y tratar posteriormente con penicilina. Un recién nacido de madre seropositiva para sífilis debe ser tra- tado si la madre ha recibido tratamiento con penicilina en el ter- cer trimestre, si no ha sido adecuadamente tratada o se ha utilizado un fármaco distinto a la penicilina, o si el niño va a ser difícil de seguir. El LCR debería ser analizado antes del trata- miento. La penicilina es el único antibiótico recomendado en los recién nacidos y lactantes. Reacción de Jarisch-Herxheimer Tras la primera dosis de antibiótico puede producirse esta reac- ción, habitualmente leve pero alarmante, que consiste en fie- bre, escalofríos, mialgias, cefalea, taquicardia, taquipnea, leucocitosis con neutrofilia y vasodilatación con hipotensión leve. Ocurre en 50% de los pacientes con sífilis primaria, 90% de los pacientes con sífilis secundaria y 25% de los pacientes con sífilis latente temprana. Estos síntomas ceden en 12-24 h y se controlan con tratamiento sintomático. Valoración serológica de la respuesta al tratamiento Pacientes sin neurosífilis Tras el tratamiento hay que determinar secuencialmente el título sérico de VDRL o RPR (utilizar siempre la misma prueba para que las diferencias sean valorables) (MIR 00F, 115). El título debe disminuir progresivamente de forma que se reduzca al menos cuatro veces o se negativice a los 6-12 meses (MIR). Los títulos de las pruebas treponémicas (FTA-ABS, MHA-TP, Se- rodia TP-PA) no se modifican tras el tratamiento. Ante una evidencia serológica de fracaso terapéutico hay que estudiar el LCR: Si es normal, se trata como una sífilis latente tardía; si está alterado, se trata como neurosífilis. Pacientes con neurosífilis La valoración de la efectividad del tratamiento de la neurosífilis se hace con estudios seriados del LCR. El dato más sensible es la des- aparición de la pleocitosis (si esta estaba presente inicialmente). También se valora la proteinorraquia y el título de VDRL en LCR. Si la pleocitosis persiste tras 6 meses, o el LCR no es absoluta- mente normal tras 2 años, hay que volver a tratar. SIN ALERGIA A PENICILINA CON ALERGIA CONFIR- MADA A PENICILINA ESTADIO Penicilina G benzatina (2.4 mU IM dosis única) Primaria, secundaria o latente temprana (<1 año) (MIR 00, 142) Tetraciclina (500mg/6 h) o doxiciclina (100mg/12 h) VO 2 semanas Punción lumbar LCR normal: Penicilina G benzatina 2.4 mU IM 3 dosis semanales LCR anormal: Tratar como neurosífilis Latente tardía (>1 año, o de duración desconocida), terciaria (sin neurosífilis) Punción lumbar LCR normal, paciente VIH-: Tetraciclina (500mg/6 h) o doxiciclina (100mg/12 h) VO 4 semanas LCRnormal,pacienteVIH+: poca experiencia con régimen anterior, plantearse desensibiliza- ción y tratamiento con penicilina LCR anormal: tratar como neurosífilis Penicilina G (18-24 mU/d, en infusión continua o 3-4 mU/4 h) durante 10-14 días o Penicilina G procaína (2.4 mU/d IM) + probenecid oral (500 mg/6 h) durante 10-14 días Neurosífilis (asintomática o sintomática) (MIR 98F, 135) Desensibilización y tratamiento con penicilina De acuerdo con estadioSífilis en el embarazo Desensibilización y tratamiento con penicilina Tabla 14. Tratamiento de la sífilis. Falso positivo agudo (<6 meses) Infección vírica reciente o inmunización Herpes genital Infección por el VIH Malaria Abuso de drogas parenterales Falso positivo crónico (≥6 meses) Ancianos Enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Abuso de drogas parenterales 1-2 4 1-4 11 20-25 9-11 1-20 11-20 5 20-25 CAUSA % Tabla 13. Causas de falsos positivos de las pruebas no treponémicas.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 61] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Leptospirosis Epidemiología Zoonosis. Principal reservorio: roedores, sobre todo ratas. La transmisión puede ocurrir por contacto directo con la orina, sangre o tejidos de un animal infectado, o por exposición a agua o suelo húmedo contaminado por la orina de animales. Grupos de riesgo ocupacional son veterinarios, agricultores, empleados de mataderos y trabajadores de la industria pesquera. Muchos casos se adquieren en relación con actividades acuáticas (pira- güismo, windsurf, esquí acuático, natación, descenso de barran- cos…). El período de incubación es habitualmente 1-2 semanas (2-20 días). Manifestaciones clínicas Leptospirosis anictérica Más del 90% de las personas sintomáticas tienen la forma leve, usualmente anictérica, de leptospirosis, con o sin meningitis. La leptospirosis anictérica se presenta como una enfermedad aguda pseudogripal, con cefalea intensa y mialgias prominen- tes. El signo más frecuente en el examen clínico es la sufusión conjuntival. A partir de la 2ª semana (fase inmune) no más del 15% de los pacientes desarrollan meningitis aséptica. Leptospirosis severa (síndrome de Weil) Se caracteriza por ictericia, insuficiencia renal y diátesis hemo- rrágica. La afectación pulmonar en la leptospirosis se debe a he- morragia pulmonar y no a inflamación. La mortalidad oscila entre 5-15%. Diagnóstico Datos de laboratorio En la leptospirosis existe siempre afectación renal, desde simple alteración del sedimento urinario (leucocituria, microhematuria, cilindros hialinos o granulares) y proteinuria ligera en la forma anictérica a insuficiencia renal y azoemia en la forma severa. Hay trombocitopenia ligera en 50% de los pacientes. Típicamente hay elevación de bilirrubina, fosfatasa alcalina y transaminasas. Los niveles de CK están elevados en el 50% de los pacientes con leptospirosis durante la 1ª semana de enfer- medad, ayudando a diferenciarla de una hepatitis vírica (MIR). Microbiología Las pruebas serológicas en la leptospirosis no pueden utilizarse como base para decidir la instauración del tratamiento, ya que se positivizan tardíamente. Se pueden aislar leptospiras a partir de sangre y/o LCR durante los primeros 10 días de enfermedad, y a partir de la orina du- rante varias semanas, a partir de la 2ª semana. Tratamiento Formas leves: Doxiciclina, ampicilina o amoxicilina vía oral. Formas severas: Penicilina G, ampicilina, amoxicilina o eritromi- cina vía intravenosa. La duración del tratamiento debe ser 7 días. La reacción de Jarisch-Herxheimer en la leptospirosis es menos frecuente que en otras espiroquetosis. Enfermedad de Lyme Epidemiología La enfermedad de Lyme es actualmente la infección transmiti- da por artrópodos (garrapatas del género Ixodes) más frecuen- te en EEUU (MIR). La garrapata debe estar adherida durante al menos 24 h para permitir la transmisión de B. burgdorferi, aunque la mayoría de los pacientes no recuerdan la picadura. Ixodes scapularis puede transmitir, además de B. burgdorferi, Babesia microti (babesiasis) y Anaplasma phagocytophila, agente de la anaplasmosis humana (previamente denominada ehrlichiosis granulocitotrópica). Manifestaciones clínicas Resumen - Estadio 1 (infección localizada): eritema migratorio. - Estadio 2 (infección diseminada, días a semanas después): le- siones cutáneas anulares secundarias, meningitis, neuritis cra- neal o periférica, carditis, bloqueo A-V, dolor musculo- esquelético migratorio. - Estadio 3 (infección persistente, meses o años, tras períodos de infección latente): artritis intermitente o crónica, encefalo- patía o polineuropatía crónica, acrodermatitis crónica atrófica. Estadio 1 (infección localizada) Eritema migratorio. Aparece tras un período de incubación variable (3-32 días). Aproximadamente el 20% de pacientes no desarrollan eritema migratorio (MIR 03, 146; MIR 00, 145). Estadio 2 (infección diseminada) Aparece días a semanas después del eritema migratorio. Lesiones cutáneas anulares secundarias. Afectación neurológica: meningitis, neuritis craneal o periférica. En EEUU el cuadro típico es síntomas fluctuantes de meningitis acompañados de parálisis facial y radiculoneuropatía periférica. En Europa y Asia, el primer signo neurológico es dolor radicular, con pleocitosis del LCR (meningopolineuritis o síndrome de Bannwarth). Afectación cardíaca: varias semanas tras el inicio de la enferme- dad, alrededor del 8% de los pacientes desarrollan afectación cardíaca, siendo lo más frecuente el bloqueo A-V de grado fluc- tuante. Puede haber dolor musculoesquelético migratorio, pero la artri- tis franca es propia de estadios más avanzados. Estadio 3 (infección persistente) Aparece meses o años después, tras períodos de infección la- tente. Meses después del inicio de la infección el 60% de los pacientes que no han sido tratados con antibióticos desarrollan artritis franca, generalmente oligoarticular en grandes articulaciones. Aunque menos frecuente, la afectación neurológica crónica (en- cefalopatía, polineuropatía axonal, rara vez un cuadro severo de encefalomielitis o leucoencefalitis) puede aparecer meses o años tras el inicio de la infección, a veces tras largos períodos de infección latente. La acrodermatitis crónica atrophicans, manifestación cutánea tardía, más frecuente en mujeres de edad avanzada, se ha rela- cionado sobre todo con B. afzelii en Europa y Asia (MIR 97, 145). Figura 24. Fase inicial de la enfermedad de Lyme.
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    62 ] INFECCIONESPOR BACTERIAS [ Manual A Mir www.academiamir.com Figura 25. Resumen espiroquetas. Leptospirosis Espiroqueta de metabolismo aerobio (la única) "Meningitis con ojos rojos" Transmisión por contacto directo, sin vector Meningitis aséptica Hemorragias conjuntivales Afectación renal ↑ de bilirrubina, enzimas de colestasis y transaminasas Formas severa con diatesis hemorrágicas Mialgias de CPK Enfermedad de Lyme Eritema crónico migratorio en lugar de inoculación Indoloro Bloqueo A-VAfectación de SNC y periférico Típico parálisis facial Acrodermatitis crónica atrófica Linfocitoma en oreja y mama (linfoadenosis benigna cutis) Artritis de grandes articulaciones (rodilla) Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 63] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Diagnóstico El diagnóstico de borreliosis de Lyme se confirma por serología, que puede ser negativa en las primeras semanas de la infección, y que no diferencia entre infección activa e inactiva. El cultivo es posible, en medios especiales, pero es muy complejo y no está al alcance de la mayoría de laboratorios. La PCR es útil para la detección de B. burgdorferi en líquido si- novial, pero la sensibilidad en LCR, sangre u orina es mucho menor, por lo que no se utiliza. Además, no está disponible de forma rutinaria. Diagnóstico diferencial La parálisis facial causada por B. burgdorferi, que ocurre en la fase temprana de diseminación de la infección (frecuentemen- te en los meses de verano), es reconocida habitualmente por su asociación con eritema migratorio. Sin embargo, una parálisis facial sin eritema migratorio puede ser la manifestación inicial de la enfermedad de Lyme. En estos casos, la serología suele ser positiva, tanto IgM como IgG. En la fase tardía de la infección, la artritis oligoarticular de Lyme suele parecerse a la artritis reactiva en adultos, y a la forma pau- ciarticular de la artritis reumatoide juvenil en niños. Los pacien- tes con artritis tienen habitualmente serología positiva con títulos de anticuerpos IgG más altos en comparación con otras formas clínicas de la infección. Es posible que algunos pacientes con enfermedad de Lyme sean erróneamente diagnosticados de síndrome de fatiga crónica o fibromialgia. Tratamiento Se recomienda tratamiento oral (doxiciclina, amoxicilina, cefu- roxima axetilo, eritromicina) para la mayoría de las manifesta- ciones de la enfermedad de Lyme (cutáneas, articulares, bloqueo AV de 1er y 2º grado, parálisis facial aislada). Está indicado tratamiento intravenoso (ceftriaxona, cefotaxima, penicilina G) para la afectación neurológica (meningitis, radiculo- neuritis, encefalopatía, polineuropatía) y bloqueo AV de 3er grado. La profilaxis antibiótica tras una picadura reconocida de garra- pata no está indicada rutinariamente, dada la baja probabilidad de transmisión de B. burgdorferi, pero una única dosis de 200 mg de doxiciclina administrada en las 72 h posteriores a la pi- cadura previene la enfermedad de Lyme. Otras infecciones por Borrelia (fiebres recurrentes) La fiebre recurrente (endémica) transmitida por garrapa- tas es una zoonosis transmitida al hombre a partir de los roedo- res por la picadura de garrapatas del género Ornithodoros. Las garrapatas Ornithodoros se alimentan con rapidez (20-45 min) y su picadura es indolora, con lo que pasa desapercibida, por lo general para el paciente. La fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos es una enfermedad con reservorio humano transmitida de persona a persona por el piojo del cuerpo (no el piojo de la cabeza) La fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos es en la ac- tualidad importante solamente en el noroeste de África, espe- cialmente las tierras altas de Etiopía. Manifestaciones clínicas Son comunes a ambos tipos: (inicio brusco con fiebre alta, ce- falea, mialgias, artralgias). En general, la fiebre recurrente trans- mitida por garrapatas es una enfermedad más leve que la fiebre recurrente (epidémica) transmitida por piojos. Diagnóstico El diagnóstico de fiebre recurrente se confirma habitualmente por la detección de espiroquetas en sangre, aspirado de M.O. o LCR, por microscopia de campo oscuro o tinciones de Wright- Giemsa o naranja de acridina. Tratamiento Se hace con eritromicina, tetraciclina, doxiciclina o cloramfenicol. La reacción de Jarisch-Herxheimer es más frecuente y severa en la fiebre recurrente transmitida por piojos. 3.10.- Infecciones por Rickettsiaceae La familia Rickettsiaceae está integrada por bacterias de los gé- neros Rickettsia, Coxiella y Erlichia (en 1993 Bartonella dejó de pertenecer a esta familia). Con la excepción de Coxiella, los in- tegrantes de este género son cocobacilos gramnegativos, trans- mitidos por medio de un vector y en su cuadro clínico aparecen exantemas con afectación palmoplantar. En general, son pará- sitos intracelulares obligados. Infecciones causadas por Coxiella burnetii Epidemiología La infección por Coxiella burnetii da lugar a la llamada Fiebre Q. La transmisión sucede por inhalación de microaerosoles que vehiculan la bacteria, a partir de tejidos animales (sobre todo de la placenta y restos del parto, de hecho se cree que C. burnetii podría ser una causa no reconocida de aborto tanto en huma- nos como en animales) y por ingesta de leche contaminada fun- damentalmente. La mitad de los casos se diagnostican en el medio urbano, lo cual se explica por el hecho de que en el ciclo vital de Coxiella hay una fase compleja similar a una espora que le permite diseminarse a gran distancia soportando circunstan- cias ambientales adversas. Manifestaciones clínicas Fiebre Q aguda La fiebre Q aguda se presenta de forma variada. En un estudio amplio, 40% tenían hepatitis, 20% hepatitis y neumonía, 17% Los agentes infecciosos que más frecuentemente producen parálisis facial son el VHS-1 (parálisis de Bell) y el VVZ (síndrome de Ramsay-Hunt). RECUERDA Rickettsiaceae Erlichia Coxiella Rickettsia Bartonella (desde 1993, no pertenece) Cocobacilos G- con vector, ¡¡Lesiones cutáneas palmoplantares!! Salvo Coxiella (sin vector, sin lesiones cutáneas) Figura 26. Familia Rickettsiaceae. La rickettsiasis más preguntada es la fiebre Q, especialmente la forma crónica, que se manifiesta por endocarditis. También hay alguna pregunta de tipo caso clínico sobre la fiebre botonosa mediterránea. ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 64] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com neumonía, 14% fiebre aislada, 2% afectación del SNC, 1% pe- ricarditis y 1% miocarditis. Los síntomas de fiebre Q son inespecíficos, siendo frecuentes la fiebre, astenia extrema y cefalea severa. Lo habitual es que no haya lesiones cutáneas, a diferencia del resto de rickettsiasis, aunque puede aparecer un rash inespecí- fico en 4-18% de los pacientes. Datos de laboratorio Se detecta trombopenia en el 25% de los casos, que puede complicarse con trombocitosis durante la recuperación. En la RX de tórax se observan frecuentemente opacidades múltiples re- dondeadas. Fiebre Q crónica La fiebre Q crónica, que es poco frecuente, casi siempre se ma- nifiesta como endocarditis, ocurre principalmente en pacientes con valvulopatías previas, inmunosupresión o insuficiencia renal crónica. No hay fiebre o ésta es de bajo grado. Esta enfermedad debe sospecharse en todos los pacientes con endocarditis y he- mocultivos negativos (MIR) (ver Endocarditis). Diagnóstico El diagnóstico de la fiebre Q es esencialmente serológico a tra- vés de IFI. En la fiebre Q aguda se establece cuando se cuadru- plican los títulos de Igs frente a antígenos de fase II en dos muestras sucesivas (aguda y convaleciente). En la fiebre Q cró- nica, un título >1/800 frente a antígenos de fase I en un con- texto clínico adecuado es altísimamente sugestivo de infección crónica por C. burnetii. El cambio de antígenos de fase II a fase I con la evolución temporal de la enfermedad es una propiedad (no exclusiva de Coxiella) que se llama variación de fase. Tratamiento El tratamiento de elección de la fiebre Q aguda es doxiciclina 100 mg/12 h durante 14 días. Las quinolonas son también efectivas. El tratamiento de la fiebre Q crónica se hace combinando doxi- ciclina o ciprofloxacina con rifampicina, y debe mantenerse, al menos, 3 años. Una pauta que se está investigando es doxicicli- na + hidroxicloroquina durante 18 meses (MIR). Infecciones por Rickettsia spp. Son muchas las especies del género Rickettsia capaces de infec- tar y provocar enfermedad en humanos, todas ellas transmitídas por vectores. Todas ellas se caracterizan por tener un marcadí- simo tropismo endotelial (MIR 06, 229), que explica la lesión endotelial generalizada y la aparición de cefalea muy impor- tante (dejada a su evolución, la infección puede llevar al coma por edema cerebral), exantema con afectación palmoplan- tar, fiebre,gran astenia y mialgias. Fiebre botonosa mediterránea Transmitida por garrapatas (Rhipicephalus sanguineus). Se caracteriza por una típica lesión (mancha negra, “tache noir”) en el punto de inoculación, fiebre y exantema maculo- papular (MIR 08, 119; MIR 04, 1; MIR 00F, 110; MIR 99F, 149). Fiebre manchada de las Montañas Rocosas Transmitida por garrapatas del género Rhipicephalus. Es consi- derada la rickettsiasis más severa. Tifus epidémico (transmitido por piojos) Causado por Rickettsia prowazecki, es la única rickettsiasis no En la fiebre Q no: - Vector - Rash - Vasculitis - Prueba de Weil-Felix RECUERDA Causas de exantema con afectación palmoplantar: - Fiebre botonosa mediterránea - Fiebre por mordedura de rata - Sífilis secundaria - Sarampión RECUERDA Figura 27. Mancha negra (zona de picadura). Exantema maculopapular con la ca- racterística afectación palmoplantar.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 65] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Figura 28. Enfermedades por rickettsias. Fiebre Q Fase aguda Fase crónica Fiebre Síndrome constitucional FOD NeumoníaHepatitis Granulomas “en rosquillas” Endocarditis con hemocultivos negativos Dx: serología Tratamiento: doxiciclina Fiebre Botonosa Mediterránea Transmitida por la garrapata del perro (C. rhipicephalus) Exantema maculo-papular con afectación palmoplantar FiebreMancha negra en el punto de inoculación Típico en cuero cabelludo
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    Manual A Mir 66] INFECCIONES POR BACTERIAS [ www.academiamir.com zoonótica, transmitido por Pediculus humanus corporis, aunque excepcionalmente se ha descrito la transmisión a partir de pul- gas o piojos de ardillas voladoras. Se manifiesta con fiebre alta, mialgias intensas, erupción cutánea macular o petequial, sínto- mas respiratorios, fotofobia y alteraciones neurológicas (confu- sión, coma). La mortalidad es de 7-40%. La enfermedad de Brill-Zinser es la reactivación del tifus epi- démico años después de su curación, suele ser un cuadro leve. Tifus endémico (transmitido por pulgas) Causado por Rickettsia typhi, cuyo reservorio son las ratas, transmitido por la pulga de la rata (Xenopsylla cheopis). Se ma- nifiesta con fiebre, erupción cutánea (solo en 50% de los casos), síntomas respiratorios (neumonía intersticial en 23%), trombo- citopenia con complicaciones hemorrágicas. Otras Fiebre de las malezas (Orientia tsutsugamushi), transmitida por ácaros; Rickettsiosis pustulosa (Rickettsia akari), transmitida por ácaros; Ehrlichiosis y Anaplasmosis (transmitidas por garrapatas). En general, las rickettsiasis se diagnostican por serología y se tratan con doxiciclina. 3.11.- Infecciones por Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Epidemiología Las especies del género Mycoplasma carecen de pared celular, lo cual les convierte en extremadamente vulnerables al medio externo. Esto condiciona que la transmisión precise de un con- tacto muy cercano entre personas y, por tanto, es frecuente que los casos se agrupen en personas que conviven en un espacio cerrado (cuarteles, campamentos…). El período de incubación se estima que es entre 2 y 3 semanas. Manifestaciones clínicas El cuadro clínico habitual de la neumonía por Mycoplasma con- siste en fiebre o febrícula, tos, cefalea, habitualmente escasa sintomatología respiratoria, y un estado general más o menos conservado que no obliga a estar encamado. Es fundamental saber que la infección por Mycoplasma pneu- moniae se acompaña en un porcentaje significativo de casos de manifestaciones extrapulmonares. La presencia de cualquiera de ellas en el contexto de una neumonía comunitaria debe ha- cernos pensar en M. pneumoniae como primera posibilidad etiológica. Hay que reseñar que la infección por M. pneumoniae puede ser especialmente grave en pacientes con Hemoglobinopatía S (MIR, 99F,120). Manifestaciones extrapulmonares En varones jóvenes con infección por M. pneumoniae es típico el eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson). En pacientes con drepanocitosis que desarrollan altos títulos de crioaglutininas puede verse necrosis digital. Ocasionalmente, miocarditis y pericarditis. Complicaciones neurológicas descritas: encefalitis, ataxia cere- belosa, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa y neuro- patía periférica. No son raras las artralgias en pacientes con infección por Myco- plasma pneumoniae. Sí es rara la artritis, excepto en pacientes con hipogammaglobulinemia. Complicaciones hematológicas descritas son la anemia hemolí- tica y coagulopatías (MIR 01, 100). Diagnóstico Los cultivos de Mycoplasma son engorrosos y tardan hasta 2 se- manas en demostrar crecimiento, por ello no ofrecen informa- ción a tiempo para ayudar en el manejo del paciente. Lo mismo, desafortunadamente, podemos decir de la serología. Las crioaglutininas son inespecíficas pero aparecen durante los primeros 7-10 días en más de la mitad de los pacientes con neu- monía por Mycoplasma pneumoniae. En un paciente con un cuadro clínico compatible, un título de crioaglutininas de ≥1:32 apoya el diagnóstico. Se han desarrollado pruebas de PCR, aún no disponibles de ma- nera rutinaria. Tratamiento Las infecciones de vías respiratorias altas, sean causadas por virus o por M. pneumoniae, no requieren tratamiento antimicro- biano. En los casos de neumonía, el tratamiento será el empírico en una neumonía extrahospitalaria. Antibióticos activos frente a Mycoplasma son eritromicina y otros macrólidos, doxiciclina y quinolonas. Hay que tener en cuenta que ningún antibiótico‚ β-lactámico o de otro grupo que actúe sobre la pared celular es activo frente a Mycoplasma, ya que estas bacterias carecen de pared celular (MIR 97F, 99) (ver Neumonías). Micoplasmas genitales (Ver ETS). Epidemiología M. hominis y Ureaplasma urealyticum son los micoplasmas ge- nitales más prevalentes y se detectan frecuentemente en adultos sanos sexualmente activos. M. fermentans coloniza el tracto respiratorio y genital de >20% de adultos. No hay pruebas convincentes de que produzca en- fermedad en el hombre. Se le implicó como factor de progresión de la infección por el VIH, pero datos más recientes no lo apoyan. Manifestaciones clínicas Uretritis no gonocócicas (UNG) La mayoría de los casos de UNG no debidas a Chlamydia tra- chomatis son causados por U. urealyticum y M. genitalium. Ureaplasma puede ser una causa ocasional de epididimitis. Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) M. hominis y U. urealyticum son componentes importantes de la compleja flora microbiana de la vaginosis bacteriana, y dudo- samente, se han implicado en la EIP. Aunque M. genitalium no está asociado con vaginosis bacteriana, estudios preliminares lo han implicado como causa de EIP. Enfermedad extragenital Los ureaplasmas pueden desencadenar algún caso de artritis re- activa o síndrome de Reiter, aunque C. trachomatis es la causa más habitual. Los pacientes con hipogammaglobulinemia pueden desarrollar artritis crónica por ureaplasmas y otras especies de micoplasmas. Hay que saber identificar en una pregunta de caso clínico los síntomas típicos de la infección respiratoria por M. pneumoniae en el contexto clínico-epidemiológico adecuado (complemen- tarlo con los temas de infecciones respiratorias superiores y neu- monías) y conocer las manifestaciones extrapulmonares. No han salido preguntas sobre micoplasmas genitales. ENFOQUE MIR Epidemia en grupos cerrados. Cuadro típico: tos seca, fiebre y cefalea. Disociación clínico-radiológica: patrón intersticial. RECUERDA
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 67] INFECCIONES POR BACTERIAS [ Diagnóstico Rara vez está justificado investigar la presencia de micoplasmas en secreciones genitales, ya que la alta prevalencia de estos mi- croorganismos en la población sana hace ininterpretable un re- sultado positivo. El cultivo es difícil. Cuando estén disponibles las pruebas de PCR estas serán el método de elección. Tratamiento Doxiciclina o azitromicina. 3.12.- Infecciones por Chlamydia spp. Chlamydia trachomatis Infecciones genitales C. trachomatis es la causa bacteriana más frecuente de enfer- medad de transmisión sexual. Los serotipos implicados son los D-K. En general, las infecciones por Chlamydia producen menos sin- tomatología que las infecciones gonocócicas del mismo sitio anatómico. De hecho, las infecciones por Chlamydia son con frecuencia totalmente asintomáticas (ver ETS). Uretritis no gonocócica (UNG) y postgonocócica (UPG) La UNG se define como uretritis en que no se demuestra la pre- sencia de N. gonnorrhoeae. La UPG se debe a infección simul- tánea por gonococo y C. trachomatis, y se define como una uretritis que aparece en un varón 2-3 semanas después de haber sido tratado de una uretritis gonocócica con una monodosis de antibiótico (p.ej. ceftriaxona) que carece de actividad frente a C. trachomatis (MIR 01, 92). Al menos un tercio de los varones con infección uretral por C. trachomatis no tienen signos o síntomas demostrables de ure- tritis. Mediante screening con pruebas de amplificación de áci- dos nucleicos se ha demostrado infección asintomática por Chlamydia en 5-10% de varones adolescentes sexualmente ac- tivos. Epididimitis C. trachomatis es la causa principal de epididimitis en varones heterosexuales sexualmente activos <35 años, suponiendo el 70% de los casos. N. gonorrhoeae causa la mayoría de los casos restantes (MIR 00F, 113). Síndrome de Reiter C. trachomatis se ha aislado de la uretra de hasta el 70% de los varones con síndrome de Reiter no relacionado con un cuadro diarreico y con uretritis asociada. Cervicitis mucopurulenta y enfermedad inflamatoria pélvica La cervicitis mucopurulenta es el equivalente en la mujer a la uretritis del varón, y suele ser totalmente asintomática. C. trachomatis se ha identificado en las trompas de Falopio o endometrio de hasta el 50% de mujeres con enfermedad infla- matoria pélvica. Debe sospecharse perihepatitis (síndrome de Fitz-Hugh-Curtis) en una mujer sexualmente activa con síntomas sugestivos de colecistitis (fiebre y dolor en hipocondrio derecho) de inicio agudo o subagudo. Se encuentran pruebas de la presencia de C. trachomatis en el 75% de las mujeres con este síndrome. Síndrome uretral en mujeres En ausencia de infección por uropatógenos habituales como co- liformes o Staphylococcus saprophyticus, C. trachomatis es el patógeno más frecuentemente aislado en mujeres jóvenes con disuria, polaquiuria y piuria. Infección en embarazadas y recién nacidos Se estima que entre el 5-25% de las mujeres embarazadas pue- den tener infección cervical por C. trachomatis. Sus hijos pueden padecer conjuntivitis de inclusión (25%), neumonía (10%) y rara vez otitis media. Estudios epidemiológicos recientes han ligado la infección neonatal por C. trachomatis con el desarrollo pos- terior de bronquitis, asma o sibilancias. Linfogranuloma venéreo Es una enfermedad de transmisión sexual producida por ciertos serovares (L1, L2 y L3) de C. trachomatis. Propia de países tropi- cales de Asia, África, Sudamérica y Caribe. Se caracteriza por una lesión primaria de inoculación (pápula, vesícula o úlcera in- dolora) que muchas veces pasa desapercibida, seguida 2-6 se- manas después de adenopatías inguinales supurativas fistulizadas. Diagnóstico La serología mediante la prueba de micro-IF para C. trachoma- tis es más sensible que la clásica prueba de fijación de comple- mento, y puede ser útil en la neumonía neonatal, salpingitis (especialmente el síndrome de Fitz-Hugh-Curtis), y el linfogranu- loma venéreo. En la mayoría de las circunstancias, las pruebas de amplifica- ción de ácidos nucleicos (PCR) ofrecen la máxima sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de las infecciones por C. tra- chomatis, incluso permiten utilizar muestras de orina, hacien- do innecesarias las tomas uretrales o cervicales con torunda. Tratamiento Doxiciclina o tetraciclina (7 días en infecciones no complicadas, 2 semanas en infecciones complicadas). Azitromicina 1 g en dosis única (MIR 99F, 114). El tratamiento de elección de la infección por C. trachomatis en una mujer embarazada es la eritromicina base (500 mg/6 h 10- 14 días). La monodosis de 1 g de azitromicina, aunque no apro- bada por la FDA para este uso, parece ser también eficaz y segura. Otra alternativa es ofloxacina (300 mg/12 h durante 7 días). Chlamydia psittaci Zoonosis, reservorio: aves, más frecuentemente loros y periquitos. En la neumonía por C. psittaci, la cefalea es casi siempre un sín- toma prominente, con frecuencia es la principal preocupación del paciente. También es frecuente la mialgia. La frecuencia con que aparece esplenomegalia es 10-70%. También puede haber hepatomegalia no dolorosa. Apenas han salido preguntas dirigidas específicamente a estas bacterias, pero hay que estudiar las infecciones genitales por C. trachomatis como extensión del tema de ETS, y las infeccio- nes respiratorias por C. psittaci y C. pneumoniae, como exten- sión del tema de neumonías. ENFOQUE MIR Si se demuestra esplenomegalia en un paciente con neumonitis aguda hay que pensar en la psitacosis. RECUERDA Las bacterias coliformes y P. aeruginosa, habitualmente en re- lación con instrumentación o cirugía urológica previas, son las causas más frecuentes de epididimitis en hombres >35 años. RECUERDA
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    Manual A Mir 68] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Chlamydia pneumoniae La seroprevalencia en poblaciones adultas en distintos estudios supera el 40%, lo cual sugiere que las infecciones por C. pneu- moniae son muy frecuentes. Clínicamente las infecciones respiratorias por C. pneumoniae son similares a las causadas por Mycoplasma pneumoniae. Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la evidencia serológica de infección por C. pneumoniae y la aterosclerosis. También se ha cultivado el microorganismo a partir de placas de ateroma, y modelos animales sugieren que la infección por C. pneumoniae acelera el proceso de ateros- clerosis y el tratamiento antibiótico revierte el proceso. C. pneumoniae es considerablemente más difícil de cultivar que las otras especies del género. Las infecciones por C. psittaci y C. pneumoniae se tratan con tetraciclinas o macrólidos (ver Neumonías). 4.1.- Generalidades y terapia antivírica Fases de la multiplicación vírica 1. Adsorción (a la superficie de la célula) Fijación a un receptor específico (por ejemplo, la molécula CR2 en la superficie de la célula B es reconocida por el virus de Eps- tein-Barr; la molécula CD4 de la superficie de ciertas células T es reconocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, los ri- novirus se unen a la proteína ICAM-1, y el virus rábico al recep- tor de acetilcolina) (ver tabla 1). 2. Penetración También denominada viropexia, se produce por endocitosis o por fusión de la envoltura vírica con la membrana celular. 3. Decapsidación Las proteínas de la cápside se desensamblan y se produce la li- beración del ácido nucleico. Mediada por enzimas celulares, ex- cepto en la familia Poxviridae que posee enzimas específicas decapsidantes. 4. Fase de síntesis Incluye la síntesis de ARNm vírico, la traducción de este ARNm en proteínas y la replicación del genoma vírico. La fase de sín- tesis es variable según el tipo de ácido nucleico vírico. Virus ARN (excepto Retrovirus) 1. ARN monocatenario de polaridad positiva: el genoma vírico puede funcionar directamente como ARNm. Tras la decapsida- ción, el ARN es traducido y se sintetiza una ARNpol-ARNdep, esta enzima genera una copia complementaria del ARN, obte- niéndose un intermediario de ARN bicatenario (forma replica- tiva), a partir del cual se sintetizan múltiples copias del ARN vírico que pueden funcionar como ARNm y como genomas para nuevos viriones. 2. ARN monocatenario de polaridad negativa: el ARN vírico no puede ser traducido directamente. Debe ser primero transcrito a ARN de polaridad positiva. El virión posee una ARNpol-ARN- dep en la cápside, que genera una copia complementaria del ARN vírico que podrá funcionar como ARNm y como molde para sintetizar múltiples copias que serán los genomas de los nuevos viriones. 3. ARN bicatenario: el virión también posee una ARNpol-ARN- dep en la cápside, que sintetizará copias de la cadena + (fun- cionarán como ARNm), y copias bicatenarias por replicación semiconservativa que serán los genomas de los nuevos virio- nes. Virus ADN La ARNpol- ADNdep celular se encarga de la transcripción pre- coz (con la excepción de Poxvirus, que, al replicarse en el cito- plasma, no tiene acceso a la ARN polimerasa celular y, por tanto, necesita llevar su propia polimerasa en la partícula vírica), obte- niéndose ARNm que se traducirá en proteínas víricas precoces (enzimáticas e inhibidoras del metabolismo celular, necesarias para continuar el ciclo de replicación vírica). Sigue la replicación del ADN vírico y la transcripción tardía generando ARNm que se traducirá en proteínas víricas tardías (estructurales). Retrovirus El virión contiene una transcriptasa inversa, encargada de transcribir el ARN vírico en ADN. Este ADN que contiene toda la información genómica vírica se integra posteriormente en el ge- noma de la célula infectada (provirus) (MIR 04, 52). Algunos virus traducen su ARN en uno o varios polipéptidos (po- liproteínas) que posteriormente deben ser escindidos por prote- asas de codificación vírica para dar lugar a las proteínas víricas definitivas. Esto ocurre en varias familias víricas, destacando Pi- cornaviridae y Retroviridae. 5. Ensamblaje (maduración) de nuevas partículas víricas com- pletas (viriones) La cápside se ensambla automáticamente alrededor del ácido nucleico cuando las proteínas (capsómeros) alcanzan una de- terminada concentración. En los virus envueltos, las nucleocáp- sides contactan con la membrana celular en determinados sitios, donde las proteínas de la membrana han sido reemplazadas por los peplómeros y la proteína matriz, y se produce un proceso de “gemación”. 6. Liberación de viriones En los virus no envueltos ocurre tras lisis celular. Se liberan 50- 100 viriones por célula. En los envueltos, por el proceso de ge- mación anteriormente descrito. Las células que liberan viriones por gemación pueden permanecer viables. Fármacos antivíricos Aquí se citan los fármacos antirretrovirales, pero se ampliará in- formación sobre ellos en el capítulo del VIH. Inhibición de las fases tempranas del ciclo vírico - Amantadina, Rimantadina: inhiben la decapsidación del TEMA 4 INFECCIONES POR VIRUS Poliovirus Rinovirus y algunos coxsackievirus Echovirus Algunos enterovirus Gripe A VIH Virus del Herpes Simple Virus de Epstein-Barr Sarampión Parvovirus B19 Rabia Proteína de la membrana plasmática perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas ICAM-1 Integrina (VLA-2) CD55 Ácido siálico CD4, receptores de quimioquinas Heparán sulfato, receptores de TNF o de superfamilia de inmunoglobulinas CD21 en linfocitos B CD46 y CD150 Antígeno P eritrocitario Receptor de acetilcolina Tabla 1. Ejemplos de interacciones virus-célula diana.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 69] INFECCIONES POR VIRUS [ virus de la gripe tipo A. Se administran por vía oral. Bien tole- rados, ocasionalmente producen mareo, ansiedad, insomnio y dificultad para la concentración (MIR). - Enfuvirtide: péptido sintetico que se une a gp41 del VIH bloqueando su entrada en la célula. Es el primer representante de una nueva clase de antirretrovirales denominados “inhibi- dores de la fusión”. - Pleconaril: el pleconaril, administrado por vía oral, es un fár- maco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demos- trado cierta eficacia en infecciones severas por enterovirus. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos víricos 1. Inhibidores de los Herpesviridae - Nucleósidos: •Aciclovir: análogo de guanosina. Activo frente a VHS-1, VHS-2 y VVZ. Para ser activo debe fosforilarse intracelular- mente por una timidin-kinasa de codificación vírica. Otros derivados del aciclovir con el mismo mecanismo de ac- ción son valaciclovir, penciclovir y famciclovir. El principal efecto adverso del aciclovir es la toxicidad renal, tras administración intravenosa de dosis altas. • Ganciclovir: análogo nucleósido de guanosina, similar al aciclovir, pero con actividad frente a CMV, al ser fosforilado por una fosfokinasa codificada por el CMV. Se administra por vía parenteral. Un derivado, el valganciclovir, puede administrarse por vía oral. El efecto adverso principal es la mielosupresión, especial- mente neutropenia. Hay que evitar su uso concomitante con otros mielosupresores, como la zidovudina. • Cidofovir: análogo nucleósido de citosina. Se utiliza en in- fecciones severas por CMV y papilomavirus. También es útil en molluscum contagiosum diseminado en inmunodeprimi- dos. Se administra por vía intravenosa. Su principal efecto adverso es la nefrotoxicidad. • Vidarabina: análogo nucleósido que contiene arabinosa en vez de ribosa. Es fosforilada por kinasas celulares, y inhibe la ADN polimerasa vírica. Es más tóxico y menos efectivo que el aciclovir. • Idoxuridina (Iododeoxiuridina): análogo nucleósido con yodo en lugar del grupo metilo de la timidina. Es fosforilada por kinasas celulares. Muy tóxica. Sólo se administra por vía tópica, en la queratoconjuntivitis herpética.. • Trifluridina (Trifluorotrimidina): análogo nucleósido con tres átomos de fluor en lugar de tres átomos de H de la timi- dina. Mecanismo de acción e indicación similar a la idoxuri- dina. Sólo se administra por vía tópica. - No nucleósidos: • Foscarnet: análogo de pirofosfato, se une a la DNA poli- merasa y bloquea la defosforilación de los nucleótidos trifos- fato, bloqueando la elongación de la cadena de ADN. No requiere activación por timidin-kinasa. Activo sobre todos los herpesvirus, especialmente VHS y CMV. También inhibe la transcriptasa inversa del VIH (MIR). 2. Inhibidores de los retrovirus - Nucleósidos: inhiben la síntesis de ADN por la transcriptasa inversa retrovírica, induciendo terminación prematura de la ca- dena. Zidovudina (Azidotimidina, AZT), Didanosina (Dideoxiino- sina, ddI), Zalcitabina (Dideoxicitidina, ddC), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Abacavir, Tenofovir. - No nucleósidos: no inducen terminación prematura, sino que inhiben el inicio de la síntesis de la cadena de ADN. Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz. 3. Inhibidores de otros virus - Ribavirina: análogo nucleósido que inhibe la síntesis de nu- cleótidos de guanina, esenciales tanto para virus ADN como ARN. En aerosol se utiliza en la bronquiolitis y neumonía por VRS en lactantes, y por vía oral en infecciones crónicas por el virus de hepatitis C. En dosis altas puede causar toxicidad he- matopoyética. - Adefovir: análogo nucleótido del AMP, inhibe la ADN poli- merasa del virus de la hepatitis B. Nefrotóxico a altas dosis. Inhibición de proteasas que fragmentan los polipéptidos precursores Aquí encontramos los inhibidores de la proteasa del VIH. Estos fármacos contienen enlaces peptídicos que se unen al sitio acti- vo de la proteasa vírica. Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Lopinavir, Amprenavir, Nelfinavir. Inhibición de la síntesis vírica - Interferón: el interferón se une a receptores específicos de membrana y a través de segundos mensajeros se estimula la síntesis celular de diversas proteínas. Estas proteinas destruyen el ARN vírico e inhiben la síntesis de proteínas víricas. El interferón alfa recombinante se utiliza en el tratamiento de hepatitis B y C crónicas, condilomas acuminados (VPH) y sar- coma de Kaposi (VHH-8). Efectos adversos: fiebre, escalofríos, mialgias, astenia, sínto- mas neurológicos (somnolencia, confusión), leucopenia. El interferón pegilado (Peg-intron) es interferón alfa conjugado a polietilenglicol. Su ventaja es una mayor vida media que per- mite su administración semanal. - Fomivirsen: es un ADN antisentido (ADN monocatenario con secuencia complementaria a la del ARNm vírico) que blo- quea la replicación del CMV. Está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV, se administra por inyección intraocular. Puede producir irritación ocular que se controla con corticoides tópicos. Inhibición de la liberación de los viriones Zanamivir y Oseltamivir Inhiben la neuraminidasa del virus de la gripe tipos A y B. La neuraminidasa es necesaria para la liberación de los viriones. Estos fármacos limitan la diseminación del virus de unas células a otras. Zanamivir se administra por inhalación. Oseltamivir se administra por vía oral, es bien tolerado, el efecto adverso más frecuente es náuseas y dolor abdominal transitorio. Prevención de la gripe causada por el virus influenza A, durante los brotes epidémicos (como complemento de la vacunación) AMANTADINA O RIMANTADINA, OSELTAMIVIR ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA + INDINAVIR Prevención de la infección VIH tras punción accidental con aguja contaminada INDICACIÓN ACICLOVIR Y DERIVADOS Prevención de enfermedad diseminada por VHS o VVZ en pacientes inmunocomprometidos GANCICLOVIR Prevención de enfermedad diseminada por CMV en pacientes inmunocomprometidos, especialmente retinitis en pacientes con SIDA ZIDOVUDINA O NEVIRAPINA Prevención de la infección VIH en recién nacido de madre infectada Lamivudina y tenofovir también se usan en el tratamiento de la hepatitis B cró- nica. Tabla 2. Quimioprofilaxis en las infecciones víricas.
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    Manual A Mir 70] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 4.2.- Infecciones por virus ADN Familia Herpesviridae Virus Herpes Simple (VHS) VHS-1 (orofacial, labial) y VHS-2 (genital). Epidemiología Las infecciones son muy frecuentes, en su mayoría subclínicas. >90% de los adultos tienen anticuerpos frente a VHS-1. Cerca del 20% de la población de EEUU tiene anticuerpos frente a VHS-2. 50% de los adultos heterosexuales que acuden a clínicas de ETS son seropositivos para VHS-2. Manifestaciones clínicas Ambos tipos de virus pueden causar infecciones genitales y oro- faciales, y las infecciones causadas por los dos subtipos son clí- nicamente indistinguibles. Sin embargo, la frecuencia de reactivación depende mucho de la localización anatómica y del tipo de virus. Infecciones orofaciales La primoinfección se manifiesta habitualmente por faringitis o gingivoestomatitis. Puede ser difícil diferenciar clínicamente la faringitis por VHS de la faringitis bacteriana, infección por Mycoplasma pneumoniae y ulceraciones faríngeas de causa no infecciosa (p.ej. síndrome de Stevens-Johnson). La reactivación puede causar simplemente excreción asintomá- tica del virus en la saliva, úlceras mucosas intraorales o vesícu- las-erosiones en el borde del bermellón labial o en la piel de la cara. Se piensa que la infección por VHS es el factor precipitante en 75% de los casos de eritema multiforme. Infecciones genitales Aproximadamente la mitad de las primoinfecciones genitales son por VHS-1 y la otra por VHS-2, dando lugar a un cuadro clí- nico idéntico consistente en úlceras genitales y linfadenopatía regional dolorosa, acompañada en un porcentaje importante de casos de meningitis herpética más o menos franca (cefalea, fiebre…). Las recurrencias de herpes genital son más leves y es menos probable que cursen con meningitis asociada, y práctica- mente la totalidad de recurrencias suceden en casos de infec- ción por VHS-2. El tratamiento con Aciclovir o análogos de la primoinfección dis- minuye los síntomas y quizás acelere algo la recuperación, pero no disminuye el riesgo de recurrencias posteriores. En los pacientes con recurrencias muy frecuentes, se utiliza trata- miento supresor por vía oral mantenido , que disminuye mucho el número de episodios. Existe siembra intercrítica de VHS en fluidos genitales aún en ausencia de lesiones visibles, por lo que siempre está indicado el uso de preservativos. Panadizo herpético Puede ocurrir coincidiendo con una primoinfección orofacial o genital, por autoinoculación del virus o por inoculación exóge- na directa por exposición ocupacional o de otro tipo. Las lesiones vesiculopustulosas en el pulpejo de un dedo son in- distinguibles de una infección bacteriana piogénica. Es fre- cuente la fiebre y adenopatía regional (epitroclear, axilar). Herpes gladiatorum Es la infección por VHS de cualquier zona de la piel, adquirida por contacto directo. Típica en los luchadores (lucha grecorro- mana, sumo…) Infecciones viscerales Esofagitis Puede ocurrir como complicación de una infección orofaríngea o por reactivación a partir del nervio vago. Ni la endoscopia ni el tránsito baritado pueden distinguir con fiabilidad la esofagitis por VHS de la esofagitis por Candida o ulceraciones esofágicas debidas a daño térmico, radiación o cáusticos. Otras infecciones viscerales Neumonitis e infección diseminada (ocurren principalmente en inmunodeprimidos), hepatitis, artritis (MIR), adrenalitis, trom- bocitopenia, glomerulonefritis. Infección en el recién nacido Adquirida por contacto con secreciones genitales infectadas du- rante el parto. El 70% de casos se deben al VHS-2. También es posible el contagio postnatal a partir de familiares con herpes orolabial sintomático o asintomático, o la transmisión nosoco- mial. Es una infección grave, con alta frecuencia de afectación visce- ral y del SNC. La mortalidad sin tratamiento es del 65%. Las se- cuelas son frecuentes en los supervivientes. Ante la sospecha de infección herpética neonatal hay que tratar con aciclovir IV. Diagnóstico Cuando las lesiones cutáneomucosas son típicas el diagnóstico es clínico. La prueba de Tzanck (frotis a partir del fondo de las lesiones) puede confirmarlo (MIR 98, 29). Detección del virus por cultivo, demostración de antígenos o PCR (de elección actualmente). Serología (sólo útil si se demuestra seroconversión). Tratamiento Aciclovir, valaciclovir, famciclovir (MIR). Virus Varicela-Zóster (VVZ) Omitimos las descripciones clínicas (ver manuales de Pedia- tría y Dermatología). Varicela La complicación más frecuente de la varicela es la sobreinfec- ción de las lesiones cutáneas por Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus. Complicaciones neurológicas Generalmente benignas en niños, no requieren hospitalización en general. No hay tratamiento específico. Lo más frecuente es ataxia cerebelosa aguda e irritación meníngea. También puede ocurrir meningitis aséptica, encefalitis, mielitis transversa, sín- drome de Guillain-Barré y síndrome de Reye. Debe evitarse la aspirina en niños con varicela por la asociación con el síndrome de Reye (MIR). La neumonía varicelosa es la complicación más seria, ocurre más frecuentemente en adultos (hasta 20% de los casos). Suele ocu- rrir a los 3-5 días de evolución de la varicela y se manifiesta por taquipnea, tos, disnea y fiebre. La RX de tórax muestra infiltra- dos nodulares y neumonitis intersticial (MIR). Herpes Zóster El herpes zóster recurrente es extremadamente raro excepto en inmunodeprimidos, especialmente pacientes con SIDA. Como la varicela, el herpes zóster es más severo en inmunode- primidos. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkiniano y, especialmente los pacientes con trasplante de médula ósea, tienen el mayor riesgo de diseminación cutá- nea y extracutánea. De todas formas, el zóster diseminado rara vez es fatal. Diagnóstico Igual que en VHS. Los Herpesvirus son los virus más preguntados en el MIR tras el VIH. El mayor número de preguntas es para VEB y CMV. Ojo con los síndromes de mononucleosis: saber identificarlos en pre- guntas tipo caso clínico. Complementar el CMV con el tema de infecciones en pacientes trasplantados y inmunodeprimidos (SIDA). La encefalitis herpética es otro aspecto importante (se explica con más detalle en las infecciones del sistema nervioso). ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 71] INFECCIONES POR VIRUS [ Tratamiento Mismos fármacos que en VHS (aciclovir, famciclovir, valaciclovir). Recientemente se ha aprobado en Europa otro fármaco, la bri- vudina. Hay que tratar la varicela en adolescentes y adultos, se discute la conveniencia de tratar también a los niños. Se recomienda tratar todos los casos de herpes zóster. La adi- ción de glucocorticoides al tratamiento antivírico parece dismi- nuir la frecuencia de neuralgia postherpética, aunque no es un tratamiento de rutina. Los pacientes inmunodeprimidos con varicela o herpes zóster deben recibir tratamiento con aciclovir IV. La neuralgia postherpética se trata con analgésicos (incluso nar- cóticos en casos severos), gabapentina, amitriptilina, parches de lidocaína, flufenazina. Profilaxis Vacunación La vacuna viva atenuada (cepa OKA) se recomienda actual- mente para todos los niños >1 año sin historia previa de vari- cela y para los adultos con serología negativa para VVZ. Quimioprofilaxis con aciclovir Indicada en personas susceptibles con exposición clara al conta- gio. Se recomienda comenzar el tratamiento a los 7 días de la exposición, cuando el paciente está a mitad del período de in- cubación. Virus de Epstein-Barr (VEB) Epidemiología >90% de los adultos han sufrido infección por el VEB. >90% de los individuos asintomáticos seropositivos para VEB excretan el virus en las secreciones orofaríngeas. Mononucleosis infecciosas (MI) Signos y síntomas En niños, la MI sintomática es poco frecuente. En países con es- tándares elevados de higiene la transmisión suele retrasarse hasta la adolescencia y la incidencia de MI es mayor (>75% de las infecciones en adolescentes se presentan como MI). El período de incubación de la MI es de 4-6 semanas. La fiebre es generalmente de bajo grado y más frecuente en las primeras dos semanas, pero puede persistir durante más de 1 mes. Las adenopatías cervicales y la odinofagia son el signo y síntoma más frecuente respectivamente, apareciendo por encima del 95% de casos. La linfadenopatía (afecta ganglios cervicales pos- teriores, pero puede generalizarse) y la faringitis (puede acom- pañarse de tumefacción amigdalar y exudado purulento indistinguibles de la faringitis estreptocócica) son más promi- nentes durante las primeras dos semanas, la esplenomegalia es más prominente durante la 3ª y 4ª semana. Erupción cutánea maculopapular: ocurre en alrededor del 5% de los casos, pero si se administra ampicilina o amoxicilina apa- rece en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los pacientes tiene síntomas durante 2-4 sema- nas, pero la astenia y la dificultad para concentrarse pueden per- sistir durante meses. Datos de laboratorio Hay generalmente leucocitosis con pico entre 10.000 a 20.000/µL, con linfocitosis y >10% de linfocitos atípicos (entre estos hay predominio de CD8+). Es frecuente la neutropenia li- gera y trombocitopenia durante el 1er mes. Las pruebas hepáti- cas están alteradas en >90% de los casos (MIR 04, 112; MIR 99, 122; MIR 98, 161). Complicaciones - Las complicaciones neurológicas de la MI más frecuentes son meningitis y encefalitis, la mayoría se recuperan sin secuelas. - Hematológicas: en el 2% de casos hay anemia hemolítica con crioaglutininas. También ha sido descrita neutropenia, trombopenia severa, pancitopenia y síndrome hemofagocítico. - La rotura esplénica ocurre en menos de 0,5% de los casos de MI y es más frecuente en varones. Otras enfermedades asociadas al VEB El VEB ha sido puesto en relación con las siguientes enfermeda- des (MIR 2007,119): - Linfoma no Hodgkin (a diferencia del LNH tipo Burkitt afri- cano en que se encuentra el VEB en el 97% de casos, en el asociado a SIDA sólo se encuentra en el 50%, excepto en el caso del LNH cerebral primario asociado a SIDA, donde se en- cuentra en prácticamente el 100%). - Cáncer de cavum. - Neumonía intersticial linfoide en niños. - Leucoplasia oral vellosa. - Síndrome linfoproliferativo asociado al X (síndrome de Dun- can). - Dudosa relación con enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta (en el 50% de los casos se ha encontrado DNA del VEB en las células de Reed-Sternberg). Diagnóstico Test de anticuerpos heterófilos (Paul-Bunnell) Un título de 1:40 o más en la prueba de anticuerpos heterófilos es diagnóstico de infección aguda por VEB en un paciente con síntomas de MI y linfocitos atípicos. Los anticuerpos heterófilos son positivos en el 40% de los pa- cientes durante la 1ª semana, y en 80-90% durante la 3ª se- mana, y permanecen positivos habitualmente durante 3 meses, a veces durante 1 año. Los anticuerpos heterófilos habitualmente son negativos en niños <5 años y en pacientes sin síntomas típicos de MI. La prueba monospot para anticuerpos heterófilos tiene una sen- sibilidad del 75% y una especificidad del 90%, en comparación con la serología específica del VEB. Figura 1. Herpes Zóster. 1. Niños susceptibles inmunodeprimidos sin historia de varicela o vacunación previa frente a la varicela 2. Mujeres embarazadas susceptibles 3. Recién nacidos cuya madre comienza con varicela desde 5 días antes a 48 h después del parto 4. Bebés prematuros hospitalizados (≥28 semanas de gestación) cuya madre no tiene historia fiable de varicela o serología con títulos protectores de anticuerpos anti-VVZ 5. Bebés prematuros hospitalizados (<28 semanas de gestación o ≤1000 g de peso al nacer), independientemente de la historia materna de varicela o del status serológico La VZIg debe administrarse lo antes posible, siempre antes de las 96 h de la exposición La VZIg no está indicada en recién nacidos cuya madre padece herpes zóster Tabla 3. Indicaciones para administración de VZIg, tras exposición significativa.
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    Manual A Mir 72] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Puede haber falsos positivos de la prueba de anticuerpos hete- rófilos en personas con conectivopatías, linfoma, hepatitis vírica y malaria. Anticuerpos específicos anti-VEB Son diagnósticos de infección aguda por VEB los anticuerpos IgM anti-VCA y la seroconversión de anti-EBNA. Diagnóstico diferencial Ante un paciente con un síndrome mononucleósido, la primera prueba a realizar es un test de anticuerpos heterófilos. Descar- tada una infección por VEB, el síndrome mononucleósido SIN anticuerpos heterófilos tiene un amplio abánico etiológico (ver tabla), siendo la causa más frecuente la primoinfección por CMV. Citomegalovirus (CMV) Epidemiología La transmisión de CMV requiere contacto íntimo prolongado, frecuentemente se transmite por vía sexual. También se puede transmitir por transfusiones de sangre y hemoderivados que contengan leucocitos viables, y por trasplantes de órganos. Una vez infectado, el individuo es portador de CMV de por vida. La infección permanece latente, pero puede reactivarse cuando hay una inmunodepresión de células T (MIR). Manifestaciones clínicas Infección congénita En 5% de los recién nacidos infectados intraútero aparece la enfermedad de inclusión citomegálica, caracterizada por pete- quias, hepatoesplenomegalia e ictericia; también es frecuente la microcefalia con o sin calcificaciones intracraneales, retraso de crecimiento intrauterino y prematuridad. La mayoría de los recién nacidos infectados intraútero están asintomáticos, entre un 5-25% de ellos desarrollarán anomalí- as significativas psicomotoras, auditivas, oculares o dentales du- rante los años siguientes. La mayoría de los recién nacidos infectados perinatalmente per- manecerán asintomáticos indefinidamente (ver manual de Pe- diatría). Mononucleosis por CMV La manifestación clínica más frecuente de la infección por CMV en hospedadores normales más allá del período neonatal, es un síndrome mononucleósico con anticuerpos heterófilos negativos. En la mononucleosis por CMV las mialgias, cefalea y esplenome- galia son frecuentes, pero a diferencia de la causada por VEB, son raras la faringitis exudativa y la linfadenopatía cervical. Ade- más suele afectar a pacientes mayores (adultos jóvenes sexual- mente activos) en comparación con la MI por VEB (adolescentes) (MIR). Tras recuperarse de una mononucleosis por CMV, la excreción del virus en orina, secreciones genitales y/o saliva continua du- rante meses o años. Infección en pacientes inmunocomprometidos - CMV es el virus oportunista más frecuente en pacientes tras- plantados. El período de máximo riesgo es entre 1 y 4 meses tras el trasplante. El órgano trasplantado es particularmente vulnerable a sufrir daños por la infección por CMV. - Frecuentemente se manifiesta por fiebre y leucopenia, trom- bocitopenia, aumento de transaminasas y linfocitosis atípica (MIR). - La neumonía por CMV es especialmente frecuente en pacien- tes con trasplante de médula ósea; la mortalidad es muy alta. - En pacientes con infección por VIH (CD4 <50-100/µL) produ- ce retinitis o infección diseminada (ver SIDA). - Gastrointestinal: úlceras esofágicas, gástricas, de intestino delgado o colon, que frecuentemente producen sangrado; he- patitis, colecistitis. - Sistema nervioso (poco frecuente): encefalitis, polirradiculo- patía progresiva subaguda. - Adrenalitis y necrosis suprarrenal (frecuente en infecciones diseminados letales). Diagnóstico - Detección del virus por cultivo, demostración de antígenos o ADN (PCR) en muestras adecuadas (biopsias, sangre periférica). - Serología: útil en infección reciente (seroconversión o detec- ción de IgM específica). Tratamiento - En el 19-29% de los pacientes tratados con ganciclovir o valganciclovir se produce neutropenia. - Foscarnet es peor tolerado que el ganciclovir, produce dis- función renal, alteraciones hidroelectrolíticas (hipomagnese- mia, hipopotasemia, hipocalcemia), úlceras genitales, parestesias... Además se requiere el uso de una bomba de in- fusión continua. - Cidofovir puede administrarse intermitentemente por vía in- travenosa, produce nefrotoxicidad. Profilaxis En trasplantes de órganos intentar seleccionar donantes sero- negativos si el receptor es seronegativo para CMV. La administración de inmunoglobulina específica anti-CMV tras el trasplante puede reducir la frecuencia de infección o reactiva- ción en el receptor. La quimioprofilaxis con ganciclovir / valgan- ciclovir puede prevenir la infección en pacientes inmunodeprimidos seropositivos, pero no hay pautas clara- mente establecidas. Virus Herpes Humanos (VHH) 6, 7 y 8 VHH-6 es la causa del exantema súbito (roseola infantum) y se considera una causa frecuente de convulsiones febriles en la in- fancia. 80% de los adultos son seropositivos para este virus (MIR 01F, 187) (ver manual de Pediatría). Aún no se ha podido relacionar claramente ninguna enferme- dad con el VHH-7. VHH-8 se considera un factor etiológico importante en el Sar- coma de Kaposi, en los linfomas de cavidades corporales y en otro síndrome linfoproliferativo de células B, la enfermedad de Castleman multicéntrica (MIR 01, 102). Parvovirus B19 Patogenia y epidemiología La infección por Parvovirus B19 en personas sanas se manifiesta por eritema infeccioso y/o artropatía, y el mecanismo es proba- blemente el depósito de inmunocomplejos. El parvovirus B19 se une específicamente a un receptor celular, el antígeno P eritrocitario, lo que explica su tropismo por las cé- lulas de la serie eritroide. Se considera patognomónica la pre- sencia en médula ósea de pronormoblastos. Aproximadamente 50% de los adultos tienen anticuerpos séri- cos contra el parvovirus B19. - Citomegalovirus (CMV): el más frecuente (fiebre, poca faringitis, pocas adenopatías) - Toxoplasma gondii (adenopatías) - Hepatitis virales - Linfomas - VIH - Sífilis secundaria - Rubeola - Parpovirus B19 Tabla 4. Síndromes mononucleósicos sin anticuerpos heterófilos. No ha salido hasta ahora ninguna pregunta dirigida específica- mente a este virus, pero conviene conocerlo, aunque sólo sea superficialmente. ENFOQUE MIR
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 73] INFECCIONES POR VIRUS [ Los pacientes con crisis aplásicas transitorias o infección crónica por B19 (pero no aquellos con eritema infeccioso o artropatía) suponen un serio riesgo de transmisión nosocomial de la infec- ción. Deben ser hospitalizados con aislamiento respiratorio y de contacto. Manifestaciones clínicas Eritema infeccioso Es la manifestación más frecuente, ocurre sobre todo en niños. También se denomina “5ª enfermedad”. Artropatía La infección por parvovirus B19 en adultos se manifiesta por ar- tralgias agudas y artritis, a veces acompañadas de rash. La artri- tis es simétrica y periférica (muñecas, manos, rodillas), no destructiva, y se resuelve generalmente en 3 semanas. Crisis aplásica transitoria B19 es la causa de la mayoría de las crisis aplásicas transitorias que ocurren bruscamente en pacientes con anemia hemolítica crónica. Los pacientes con crisis aplásica transitoria tienen viremia y pue- den transmitir fácilmente la infección a otras personas. Anemia crónica en inmunodeprimidos B19 produce anemia crónica en pacientes con inmunodeficien- cia, que puede controlarse o curarse con tratamiento con inmu- noglobulina intravenosa. Infección fetal Menos del 10% de las infecciones maternas por B19 en las pri- meras 20 semanas de embarazo tienen como consecuencia la muerte fetal por hydrops fetalis secundario a anemia severa. Posibles asociaciones clínicas no claramente demostradas - Enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide, vasculitis sistémicas, lupus eritematoso, dermatomiositis, artritis reuma- toide juvenil). - Otras (miocarditis, síndrome hemofagocítico, púrpura trom- bocitopénica idiopática, hepatitis fulminante, meningoencefa- litis, glomerulonefritis, neumonía). Diagnóstico Los individuos con eritema infeccioso y artropatía aguda tienen habitualmente anticuerpos IgM sin virus detectable en suero. Los pacientes con crisis aplásica transitoria pueden tener anti- cuerpos IgM, pero característicamente muestran altos niveles de virus y ADN vírico en suero. Los pacientes inmunodeficientes con anemia frecuentemente carecen de anticuerpos específicos, pero tienen partículas víri- cas y ADN detectable por PCR en suero. Las infecciones fetales pueden reconocerse por el hydrops feta- lis y la presencia de B19 ADN en líquido amniótico o sangre fetal en asociación con anticuerpos IgM anti-B19 en la madre. Virus Papiloma Humano (VPH) Etiología y epidemiología Se conocen más de 100 tipos diferentes, asociados con distintas manifestaciones clínicas, por ejemplo: VPH-1 produce verrugas plantares, VPH-6 produce condilomas acuminados (una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes), y VPH-16 puede producir displasia cervical y carcinoma de cérvix invasivo. Más del 95% de los carcinomas de cérvix contienen ADN de VPH oncogénicos (de alto riesgo) de los tipos 16, 18, 31, 33 y 45. El período de incubación medio es 3-4 meses (1 mes-2 años). Manifestaciones clínicas - Verrugas vulgares. - Verrugas anogenitales (condilomas acuminados) (MIR). - Epidermodisplasia verruciforme: trastorno autosómico rece- sivo caracterizado por incapacidad para controlar la infección por VPH. - Displasia cervical, carcinoma de cérvix. Diagnóstico Verrugas y condilomas se diagnostican clínicamente con facili- dad. Demostración de la presencia del ADN del virus por PCR. En el examen microscópico de las lesiones por VPH aparecen unas células características denominadas coilocitos (MIR). Tratamiento Crioterapia, resina de podofilino, ácido tricloracético o biclora- cético, cirugía, interferón intralesional, electrocirugía, láser. Tratamientos tópicos que puede autoadministrarse el paciente son podofilotoxina e imiquimod. 4.3.- Infecciones por virus respiratorios (ADN y ARN) (MIR 08, 227; MIR 05, 226) Se estima que entre dos tercios y tres cuartos de las enfermeda- des respiratorias agudas son producidas por virus. Más de 200 virus antigénicamente distintos, pertenecientes a 9 géneros di- ferentes, han sido identificados como causa de enfermedad res- piratoria aguda (ver Infecciones Respiratorias y manual de Pediatría). Rhinovirus Un total de 102 serotipos diferentes de rinovirus han sido iden- tificados. De ellos, 91 utilizan ICAM-1 como receptor celular, 10 utilizan el receptor para LDL, y 1 utiliza una sialoproteína. Estudios en voluntarios no han encontrado relación entre la ex- posición a bajas temperaturas, fatiga o privación de sueño y una mayor frecuencia de infecciones por rinovirus (MIR). Los rinovirus son la causa reconocida más frecuente del resfriado común. Coronavirus Más del 80% de la población adulta tiene anticuerpos frente a coronavirus. Los coronavirus son la causa del 10-35% de los resfriados comu- nes, y son particularmente frecuentes al final del otoño, in- vierno, y principios de primavera, cuando los rinovirus son menos frecuentes. Recientemente se ha descrito un nuevo coronavirus (CoV-SARS), causante del síndrome agudo respiratorio severo (China, no- viembre 2002). La artritis es una manifestación frecuente en varias enferme- dades víricas, como la rubeola, parvovirus B19 y hepatitis B, y una manifestación ocasional en la parotiditis, enterovirus, herpesvirus y adenovirus. Los alfavirus (familia Togaviridae) también son causas frecuentes de artritis febril acompañada de rash maculopapular (Sindbis, Chikungunya, Ross River). RECUERDA De este apartado, sólo han salido unas pocas preguntas sobre el tratamiento de VRS con ribavirina y sobre la gripe. Comple- mentarlo con el tema de infecciones respiratorias superiores y ver también Pediatría. ENFOQUE MIR Lo principal es recordar que son la causa de verrugas o condilomas acuminados, y se relacionan con displasia y carcinoma de cérvix uterino. RECUERDA
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    Manual A Mir 74] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) Comienza con fiebre, malestar, cefalea y mialgias. 25% de los pacientes con SARS tienen diarrea. En los casos severos se des- arrolla distress respiratorio agudo que precisa ingreso en UCI. La mortalidad global ha sido del 11%. La enfermedad en mujeres embarazadas puede ser particular- mente severa, pero la infección por el SARS-CoV parece ser más leve en niños que en adultos. No hay tratamiento específico con eficacia establecida para el SARS, aunque se ha utilizado ribavirina y glucocorticoides, sin haberse podido demostrar que hayan sido beneficiosos. Virus Respiratorio Sincitial (VRS) Etiología y epidemiología El VRS es el principal patógeno respiratorio en niños pequeños y la causa principal de enfermedad del tracto respiratorio infe- rior en lactantes, produciendo epidemias anuales a finales de otoño, invierno y primavera, que pueden durar hasta 5 meses. A la edad de 2 años, prácticamente todos los niños han sido in- fectados por el VRS. Manifestaciones clínicas - En lactantes, entre el 25-40% de las infecciones por VRS re- sultan en afectación respiratoria baja, incluyendo neumonía, bronquiolitis y traqueobronquitis (MIR 01, 184). - En niños mayores y adultos, la reinfección por VRS es fre- cuente, pero la enfermedad causada es más leve que en la lac- tancia. Un síndrome similar al resfriado común es la enfermedad más frecuentemente asociada a la infección por VRS en adultos. - La neumonía por VRS puede ser una causa significativa de morbimortalidad en pacientes sometidos a trasplante de mé- dula ósea u órganos sólidos. - Reagudizaciones en pacientes con EPOC. Diagnóstico En niños con infección por VRS, la detección de antígenos por inmunofluorescencia o ELISA en secreciones respiratorias tiene una sensibilidad y especificidad de 80-95%. Tratamiento El tratamiento con ribavirina en aerosol está indicado en lactan- tes con enfermedad severa o de alto riesgo de padecer compli- caciones de la infección por VRS, incluyendo prematuros, con displasia broncopulmonar, cardiopatía congénita, o inmunosu- presión (MIR 00, 5; MIR 98F, 200). Profilaxis Está aprobada la administración mensual de inmunoglobulina con altos títulos de anticuerpos anti-VRS (VRSIg) o pavlizumab (un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino contra el VRS) en niños <2 años con displasia broncopulmonar o pre- maturos. Metapneumovirus El metapneumovirus humano es un nuevo virus de la familia Pa- ramyxoviridae. Casi todos los niños tienen anticuerpos específi- cos a la edad de 5 años. El espectro de enfermedades que causa parece similar al del VRS. Virus parainfluenza Epidemiología y clínica En niños pequeños, los parainfluenzavirus son la segunda causa (tras el VRS) de enfermedad respiratoria baja. El parainfluenza- virus tipo 1 es la causa más frecuente de laringotraqueobronqui- tis (croup), y el tipo 3 es una causa importante de bronquiolitis y neumonía en lactantes. En niños mayores y adultos, las infecciones por parainfluenza- virus tienden a ser más leves, en forma de resfriado común o ronquera, con o sin tos. Diagnóstico diferencial La epiglotitis aguda, causada por Haemophilus influenzae tipo b debe diferenciarse del croup viral. El virus de la gripe A es tam- bién una causa frecuente de croup durante los períodos epidé- micos. Adenovirus Cerca del 100% de los adultos tienen anticuerpos frente a múl- tiples serotipos de adenovirus. Ciertos serotipos de adenovirus, particularmente 4 y 7 pero tam- bién 3, 14 y 21, se asocian a brotes de enfermedad respiratoria aguda en reclutas militares durante el invierno y la primavera. Los adenovirus, particularmente los tipos 3 y 7, son la causa de la fiebre faringoconjuntival, enfermedad propia de los niños, que ocurre en forma de brotes, más frecuentemente en campa- mentos de verano (MIR 01, 257). Otras enfermedades por adenovirus son diarrea aguda (tipos 40 y 41), cistitis hemorrágica (tipos 11 y 21) y queratoconjuntivitis epidémica (tipos 8, 19 y 37). En la mayoría de casos, las infecciones por adenovirus son clíni- camente indistinguibles de las causadas por otros virus respira- torios y por Mycoplasma pneumoniae. Gripe (Influenza) Etiología y epidemiología El virus influenza es un virus RNA perteneciente a la familia Or- thomyxoviridae, y se distinguen tres tipos, A,B y C. En la envoltura vírica se encuentran dos glucoproteínas: la he- maglutinina (H), que se une a receptores en la membrana de la célula diana permitiendo la infección de la misma; y neuramini- dasa (N), que facilita la liberación de los viriones una vez com- pletado el ciclo replicativo (MIR 02, 234). El virus de la gripe tipo A tiene 15 subtipos de H diferentes y 9 subtipos de N, de los cuales hasta la fecha sólo H1, H2, H3, N1 y N2 se han asociado a brotes significativos de enfermedad en el hombre. El tipo A además de causar las epidemias más severas, es el único capaz de generar pandemias, que suceden, entre otros motivos, por la aparición de cambios antiogénicos mayores tras fenómenos de reordenamiento genético fundamental- mente. Las variaciones antigénicas menores (deslizamientos antigéni- cos) pueden ocurrir en virus de tipos A y B, se deben a mutacio- nes puntuales y se relacionan con brotes epidémicos más limitados. Estas variaciones antigénicas, mayores y menores, afectan a la estructura de H y/o N (MIR). Desde 1997 se han detectado cierto número de casos de gripe humana por virus A/H5N1, una causa de gripe aviar. Se teme que este subtipo pueda causar una gran pandemia si muta de forma que sea posible su transmisión efectiva interhumana. Otro subtipo (propio de aves de corral y cerdos), el H9N2, tam- bién ha sido encontrado recientemente en algún caso de infec- ción en el hombre. Manifestaciones clínicas El cuadro típico de gripe comienza de forma abrupta, con fie- bre, cefalea, malestar, mialgias, seguidos días después de tos y escozor faríngeo. En casos no complicados se resuelve espontá- neamente en menos de 1 semana. Complicaciones - Neumonía: la complicación más importante de la gripe es la neumonía, vírica primaria o bacteriana secundaria. La neumonía viral gripal primaria es la menos frecuente, pero la más grave. Ocurre principalmente en pacientes con cardio-
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 75] INFECCIONES POR VIRUS [ patía, particularmente con estenosis mitral. El embarazo tam- bién aumenta el riesgo. La neumonía bacteriana secundaria es causada más frecuen- temente por S. pneumoniae, S. aureus y H. influenzae, es más frecuente en enfermos cardiopulmonares y ancianos. En muchos casos la neumonía es mixta (vírica y bacteriana), menos severa que la neumonía vírica primaria. - Otras complicaciones respiratorias de la gripe son exacer- bación de broncopatía obstructiva crónica y de asma bron- quial, sinusitis y otitis media. - El síndrome de Reye es una complicación severa en niños, relacionada principalmente con la gripe tipo B, y en menor grado con la gripe tipo A y el virus varicela-zóster; y con la toma de aspirina en estos casos. - Otras complicaciones poco frecuentes o de dudosa relación con la gripe son miocarditis, pericarditis, encefalitis, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré (MIR). Diagnóstico - Aislamiento del virus en cultivo, detección de antígenos, PCR. - Serología: útil en diagnóstico retrospectivo (demostración de seroconversión). Tratamiento - Tratamiento sintomático: suficiente en casos no complicados. Evitar aspirina en pacientes <18 años por posibilidad de sín- drome de Reye. - Fármacos antivíricos: amantadina y rimantadina, vía oral, sólo son eficaces frente a tipo A. Zanamivir (inhalado) y oseltamivir (oral), son eficaces en tipos A y B. Estos tratamientos sólo han demostrado eficacia si se inician en las primeras 48 h. La riba- virina inhalada también ha demostrado eficacia variable. Profilaxis Vacunación La vacuna inactivada de la gripe se produce en huevos, de forma que las personas alérgicas al huevo deben ser desensibilizados o bien no deben ser vacunados. Se ha aprobado recientemente una vacuna antigripal viva ate- nuada de administración en spray intranasal. Los virus de la gripe varían su composición antigénica cada año, como consecuencia de la deriva antigénica de los virus influenza A y B. Por lo tanto, cada año el Programa Mundial contra la Gripe convoca reuniones para analizar los datos mundiales sobre las cepas circulantes de virus de la gripe y formular las re- comendaciones acerca de las vacunas que hay que utilizar en la siguiente temporada de gripe (MIR 08, 220). Quimioprofilaxis Durante una epidemia, la quimioprofilaxis (con amantadina, ri- mantadina, oseltamivir o zanamivir) puede ser administrada junto con la vacuna inactivada, pero podría interferir con la res- puesta inmune a la vacuna atenuada. 4.4.- Gastroenteritis víricas Virus Norwalk y otros Calicivirus Hay dos géneros dentro de la familia Caliciviridae: Norovirus (previamente llamados virus Norwalk-like) y Sapovirus (previa- mente llamados virus Sapporo-like). La mayoría de adultos tienen anticuerpos frente a estos virus. Los norovirus pueden ser la causa más frecuente de gastroente- ritis leve en la comunidad, y afectan a todos los grupos de edad. Son también una causa de diarrea del viajero. Respecto a las gastroenteritis moderadas-severas que requieren asistencia médica u hospitalización, los norovirus son la segun- da causa (tras los rotavirus) en niños pequeños, y la primera en niños mayores y adultos. Los norovirus también son considerados la causa más frecuen- te de epidemias de gastroenteritis en todo el mundo. En EEUU, >90% de los brotes de gastroenteritis no bacteriana son debi- dos a norovirus. El marisco recolectado de aguas con contami- nación fecal conlleva el mayor riesgo. La inmunidad frente a los norovirus parece, de manera paradó- jica, correlacionarse inversamente con el título de anticuerpos. Rotavirus Casi todos los niños han sufrido infección por rotavirus hacia los 3-5 años de edad. Las reinfecciones por rotavirus son frecuentes, pero la severi- dad de la diarrea disminuye con cada infección repetida. En climas templados, la diarrea por rotavirus ocurre predomi- nantemente durante el final del otoño y el invierno. La diarrea por rotavirus es más severa y produce deshidratación con mayor frecuencia, en comparación con otras causas víricas de diarrea. El diagnóstico puede confirmarse con la detección en heces de antígenos específicos o de ARN vírico por PCR. Otros virus causantes de gastroenteritis - Adenovirus tipos 40 y 41. - Astrovirus. - Torovirus (virus de gastroenteritis en animales -caballos, vacu- no-, se han descrito ocasionalmente como responsables de - Personas >65 años (algunos la recomiendan a partir de los 50 años) - Personas ingresadas en residencias de ancianos u hospitales de crónicos - Adultos y niños ≥6 meses con enfermedades crónicas respiratorias y car- diovasculares, incluyendo asma bronquial - Adultos y niños ≥6 meses que requieren seguimiento médico regular por diabetes mellitus u otras enfermedades metabólicas crónicas, nefropatías, hemoglobinopatías o inmunodepresión - Niños y adolescentes (entre 6 meses y 18 años) en tratamiento prolon- gado con aspirina y podrían estar en riesgo de padecer síndrome de Reye si contraen la gripe - Mujeres que van a estar en el segundo o tercer trimestre de la gestación durante la temporada de la gripe PERSONAS CON RIESGO AUMENTADO DE COMPLICACIONES PERSONAS QUE PUEDEN TRANSMITIR LA GRIPE A PACIENTES DE ALTO RIESGO - Médicos, enfermeras y demás personal sanitario - Empleados de residencias de ancianos y hospitales de crónicos - Personas que trabajan en asistencia a domicilio con pacientes de alto riesgo - Familiares y convivientes de personas de alto riesgo Tabla 5. Indicaciones de la vacunación antigripal (MIR). Caliciviridae Reoviridae FAMILIA GENOMA GRUPO DE EDAD SEVERIDAD ARN bicatenario segmentado Niños <5 años +++ Todas las edades ARN monocatenario polaridad positiva ++ ROTAVIRUS NOROVIRUS (NORWALK- LIKE) Caliciviridae ARN monocatenario polaridad positiva Niños <5 años + SAPOVIRUS (SAPPORO- LIKE) Astroviridae ARN monocatenario polaridad positiva Niños <5 años +ASTROVIRUS Adenoviridae ADN bicatenario Niños <5 años +/++ ADENOVIRUS (TIPOS 40 Y 41) Tabla 6. Diarreas de causa vírica.
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    Manual A Mir 76] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com brotes de gastroenteritis en niños) - Picobirnavirus (virus que causan gastroenteritis en animales, descritos ocasionalmente como causa de gastroenteritis en pa- cientes infectados por el VIH). - Coronavirus asociado a síndrome agudo respiratorio severo (CoV-SARS). Muchos pacientes con SARS padecen también diarrea (ver Diarreas y manual de Pediatría). 4.5.- Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida Definición La infección por VIH produce a largo plazo (10 años de media) un estado de inmunosupresión severa que condiciona la apari- ción de infecciones y tumores oportunistas; cuando aparece al- guno de estos procesos oportunistas considerados criterios de sida (ver tabla), es cuando en nuestro país existe la obligación por parte del medico de declararlo a las autoridades sanitarias. El CDC clasificó a los pacientes en diferentes estadios en función de dos parámetros, el número mínimo de CD4 que haya alcan- zado el paciente (independientemente de cifras superiores pos- teriores) y las manifestaciones clínicas. Esta clasificación del año 1993 tuvo su utilidad, pero en la actualidad, al poder mejorar con tratamiento adecuado de forma sustancial el numero de CD4 y la situación clínica del paciente, nos daría en el mejor de los casos una idea de cómo estuvo el enfermo, pero no de su si- tuación actual. Así, un paciente que padeció una toxoplasmosis cerebral con 46 CD4 en un momento dado es para siempre un estadio C3, independientemente de que en la actualidad puede estar asintomático y con 400 CD4. Virología y epidemiología El VIH es un virus RNA perteneciente a la familia Retroviridae, género Lentivirus; presenta un genoma acoplado a las enzimas transcriptasa inversa, integrasa y proteasa, con 3 genes funda- mentales, gag, pol y env, rodeado por un core proteico. En su- perficie, sobre una membrana lipídica que obtiene de la célula infectada, está la glicoproteina gp120 y la gp41, claves en el re- conocimiento del receptor CD4. Se distinguen dos tipos de VIH: el VIH 1 es el más extendido y responsable de la mayoría de casos a nivel mundial, mientras que el VIH-2, descubierto a mediados de los 80 en dos pacientes africanos con SIDA con pruebas de detección repetidamente ne- gativas frente a VIH-1, es mucho menos prevalente. Debido a la gran variabilidad genética del VIH-1, se clasifica en 3 grandes grupos: Éste es el tema más importante de la asignatura, el más pregun- tado. Especial atención a las principales infecciones oportunis- tas (P. carinii, Toxoplasma) y al tratamiento antirretroviral. ENFOQUE MIR - Una o más de las condiciones listadas en un adolescente o adulto (>13 años) con infección VIH documentada - Las condiciones listadas en las categorías B y C no deben haber ocurrido - Infección VIH asintomática - Linfadenopatía generalizada persistente - Infección aguda (primaria) VIH sintomática o historia previa de infección aguda VIH CATEGORÍA A CATEGORÍA B - Pacientes sintomáticos con condiciones no incluidas en la categoría C y con al menos uno de los criterios siguientes: 1. Atribuible a la infección VIH o ser indicativas de inmunodeficiencia celular 2. Su curso clínico y/o tratamiento son dificultados por la infección VIH - Angiomatosis bacilar - Candidiasis orofaríngea (muguet) - Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o con mala respuesta al tratamiento - Displasia cervical (moderada o severa)/carcinoma cervical in situ - Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5ºC) o diarrea de >1 mes - Leucoplasia vellosa oral - Herpes zóster, al menos dos episodios o afectando más de un dermatomo - Púrpura trombocitopénica idiopática - Listeriosis - Enfermedad inflamatoria pélvica, particularmente si complicada con absceso tuboovárico - Neuropatía periférica CATEGORÍA C (MIR 02, 134) Condiciones que definen SIDA - Candidiasis de tráquea, bronquios o pulmones - Candidiasis de esófago - Cáncer de cérvix invasivo - Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar - Criptococosis extrapulmonar - Criptosporidiosis intestinal crónica (>1 mes) - Citomegalovirus (excepto hígado, bazo o ganglios) - Retinitis por Citomegalovirus (con pérdida de visión) - Encefalopatía VIH - Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes), bronquitis, neumonía o esofagitis - Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar - Isosporiasis crónica intestinal (>1 mes) - Sarcoma de Kaposi - Linfoma: tipo Burkitt o inmunoblástico - Linfoma primario del cerebro - Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) - Micobacterias atípicas: Mycobacterium avium complex, M. kansasii, cuadro diseminado o extrapulmonar - Neumonías recurrentes - Pneumocystis carinii: neumonía - Leucoencefalopatía multifocal progresiva - Salmonella: septicemia recurrente - Toxoplasmosis cerebral - Wasting syndrome Tabla 7. Categorías clínicas de la infección VIH. A ASINTOMÁTICO, VIHAGUDOOLGP* B SINTOMÁTICO, NOCUMPLEANIC C CONDICIONES QUEDEFINENSIDA CATEGORÍAS BASADAS EN CD4+/-L (%) A1 B1 C1>500 (>29%) A2 B2 C2200-499 (14-28%) A3 B3 C3<200 (<14%) *LGP: Linfadenopatía generalizada persistente. Tabla 8. Clasificación revisada (1993). Figura 2. Morfología del VIH. gp120 gp41 p24 ARN Transcriptasa inversa
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 77] INFECCIONES POR VIRUS [ - Grupo M (majority): es el más prevalente. Dividido a su vez en 9 subtipos (A-K), siendo el más frecuente en Europa el B. A su vez, existen múltiples formas recombinantes. - Grupos 0 (outliner) y N (new): prácticamente restringidos al Africa subsahariana, menos relevantes que M. El VIH-2 por su parte, se subdivide en 8 subtipos (A-H), siendo el A y el B los más prevalentes. La infección por VIH constituye la primera causa de mortali- dad por agente transmisible a nivel mundial, y el modo más frecuente de transmisión es por vía sexual (hay que recordar que la transmisión varón a mujer es más eficiente que a la in- versa (MIR 02, 194) y que la práctica de mayor riesgo es el coito anal receptivo). Hay una serie de circunstancias que aumentan el riesgo de transmisión desde un paciente infectado a una per- sona susceptible en el curso de una relación sexual, y son: - Carga viral elevada (primoinfección, estadio avanzado…). - ETS concurrente. - Infección oportunista (IO) concurrente en curso. - Menstruación. Y otras que disminuyen dicho riesgo: - Uso del preservativo. - Carga viral baja/tratamiento con antirretrovirales. - Circuncisión (MIR 08, 130). La transmisión por sangre y hemoderivados supuso un gran pro- blema al inicio de la epidemia, sobre todo para la población he- mofílica. Actualmente esta vía es excepcional, al realizarse en todas las donaciones un estudio para descartar la infección por VIH en el donante, si bien no se puede eliminar del todo el riesgo de transmisión dado que el donante puede estar en el período ventana y que la tecnología actual no puede detectar casos con viremias inferiores a los límites de detección (habitual- mente 50 copias/ml), estimándose un riesgo de 1:725000- 835000 donaciones. El riesgo de transmisión ocupacional del VIH en sanitarios por pinchazo accidental con aguja contaminada es del 0,3% y por contacto con mucosas del 0,09%. La probabilidad de transmi- sión del VIH es notablemente menor que la del VHB y del VHC tras un accidente con aguja u objeto cortante contaminado, que oscila entre el 6 y el 30% para el VHB (MIR 03, 48) y el 1 y el 3% para el VHC. Como medio de prevención preexposición es fundamental la adopción de las medidas de precaución universal con todos los pacientes (MIR). Uno de los principales problemas, fundamentalmente en los pa- íses del tercer mundo, es la transmisión maternofetal, que puede suceder a lo largo del embarazo, del parto o a través de la lactancia materna, siendo el período de mayor riesgo el perí- odo perinatal. El AZT, en un estudio llevado a cabo en 1994, demostró disminuir la transmisión vertical al ser administrado intravenoso durante el parto. Dado que los principales factores que predicen el riesgo de transmisión son la carga viral materna y el numero de CD4 de la madre, conviene llegar al momento del parto, que es el momento de mayor riesgo, con la menor carga viral posible y mayor numero de CD4. De igual manera, como el primer trimestre es el de mayor riesgo de teratogenia y se desconoce el efecto real de la mayoría de antirretrovirales en este sentido, la paciente debe ser informada al respecto para continuar o no con TARGA (terapia antirretroviral de gran acti- vidad) durante la semana 0 a 14. Posteriormente, en caso de haberse suspendido, se reintroducirá procurando que en la pauta siempre esté presente AZT por lo previamente expuesto. La administración durante el parto de AZT iv, por motivos no claramente comprendidos e independientes de su acción sobre la viremia materna, disminuye la transmisión maternofetal. En la actualidad la tasa de transmisión vertical es menor del 1% en mujeres embarazadas que realizan tratamiento con TARGA. La lactancia materna es una vía demostrada de transmisión del VIH por lo que, en países desarrollados, está completamente contraindicada. En países subdesarrollados la suspensión de la lactancia provoca un aumento de la mortalidad derivada de la desnutrición. La estrategia más favorable parece ser pautas cor- tas de lactancia materna (6 meses) seguidas de nevirapina en monoterapia al recién nacido mientras dura la lactancia materna como profilaxis de la transmisión por la leche materna. Se ha aislado el VIH igualmente en saliva, lágrimas, sudor y orina, si bien no se ha documentado la transmisión por dichas vías. La situación a nivel mundial de la epidemia es la siguiente: - Más de 45 millones de infectados en todo el mundo. - Más del 30% de mujeres embarazadas en algunas partes de África son seropositivas. Patogenia e historia natural de la infección por VIH El primer paso que ha de darse para que el VIH pueda infectar una célula humana es que esta presente en su superficie el mar- cador CD4, que es reconocido por la gp120 de la envoltura viral. La presencia de CD4 es una condición necesaria pero no sufi- ciente; asociado a CD4 (receptor) ha de estar presente un corre- ceptor, que será CCR5 o bien CXCR4, dependiendo de la célula diana (ver figura 3), de tal manera que tras interaccionar gp120 con CD4, se despliega uno de sus dominios para interaccionar con el correceptor, permitiendo la internalización del virus en la célula. El VIH infecta a linfocitos CD4 y a otras células CD4+. Tras la infección se produce un estallido de replicación viral no controlada que se traduce en un pico máximo de viremia, en paralelo con un descenso del número de CD4, que ocasional- mente descienden por debajo de 200, pudiendo desarrollarse incluso en esta primera fase de la infección patología oportu- nista (situación poco habitual). El sistema inmune consigue en las semanas siguientes y gracias fundamentalmente a la acción gag FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS p24, p7 I. GENES ESTRUCTURALES PRESENTES EN TODOS LO RETROVIRUS Nucleocápside GEN PROTEÍNAS CODIFICADAS p17 Matriz pol Transcriptasa inversa Transcribe el genoma ARN en ADN Proteasa Escinde los polipéptidos precursores Integrasa Integra el ADN vírico en el ADN de la célula infectada env gp120 Fijación a la proteína CD4 gp41 Fusión con la membrana de la célula que va a ser infectada II. GENES REGU- LADORES PRE- SENTES EN EL VIH, NECESA- RIOS PARA LA REPLICACIÓN tat Tat Activación de la transcripción de genes víricos rev Rev Transporte de los RNAm tardío desde el núcleo al citoplasma III. GENES REGULADORES PRESENTES EN EL VIH, NO NECESARIOS PARA LA REPLICACIÓN (GENES ACCESORIOS) nef Nef Reduce expresión de CD4 y MHC-I en la superficie de la célula infectada; induce la muerte de células T citotóxicas no infectadas vif Vif Aumenta la infectividad inhibiendo la acción de la enzima APOBEC3G, que causa hipermutación en el ADN retrovírico vpr Vpr Transporta el core vírico desde el citoplasma al núcleo en células que no se dividen vpu Vpu Aumenta la liberación de viriones por la célula infectada Tabla 9. Genoma del VIH.
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    Manual A Mir 78] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com de los CD8 y células B contener la replicación viral, producién- dose un descenso de la carga viral y una recuperación de las ci- fras de linfocitos CD4 en sangre periférica. Tras esta fase correspondiente a la infección aguda, se entra en una fase de la- tencia clínica (paciente asintomático) que puede durar años, en el que la cifra de CD4 va descendiendo progresivamente en au- sencia de tratamiento antirretroviral. El nivel de viremia (carga viral) con el que se inicia esta fase de latencia clínica se ha de- nominado tradicionalmente “set point”; hasta hace poco se ar- gumentaba que a cifras más altas de set point, mayor velocidad de progresión para desarrollar SIDA, motivo por el cual se tra- taban todas las primoinfecciones que se diagnosticaban, en un intento de reducir el set point; este último punto (el de tratar todas las infecciones agudas) está hoy muy discutido. ¿Cuáles son los factores que determinan la duración de la fase de latencia, o lo que es lo mismo, la velocidad de progresión a SIDA? Son muchos los factores que influyen y conviene recordar que: - La carga viral es el mejor predictor de la velocidad de pro- gresión a SIDA. - La edad: los ancianos parece evolucionar más rápidamente. - Infección aguda sintomática: los pacientes que experimentan una primoinfección muy sintomática y prolongada, evolucio- nan más rápidamente. - No hay diferencias en relación al sexo. Figura 4. Ciclo replicativo del VIH. Virión Inhibida por inhibidores de la fusión (enfuvirtide) Entrada Inhibida por inhibidores de transcriptasa inversa (AZT, ddt, ddC y otros) Transcripción inversa Copia ADN del genoma Núcleo ADN vírico integrado (provirus) Transcripción Integración ARNm Genomas ARN Traducción Ensamblaje Poliproteínas precursoras Inhibida por inhibidores de proteasa (indinavir, otros) Escisión por protesas CCR5 ó CXCR4 CD4 gp120 RNA-VIH en plasmaRespuesta inmune CD4 Meses Años Síntomas Virus cultivable Figura 5. Historia natural de la infección por VIH. Células CD4 - Microglía - Células de Kuppfer - Células Dendríticas (1ª célula inf) - Monocitos - Macrófagos Células del sistema monocítico-macrofágico (fundamentalmente CCR5) Linfocitos T CD4 (correceptor CXCR4) Figura 3. ¿Qué células infecta el VIH?.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 79] INFECCIONES POR VIRUS [ - Los pacientes infectados por VIH-2 evolucionan mucho más lentamente que los infectados por VIH-1. - La infección activa simultanea por otros microorganismos pa- rece acelerar la replicación viral y la evolución (Herpesviridae, VHB, M. tuberculosis…). Por último, el tropismo del HIV es otro determinante de la ve- locidad de evolución a SIDA. Cuando la infección HIV se ad- quiere a través de relaciones sexuales, el virus muestra un tropismo preferencial por infectar a las células CCR5+. Con el paso del tiempo, por motivos complejos, el tropismo viral evo- luciona para infectar preferencialmente CXCR4. Este fenómeno se asocia a una mayor velocidad de evolución a SIDA. Efectos de la infección VIH sobre el sistema inmunitario Alteraciones en las células T Células CD4+ El VIH infecta y destruye preferentemente este tipo celular. Su disminución explica prácticamente todas las alteraciones inmu- nitarias en las fases avanzadas de la infección VIH (MIR 00, 24). Células CD8+ Son el principal mecanismo de defensa contra la infección VIH, destruyendo las células CD4 infectadas, limitando así la progre- sión de la infección. Tras la primoinfección alcanzan niveles su- pranormales y permanecen elevadas durante la fase de latencia clínica, para disminuir finalmente en las etapas avanzadas de la infección VIH. Alteraciones en las células B El VIH induce su activación anormal y la consecuencia es hiper- gammaglobulinemia, y disregulación inmunitaria, con tendencia a la generación de autoanticuerpos. Además hay un defecto funcional, con respuestas de anticuerpos deprimidas ante la in- munización con antígenos proteicos y polisacáridos. Neuropatogenia Los principales tipos celulares en el cerebro infectados por el VIH son los macrófagos perivasculares y las células de la microglia (de estirpe monocito-macrófago). No hay pruebas convincentes de que otras células (astroglia, neuronas) puedan ser infectadas in vivo. La pérdida neuronal que ocurre en la infección VIH se debe a mecanismos indirectos (neurotoxinas y citoquinas liberadas por los macrófagos). Respuestas inmune frente al VIH Se produce una respuesta inmune específica frente a antígenos del VIH, tanto humoral (anticuerpos) como celular (células T CD4+ y CD8+). No se ha podido establecer con claridad cuál de estas respuestas es más importante para retrasar la progresión de la enfermedad o si alguna de ellas tiene algún papel patogé- nico, pudiendo, paradójicamente, facilitar la progresión. Diagnóstico Los anticuerpos frente al VIH aparecen normalmente sobre las 6 semanas y prácticamente siempre están presentes a las 12 se- manas de la infección. El ELISA (sensibilidad >99.5%, pero baja especificidad) (MIR 97, 11) con confirmación por Western-blot sigue siendo el “gold standard” para el diagnóstico de la infección VIH (MIR 01F, 257). La detección de Ag p24 tiene su principal indicación en el sín- drome VIH agudo. Adicionalmente, se está utilizando de manera rutinaria junto con el ELISA-VIH y la prueba de ácido nucleico en el screening de donantes de sangre en países desarrollados. La detección cuantitativa, por PCR y otras técnicas de amplifica- ción de ácidos nucleicos, del ARN vírico en plasma (carga viral) es útil para confirmar el diagnóstico en algunos casos, (p.ej. en el síndrome VIH agudo, en que la serología es aún negativa), pero su principal utilidad está en la posibilidad de establecer un pronóstico inicial (según el “viral set point”), determinar la ne- cesidad o no de tratamiento y monitorizar la efectividad de la te- rapia antirretrovírica (MIR 01F, 94; MIR 00, 141; MIR 98, 172). Las pruebas disponibles comercialmente para la detección de ARN del VIH tienen una sensibilidad de 50-75 copias/mL de san- gre. En la figura se muestra el algoritmo diagnóstico habitual. Manifestaciones clínicas de la infección por VIH Un 50 o 70 % de las personas con infección aguda por VIH ex- perimentan un síndrome mononucleósido sin anticuerpos he- terófilos que dura en torno a 3-6 semanas, de intensidad y duración variable, siendo importante reseñar que a mayor du- ración e intensidad de los síntomas, mayor velocidad de evolu- ción a SIDA. Durante esta fase, suele aparecer trombopenia por fenómeno de “espectador inocente”, lesiones orales y exan- tema cutáneo, así como meningitis aséptica con escasa pleioci- tosis linfocitaria con afectación de pares craneales. La fiebre es el signo y síntoma más frecuente. Un pequeño porcentaje de pacientes con infección aguda siguen un curso de deterioro inmunológico rápidamente progresivo. El marcador diagnóstico más sensible de la primoinfección es la PCR; el antígeno p24 es positivo en un 75% de los casos a las dos semanas. La linfadenopatía generalizada es la expresión clínica del fe- nómeno por el cual el sistema inmune contiene al virus, al menos temporalmente en los ganglios linfáticos. Aparecen en el 50-70% de afectados como adenopatías no dolorosas en múl- tiples territorios, siendo excepcionales en mediastino e hilios pul- monares. Su aparición no condiciona mejor pronóstico pero su desaparición, marca un deterioro inmunológico rápidamente progresivo y rápido desarrollo de SIDA. Cuando el deterioro del sistema inmune es muy marcado, por lo general por debajo de 200 CD4, es cuando aparecen la ma- yoría de las patologías oportunistas que son criterio para el diag- nostico de SIDA. Algunas infecciones pueden aparecer antes, como son el herpes zóster, la candidiasis oral y en ocasiones la tuberculosis. Entre aquellas que típicamente aparecen por de- bajo de 200 CD4 están la neumonía por P. jirovecii, la toxoplas- mosis cerebral, la retinitis por CMV, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y el MAI. Con la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad, la incidencia de todas las infecciones oportunistas ha disminuido de forma significativa, excepto en el caso de la leucoencefalo- patía multifocal progresiva. En enfermos muy inmunodepri- midos tras el inicio del tratamiento antirretroviral se aprecia en ocasiones la aparición de infecciones sintomáticas, coincidiendo con la mejoría inmunológica; es lo que se denomina Síndrome de reconstitución inmune. Vamos a clasificar para su estudio las patologías que se presen- tan en el paciente con infección por VIH en función del territorio afectado: 1. Infecciones respiratorias. 2. Infecciones orofaríngeas y del A. digestivo. 3. Afectación neurológica. 4. Afectación hematológica. 5. Afectación renal y genitourinaria. Figura 6. Algoritmo diagnóstico del VIH. Repetir Elisa VIH Confirmar Wester blot Diagnóstico de infección VIH Repetir en 4-6 semanas o determinar Ag p24 o hacer PCR Volver a testar en 3-6 semanas si clínicamente indicado Screening Elisa VIH + - - - - + + +Indeterminado
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    Manual A Mir 80] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 6. Afectación dermatológica. 7. Afectación oftalmológica. 8. Afectación inmunológica y reumatológica. 9. Neoplasias. 10. Alteraciones endocrino-metabólicas. 1. Infecciones respiratorias Infecciones bacterianas Los pacientes infectados por VIH tienen un riesgo cien veces mayor que la población general de padecer neumonías bacte- rianas, fundamentalmente por bacterias encapsuladas; para cualquier nivel de linfocitos CD4, la causa más frecuente de neu- monía bacteriana es S. pneumoniae (de hecho, se plantea que ante cualquier paciente con una neumonía neumocócica, y por supuesto si son de repetición, se realice serología para VIH) y a medida que desciende el número de CD4, aumenta la incidencia relativa de S.aureus y P. aeruginosa. Rhodococcus equi es un cocobacilo grampositivo que suele dar neumonías cavitadas, habitualmente acompañada de empiema; es débilmente ácido-alcohol resistente. El tratamiento de elec- ción es un macrólido al menos durante ocho semanas. Neumonía por P. jirovecii Considerado hasta mediados de los 80 un protozoo por la au- sencia de ergosterol en su membrana, su similaridad con Tripa- nosoma spp. y su incapacidad para crecer en medios habituales para hongos; actualmente se cataloga a Pneumocystis jirovecii (antiguo P. carinii) como un hongo. La práctica totalidad de pacientes infectados por VIH que pre- sentan una neumonía por P. jirovecii tienen menos de 200 CD4; clínicamente, cursa como un cuadro subagudo de semanas de evolución de febrícula o fiebre, tos no productiva seca, molestias retroesternales y torácicas mal definidas, astenia y en fases evo- lucionadas, más o menos disnea. En un caso típico, lo común es encontrar una radiografía de tórax con un infiltrado intersticial bilateral, siendo muy infrecuente el derrame pleural (en pacien- tes que reciben pentamidina en aerosol como profilaxis pueden verse formas con afectación preferente de lóbulo superior que recuerdan a la Tb y formas con afectación sistémica) (MIR). El diagnóstico se establece a menudo de forma indirecta visua- lizando el hongo con tinciones de metenamina plata o Giemsa, o bien con inmunofluorescencia, en muestras de esputo, LBA o biopsia transbronquial (ambas más rentables que el esputo) o biopsia pulmonar abierta, siendo el rendimiento de estas prue- bas mayor en pacientes infectados por VIH que otros inmuno- deprimidos, al haber mayor carga de patógenos. Cualquiera de las siguientes circunstancias constituye un factor de mal pronóstico en una neumonía por P. jirovecii: - Bilateralidad. - Neumopatía estructural asociada. - Insuficiencia respiratoria. - Episodio recurrente. - G(A-a)> 30 mm Hg. - Menos de 50 CD4. - Aislamiento simultáneo de CMV en lavado broncoalveolar. - Elevación de LDH sérica. El tratamiento de primera elección de la neumonía por P. jirove- cii es el cotrimoxazol durante 3 semanas siendo en casos gra- ves la mejor alternativa la pentamidina iv (se utilizan menos la clindamicina/primaquina y la atovacuona). En casos graves con Pa02 <70 y G(A-a) >30-35, los esteroides mejoran la función respiratoria y disminuyen marcadamente la mortalidad (MIR 04, 117; MIR 01, 101; MIR 07, 130). Está indicada la profilaxis primaria con cotrimoxazol en cual- quier paciente con menos de 200 CD4, candidiasis oral o fiebre inexplicada de más de dos semanas de evolución (MIR 01F, 93).Como alternativa puede usarse pentamidina inhalada o dapsona/pirimetamina. Después de completar el tratamiento de 3 semanas con Cotri- moxazol, se debe mantener el tratamiento de forma indefinida como tratamiento de mantenimiento de la infección latente o profilaxis secundaria, pudiendo suspenderse sólo cuando un pa- ciente que tome correctamente el TARGA mantenga una carga viral <500 y unos CD4>200 durante al menos 3 o 6 meses. Tuberculosis y otras infecciones por Mycobacterias Mycobacterium tuberculosis En el mundo, aproximadamente un tercio de todas las muertes relacionadas con el SIDA se asocian a tuberculosis. Una persona con infección tuberculosa documentada por prueba cutánea que adquiere la infección VIH tiene un riesgo anual de 3-15% de desarrollar tuberculosis activa. La tuberculosis aparece de forma relativamente precoz en el curso de la infección VIH. En un estudio, la media de CD4 fue 326/µL. Aproximadamente 60-80% de los pacientes tienen enferme- dad pulmonar, y 30-40% tienen enfermedad extrapulmonar (MIR 06, 133; MIR 03, 171). El diagnóstico de tuberculosis en pacientes VIH+ se ve dificultado no sólo por la mayor frecuencia de negatividad de la baciloscopia en esputo (hasta 40% en casos pulmonares confirmados por cul- tivo), sino también por los hallazgos radiológicos atípicos, ausen- cia de granulomas y prueba de PPD negativa. Tratamiento de la Tuberculosis en el paciente infectado por HIV Los primeros estudios parecieron demostrar que en pacientes ¡OJO! En la neumonía por P.carinii: - No suele aparecer derrame ni adenopatías - En el diagnóstico no es útil la serología ni el cultivo. RECUERDA CotrimoxazolCotrimoxazol PROFILAXIS DE LA PNEUMOCISTOSIS Prednisona PRIMERA ELECCIÓN ADYUVANTE TRATAMIENTO DE LA PNEUMOCISTOSIS - Dapsona - Dapsona + pirimetamina + leucovorin - Pentamidina en aerosol - Atovacuona - Trimetoprim + dapsona - Atovacuona - Clindamicina + primaquina - Pentamidina iv - Trimetrexate + leucovorin ALTERNATIVAS Tabla 10. Tratamiento y profilaxis de la pneumocistosis. Figura 7. Neumonía por P.carinii.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 81] INFECCIONES POR VIRUS [ infectados por HIV, la pauta estándar de inducción con 3 fárma- cos (INH/RIF/PIR) de 6 meses de duración tenía una mayor tasa de recaídas, lo que sirvió como justificación para recomendar pautas de inducción de cuatro fármacos con etambutol y exten- didas hasta los 9 meses de duración. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos, incluían muy pocos pacientes con TARGA, por lo que su aplicabilidad y por tanto la extracción de conclusiones para la práctica clínica en la época TARGA es muy dudosa. En cualquier caso, dada la gran trascendencia de la tuberculosis como problema de salud pública, parece sensato recomendar una pauta de inducción con 4 fármacos y de nueve meses de duración, si bien en pacientes con buena situación inmune (>200 CD4), y buena respuesta clínica y microbiológica al trata- miento tuberculostático podría acortarse a 6 meses. Otro de los puntos críticos en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados por HIV son las interacciones entre las rifamicinas (rifampicina, rifapentina,rifabutina) y los ITINN (efa- virenz,delavirdina, nevirapina) e Inhibidores de proteasa. Las ri- famicinas son inductores del citocromo p450 e inducen el metabolismo de dichos antirretrovirales. Por ello, en el trata- miento de la tuberculosis en estos pacientes se recomienda o bien utilizar una pauta de TARGA de dos análogos + Efavirenz, pues es sencillo el ajuste de dosis, o usar rifabutina en vez de ri- famipicina para poder usar dos análogos + un inhibidor de pro- teasa potenciado con ritonavir. Por último, es importante decidir en qué momento concreto se inicia el TARGA en un paciente infectado por VIH al que vamos a tratar una tuberculosis recién diagnosticada y que previamente no recibía TARGA. La prioridad inicial, obviamente, es el trata- miento de la propia tuberculosis. Comenzar concomitante- mente el tratamiento de ambas infecciones supone un aumento del riesgo de toxicidad con la dificultad añadida de saber cuál es el fármaco responsable. Además, la posibilidad de aparición de un síndrome de reconstitución inmune puede complicar la evo- lución clínica del paciente. Por otro lado, como es un hecho sa- bido que retrasar el inicio del TARGA en paciente severamente inmunodeprimidos aumenta la morbimortalidad en los meses siguientes, debe “personalizarse” cada caso, de tal manera que cuanto más inmunodeprimido esté el paciente, antes deberá in- saurarse el TARGA. Así, por ejemplo, en un paciente con <100 CD4, no se debería demorar más de dos semanas tras el inicio de tratamiento tuberculostático, mientras que en un paciente con >350 CD4, probablemente pudiera demorarse hasta fases tardías de la terapia de mantenimiento. Todos los pacientes con infección VIH deben realizarse prueba de PPD, los pacientes con >5 mm o que hayan estado en con- tacto con algún enfermo tuberculoso, deben recibir isoniazida durante 9 meses (ver Tuberculosis). Mycobacterium avium complex (MAC) La infección por MAC es una complicación tardía de la infec- ción VIH, ocurre normalmente con recuento de CD4 <50/µL. La presentación clínica más frecuente es la infección disemina- da con fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna. El tratamiento de la infección por MAC es claritromicina + etam- butol. Se puede añadir un tercer fármaco (rifabutina, ciproflo- xacina o amikacina) en pacientes con enfermedad extensa. El tratamiento de la infección por MAC es de por vida, aunque se puede suspender si CD4 >100/µL durante >6 meses. Está indicada la quimioprofilaxis primaria de la infección por MAC (azitromicina o claritromicina) en pacientes con CD4 <50/µL, puede suspenderse si el tratamiento antirretroviral con- sigue mantener CD4 >100/µL durante 3-6 meses (ver Mico- bacterias no TBC). 2. Afectación orofaríngea y de aparato digestivo Patología de la cavidad oral De todas las formas de candidiasis oral, la forma más frecuente es la pseudomembranosa, también llamada Muguet. Supone la infección oportunista más frecuente en el paciente VIH (prácticamente todos la padecen en algún momento de la evo- lución de la enfermedad), siendo la especie más frecuentemte implicada C. albicans; el uso generalizado de azoles por vía oral hace que últimamente se describan, con cada vez más frecuen- cia, debidos a C. albicans resistente a azoles. Recordad que la presencia de candidiasis oral tiene importancia pronóstica, refleja gran depresión del sistema inmune e indica la necesidad de iniciar profilaxis con Cotrimoxazol frente a Pneu- mocystis. El tratamiento es Fluconazol por vía oral. En pacientes infectados por VIH son frecuentes las aftas orales recurrentes, muy dolorosas y cuya etiopatogenia está sin aclarar. En ocasiones las aftas alcanzan grandes dimensiones, pudiendo afectarse también el esófago. El tratamiento de las formas seve- ras son los esteroides y si no hay respuesta puede utilizarse ta- lidomida. Esofagitis en el paciente VIH La causa más frecuente de esofagitis en un paciente infectado por VIH es Candida albicans. En presencia de candidiasis oral con- comitante en un paciente con disfagia, puede asumirse el diag- nóstico de esofagitis por Candida, pues un porcentaje muy alto de pacientes con afectación oral presentan afectación simultánea esofágica. La candidiasis esofágica se considera criterio se SIDA. En los casos en los que se realiza endoscopia, bien por mala res- puesta al tratamiento o por dudas en cuanto a la etiología de la esofagitis (¿CMV?), se visualizan placas blanquecinas a lo largo de todo el esófago. El tratamiento consiste en Fluconazol VO/IV 10- 14 días (en casos resistentes, tratamiento dirigido). En un paciente con odinofagia, otra de las posibilidades es la presencia de úlceras esofágicas. Más del 45% son por CMV (en general úlcera única y grande), y en un 5% de casos, por VHS (múltiples pequeñas). Un 40% de los casos son idiopáticas. Diarrea en el paciente con VIH Ante un paciente infectado por VIH con diarrea deben recogerse muestras para cultivo bacteriano, 3 muestras para estudio de parásitos (MIR 08, 228) y búsqueda de toxina de C. difficile. Infecciones intestinales por protozoos - La infección por Cryptosporidium aparece con CD4 <300/µL, puede complicarse con colecistitis y colangitis. No hay trata- Anamnesis y examen físico Cultivo bacterias patógenas en heces Estudio parasitológico de heces x 3 Investigación de toxinas de C. difficile Sospecha de colitis No sospecha de colitis Diagnóstico Endoscopia alta Colonoscopia y biopsia No diagnóstico Diagnóstico Tratamiento Tratamiento Enteropatía asociada al VIH No diagnóstico Figura 8. Algoritmo diagnóstico en un paciente VIH con diarrea.
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    Manual A Mir 82] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com miento efectivo (MIR). - Isospora belli causa infecciones clínicamente similares a Cryptosporidium, la diferencia importante es que responde bien a tratamiento con cotrimoxazol. - Otra infección parasitaria que puede producir un cuadro muy similar a Cryptosporidium es la microsporidiasis (Enterocyto- zoon bieneusi y otras especies). El albendazol ha demostrado ser beneficioso en algunos pacientes con microsporidiasis. Infecciones víricas intestinales - La colitis por CMV es ahora poco frecuente gracias al trata- miento antirretroviral. El diagnóstico se basa en la colonosco- pia y biopsia (MIR 97, 24). - Las úlceras y erosiones perirrectales en pacientes VIH se deben a reactivación del VHS y responden bien a tratamiento con aciclovir, famciclovir o foscarnet (MIR 98F, 158). Enteropatia asociada al VIH Se llega a este diagnóstico cuando se han descartado razona- blemente todas las causas tratables en un paciente con infec- ción VIH y diarrea crónica. Enfermedad hepática y biliopancreática Se estima que un tercio de las muertes de pacientes infectados por VIH en países desarrollados se deben a hepatopatía crónica, fundamentalmente VHB y VHC. En este sentido, los pacientes coinfectados por VHB/VIH muestran menor grado de inflama- ción hepática, el IFN gamma es menos eficaz y el tratamiento de elección es lamivudina/tenofovir. Los coinfectados por VHC/VIH, progresan más rápidamente a cirrosis y el tratamiento de elec- ción es IFN-alfa pegilado y ribavirina. La enfermedad hepatobiliar (estenosis papilar, colangitis escle- rosante) aparece en el contexto de criptosporidiasis, infección por CMV y sarcoma de Kaposi. La pancreatitis suele deberse habitualmente a fármacos (penta- midina o dideoxinucleósidos). 3. Afectación neurológica en el paciente infectado por HIV Prácticamente todos los pacientes infectados por VIH desarrollan en algún momento de su evolución alguna complicación neurológica. Meningitis aséptica por VIH Se ve fundamentalmente en el contexto de la primoinfección (5-10% de los casos), pudiendo ser por tanto negativa la sero- logía para VIH, debiendo realizarse ante la sospecha otras téc- nicas diagnósticas como PCR o antígeno p24. La afectación de pares craneales (V, VII y VIII) es más frecuente que en otras me- ningitis virales. Meningitis criptocócica Cryptococcus es una levadura encapsulada, siendo la causa más frecuente de meningitis en el paciente infectado por VIH (MIR 03, 84); el cuadro se presenta habitualmente cuando la cifra de CD4 es inferior a 100. La primoinfección suele suceder por in- halación, y se produce una diseminación hematógena sembrán- dose por todos los órganos. Clínicamente, lo habitual es que no se presente con un sín- drome meníngeo florido (cefalea, rigidez de nuca, …) siendo más frecuentes cuadros incompletos y sutiles, por lo que hay que sospecharlo en presencia de fiebre y mínima cefalea, o sim- plemente en presencia de alteración del nivel de conciencia con o sin otros síntomas asociados. En cuanto a las técnicas de imagen cerebrales, no suelen mos- trar alteraciones patológicas reseñables. Las LOE intracraneales son infrecuentes. La clave para el diagnóstico está en el examen del LCR, que suele mostrar discreta pleiocitosis linfocitaria y en la mitad de los casos hipoglucorraquia, siendo estas alteraciones más sutiles en pacientes VIH que en pacientes no VIH. La tinción con tinta china muestra estructuras “en huevo frito” (debido a que la gruesa cápsula no se tiñe) muy sugestivas de criptococosis en un porcentaje elevado de casos; el antigeno criptocócico (por tec- nica de látex o ELISA) es detectable en el LCR casi en el 100% de las meningitis criptocócicas en pacientes con infección VIH. El diagnóstico definitivo se establece por el cultivo. El pronóstico se ensombrece cuando se da alguna de las siguien- tes situaciones: - Factores clínicos: disminución del nivel de conciencia. - Analíticos: ausencia de pleiocitosis en LCR, hiponatremia. - Microbiológicos: antígeno criptocócico a título >1/1024 en LCR y criptococemia. El tratamiento consiste en Anfotericina B más fluocitosina intra- venosas durante dos semanas. Posteriormente se pasa a trata- miento de mantenimiento con fluconazol por vía oral. En pacientes en tratamiento con TARGA, los antifúngicos pueden suspenderse si el paciente mantiene CD4 por encima de 100- 200 durante al menos 6 meses. No hay indicación para profilaxis primaria frente a Cryptococcus neoformans. En pacientes muy inmunodeprimidos, la aparición de numerosas lesiones cutáneas similares en apariencia a las del Molluscum contagiosum, debe hacer pensar en la posibilidad de lesiones cutáneas por Criptococo. Toxoplasmosis Criptococosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva Citomegalovirus Sífilis Mycobacterium tuberculosis HTLV-I INFECCIONES OPORTUNISTAS NEOPLASIAS Linfoma primario del SNC Sarcoma de Kaposi CONSECUENCIA DIRECTA DE LA INFECCIÓN VIH Meningitis aséptica Encefalopatía VIH (Complejo demencia-SIDA) MIELOPATÍA Mielopatía vacuolar Ataxia sensorial pura Parestesia/disestesia NEUROPATÍA PERIFÉRICA Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (síndrome de Guillain-Barré) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica Mononeuritis múltiple Polineuropatía distal simétrica Miopatía Tabla 11. Enfermedades neurológicas en pacientes con infección VIH. 7-50 PORCENTAJE DE PACIENTES QUE PRESEN- TAN CONVULSIONES 24-47 15-4028 813 15-304 ENCEFALOPATÍA VIH MENINGITIS CRIPTOCÓCICA TOXOPLASMOSIS CEREBRAL LINFOMA PRIMARIO DEL SNC LEUCOENCEFALOPA- TÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA PORCENTAJE GLOBAL DE CASOS DE 1ER EPISODIO CONVULSIVO 1 Tabla 12. Causas de convulsiones en pacientes con infección VIH (MIR 97F, 109).
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 83] INFECCIONES POR VIRUS [ El paciente infectado por VIH con Lesión Ocupante de Es- pacio intracraneal (LOE): Toxoplasmosis y LNH En un paciente infectado por VIH, la presencia de lesiones ocu- pantes de espacio (LOE) intracraneales hipodensas y con capta- ción en anillo tras la administración de contraste en el TAC y la RM cerebral, debe hacernos pensar como primera posibilidad en una toxoplasmosis cerebral, que es la infección oportu- nista más frecuente del SNC en estos pacientes (aunque son varias las causas de LOE en este contexto, en el MIR el principal diagnóstico diferencial se hace con el LNH primario del SNC). Toxoplasma gondii es un protozoo. La toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA ocurre de manera casi exclusiva en pa- cientes con CD4 por debajo de 200, a partir de la reactivación de focos latentes de toxoplasma intracraneal. Si bien hasta hace poco tiempo era la primera causa de LOE intracraneal en el VIH (MIR 01F, 92; MIR 99F, 257), el descenso de la incidencia de toxoplasmosis con el TARGA y el incremento de la incidencia de LEMP, ha hecho que a día de hoy toxoplasmosis y LEMP com- partan el primer puesto en esa clasificación (aproximadamente el 28% cada uno). Clínicamente, suele manifestarse con fiebre más focalidad neu- rológica variable en función de su localización, siendo la causa más frecuente de focalidad neurológica en pacientes infectados por VIH. El diagnóstico de toxoplasmosis se plantea siempre que encon- tramos LOE intracraneales hipodensas con captación de con- traste en anillo (MIR 06,123; MIR 98F,160). El diagnóstico definitivo nos lo daría una biopsia cerebral. En la practica clínica sin embargo, el planteamiento habitual ante una LOE con las características antes señaladas es establecer tratamiento empí- rico, asumiendo el diagnóstico si se resuelve el cuadro clínico (por este motivo debe restringirse el uso de esteroides sólo a los casos imprescindibles por edema perilesional importante, por- que los esteroides hacen desaparecer parcial o totalmente las imágenes en RMN del LNH primario, pudiendo enmascarar un diagnóstico de linfoma y hacernos asumir erróneamente el de toxoplasmosis). ¿Qué circunstancias disminuyen la probabilidad de que sea una toxoplasmosis cerebral? - Serología negativa frente a toxoplasma. En este caso, la pro- babilidad de que una LOE sea toxoplasmosis es <10%. - Lesión única. En caso de dudas, si se puede realizar una punción lumbar, se pude buscar antígeno de T. gondii en LCR con una sensibilidad aproximada del 50% y una especificidad del 100%. El tratamiento de elección es sulfadiacina más pirimetamina (más ácido folínico de rescate), siendo las alternativas la clinda- micina más pirimetamina y atovacuona. Resuelta la situación, se deja tratamiento de mantenimiento con sulfadiacina más pi- rimetamina, pudiendo retirarse cuando el paciente en trata- miento con TARGA tenga menos de 500 copias de carga viral y más de 200 CD4 al menos durante 3 meses. La profilaxis primaria se realiza con cotrimoxazol y se indica para cualquier paciente con menos de 100 CD4 (ya deberían estar recibiéndola para el Pneumocystis). El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con el Linfoma No Hodgkin Primario del SNC (LNHPSNC) asociado en prácticamente el 100% de los casos al VEB. Debemos pensar en este diagnóstico cuando: - Cuando en presencia de LOE intracraneal hipodensa con cap- tación de contraste en anillo y tratado empíricamente como toxoplasmosis, no hay mejoría. - En pacientes con <50 CD4 (igualmente probable toxoplasma pero casi todos los LNHPSNC suceden por debajo de 50, a di- ferencia de los LNH sistémicos en pacientes VIH que se pre- sentan con una media de CD4 de 189). - Serología negativa frente a toxoplasma. Obviamente, el diagnóstico se establece con biopsia cerebral. Puesto que en el 100% de los casos se detecta genoma de VEB en las células de LNHPSNC, se puede asumir el diagnóstico en el contexto adecuado con la positividad de la PCR frente a VEB en el LCR (sensibilidad aproximada 90%, especificidad 80%) en aquellos casos en que no se pueda biopsiar. El tratamiento puede realizarse con metotrexate + AraC, o bien de forma clásica con radioterapia + esteroides, con tasas similares de éxito. En caso de recidiva, se da radioterapia. LeucoEncefalopatía Multifocal Progresiva (LEMP) La LEMP, causada por el papilomavirus humano JC, es una ma- nifestación tardía del SIDA, afecta al 4% de los pacientes, no tiene tratamiento específico aunque puede remitir con trata- miento antirretroviral (MIR 05, 131). Su curso es crónico, lentamente progresivo, con déficits multi- focales, con o sin cambios en el estado mental. Puede ocurrir ataxia, hemiparesia, defectos en los campos visuales, afasia, o alteraciones sensitivas. La RM muestra lesiones en la sustancia blanca, hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 que no captan gadolinio ni tienen efecto de masa, localizadas preferentemen- te en lóbulos occipital y parietal (MIR 07, 56; MIR 06, 122). Es posible el empeoramiento paradójico de la LEMP con el inicio de tratamiento antirretroviral (síndrome de reactivación inmune). Encefalopatía VIH La encefalopatía VIH (complejo demencia-SIDA) es general- mente una complicación tardía, pero puede verse en pacientes con CD4 >350/µL. Mejora con la terapia antirretroviral. Se manifiesta principalmente por deterioro cognitivo (demen- cia). Puede haber alteraciones motoras y del comportamiento. Es una de las causas más frecuentes de convulsiones. No hay criterios diagnósticos específicos (MIR). Otros Mielopatía Hay afectación de la médula espinal hasta en el 20% de los pa- cientes, frecuentemente en el contexto de la encefalopatía VIH. A diferencia de las alteraciones cognitivas, la mielopatía no suele mejorar con el tratamiento antirretroviral. La infección por CMV puede producir mielopatía y polirradicu- lopatía. En este caso, cabe esperar rápida mejoría con trata- miento con ganciclovir o foscarnet. Neuropatías periféricas La polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda que re- cuerda el síndrome de Guillain-Barré puede ocurrir en etapas tempranas de la infección. Figura 8. Toxoplasmosis cerebral.
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    Manual A Mir 84] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com La forma más frecuente de neuropatía periférica en los pacien- tes con infección VIH es una polineuropatía sensitiva distal, que puede ser consecuencia directa de la infección por el VIH o efecto secundario del tratamiento con dideoxinucleótidos. Miopatía La miopatía asociada a VIH puede ocurrir de forma aislada o en el contexto del “wasting syndrome”. La terapia prolongada con zidovudina puede producir miopatía como efecto secundario. 4. Afectación hematológica La linfadenopatía generalizada persistente es un hallazgo tem- prano en la infección VIH y no se asocia a riesgo aumentado de desarrollar SIDA. No está indicada la biopsia. En pacientes con CD4 <200/µL que presentan linfadenopatía el diagnóstico diferencial incluye sarcoma de Kaposi, tuberculosis y linfoma. En pacientes con enfermedad más avanzada otras causas posibles son infección por MAC, toxoplasmosis, infec- ción fúngica diseminada o angiomatosis bacilar. La anomalía hematológica más frecuente en la infección VIH es la anemia. Posibles causas son zidovudina (macrocítica) e infec- ción por Parvovirus B19 (responde a tratamiento con inmuno- globulina iv) (MIR 05, 129). Durante el curso de la infección VIH puede verse neutropenia en aproximadamente la mitad de los pacientes, muchas veces en relación con la administración de fármacos, p.ej. ganciclovir. La trombocitopenia es un hallazgo temprano en la infección VIH. 3% de los pacientes no tratados y con CD4 >400/µL tie- nen recuento plaquetario <150.000/µL, el porcentaje se eleva al 10% en pacientes con CD4 <400/µL. Rara vez es un problema grave y responde bien al tratamiento antirretroviral. 5. Afectación renal y genitourinaria La causa más frecuente de insuficiencia renal terminal en pa- cientes VIH es la “nefropatía asociada a VIH”, manifestada prin- cipalmente por proteinuria y diagnosticada por biopsia renal. En algunos casos ha sido eficaz el tratamiento con prednisona. Una de las complicaciones renales más frecuentes por fárma- cos es la litiasis asociada a indinavir (alrededor del 10% de pa- cientes que reciben el fármaco). Sífilis y VIH La presentación más frecuente de la sífilis en pacientes VIH son los condilomas planos. El diagnóstico serológico de la sífilis es más difícil en los pacien- tes VIH (falsos positivos y falsos negativos). En cualquier paciente VIH con prueba VDRL positiva en suero, alteraciones neurológicas y LCR anormal debe considerarse que padece neurosífilis, aunque el VDRL en LCR sea negativo (ver Sífilis). 6. Afectación dermatológica Más del 90% de los pacientes con infección VIH padecen algún problema dermatológico. - Es frecuente una erupción maculopapular en el síndrome VIH agudo (primoinfección). - 50% de los pacientes padecen dermatitis seborreica, que puede ser grave y refractaria al tratamiento habitual. - La foliculitis pustular eosinofílica es una dermatosis rara que afecta con mayor frecuencia a pacientes con infección VIH. - El herpes zóster aparece en el 10-20% de los pacientes con infección VIH, indica un déficit modesto en la función inmune y puede ser la primera indicación de inmunodeficiencia clínica. Puede afectar varios dermatomos o causar franca diseminación cutánea, pero nunca hay afectación visceral. La tasa de recu- rrencias ronda el 20%. - Es frecuente la reactivación de la infección por VHS, manifes- tada como úlceras orolabiales, genitales o, especialmente, pe- rianales. Las reactivaciones de VHS se asocian a incrementos significativos de la carga viral, pudiendo ser un factor acele- rante de la progresión de la enfermedad VIH. - Pueden verse lesiones diseminadas de Molluscum contagio- sum en pacientes con infección VIH avanzada. - Otras infecciones cutáneas son condilomas acuminados, mi- cobacteriosis atípicas, micosis, Bartonella (angiomatosis bacilar) (MIR), Acanthamoeba y sarcoma de Kaposi. - Erupciones cutáneas medicamentosas, incluyendo eritroder- mia y síndrome de Stevens-Johnson, los fármacos más fre- cuentemente implicados son cotrimoxazol y algunos antirretrovirales. 7. Afectación oftalmológica Retinitis por Citamegalovirus (CMV) Los pacientes con alto riesgo de retinitis por CMV (CD4<100/µL) deben realizarse un examen oftalmológico cada 3-6 meses. La mayoría de los casos se dan en pacientes con CD4<50/µL. La retinitis por CMV se presenta como pérdida de visión pro- gresiva, indolora, irreversible, bilateral afectando más un ojo que el otro. Oftalmoscópicamente se observan hemorragias y exudados pe- rivasculares. Tratamiento de elección de las formas graves: ganciclovir iv + implante de ganciclovir intraocular. Alternativas: cidofovir y fos- carnet (MIR 98F, 158) (ver CMV). VHS y VVZ pueden causar una retinitis necrotizante bilateral rá- pidamente progresiva, denominada “síndrome de necrosis reti- niana aguda”. Este síndrome, a diferencia de la retinitis por CMV, cursa con dolor, queratitis e iritis. Se asocia con frecuencia con herpes labial o zóster trigeminal. 8. Alteraciones autoinmunes y reumatológicas Reacciones medicamentosas Ocurren en 65% de los pacientes tratados con cotrimoxazol por NPC. No son indicación inmediata de suspender el fármaco, y apróximadamente el 33% de los pacientes pueden seguir to- mando el fármaco, o pueden ser tratados nuevamente con él en el futuro. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad mortales al read- ministrar abacavir a pacientes que presentaron una reacción previa a este fármaco. Enfermedades autoinmunes Aunque es frecuente la detección de autoanticuerpos (antifos- folípido, antinucleares) la única enfermedad autoinmune que parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes VIH es una va- riante de síndrome de Sjögren para el que se ha propuesto la denominación “síndrome de linfocitosis difusa infiltrativa”. Artropatía Aproximadamente un tercio de pacientes VIH aquejan artral- gias. El 5-10% son diagnosticados de alguna forma de artritis reactiva (síndrome de Reiter, artritis psoriásica). La artritis séptica es sorprendentemente rara en los pacientes VIH, teniendo en cuenta la frecuencia aumentada de bacterie- mias estafilocócicas. Síndromes de reactivación inmune Tras el inicio del tratamiento antirretroviral, puede ocurrir un agravamiento paradójico de una infección oportunista preexis- tente, no tratada o parcialmente tratada. 9. Neoplasias Sarcoma de Kaposi (SK) El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más frecuente en el VIH. En los últimos años ha disminuido marcadamente la incidencia de SK, se cree que en relación con el tratamiento antirretroviral. Los linfomas también han disminuido, pero no de forma tan es- pectacular. El SK puede verse en cualquier fase de la infección VIH, incluso en pacientes con recuento normal de CD4.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 85] INFECCIONES POR VIRUS [ Etiológicamente relacionado con el VHH-8. Piel, ganglios linfáticos, tracto gastrointestinal y pulmón son los órganos más frecuentemente afectados en el SK. Menos del 10% de los pacientes con SK mueren a consecuencia de éste. Tratamiento - Formas localizadas: radioterapia, vinblastina intralesional, crioterapia. - SK diseminado: IFN-α (con la ventaja de su efecto antirretro- viral), quimioterapia (aprobados para esta indicación: dauno- rubicina liposomal, doxorubicina liposomal y paclitaxel). El mejor indicador pronóstico es la cifra de células CD4. Linfomas Al menos 6% de los pacientes con SIDA desarrollan linfoma en algún momento de su evolución, una incidencia 120veces ma- yorque en la población general. Ocurren como manifestación tardía de la infección VIH, generalmente con CD4 <200/µL. El 90% de los linfomas en pacientes VIH son de fenotipo celular B y la mitad contiene ADN del VEB. Los linfomas inmunoblásticos constituyen el 60% de los casos de linfoma en pacientes con SIDA. Suelen ser de alto grado y son más frecuentes en pacientes de mayor edad. Una variante de linfomas inmunoblásticos son los linfomas de cavidades corporales, que no muestran marcadores B ni T, y en los que se ha encontrado ADN del VHH-8. El linfoma de Burkitt supone cerca del 20% de los linfomas en el SIDA, más frecuente en pacientes jóvenes (10-19 años). La incidencia de este linfoma es 1000 veces mayor que en la pobla- ción general. A diferencia del linfoma de Burkitt africano, en que se encuen- tra el VEB en 97% de casos, sólo el 50% de los linfomas de Bur- kitt asociados a SIDA son VEB positivos. La media de CD4 en el momento del diagnóstico de linfoma pri- mario del SNC es <50/µL, presentándose por tanto en etapas más avanzadas que los linfomas sistémicos (media 189/µL en una serie). Ello explica, en parte, su peor pronóstico. La RM o TC muestra habitualmente 1 a 3 lesiones de 3-5 cm, con realce periférico en anillo, habitualmente menos pronun- ciado que en la toxoplasmosis, localizadas profundamente en la sustancia blanca. Aparte del linfoma primario cerebral, el 20% de los pacientes con linfoma sistémico tienen afectación del SNC, generalmente en forma de infiltración leptomeníngea. Otras neoplasias Las neoplasias epiteliales en relación con la infección por Virus Papiloma Humano (VPH), especialmente el carcinoma de cérvix uterino, son al menos dos veces más frecuentes en pacientes con infección VIH que en la población general. 10. Alteraciones endocrino-metabólicas Los pacientes infectados por VIH en tratamiento con cualquier régimen de TARGA que incluya un fármaco inhibidor de pro- teasa pueden desarrollar importantes alteraciones metabólicas consistentes en dislipemia, alteraciones del metabolismo glucí- dico y en último término, aterogénesis acelerada, lo cual se tra- duce en un riesgo aumentado de sufrir complicaciones cardiovasculares (IAM, ictus,…). Se trata de un factor de riesgo cardiovascular independiente. La dislipemia en este contexto se trata con pravastatina, al ser la estatina que menos interacciona con la vía del citocromo p450 por la cual se metabolizan la mayoría de antirretrovirales. Síndrome de reconstitución inmune A pesar de tener una excelente respuesta viral e inmunológica al TARGA, un porcentaje de pacientes experimentan tras el ini- cio de éste, un deterioro clínico paradójico, llamado síndrome de reconstitución inmune (SRI) o síndrome inflamatorio de recons- titución inmune (SIRI). Los principales agentes etiológicos impli- cados son las micobacterias, los integrantes de la familia herpesviridae (VHS, VVZ, CMV,…), poliomavirus (JC), EVB19, virus de la hepatitis B y C, y tumores relacionados con infeccio- nes virales latentes (linfomas y Kaposi). Es bastante menos fre- cuente la relación con otras bacterias o parásitos. La mayoría de pacientes con SRI cumplen los 3 siguientes crite- rios diagnósticos: - Relación temporal con el inicio de la TARGA, siendo típica la rápida reducción de la carga viral y aumento súbito de los lin- focitos. - Aparición de un empeoramiento clínico y/o radiológico atí- pico, de características inflamatorias, o bien la aparición de una infección oportunista previamente latente en cuanto a su expresividad clínica durante los primeros 3 meses tras la intro- ducción del TARGA (SRI precoz) o más raramente pasados los 3 meses (SRI tardío). - Se ha de descartar el fracaso del tratamiento específico de la/s infección/es oportunistas como causa del deterioro clínico del paciente, o una nueva enfermedad oportunista no diag- nosticada como causa de éste. A pesar de que un 15-20% de pacientes desarrollarán un SRI, no debe demorarse la instauración de TARGA en un paciente con indicaciones para comenzarlo, puesto que esto aumenta la morbimortalidad. No hay manera de prevenir su aparición, y no se debe suspender el TARGA cuando aparece salvo en aquellos casos en que su intensidad suponga un riesgo para la vida del paciente. Cuando el SRI es de una intensidad moderada-alta, se pueden usar AINEs y/o glucocorticoides, aunque no hay eviden- cia de que su uso cambie morbimortalidad asociada. Tratamiento Las indicaciones para iniciar tratamiento antirretroviral han cam- biado a lo largo de los años, y así indicaciones claras a finales de los 90 no lo son a día de hoy. El factor de más importancia a la hora de decidir inicio o no de tratamiento antirretroviral es el número de CD4 (MIR 07,129). En España las guías terapéuticas del año 2007 las indicaciones de inicio de TARGA son las si- guientes (MIR 07,119): - Paciente sintomático con manifestaciones clínicas asociadas a la infección VIH. - CD4 < 200 en sangre periférica (independientemente de la clínica). - Con CD4 entre 200-350 y más de 50000 copias de RNA de carga viral, se sugiere recomendar el tratamiento. - Primoinfección muy sintomática y prolongada. En la actualidad, se dispone de 7 grupos de antirretrovirales en función de su mecanismo de acción (ver tabla 14). - Anamnesis y exploración física - Hematología y bioquímica de rutina - Recuento de linfocitos CD4+ - Dos niveles de RNA VIH en plasma - RPR - Serología anti-Toxoplasma - Prueba de PPD - Test mini-mental - Serologías para hepatitis A, B y C - Inmunización con polisacárido neumocócico y gripe si indicado - Inmunización con hepatitis A y B si seronegativo - Explicaciones sobre historia natural y transmisión de la infección - Facilitar contacto con otras personas que puedan estar infectadas Tabla 13. Evaluación inicial del paciente con infección VIH. En el sarcoma de Kaposi con afectación pulmonar es característico el derrame pleural (70%). RECUERDA
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    Manual A Mir 86] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com 1. Análogos de Nucleósidos Inhibidores de la Transcrip- tasa Inversa (ANITI) Este grupo presenta como toxicidad característica de grupo la “toxicidad mitocondrial”, que puede llevar a dar cuadros de aci- dosis láctica y rabdomiólisis idiosincrásica que pueden ser letales. Sus integrantes son: - Ziduvodina (AZT, ZDV): el primer fármaco comercializado. Único con estudios realizados que demuestre disminuir trans- misión perinatal. Asociado a toxicidad sobre médula ósea y ci- topenia, toxicidad mitocondrial que genera miopatía y cardiomiopatía y esteatosis hepática - Didanosina (ddI): efectos adversos fundamentales: neuro- patía sensitiva dolorosa en el 30% de los pacientes y , típica- mente, pancreatitis, por lo que se contraindica en pacientes con antecedentes de pancreatitis de cualquier etiología (MIR). - Zalcitabina (ddC): apenas usado en la actualidad. Efectos adversos similares a ddI. - Estavudina (d4T): se asocia habitualmente a lamivudina. nunca debe asociarse a AZT. Efectos adversos, neuropatía pe- riférica y esteatosis hepática. - Lamivudina (3TC): muy utilizado asociado a otros ANITIs. El mejor tolerado y el menos tóxico del grupo. Usado también en el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB. - Abacavir (ABC): se han comunicado reacciones de hiper- sensibilidad en el 4% de los pacientes, que obligan a retirar de- finitivamente el fármaco (se han comunicado muertes tras la reintroducción). - Emtricitabina (FTC): el de aprobación más reciente. Super- ponible a lamivudina en tolerabilidad y efectos adversos. 2. Inhibidores de transcriptasa inversa análogo de nucleótido Como único integrante, el Tenofovir. Activo también frente al VHB, es nefrotóxico y se contraindica en pacientes nefrópatas. Aumenta un 60% los niveles séricos de ddI si se asocian. 3. Análogos No Nucelósidos Inhibidores de la Transcrip- tasa Inversa (ANNITI) Este grupo presenta, como toxicidad genérica de grupo, toxici- dad hepática y cutánea (exantemas). NO son activos frente a VIH-2. Incluye Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz. Este último da característicamente efectos adversos psiquiátricos (insomnio, pe- sadillas muy reales y vívidas, ocasionalmente cuadros psicóticos y depresión). 4. Inhibidores de la Proteasa (IP) Estos fármacos presentan como efecto adverso genérico de grupo las alteraciones metabólicas ya descritas en este capítulo (ver Alteraciones Metabólicas y Endocrinas). De manera ca- racterística, los pacientes experimentan una redistribución de la grasa corporal llamada lipodistrofia, con excavación de grasa malar, deposito en cuello y parte posterosuperior del tórax, ab- domen y desaparición de grasa glútea. A corto plazo, los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, fundamen- talmente diarrea. En este grupo se incluyen: - Saquinavir (SAQ): el primero en comercializarse. - Ritonavir (RIT): mal tolerado a dosis completas; se usa aso- ciado a otros IP para potenciar el efecto del otro, al inhibir el metabolismo del IP al que se asocia interfiriendo con su meta- bolismo a nivel del citocromo p450 (ejemplo, lopinavir/ritonavir). - Indinavir (IND): característicamente produce nefrolitiasis como efecto adverso al precipitar en el túbulo renal. - Otros: Lopinavir, Nelfinavir, Amprenavir… 5. Inhibidores de la fusión El grupo más recientemente incorporado al arsenal terapéutico, tiene como único representante al Enfivurtide, que consigue interferir en la interacción entre receptores y correceptores con las proteínas de la envoltura viral, uniéndose a gp41. Su principal inconveniente es la administración subcutánea dos veces al día con importante efectos adversos a nivel local. Ad- mitido para uso compasivo en la actualidad exclusivamente. 6. Inhibidores de la integrasa Inhiben la integración del genoma DNA viral creado por la trans- criptasa inversa, en el genoma de la célula huésped, fase clave en el ciclo vital del virus. Pendientes de incorporarse al mercado a muy corto plazo a día de hoy (Junio 2007). 7. Igs monoclonales anti-correceptor Ya se encuentra disponible en el mercado Maraviroc, un anti- cuerpo monoclonal dirigido contra CCR5. Se ha descrito cierta hepatotoxicidad relacionada con el fármaco y un dudoso incre- mento en la incidencia de LNH. Pautas de tratamiento Las dos opciones más utilizadas para la terapia inicial son: a) 3 inhibidores de la RT, dos análogos nucleósidos (uno de ellos la- mivudina) + un no nucleósido, y b) dos análogos nucleósidos y un inhibidor de proteasa (MIR 99, 104, MIR 99F, 115). Tras el inicio del tratamiento cabe esperar la reducción en 1 log (10x) de la carga viral en 1-2 meses, para finalmente hacerse in- detectable (<50 copias/mL) a los 4-6 meses de tratamiento. Al mismo tiempo debe haber un incremento en las cifras de células CD4 entre 100-150/µL en el primer año, particularmente acu- sado durante el primer mes de tratamiento. Si no se alcanzan estos objetivos, muchos expertos opinan que es necesario cambiar el tratamiento. Análogos nucleósidos Zidovudina (AZT,ZDV, Retrovir) Didanosina (ddI, Videx) Zalcitabina (ddC, Hivid) Estavudina (d4T, Zerit) Lamivudina (3TC, Epivir) Abacavir (ABC, Ziagen) Emtricitabina (FTC, Emtriva) Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC) Análogo nucleótido Tenofovir (Viread) Análogos no nucleósidos Nevirapina (NVP, Viramune) Delavirdina (DLV, Resciptor)) Efavirenz (Sustiva) INHIBIDORES DE LA RT INHIBIDORES DE LA PROTEASA Saquinavir (SAQ, Fortovase, Invirase) Indinavir (IND, Crixivan) Ritonavir (RIT, Norvir) Nelfinavir (NEL, Viracept) Amprenavir (Agenerase) Fosamprenavir (Lexiva) Lopinavir+ritonavir (Kaletra) Atazanavir INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Enfuvirtide (T-20, Fuzeon) INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Pendiente de estudios clínicos No fármacos actualmente en uso Tabla 14. Fármacos antirretrovirales. IGS ANTI-CORRECEPTOR Maraviroc
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 87] INFECCIONES POR VIRUS [ ¿Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral? - En pacientes con infecciones oportunistas con tratamiento específico diferentes a la tuberculosis, parece que el momento justo es dos semanas tras iniciar el tratamiento específico de la IO. Comienzos más tardíos se asocian a mayor velocidad de progresión a SIDA o muerte. - En IO sin tratamiento específico, se debe comenzar TARGA en el momento del diagnóstico. 4.6.- Infecciones por otros virus ARN Enterovirus Epidemiología Más del 50% de las infecciones por enterovirus no poliovirus y más del 90% de las infecciones por poliovirus son subclínicas. En la mayoría de casos los síntomas son inespecíficos, sólo una mi- noría se relacionan con síndromes clínicos específicos. El período de incubación es generalmente <1 semana. Infeción por poliovirus La poliomielitis paralítica es más frecuente en individuos mayo- res, mujeres embarazadas y personas que han realizado ejercicio físico intenso o sufrido algún traumatismo coincidiendo con la infección. La incidencia de poliomielitis tras la vacunación se estima en 1 caso por 2,5 millones de dosis. El riesgo es unas 2.000 veces mayor en inmunodeprimidos, especialmente personas con hipo o agammaglobulinemia. Manifestaciones clínicas de la infección por Coxsackievi- rus, Echovirus y otros enterovirus Síndrome febril inespecífico A diferencia de los virus respiratorios (mayor incidencia desde fi- nales de otoño a principios de primavera), el síndrome febril in- específico por enterovirus es más frecuente en verano y principios de otoño. Meningitis y encefalitis Los enterovirus son la causa de hasta el 90% de los casos de meningitis aséptica en niños y adultos jóvenes. En las primeras 24 h de evolución de una meningitis por ente- rovirus pueden predominar los neutrófilos en el LCR. El recuento celular no supera los 1000/µL. La glucosa es normal y las prote- ínas están normales o sólo ligeramente elevadas ( 100 mg/mL). Los enterovirus y el virus de la parotiditis pueden causar un cua- dro similar de meningitis. Un nivel bajo de glucosa en LCR su- giere parotiditis, mientras que una glucosa normal y pleocitosis polimorfonuclear transitoria sugiere enterovirus. La meningitis por enterovirus es más frecuente en verano y otoño, las meningitis debidas a otros virus, incluyendo el de la parotiditis, son más frecuentes en invierno y primavera. Se estima que 10-20% de los casos de encefalitis vírica se deben a enterovirus. El pronóstico es generalmente bueno en pacientes inmunocompetentes. El síndrome de Guillain-Barré también se ha asociado a infec- ción por enterovirus (ver manual de Pediatría). Pleurodinia (enfermedad de Bornholm) La mayoría de casos se deben a Coxsackievirus B y ocurren du- rante epidemias. Miocarditis y pericarditis - Los enterovirus se estima que son la causa de hasta un ter- - Disminución inferior a 1-log (10x) en ARN VIH a las 4 semanas del inicio del tratamiento - Un aumento significativo reproducible (definido como 3x o mayor) desde el nadir de ARN VIH no atribuible a infección intercurrente, vacunación o metodología de la prueba - Disminución persistente de la cifra de células CD4+ - Deterioro clínico - Efectos secundarios En general, un cambio implica utilizar al menos 2 fármacos nuevos, que se su- pone van a ser efectivos en el paciente en cuestión. La excepción es cuando el cambio se hace por razones de toxicidad, en ese caso una sola sustitución es ra- zonable. Tabla 15. Indicaciones para cambiar el tratamiento antirretroviral. PAUTAS PREFERENTES 1 fármaco de la columna A + 1 de la columna B + 1 de la columna C COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS ALTERNATIVAS A Zidovudina Abacavir Tenofovir Didanosina B Lamivudina Emtricitabina PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR INHIBIDORES DE LA PROTEASA O NO NUCLEÓSIDOS Atazanavir ±/r + 2 análogos nucleósidos Saquinavir/r + 2 análogos nucleósidos Nelfinavir + 2 análogos nucleósidos Indinavir ±/r + 2 análogos nucleósidos Fosamprenavir ±/r + lamivudina + abacavir Abacavir + lamivudina + zidovudina PAUTAS CONTRAINDICADAS Que contengan saquinavir c. gelatina dura no potenciado Algunas combinaciones de nucleósidos, como zidovudina + estavudina o emtricitabina + lamivudina Que contengan zalcitabina (ddC) Abacavir + lamivudina + tenofovir Didanosina + lamivudina + tenofovir Estavudina + didanosina + abacavir Didanosina + tenofovir + nevirapina o efavirenz Tabla 16. Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa (GESIDA/SPNS-2004). Este apartado debe considerarse poco importante dado el es- caso número de preguntas, que además pueden ser contestadas desde otras asignaturas (Pediatría). No hay ninguna pregunta sobre la rabia. ENFOQUE MIR C Efavirenz Nevirapina Lopinavir/r
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    Manual A Mir 88] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com PATÓGENO Pneumocystis carinii RECOMENDADO SOLAMENTE EN CASO DE RECURRENCIAS SEVERAS O FRECUENTES INMUNIZACIONES RECOMENDADAS INDICACIONES PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVAS Dapsona Dapsona + pirimetamina + leucovorin Pentamidina en aerosol Atovaquona Cotrimoxazol CD4<200/µL, o muguet, o fiebre inexplicada de >2 semanas, o episodio previo de NPC Se puede suspender si CD4>200/µL durante 6 meses Mycobacterium tuberculosis Rifampicina o rifabutina + pirazinamida (2 meses) Rifampicina o rifabutina (4 meses) Isoniazida + piridoxina (9 meses) PPD>5 mm, o prueba positiva previa sin haber recibido tratamiento, o contacto con un paciente tuberculoso Virus varicela-zóster IgVZ, dentro de las 96 h siguientes a la exposición Exposición significativa en paciente sin historia previa de inmunización o enfermedad Cryptococcus neoformans Anfotericina B Itraconazol FluconazolEnfermedad previa documentada PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA Complejo Mycobacterium avium Rifabutina Azitromicina + rifabutina Azitromicina Claritromicina Claritromicina + etambutol ± rifabutina CD4<50/µL Episodio previo documentado de enfermedad diseminada Se puede suspender si CD4>100/µL durante 6 meses Toxoplasma gondii Dapsona + pirimetamina + leucovorin Pentamidina en aerosol Atovaquona + pirimetamina + leucovorin Clindamicina + pirimetamina + leucovorin Cotrimoxazol Sulfadiazina + pirimetamina + leucovorin Atovaquona ± pirimetamina + leucovorin Serología positiva y CD4<100/µL Episodio previo de encefalitis por toxoplasma Se puede suspender si CD4>200/µL durante 6 meses Histoplasma capsulatum Anfotericina BItraconazolEnfermedad previa documentada Coccidioides immitis Anfotericina B Itraconazol FluconazolEnfermedad previa documentada Salmonella spp. Ciprofloxacina (durante varios meses) Bacteriemia previa Citomegalovirus Cidofovir + probenecid Formivirsen (intravítreo) Ganciclovir Valganciclovir Foscarnet Ganciclovir Valganciclovir Foscarnet Enfermedad previa documentada Retinitis previa Se puede suspender si CD4>100 150/µL durante >6 meses Herpes simple Valaciclovir Aciclovir Famciclovir Recurrencias frecuentes / severas Candida ItraconazolFluconazolRecurrencias frecuentes / severas Hepatitis B Vacuna de la hepatitis B (3 dosis) Todos los pacientes susceptibles (anti-HBc y anti-HBs negativos) Hepatitis A Vacuna de la hepatitis A (2 dosis) Todos los pacientes susceptibles con hepatitis C (anti-VHA negativos) y pacientes con riesgo aumentado de infección por hepatitis A Gripe Vacuna antigripal inactivada, 1 dosis anual Oseltamivir Rimantadina o amantadina Todos los pacientes Streptococcus pneumoniae Vacuna neumocócica, una dosis si CD4>200/µL Revacunar los pacientes vacunados inicialmente con CD4<200/µL Todos los pacientes Tabla 17. Recomendaciones para la profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes con infección VIH.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 89] INFECCIONES POR VIRUS [ cio de los casos de miocarditis aguda. Es más frecuente en va- rones, y hasta un 10% de los casos progresan a cardiomiopa- tía crónica dilatada. - La pericarditis ocasionalmente puede producir pericarditis crónica constrictiva como secuela. Cutáneo-mucosas - La infección por enterovirus (especialmente Echovirus 9 y 16) es la causa principal de exantemas febriles en niños durante el verano y el otoño. - La mayoría de los casos de enfermedad pie-mano-boca se deben a Coxsackievirus A16 y Enterovirus. - La herpangina es causada habitualmente por Coxsackievirus A. Se manifiesta por fiebre, disfagia, enrojecimiento faríngeo y lesiones papulovesiculosas blanco-grisáceas de base eritema- tosa, concentradas en la mitad posterior de la cavidad oral. A diferencia de la gingivoestomatitis herpética no hay gingivitis (MIR). - El enterovirus 70 y el Coxsackievirus A24 pueden producir brotes epidémicos de conjuntivitis aguda hemorrágica. Diagnóstico El procedimiento más habitual para el diagnóstico de infeccio- nes por enterovirus es el aislamiento del virus en cultivo celular. Tratamiento El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa, intratecal o in- traventricular se ha empleado con aparente éxito en el trata- miento de infecciones graves por enterovirus en inmunodeprimidos y neonatos. El pleconaril, administrado por vía oral, es un fármaco que se une a la cápside de los enterovirus, y ha demostrado cierta efi- cacia en infecciones severas por enterovirus. Sarampión La mortalidad por sarampión es mayor en niños <2 años y en adultos, y especialmente en pacientes con inmunodeficiencias celulares. Los pacientes con inmunodeficiencia celular tienen alto riesgo de padecer sarampión severo, no es así en los niños con agam- maglobulinemia aislada. La invasión directa de linfocitos T y los niveles aumentados de ci- toquinas supresoras pueden jugar un papel en la inmunodefi- ciencia celular transitoria que acompaña al sarampión. Justo antes del inicio de la erupción cutánea, aparecen las man- chas de Koplik, de 1-2 mm, color azul-blanco, rodeadas de un halo eritematoso, se localizan típicamente en la mucosa oral a la altura de los segundos molares, se atenúan tras el inicio de la erupción cutánea y pronto desaparecen. El diagnóstico diferencial del sarampión debe hacerse con la en- fermedad de Kawasaki, escarlatina, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, erupción medicamentosa, e infección por Myco- plasma pneumoniae. Los niños con infección por VIH asintomática deben recibir la vacuna triple vírica, pero no aquellos con inmunosupresión se- vera (CD4<15%) (MIR). La vacuna del sarampión está contraindicada en personas con inmunodeficiencias celulares, mujeres embarazadas, y personas con historia de anafilaxia por la proteína del huevo o neomicina. Está indicado administrar inmunoglobulina estándar, intramus- cular, a personas susceptibles (especialmente en niños <1 año y en inmunocomprometidos) en los 6 días que siguen a la expo- sición al virus del sarampión. Estudios controlados sugieren que la administración de altas dosis de vitamina A es beneficiosa en casos de sarampión severo o potencialmente severo (niños pequeños hospitalizados por sa- rampión, niños con inmunodeficiencia, déficit de vitamina A, al- teración de la absorción intestinal, malnutrición moderada o severa, o inmigración reciente desde un área con alta mortalidad por sarampión). La ribavirina es eficaz frente al virus del sarampión in vitro y su uso puede ser considerado en pacientes inmunocomprometidos (ver manual de Pediatría). Rubéola Los niños con rubéola congénita pueden excretar el virus en las secreciones respiratorias y la orina hasta la edad de 2 años. Como en el caso del sarampión, la erupción cutánea de la rubé- ola es mediada inmunológicamente. Un enantema petequial denominado “manchas de Forschhei- mer” puede ocurrir, pero no es específico de rubéola. Complicaciones - Una complicación particularmente molesta de la rubeola, que se da casi exclusivamente en mujeres, es la artritis, siendo las articulaciones más frecuentemente afectas las de dedos de manos, muñecas y/o rodillas (MIR). - Otra complicación de la rubéola postnatal es el sangrado por trombocitopenia y daño vascular. Ocurre en 1:3000 pacien- tes. La trombocitopenia puede durar semanas o meses. - Tanto niños como adultos (más frecuentemente) pueden des- arrollar encefalitis tras la rubéola. Su incidencia es cerca de 5 veces menor que en el sarampión. La mortalidad de esta com- plicación es 20-50%. - Los pacientes inmunodeprimidos no tienen un mayor riesgo en relación con la rubéola, en contraposición con lo que ocurre en el sarampión. Enfermedades que pueden simular rubéola son toxoplasmosis, escarlatina, sarampión modificado, exantema súbito, eritema infeccioso e infección por enterovirus. Ocasionalmente, la vacuna de la rubéola puede causar artralgia o artritis, especialmente en mujeres jóvenes. Las personas recientemente inmunizadas con la vacuna ate- nuada de la rubéola no transmiten el virus de la vacuna a otros. El virus de la vacuna de la rubéola o bien no causa en absoluto el síndrome de rubéola congénita, o lo hace con una frecuencia demasiado baja para ser detectada. Sin embargo, está contrain- dicada en embarazadas; pero es correcto vacunar a los niños aunque sus madres puedan estar embarazadas. La vacuna de la rubéola se administra a niños infectados por el VIH. No se han descrito efectos adversos de la vacuna en pacientes inmunode- Muy frecuente en niños pequeños con sarampiónOTITIS MEDIA GASTROENTERITIS La diarrea puede ser severa y potencialmente letal en niños pequeños COMENTARIOS NEUMONÍA Puede ser primaria vírica (lo más frecuente) o por sobreinfección bacteriana; motivo frecuente de hospitalización en adultos; la erupción cutánea puede estar ausente en inmunodeprimidos ADENOPATÍA CERVICAL Debida a hiperplasia linfoide por la respuesta inmune al virus, frecuente CROUP Ocasionalmente severo, en niños pequeños, puede requerir intubación ENCEFALITIS AGUDA Puede ser de leve a severa/fatal; ocurre en 1:1000 casos de sarampión; formas cerebral y cerebelosa PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA (PEES) En 1:100,000 casos de sarampión, generalmente cuando el sarampión ocurrió a temprana edad, se manifiesta 5-10 años más tarde. En EEUU, la mayoría de niños con PEES nacieron en otro país donde la vacuna del sarampión no se utiliza rutinariamente Tabla 18. Complicaciones del sarampión (MIR).
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    Manual A Mir 90] INFECCIONES POR VIRUS [ www.academiamir.com primidos (ver manual de Pediatría). Parotiditis La parotiditis es bilateral, aunque el inicio puede ser asincrónico en ambos lados, y ocasionalmente es unilateral. Orquitis y ooforitis La orquitis es, tras la parotiditis, la manifestación más frecuen- te en varones postpuberales, ocurriendo en aproximadamente el 20% de los casos. Es bilateral en menos del 15% de los casos, por lo que es raro que cause esterilidad. La ooforitis en mujeres, mucho menos frecuente que la orqui- tis en varones, puede causar dolor abdominal bajo pero no pro- duce esterilidad. Meningitis y encefalitis Hasta en el 50% de los casos de parotiditis puede demostrarse pleocitosis en LCR, pero los síntomas de meningitis sólo apa- recen en 5-25% de los casos. Durante las primeras 24 horas, pueden predominar los leucoci- tos polimorfonucleares en el LCR, pero al segundo día casi todas las células son linfocitos. El nivel de glucosa en LCR puede estar disminuido, planteando la sospecha de meningitis bacteriana. Rara vez puede producirse encefalitis, que frecuentemente deja secuelas en los supervivientes. Otras complicaciones del SNC ocasionalmente asociadas a la parotiditis son ataxia cerebelosa, parálisis facial, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré y estenosis del acueducto que produce hidrocefalia. La vacuna de la parotiditis no se recomienda en mujeres emba- razadas, pacientes en tratamiento con glucocorticoides, o in- munodeprimidos. Sin embargo, los niños con infección por VIH no severamente inmunocomprometidos pueden ser vacunados con seguridad (se utiliza para ello la vacuna triple vírica) (ver manual de Pediatría). Rabia Epidemiología La rabia puede afectar a todos los mamíferos en todas las regio- nes del mundo, excepto la Antártida. El reservorio más importante de la rabia en el mundo es el perro doméstico. El animal doméstico más frecuentemente infectado por el virus de la rabia en EEUU es el gato. Desde 1980, los 30 casos de rabia transmitida por murciélagos han supuesto más del 90% del total de casos de rabia humana en EEUU. El período de incubación de la rabia es sumamente variable, os- cilando entre 7 días a >1 año (media 1-2 meses). Manifestaciones clínicas En la fase prodrómica, el diagnóstico de rabia se sospecha si el paciente refiere parestesias y fasciculaciones en las proximidades del sitio de inoculación. La característica espuma en la boca se debe a la combinación de salivación excesiva y dificultad para deglutir. La hidrofobia -contracción violenta, dolorosa e involuntaria de los músculos diafragma, respiratorios accesorios, faríngeos y la- ríngeos desencadenada por la ingesta de líquidos- aparece en el 50% de los casos. La supervivencia media desde el inicio de los síntomas es 4 días, a menos que se instauren medidas de soporte vital. La recupe- ración es muy rara. Diagnóstico y diagnóstico diferencial No se demuestran cuerpos de Negri en -al menos- 20% de los casos de rabia. Su ausencia en tejido cerebral no descarta el diagnóstico. Hay técnicas muy sensibles para detección de antígenos y ARN vírico por PCR. La rabia puede presentarse también como una parálisis ascen- dente simulando el síndrome de Landry/Guillain-Barré. En la fase encefalítica el diagnóstico diferencial principal es con los virus más frecuentemente causantes de encefalitis: herpes simple tipo 1, varicela-zóster y menos frecuentemente entero- virus. Profilaxis - Post-exposición: se administra vacuna e inmunoglobulina es- pecífica. - Pre-exposición: vacunación. Indicada en personas con riesgo elevado de ser mordidas por animales potencialmente transmi- sores de rabia (veterinarios, guardas forestales, cazadores, etc.). Las vacunas actuales de la rabia (hay dos preparaciones diferen- tes, una desarrollada en células diploides humanas y otra en cé- lulas embrionarias de pollo) son eficaces y aceptablemente seguras. Infecciones por virus transmitidos por artrópodos, roedo- res y de transmisión incierta Clasificamos estos virus de acuerdo con los síndromes clínicos que causan. Fiebre y mialgia Son cuadros generalmente benignos, con nula mortalidad. Coriomeningitis linfocitaria Arenavirus, transmitido por vía aerea a partir de ratones. Fre- cuente en EEUU, Argentina y algunas zonas de Alemania. Cursa con fiebre, leucopenia, trombocitopenia, y meningitis aséptica. Dengue Frecuente en el Caribe, Sudeste Asiático y extensas zonas tropi- cales y subtropicales. Flavivirus, transmitido por el mosquito Aedes aegypti. Tras un período de incubación de 2-7 días, instauración brusca con fiebre, cefalea, dolor retroorbitario, lumbalgia y mialgias se- veras. Erupción cutánea maculo-papular que puede evolucionar a petequial, adenopatías. Leucopenia, trombocitopenia, eleva- ción de transaminasas. En cuadros graves (raro) puede haber hemorragias y shock, con ascitis y derrame pleural (ver Fiebre Hemorrágica) (MIR 06, 121; MIR 04, 124). Otros Fiebre por flebotomos (“sandfly fever”), fiebre por garrapatas del Colorado, etc. Encefalitis Las encefalitis por arbovirus tienen predominio estacional (ve- rano). El cuadro clínico comienza de forma inespecífica con fie- bre, dolor abdominal, vértigo, escozor faríngeo y síntomas respiratorios, evolucionando a cefalea, signos meníngeos, foto- fobia y vómitos, somnolencia, letargia, desorientación, incluso coma. Son frecuentes las convulsiones y síntomas focales. La gravedad varía según el tipo de virus. Muchos virus descritos (La Crosse, California, Jamestown Can- yon, St. Louis, Japonesa, Nilo occidental, Centroeuropea por ga- rrapatas, Rusa primavera-verano, Powassan, Equina Oriental, Equina Occidental, Equina Venezolana). Artritis y erupción cutánea Son cuadros relativamente benignos, a veces incapacitantes, causados por Togavirus del grupo Alphavirus (Sindbis, Chikun- gunya, Ross River, otros). Fiebre hemorrágica Comienzan de forma abrupta, con fiebre y mialgias, cefalea se- vera, mareos, fotofobia, hiperestesia, dolor toracoabdominal, anorexia, náuseas-vómitos, sufusión conjuntival, hipotensión,
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 91] INFECCIONES POR HONGOS [ petequias, enrojecimiento cutáneo en cabeza y tórax, edema periorbitario. En los casos más graves, shock, hemorragias difu- sas y encefalopatía. Hay que sospecharlas en pacientes con sintomatología compa- tible que hayan viajado recientemente a zonas endémicas. Clasificación Fiebre de Lassa (Africa Occidental). Fiebres hemorrágicas sudamericanas (Argentina, Bolivia,Vene- zuela, Brasil). Fiebre del Valle del Rift (África sub-sahariana, Madagascar, Egipto). Fiebre hemorrágica Congo-Crimeana (África, Oriente Medio, Balcanes, repúblicas ex-soviéticas meridionales, China occiden- tal). Fiebre hemorrágica con síndrome renal: virus Hantaan, virus Puumala (distribución mundial). Síndrome pulmonar por Hantavirus (América). Filovirus: Virus Marburg y Ebola (África sub-sahariana). Fiebre amarilla (África, Sudamérica). Dengue - fiebre hemorrágica/shock (zonas tropicales y subtro- picales de todo el mundo). Fiebres hemorrágicas del Bosque de Kysanur/Omsk (India -es- tado de Mysore/Siberia occidental). 5.1.- Micología básica Los hongos quedan clasificados taxonómicamente dentro del género Fungi, separado de los géneros Monera (bacterias entre otros), Protistas (elementos eucariotas como, por ejemplo, los protozoos), Plantae y Animalia. Son células eucariotas, que pre- sentan en su estructura, de dentro a fuera: - Núcleo, mitocondrias, DNA bicatenario. - Membrana celular con bicapa lipídica, rica en ergosterol. - Pared celular, con funciones eminentemente estructurales. Destaca la presencia, entre otras moléculas, de beta-D- glucano, manano y celulosa. Los hongos pueden ser clasificados como: 1. Levaduras: es la unidad morfológica más sencilla, una cé- lula fúngica única que se reproduce por gemación (el ejemplo típico es Saccharomyces spp.) Las especies integrantes del gé- nero Candida son levaduras aunque en circunstancias ambien- tales concretas pueden diferenciar pseudohifas (falsas hifas), similares a las de los hongos filamentosos. El género Crypto- coccus y sus especies también son levaduras con relevancia de cara al MIR. 2. Hongos filamentosos: suponen un paso más en cuanto a complejidad comparado con las levaduras. En este caso, du- rante el proceso de gemación no se separan las células forma- das, que quedan unidas formando una estructura tubular llamada hifa. El aspecto macroscópico de múltiples hifas es una estructura filamentosa llamada micelio. Ambos términos, hifa y micelio, se usan de manera sinónima a menudo. Las hifas pueden estar septadas o no, lo cual resulta de interés a la hora de la identificación de los diferentes tipos de hongos. Los ejemplos prototípicos de hongos filamentosos (también llamados “mohos”) son Aspergillus spp. y Mucor. 3. Hongos dimórficos: la mayoría de hongos muestran en la mayoría de las ocasiones cierto dimorfismo, esto es, la capaci- dad para comportarse como hongos filamentosos o levaduras ante determinadas circunstancias ambientales. Los ejemplos típicos son Histoplasma spp., Coccidioides immitis, Blastomy- ces spp. Las infecciones sicóticas suelen clasificarse en mucocutáneas o superficiales, que no precisan de un estado de inmunosu- presión de base (tiñas, infecciones por dermatofitos, candidiasis vaginal,…) y micosis profundas o viscerales, que en general suceden en pacientes con enfermedades debilitantes de base y/o inmunodepresión (aspergilosis invasiva, candidemia, candi- diasis hepatoesplénica, mucormicosis rinocerebral) si bien los hongos dimórficos causantes de las micosis regionales (tipo His- toplasma capsulatum, Coccidioides immitis,…) no precisan de una inmunosupresión de base. En el diagnóstico de las micosis profundas (ver Micosis mu- cocutáneas en el manual de Dermatología y Ginecología y Obstetricia) podemos utilizar: - Tinciones específicas (PAS, metenamina plata/P.jirovecii, Tinta china/criptococo…) de tejidos o líquidos diversos. - Cultivo en medios específicos. Candida spp. suele crecer sin dificultad en medios estándar para bacterias; sin embargo, la mayoría de hongos requieren medios específicos. - Técnicas de diagnóstico indirecto: en los últimos años ha co- brado gran importancia el uso de la detección de los títulos de Beta-D-glucano en sangre periférica como indicador de infec- ción fúngica invasora, y la detección de los niveles de galacto- manano como indicador de Aspergilosis invasiva. 5.2.- Fármacos antifúngicos Sólo nos centraremos en el uso de antifúngicos de administra- ción sistémica para micosis profundas. Hay cuatro grupos fun- damentales de fármacos: 1. Triazoles (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posacona- zol). Su mecanismo de acción es la inhibición de una enzima fúngica llamada c-14-alfa-demetilasa, clave en la síntesis del ergosterol; su inhibición conlleva el acúmulo de c-14- metilesteroles en el citoplasma fúngico, altamente tóxicos para el hongo. 2. Polienos (Anfotericina B). Moléculas producidas por Strep- tomyces nodosus, ejercen su acción antifúngica uniéndose al ergosterol de la membrana del hongo creando poros trans- membrana que permiten el intercambio osmótico de solutos (potasio, sodio…) provocando la muerte celular. La formula- ción clásica de Anfotericina B deoxycolato presenta toxicidad renal importante y es capaz de generar per se una situación in- flamatoria durante su infusión que produce artralgias, fiebre, mialgias y escalofríos. Estos efectos adversos son bastante menos frecuentes con las formulaciones lipídicas y liposomales de Anfotericina B. 3. Equinocandinas (Caspofungina). Inhiben la síntesis del beta-D-glucano de la pared celular fúngica. Recientemente aprobadas para el tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. 4. Flucitosina. Profármaco convertido posteriormente en 5- fluorouracilo y posteriormente en otros metabolitos que inhi- ben la síntesis de DNA y RNA fúngico. Es importante tener en cuenta que el estudio de sensibilidades a antifúngicos está mucho menos desarrollado y estandarizado que el de los antibacterianos. Es muy frecuente encontrarnos con una disociación entre la respuesta in vitro a un antifúngico determinado y la que posteriormente observamos in vivo en un paciente concreto para dicha cepa y dicho antifúngico, siendo TEMA 5 INFECCIONES POR HONGOS Sólo han sido preguntados Candida, Aspergillus y Mucor (mu- cormicosis rinocerebral en diabéticos). Relacionar estas infec- ciones con el tema de infecciones en inmunodeprimidos (neutropénicos, fundamentalmente). Sobre Cryptococcus y Pneumocystis, ver el tema del SIDA. ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 92] INFECCIONES POR HONGOS [ www.academiamir.com múltiples y complejas, y sólo parcialmente comprendidas, las ra- zones de este fenómeno. Igualmente importante es resaltar que igual que las asociaciones de antibacterianos son frecuentes y sólo raramente se observan efectos antagónicos in vivo, la com- binación de antifúngicos es mucho más compleja puesto que múltiples combinaciones de estos muestran antagonismo in vitro e in vivo. 5.3.- Infecciones por levaduras Infecciones por Cryptococcus spp (Ver VIH/SIDA). Infecciones por Candida spp. Desde que se generalizó el uso de antimicrobianos en los hos- pitales a partir de los años 50-60, se produjo, como era previsi- ble, un incremento de las infecciones profundas por hongos y en concreto por Candida spp. Tradicionalmente la especie que suponía un mayor número de aislamientos era Candida albicans, siendo la inmensa mayoría de estos sensibles a los azoles. Dos circunstancias en los últimos años han cambiado el panorama: parece haber una tendencia a una mayor frecuencia relativa en el aislamiento de especies de Candida-no albicans (habitual- mente krusei, glabrata, tropicalis y parapsilopsis, y con mucho menos frecuencia lusitanie), y la sensibilidad de los aislamientos de C.albicans muestran una resistencia progresivamente cre- ciente a azoles, debido al uso masivo y generalizado de estos desde que se dispone de formulaciones orales. Además, deter- minadas especies de Candida-no albicans presentan per se baja sensibilidad a azoles, especialmente Candida glabrata y krusei. Candidemia hematógena diseminada/candidemia aso- ciada a catéter Aunque hasta hace relativamente poco había dudas acerca de si todas las candidemias debían tratarse, a día de hoy existe con- senso y se reconoce que todos los pacientes con un hemo- cultivo positivo para Candida spp. deben ser tratados, aunque el hemocultivo haya sido extraído a través de una vía central. En caso de que la fuente de la candidemia sea una colonización de un catéter endovenoso, éste deberá ser reti- rado. Pendiente del estudio de sensibilidades para cada caso concreto, puede realizarse tratamiento con Anfotericina B +/- 5-FU. Si bien en no neutropénicos o en neutropénicos estables el tratamiento con fluconazol parece ser igual de efectivo y menos tóxico, en neutropénicos inestables y con infecciones profundas viscerales graves el tratamiento de elección es Anfo- tericina B +/- 5-FU. En pacientes que han recibido previamente fluconazol por el motivo que fuera y que desarrollan una can- didemia, no debe utilizarse un azol como tratamiento inicial empírico tras identificarse la candidemia y hasta la llegada del estudio de resistencias, por el incremento de posibilidades de candidemia por krusei o glabrata. Infección urinaria por Candida Las circunstancias clínicas de cada paciente concreto marcarán la decisión. En pacientes sin uropatía estructural ni obstructiva, sin sonda vesical, sin diabetes ni trasplante renal, y sin otros fac- tores de inmunosupresión importantes, el aislamiento de Can- dida en orina en un paciente con buen estado general suele ser una candiduria asintomática que no precisa tratamiento al- guno. En pacientes con alguno de los factores previamente mencionados, el aislamiento de Candida junto con síntomas de infección urinaria baja o complicada (fiebre, sepsis, dolor en flanco,…) pueden traducir una cistitis, pielonefritis u otros tipos de infección urinaria por Candida, que deberá tratarse en fun- ción de la sensibilidad de la especie en concreto. En pacientes sondados, la presencia de candiduria es un fenómeno relativa- mente frecuente, sobre todo si se utilizan antibacterianos con re- lativa frecuencia. En ausencia de síntomas, no está indicado tratar y sí una vigilancia clínica del paciente. La retirada de la sonda en estos casos suele conllevar la resolución de la candiduria. Neumonía Es rara la neumonía primaria por Candida. Sí que es relativa- mente frecuente la aparición de pequeños nódulos pulmonares por siembra hematógena en las candidiasis diseminadas. Endocarditis (Ver Endocarditis). Afecta preferentemente a válvulas previamente dañadas o pro- tésicas. El origen es frecuentemente un catéter endovascular o la contaminación de los utensilios utilizados para la inyección intravenosa de drogas ilegales. Suele haber un intervalo de semanas, o incluso meses, desde que se produce la candidemia hasta que se diagnostica la endo- carditis. Son características las embolias en grandes arterias, como la ilíaca o femoral. La endocarditis por Candida habitualmente recurre, a menos que se efectúe recambio valvular. Se ha utilizado la administra- ción de fluconazol a largo plazo para prevenir la recurrencia tras el recambio valvular. La inyección intravenosa de heroína marrón impura ha causado un síndrome clínico consistente en endoftalmitis por Candida y foliculitis purulenta, algunas veces acompañada por osteomie- litis vertebral. Artritis séptica Candida puede causar artritis indolente, más frecuentemente de la rodilla, en pacientes que han recibido inyecciones intraar- ticulares de glucocorticoides, en inmunodeprimidos y en neo- natos de bajo peso. Las prótesis articulares pueden infectarse durante la implantación. 5.4.- Infecciones por hongos filamentosos Infecciones por Aspergillus spp Aspergillus es un hongo filamentoso y el 90% de los aislamien- tos relacionados con infecciones en humanos son A. fumigatus. Epidemiología y patogenia - La aspergilosis invasiva ocurre casi siempre en pacientes in- munodeprimidos, generalmente con una de estas tres condi- ciones: granulocitos <500/µL en sangre periférica, tratamiento con glucocorticoides, o tratamiento con otros inmunosupreso- res como ciclosporina. Es, además, una complicación ocasional en el SIDA. La enfermedad granulomatosa crónica de la infan- cia también predispone a aspergilosis pulmonar invasiva, aun- que, en este caso, no hay invasión vascular. - Aspergillus puede colonizar el árbol bronquial dañado y quis- tes o cavidades pulmonares en pacientes con enfermedad pul- monar subyacente en forma de bolas de hifas (aspergilomas), habitualmente en el lóbulo superior, que pueden alcanzar varios centímetros y ser visibles en la RX de tórax. En estos casos no hay invasión tisular (MIR). - También puede producir sinusitis en pacientes inmunocom- petentes, más frecuentemente en forma de aspergiloma (bola fúngica), rara vez produce una inflamación granulomatosa (MIR 06, 125; MIR 02, 31). La colonización del conducto au- ditivo externo y cerumen se denomina otomicosis. - La aspergilosis broncopulmonar alérgica ocurre en pacientes con asma bronquial preexistente e hipersensibilidad a antíge- nos de Aspergillus. Aspergilosis invasiva La aspergilosis invasiva se presenta de forma aguda, rápida- mente progresiva, como un infiltrado pulmonar densamente
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 93] PARASITOLOGÍA [ consolidado. Es más frecuente en pacientes con leucemia aguda y receptores de trasplantes. La TC en la aspergilosis invasiva muestra uno o más nódulos pul- monares, inicialmente con signo del halo y posteriormente signo de la media luna (“crescent”). Diagnóstico En los casos de Aspergilosis invasiva, el diagnóstico de confirma- ción se establece observando invasión tisular en una biopsia del tejido en cuestión. Otra alternativa para establecer un diagnós- tico de certeza es aislar Aspergillus en líquidos estériles como sangre y LCR (la detección de Aspergilemia debe interpretarse con cautela: la mayoría de aislamientos de Aspergillus en sangre son contaminantes, y sólo en un contexto clínico de alta sospe- cha, debe dárseles valor, en cuyo caso, serían diagnósticos de aspergilosis invasiva). Recientemente se ha introducido en el diagnóstico la determinación de IgG vs galactomanano de As- pergillus en sangre periférica, estando aún poco claro el papel de esta prueba en el diagnóstico de Aspergilosis invasiva. Tratamiento Aspergilosis invasiva El fluconazol no es eficaz. Clásicamente se ha utilizado como primera opción la anfoteri- cina B, pero estudios recientes sugieren que el voriconazol es más eficaz y mejor tolerado. La caspofungina (una equinocandina) ha sido aprobada como tratamiento de rescate en la aspergilosis. Aspergilomas Tratamiento quirúrgico. Aspergilosis broncopulmonar alérgica Ciclos cortos de glucocorticoides. Mucormicosis La mucormicosis originada en senos paranasales y nariz (mucor- micosis rinocerebral) afecta predominantemente a pacientes con diabetes mellitus (MIR 02, 127; MIR 00, 144). El trasplante de órganos, las neoplasias hematológicas y el tra- tamiento continuado con desferroxiamina (la desferroxiamina quela el hierro de una forma en que el hongo lo puede utilizar) predisponen a la mucormicosis tanto sinusal como pulmonar. La mucormicosis gastrointestinal ocurre en varias situaciones, como uremia, malnutrición severa y enfermedades diarreicas. El tratamiento es anfotericina B, junto con desbridamiento qui- rúrgico. El voriconazol, fluconazol e itraconazol no son útiles en el tratamiento de la mucormicosis. 5.5.- Infecciones por hongos dimórficos A diferencia de la candidiasis sistémica, la aspergilosis invasiva, la mucormicosis, la criptococosis, que son infecciones fúngicas oportunistas, existen una serie de micosis sistémicas que apa- recen en pacientes inmunocompentes. Estas son causadas por hongos dimórficos distribuidos en determinadas zonas del pla- neta y que no están presentes en nuestro país. Suelen adquirirse por inhalación de esporas presentes en el suelo, siendo fre- cuente la neumonía. Ejemplos característicos son la Histoplas- mosis (H. capsulatum), blastomicosis (Blastomyces dermatitidis), coccidiomicosis… Sporothrix schenkii es un hongo dimórfico causante de la es- porotricosis, una micosis subcutánea. El cuadro clínico es bas- tante característico: el hábitat natural de este hongo es la vegetación viva o inerte; tras un pinchazo accidental, típica- mente con un rosal, aparece una lesión ulcerada de evolución tórpida que se asocia a adenopatía y linfangitis regional. Se diagnostica con cultivo de pus o lesiones cutáneas y el trata- miento es con ioduro potásico o itraconazol (este hongo sí que está presente en nuestro país). 6.1.- Infecciones por protozoos Amebiasis Epidemiología y patogenia La especie causal es Entamoeba histolytica. Típica de países poco desarrollados de zonas tropicales, donde se transmite por inges- ta de aguas contaminadas. En países desarrollados, el contagio se relaciona con viajes a zonas tropicales. Se ha descrito la trans- misión por contacto sexual (varones homosexuales). Otros factores que favorecen la infección son: terapia corticoi- dea, embarazo, infección VIH, etc. Afecta el intestino grueso. Tiene 2 formas biológicas: quiste (forma infectiva y de resistencia), y trofozoíto (forma parasitaria y móvil). Las formas quísticas llegan al intestino tras ingesta de aguas contaminadas, y allí liberan trofozoítos que invaden la pared intestinal y pueden diseminarse a otros órganos (lo más frecuente el hígado). Manifestaciones clínicas La amebiasis intestinal varía desde un cuadro asintomático con diarrea hasta una disentería (son típicas las úlceras de la mucosa intestinal, a modo de parches, dejando tramos de mucosa res- petada). Como complicación de esta forma pueden presentar masas de tejido de granulación en ciego y colon (“amebomas”, pueden simular apendicitis o incluso neoplasia). Puede producir perfora- ción intestinal (ver Diarreas). La amebiasis hepática (el parásito perfora la pared intestinal y llega al hígado a través de la vena porta) cursa con hepatome- galia dolorosa en relación con un absceso hepático: ocurre tras afectación colónica asintomática. Figura 1. Aspergiloma. TEMA 6 PARASITOLOGÍA Las más preguntadas son amebiasis, paludismo y leishmaniasis. No nos olvidemos de los protozoos intestinales y genitales, Cryptosporidium e Isospora se ven en el capítulo sobre SIDA y Trichomonas se cita en las ETS. ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 94] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com Es un absceso único, generalmente en lóbulo derecho y con- tiene pus achocolatado. Cursa con fiebre en picos, escalofríos y hepatomegalia doloro- sa. Importante en la anamnesis es el antecedente de viaje a zonas tropicales para el diagnóstico. En la ecografía abdominal se visualiza como una imagen hipo- ecoica. Puede complicarse con un empiema pleural derecho (pudiendo fistulizar a bronquios, dando expectoración abundante y oscu- ra), o más grave aún, con la extensión al pericardio (si asienta en lóbulo hepático izquierdo). Diagnóstico El diagnóstico de la forma intestinal se realiza por la demostra- ción en muestras en fresco de formas quísticas o trofozoítos en heces. Es difícil diferenciar morfológicamente E. histolytica de otra es- pecie comensal, no patógena (E. dispar). Se recurre al estudio de sus diferencias antigénicas mediante pruebas inmunológicas (MIR 05, 230; MIR 00, 133). Una pieza clave para el diagnóstico es la punción guiada por ECO o TAC del absceso; se obtiene un pus cuyo aspecto es ca- racterísticamente achocolatado o “en pasta de anchoa”. El cul- tivo es estéril con gran frecuencia pues se obtienen sólo detritus, las amebas suelen estar pegadas a la pared del quiste. La de- tección de antígeno amebiano en suero es de altísima sensibili- dad y especificad (MIR 07, 228). El diagnóstico se debe confirmar con pruebas serológicas (títulos positivos a partir de la primera semana en el 90% de los casos). Tratamiento El tratamiento de las formas intestinal (incluido amebomas) y hepática es el metronidazol junto con un amebicida intestinal (paramomicina o iodoquinol). Amebas de vida libre Naegleria fowleri (meningoencefalitis necrótico-hemorrágica en niños y adultos jóvenes previamente sanos), y Acanthamoeba (encefalitis en inmunodeprimidos y queratitis en usuarios de len- tillas con líquido contaminado). No tienen tratamiento eficaz. Malaria (paludismo) Epidemiología y patogenia Causada por especies del género Plasmodium, inoculadas por la picadura del mosquito Anopheles. Las 4 especies responsables son: P. falciparum (cuadro más grave, incluso mortal), P. vivax, P. ovale y P. malariae. Las áreas hiperendémicas son los trópicos (América central y del Sur, Africa y Sudeste Asiático). Ciertas enfermedades hematológicas protegen frente al palu- dismo como la drepanocitosis, el déficit de G6PD y la talasemia. Los habitantes de áreas endémicas tienen cierta inmunidad que hace que sufran formas asintomáticas o leves de la enfermedad. Debemos sospechar paludismo ante todo paciente con fiebre alta mantenida procedente de un área geográfica de riesgo (MIR 05, 128). El ciclo vital del parásito es complejo: el mosquito Anopheles hembra, al picar a una persona infectada, ingiere gametocitos, que continuando el ciclo sexual en el mosquito se convierten en esporozoítos (que se almacenan en las glándulas salivales del insecto). Al picar a un sujeto sano le inocula los esporozoítos (MIR 06, 228) (forma infectiva), que viajan por el torrente sanguíneo hasta llegar al hígado. Allí, en los hepatocitos, inician el ciclo asexual y se convierten en merozoítos (fase exoeritrocitaria o preeritrocitaria). En el caso de P. vivax y P. ovale, algunos merozoítos quedan en un estado de latencia (hipnozoítos) en el interior de los hepa- tocitos. Tras un ciclo de multiplicación esquizogónica en los hepatoci- tos, los merozoítos salen por lísis del hepatocito y pasan a san- gre periférica, penetrando en los hematíes (fase eritrocitaria). En el interior de los hematíes, se siguen multiplicando por esqui- zogonia generando nuevos merozoítos, y otros entran en el ciclo sexual, dando lugar a gametocitos (si este sujeto sufre la pica- dura de un mosquito, éste ingerirá estos gametocitos y así se reanuda el ciclo). Manifestaciones clínicas Derivan de la destrucción de los hematíes (anemia por hemólisis intravascular). Aumenta el “turn-over” eritrocitario con activa- ción del sistema retículo-endotelial (hepatoesplenomegalia reac- tiva). En el caso de P. falciparum, además se forman agregados de hematíes defectuosos que pueden ocluir los capilares dando lugar al paludismo cerebral (MIR 04, 118). La clínica es variable, desde cuadros paucisintomáticos con ane- mia y esplenomegalia, hasta los accesos clásicos con fiebre brusca y escalofríos de forma regular (cada tres días para P. ovale y P. vivax, y cada cuatro días para P. malariae, fiebres ter- cianas y cuartanas respectivamente). Las formas graves por P. falciparum puede conllevar afectación cerebral (encefalopatía grave difusa con afectación del nivel del conciencia) (MIR). Gran mortalidad. Otras complicaciones son hipoglucemia y acidosis láctica (empeora tras administración de quinina), edema pulmonar no cardiogénico, nefropatía, anemia, trombopenia y CID, sepsis por bacilos gramnegativos (frecuente por Salmonella). La mortalidad es alta. Complicaciones a largo plazo Esplenomegalia de carácter reactivo (por mecanismo inmuno- lógico), incluso puede producir rotura espontánea del bazo (re- cuerda que la causa más frecuente de rotura esplénica no traumática es la mononucleosis infecciosa). Puede ocasionar anemia crónica, hipergammaglobulinemia y síndrome nefrótico por depósito de inmunocomplejos (glome- rulonefritis focal y segmentaria). Diagnóstico El screening ser establece a través del examen de una gota gruesa de sangre periférica (MIR 07, 122). Una gota gruesa ne- gativa nunca excluye el diagnóstico, siendo los falsos negativos más frecuentes con P. falciparum debido a la capacidad de éste para inducir la agregación de los hematíes al endotelio. Una vez diagnosticado, el examen del frotis permite identificar la especie y cuantificar la parasitemia, que deberá disminuir progresiva- mente si el tratamiento instaurado es efectivo. Existen test de diagnóstico indirecto (detección de proteínas de Plasmodium, como LDH por ejemplo), cuya ventaja es que no se necesita personal experimentado para su realización e interpre- tación, pero son cualitativas, no informan de la parasitemia, y al- gunas de ellas no distinguen entre especies. Tratamiento P. falciparum Si es sensible, cloroquina. En las zonas geográficas donde es frecuente la resistencia a clo- roquina se emplea quinina (o gluconato de quinidina). Alterna- Debemos sospechar paludismo ante todo paciente con fiebre alta mantenida procedente de un área geográfica de riesgo (MIR 05, 128). RECUERDA
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 95] PARASITOLOGÍA [ tivas: mefloquina, sulfadioxina/pirimetamina, doxiciclina y clin- damicina (en asociación con otros fármacos). Los fármacos derivados de la artemisinina (obtenidos de ciertas hierbas chinas) se han convertido en tratamiento de primera línea para la malaria severa. P. malariae, P. ovale y P. vivax Cloroquina. Se debe asociar fosfato de primaquina para erra- dicar las formas latentes (hipnozoítos) y evitar así las recidivas. Recientemente se han descrito cepas de P. vivax resistentes a cloroquina. En este caso, se haría el mismo tratamiento que para P. falciparum resistente, además de asociar primaquina. Quimioprofilaxis (MIR 08, 122) No protege totalmente frente a la infección. En general hay que tomarla desde una semana antes de iniciar el viaje hasta un mes después: - Áreas con P. falciparum sensible a cloroquina, cloroquina. - Áreas con resitencia a cloroquina, emplear mefloquina (alter- nativas doxiciclina, o cloroquina+proguanil) (MIR 00, 232). Babesiosis Producida por Babesia microti. Es un parásito eritrocitario de mamíferos transmitido por la picadura de garrapatas. La infección a menudo es asintomática, pero en ocasiones (sobre todo en esplenectomizados), puede producir clínica: fie- bre, crisis hemolíticas con anemia, ictericia y fallo renal. Se diagnostica por frotis de sangre teñido con Giemsa, detec- ción del DNA en sangre por PCR, etc. El tratamiento es quinina + clindamicina; o atovaquona + azitro- micina durante 7-10 días. Leishmaniasis Epidemiología y patogenia La Leishmaniasis visceral o “Kala azar” (“fiebre negra”) está pro- ducida por L. donovani (en nuestro país es más frecuente por la variante L. infantum). La leishmaniasis cutánea o botón de orien- te se ha considerado clásicamente producida por L. tropica pero en nuestro medio es más fecuente por L. infantum. Se transmite por picadura del mosquito Phlebotomus. Se replica en el interior de los macrófagos. El reservorio habitual en nues- tro medio es el perro (es frecuente en personas que habitan zonas cercanas a riberas de ríos o zonas húmedas y que convi- ven con perros). Manifestaciones clínicas La forma clínica más frecuente es la cutánea debida a cepas de L. infantum con tropismo por la piel (pápula en el punto de ino- culación, que da lugar a una costra que se desprende dejando una úlcera). Afecta más frecuentemente a niños (MIR 00, 209). La forma visceral o Kala-azar es más frecuente, pero no exclu- siva (MIR 00, 209), en inmunodeprimidos (especialmente SIDA con CD4 <100/µL), y cursa con fiebre nocturna, esplenome- galia con hiperesplenismo (contribuye a las citopenias), hepa- Figura 1. Ciclo del plasmodium. Figura 2. Leishmaniasis visceral.
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    Manual A Mir 96] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com tomegalia complicada a veces con cirrosis e hipertensión por- tal, adenopatías (MIR 06, 126). Debido a la afectación de la M.O. por el parásito se produce pancitopenia importante. De forma reactiva se produce también hipergammaglobuline- mia policlonal. El edema y la hiperpigmentación cutánea son fenómenos tardíos (MIR 99F, 112). Diagnóstico Demostración del parásito en biopsia de médula ósea (es la muestra más rentable) hígado o bazo, con tinción de Giemsa. Crece en medios de cultivo especiales (Agar NNN, Schneider). También existen pruebas serológicas. Tratamiento En los países occidentales, a día de hoy, el tratamiento de elec- ción es la anfotericina B liposomal, si bien, una alternativa per- fectamente utilizable, y que por su bajo coste sigue siendo de elección en países pobres, son los antimoniales pentavalentes. Otras opciones son la pentamidina, paramomicina y miltefosina. Tripanosomiasis Trypanosoma brucei (subespecies gambiense y rhodesiense) causa la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño. Se transmite por la mosca tsé-tsé y cursa con un cuadro de afecta- ción del SNC (hipersomnia diurna e insomnio y agitación por las noches). Acaba en coma y muerte. Diagnostico: frotis de sangre, tinción de Giemsa. Se trata con suramina y melarsoprol o eflornitina. Trypanosoma cruzi (MIR 08, 123) produce la tripanosomiasis Figura 4. Resumen leishmaniasis. Leishmaniasis L. donovani (L. infantum en nuestro medio) VIH, inmunodeprimidos Dx: visualización de parásito (M.O. lugar rentable), cultivo (NNN, Schneider). Tto: antimoniales pentavalente (Anfo B en formas resistentes) Phlebotomus + Perro (reservorio) Hiperpigmentación acral (fiebre negra) Hipergammaglobulinemia policlonal Infiltración de médula ósea por amascigotes Hepatoesplenomegalia e hiperesplenismo Botón de oriente Leishmaniasis cutánea lesión papulosa que evoluciona a úlcera y deja cicatriz L. tropica (L. infantum en nuestro medio) PancitopeniaFiebre nocturna y adenopatías Ante un paciente con fiebre prolongada, esplenomegalia, pancitopenia e hipergammaglobulinemia policlonal debemos pensar en Leishmaniasis como diagnóstico posible, especialmente si es inmunodeprimido. RECUERDA Figura 3. Amascigotes en médula ósea.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 97] PARASITOLOGÍA [ americana o enfermedad de Chagas: miocardiopatía dilatada, alteraciones de la conducción en forma de bloqueos de rama, adenopatías, megaesófago (disfagia) y megacolon (dolor abdo- minal). Se transmite por chinches. Diagnóstico: examen microscópico (difícil), PCR o cultivo en san- gre periférica, serología (formas crónicas). Se trata con nifurtimox o benzonidazol. Toxoplasmosis Parásito de importancia clínica en nuestro país. Produce infec- ción congénita, pero sobre todo es importante en pacientes in- munodeprimidos (ver SIDA). En inmunocompetentes suele producir un cuadro gripal “mono- nucleosis-like” y coriorretinitis (es la causa más frecuente de co- riorretinitis cuando se consigue identificar la causa) (MIR). En trasplantados cardíacos puede producir cuadros de miocarditis (MIR 05, 123). Infecciones por protozoos intestinales y tricomoniasis Giardiasis - Producida por Giardia lamblia. El déficit de IgA (MIR) y otras inmunodeficiencias predisponen a la infección. Causa fre- cuente de diarrea del viajero (MIR 99, 186). Afecta intestino delgado (MIR 07, 127). - Lo más frecuente es la infección asintomática (MIR), pero puede producir síntomas abdominales inespecíficos, diarrea e incluso malabsorción. En homosexuales es causa importante de enterocolitis (MIR 99, 186). - El diagnóstico se basa en la demostración de los quistes o trofozoítos en heces (a veces se requiere estudio en aspirado duodenal concentrado). - Tratamiento: Metronidazol 5 días, o tinidazol en dosis única. En el embarazo es de elección la paramomicina. Otros protozoos intestinales Isospora belli y Cryptosporidium parvum producen cuadros de afecteción intestinal en inmunodeprimidos (ver SIDA). Balantidium coli puede producir diarrea por afectación de intes- tino grueso (se trata con tetraciclinas), Blastocystis hominis (le- vadura de metabolismo anaerobio que puede producir patología intestinal en inmunodeprimidos). Tricomoniasis Causada por Trichomonas vaginalis. Es una ETS, más frecuente en mujeres. Cursa de forma asintomática o como una vaginitis con leucorrea amarillo-espumosa, maloliente y acompañada de prurito, disuria, etc. Se diagnostica por examen microscópico en fresco. Tratamiento: metronidazol oral (también la pareja) (MIR 98F, 192) (ver ETS). 6.2.- Infecciones por helmintos Trichinella y otros nematodos tisulares Triquinosis Producida por Trichinella spiralis tras ingesta de carne de cerdo, jabalí, etc. mal cocinada (contaminada con las larvas). Inicialmente clínica digestiva seguida de afectación sistémica por migración de las larvas (fiebre, edema periorbitario, delirio, hi- potensión, miocarditis, eosinofilia), hasta que llega al músculo y se enquista (miositis, calambres, disfonía…), para terminar cal- cificándose. El diagnóstico puede confirmarse con serología (seroconversión a las tres semanas) o biopsia muscular (visualización de larvas) Se trata con tiabendazol o albendazol (asociado a glucocorti- coides si existe afectación cardíaca). Toxocariasis Producido por Toxocara cati y T. canis (parásitos intestinales de perros y gatos). Los huevos eclosionan en el intestino y de ahí las larvas migran al resto de órganos (larva migrans visceral, con afectación de ojo, SNC, hígado, pulmón y corazón, con granu- lomas y hemorragias). Se diagnostica por serología y biopsia hepática. Se trata con dietilcarbamacina. Nematodos intestinales Oxiuriasis Es la helmintiasis más frecuente en nuestro medio. Está produci- da por Enterobius vermicularis, siendo el hombre el único hués- ped. Se adquiere al ingerir accidentalmente los huevos en agua, alimentos, o por contacto directo con personas infectadas (o por autoinfestación), incluso es posible la diseminación aérea de los huevos que son inhalados y posteriormente deglutidos. Produce prurito anal y vulvar, con bruxismo asociado, insomnio, etc. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Se trata con mebendazol o albendazol (alternativa pamoato de pirantel). Ascariasis Producida por Ascaris lumbricoides. Se contrae al ingerir los hue- vos del parásito en agua o alimentos contaminados. Las larvas atraviesan la mucosa intestinal y emigran por vía sanguínea lle- gando a los pulmones, desde donde pueden alcanzar nueva- mente el tubo digestivo ascendiendo por las vías respiratorias. Dolor abdominal precedido de afectación pulmonar (neumo- nitis con fiebre, eosinofilia, disnea, e infiltrados pulmonares fu- gaces, cuadro que se llama síndrome de Loeffler) coincidiendo con la migración de las larvas. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Se trata con mebendazol o albendazol. Trichuriasis Causada por Trichuris trichiura. No reservorio animal. Se ad- quiere al ingerir los huevos del parásito en agua o alimentos contaminados. El gusano adulto se desarrolla en ciego y recto. Clínica: diarrea crónica, tenesmo y prolapso rectal. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos en heces. Tratamiento: mebendazol o albendazol. Estrongiloidiasis (MIR 01, 243) Causada por Strongyloides stercolaris. Las larvas infectivas pene- tran por vía cutánea y llegan al pulmón por vía sanguínea, trans- portándose posteriormente por las vías respiratorias hasta el tubo digestivo. Produce cuadro pulmonar con eosinofilia (tos, broncoespasmo, infiltrados), e intestinal (epigastralgia y diarrea). En inmunode- primidos (SIDA, tratamiento con inmunosupresores) puede pro- ducir un “síndrome de hiperinfestación”, con diseminación de larvas a muchos órganos. El diagnóstico se basa en el examen microscópico (se visualizan larvas, no huevos) repetido de muestras fecales en varios días consecutivos. El tratamiento es ivermectina (alternativas albendazol o tiaben- dazol). Hay muy pocas preguntas, bastantes menos que sobre proto- zoos. Los helmintos más preguntados son Fasciola y Anisakis (2 preguntas cada uno). ENFOQUE MIR
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    Manual A Mir 98] PARASITOLOGÍA [ www.academiamir.com Ancylostoma duodenale y Necator americanus La vía de infección es similar a Strongyloides. Producen cuadros de dolor abdominal, diarrea y anemia ferro- pénica (por pérdida crónica de sangre) (MIR 03, 83). Se diagnostica por examen microscópico, visualizando huevos y larvas en heces. El tratamiento es albendazol, mebendazol o pamoato de pirantel. Anisakis Infecta peces marinos, el hombre adquiere la parasitosis tras la ingesta de estos pescados crudos o adobados (MIR 98F, 197). Afectan al estómago o al intestino dando un cuadro de dolor abdominal agudo que puede confundirnos con un auténtico “abdomen agudo”. Se diagnostica y se trata mediante procedimientos endoscópi- cos o cirugía (MIR 03, 9). Otro problema derivado de la presencia de Anisakis en el pes- cado son las reacciones alérgicas mediadas por IgE tras ingesta de pescado contaminado (muchas de las alergias alimentarias previamente atribuidas al pescado se deben, en realidad, a hi- persensibilidad a antígenos de Anisakis). Filariasis y Dracunculiasis Filariasis Incluye a varias especies responsables diferentes cuadros clíni- cos trasmitidas por mosquitos y moscas picadoras (MIR 06, 124; MIR 05, 254): - Wuchereria bancrofti: filariasis linfática (linfedema, hidrocele). - Brugia malayi: linfangitis, linfedema, abscesos filariásicos. - Loa-Loa: Loasis: edema migratorio de Calabar y conjuntivitis por tránsito ocular del parásito. - Onchocerca volvulus: dermatitis (prurito), nódulos subcutá- neos y afectación ocular (ceguera de los ríos). Se diagnostican por examen microscópico de sangre periférica, visualizando microfilarias. En el caso de Onchocerca, las filarias se visualizan a partir de pequeñas biopsias cutáneas. Se tratan con ivermectina (Onchocerca) o dietilcarbamacina (el resto) (MIR). Dracunculiasis También conocido como "gusano de Guinea". Es el nematodo parásito más grande que existe. Puede alcanzar más de un metro de longitud. Endémico en muchas zonas de Asia y África ecuatorial. La enfermedad se adquiere al ingerir crustáceos microscópicos del género Cyclops (hospedadores intermediarios) en el agua de bebida. La hembra se aloja en el tejido subcutáneo, general- mente en la pierna y provoca una ulceración a través de la cual expulsa larvas que pueden sobrevivir varios días en el agua hasta que encuentran el hospedador intermediario. El diagnóstico es clínico. Es fácil observar el extremo caudal del parásito en la úlcera cutánea. Tratamiento: extracción quirúrgica. Metronidazol. Profilaxis: filtración del agua de bebida. Fascioliasis y otras infecciones por trematodos Fasciola hepática Antecedente de ingesta de berros silvestres (MIR 01F, 105). Produce un cuadro abdominal con afectación hepática (fiebre, dolor abdominal y en hipocondrio derecho, diarrea, hepatome- galia), prurito y eosinofilia. Puede producir ictericia obstructiva extrahepática por obstrucción de vías biliares. Se diagnostica por examen microscópico de las heces (visualiza- ción de huevos). Se trata con bithionol (en casos de infección grave, también cor- ticoides). Alternativa el triclabendazol o praziquantel. Clonorquiasis Producida por Clonorchis sinensis. Tiene un ciclo biológico similar a Fasciola, pero se transmite por ingesta de pescado. Se localiza en la vía biliar, dando lugar a cuadros de colangitis e ictericia obstructiva. La infección crónica o recurrente está rela- cionada con colangiocarcinoma. Se diagnostica por examen microscópico de las heces (visualiza- ción de huevos). Se trata con praziquantel. Paragonimiasis Producida por Paragonimus westermani. Su ciclo biológico es similar a Fasciola y Clonorchis. Se transmite por ingesta de crus- táceos. Se localiza en los pulmones, pudiendo producir infiltrados pul- monares con quistes característicos. Se manifiesta por tos, he- moptisis y eosinofilia en sangre periférica. Se diagnostica por examen microscópico, visualizando los hue- vos del parásito en esputo o heces. Tratamiento: Praziquantel. Esquistosomiasis (MIR 08, 120) Las manifestaciones clínicas que producen se relaccionan más con una exposición prolongada (zonas endémicas) por ingesta de aguas contaminadas que por la infección aguda. - La esquistosomiasis intestinal es causada por Schistosoma mansoni y S. japonicum. Habitan en vénulas del intestino. Pro- ducen fibrosis periportal (MIR 03, 85). - Schistosoma haematobium coloniza las vénulas del aparato urinario, produciendo esquistosomiasis vesical, manifestada por disuria, hematuria… (está relacionado con la patogenia del carcinoma vesical de células escamosas). El diagnóstico se basa en la visualización microscópica de huevos en heces (esquistosomiasis intestinal) u orina (esquistosomiasis vesical) El tratamiento es praziquantel. Cestodos Teniasis Producida por Taenia saginata y Taenia solium. En el caso de T. saginata el huésped intermedio es la vaca, y para T. solium el cerdo. El hombre adquiere la infección por ingesta de carnes in- fectadas (poco cocinadas) de vaca o de cerdo con cisticercos. La forma intestinal suele ser asintomática y en el caso de T. so- lium la infestación por sus larvas ocasiona la cisticercosis (larvas calcificadas en músculo, intraoculares y en SNC, pudiendo cau- sar epilepsia, meningitis, hipertensión endocraneal por lesión ocupante de espacio, hidrocefalia). El diagnóstico se hace por examen microscópico de las heces, y en la cisticercosis, por pruebas de imagen y serología. El tratamiento se realiza con praziquantel en dosis única (en caso de cisticercosis, praziquantel o albendazol 2-3 semanas, asocia- dos a glucocorticoides para disminuir la reacción inflamatoria por la muerte del parásito) (MIR 98F, 139). Figura 5. Manejo endoscópico de anisakiasis.
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 99] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ Difilobotriasis Causado por Diphyllobothrium latum o "tenia de los peces". Se adquiere al comer pescado de agua dulce contaminado con lar- vas. Puede producir (en una minoría de pacientes) una anemia perniciosiforme por expoliación de vitamina B12. Existen otros animales afectados, pero el hombre es el reser- vorio más importante. Distribución geográfica: mundial, pero más frecuente en zonas frías con abundantes ríos y lagos, como Escandinavia, Europa central, USA-Canadá (región de los Gran- des Lagos). El diagnóstico se hace visualizando los huevos del parásito en las heces. Tratamiento: Praziquantel. Hidatidosis Epidemiología y patogenia Causada por Echinococus granulosus. Los perros y los lobos son los huéspedes definitivos de las formas adultas, que habitan en el intestino. Estos animales eliminan los huevos del parásito en las heces, contaminando el suelo y el agua, permitiendo así la in- fección de huéspedes intermedios (ganado, hombre), por in- gesta de alimentos o agua contaminados con estos huevos. Es más frecuente en niños que conviven con perros (juegos, manos contaminadas del niño). Tras la entrada por vía digestiva, el gusano llega al hígado a tra- vés de la vena porta. Desde allí puede diseminarse a otros órga- nos (pulmón, etc). Manifestaciones clínicas La lesión que produce en los tejidos es el Quiste Hidatídico. La afectación hepática es la más frecuente, hasta el 60% de los casos, generalmente en lóbulo derecho. Los quistes hepáticos suelen ser asintomáticos y se diagnostican de forma casual (en pruebas de imagen realizadas por otro motivo). Si dan clínica, suele consistir en dolor abdominal, hepatomegalia, y a veces ic- tericia por compresión del colédoco (raro). La forma pulmonar suele ser otro hallazgo casual (Rx), pero si se rompe puede dar tos con expectoración abundante (vómica). Las complicaciones son: - Sobreinfección de quiste, dando lugar a un absceso hepáti- co (fiebre, hepatomegalia dolorosa…) (MIR 98, 11). - Rotura del quiste: la más frecuente es la rotura a la vía biliar (rotura espontánea), que cursa con cólico biliar, con ictericia, fiebre, prurito, etc. También puede ocurrir la rotura a la cavi- dad peritoneal (produce dolor brusco, con shock anafiláctico), y la rotura a luz bronquial comentada. - Sensibilización a las proteínas del quiste (cuadro de urticaria, eosinofilia, anafilaxia). Diagnóstico Se realiza por la clínica, analítica (eosinofilia), pruebas de imagen (Rx: calcificación intrahepática, con elevación del hemidiafragma derecho; ECO/TC: quistes únicos o múltiples polilobulados), y serología: ELISA es la prueba más sensible y específica. La intra- dermorreacción de Casoni está en desuso (puede seguir positiva tras el tratamiento quirúrgico). Está contraindicada la punción- aspiración por riesgo de rotura quística (anafilaxia, disemina- ción). Tratamiento Es quirúrgico (quistectomía ampliada -periquistectomía-). Para disminuir el riesgo de siembra peritoneal durante la extirpación quirúrgica, se recomienda albendazol o praziquantel antes y después de la cirugía. También la inyección de alcohol intraquís- tica guiada por Eco. Los quistes calcificados con serología nega- tiva no requieren extirpación. Si son múltiples se recomienda hepatectomía parcial. 7.1.- Clasificación Los CDC clasifican los microorganismos con potencial para ser usados como arma en 3 grupos: A, B y C. Los del grupo A son los considerados de máxima prioridad porque, o bien han sido ya utilizados, o pueden serlo con relativa facilidad, o su empleo causaría efectos devastadores. Los del grupo B y C son conside- rados de prioridad media y baja, respectivamente. Clasificación de los CDC para los agentes potenciales de bioterrorismo microbiano Categoría A - Carbunco (Bacillus anthracis). - Botulismo (toxina de Clostridium botulinum). - Peste (Yersinia pestis). - Viruela (Variola major). - Tularemia (Francisella tularensis). - Fiebres hemorrágicas víricas: • Arenaviridae: Lassa, Nuevo Mundo (Machupo, Junin, Gua- narito, Sabia). • Bunyaviridae: Congo Crimea, Valle del Rift. • Filoviridae: Ébola, Marburg. • Flaviviridae: fiebre amarilla, fiebre de Omsk, Bosque de Kya- sanur. Categoría B - Brucelosis (Brucella spp.). - Toxina epsilon de Clostridium perfringens. - Amenazas a la seguridad de los alimentos (p.ej. Salmonella spp., Escherichia coli O157:H7). - Muermo (Burkholderia mallei). - Melioidosis (B. pseudomallei). - Psitacosis (Chlamydia psittaci). - Fiebre Q (Coxiella burnetii). TEMA 7 BIOTERRORISMO MICROBIANO Aunque (aún) no ha salido ninguna pregunta sobre este tema, está de actualidad desgraciadamente desde los ataques del 11- Sep-2001. La nueva edición del Harrison incluye una sección sobre bioterrorismo. Aquí tenéis un resumen muy reducido del capítulo sobre terrorismo microbiológico. ENFOQUE MIR Figura 6. Quiste hidatídico hepático.
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    Manual A Mir 100] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ www.academiamir.com - Enterotoxina B estafilocócica. - Tifus (Rickettsia prowazekii). - Encefalitis víricas (Alfavirus, como encefalitis venezolana y en- cefalitis equina). - Amenazas a la seguridad del agua (p.ej. Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum). Categoría C Enfermedades infecciosas emergentes, como Nipah, hantavirus y coronavirus-SARS. 7.2.- Agentes de categoría A Carbunco (Bacillus anthracis) Ocupa claramente el primer lugar, siempre que se habla de bio- terrorismo. El Reino Unido y los EEUU pusieron en marcha un programa de desarrollo de armas biológicas durante la Segunda Guerra Mun- dial, que fue suspendido en 1969, firmándose en 1972 un tra- tado internacional que prohibe la fabricación de armas biológicas. La Unión Soviética incumplió este tratado hasta su disolución a finales de la década de 1980. Prueba fehaciente de ello es el ac- cidente ocurrido en 1979 por escape accidental de esporas de B. anthracis en una planta de fabricación de armas biológicas en Sverdlosk, Rusia. Se confirmaron al menos 77 casos de car- bunco, de los que 66 fueron fatales. Las víctimas se contagiaron en un área que llegaba a 4 km de distancia del lugar donde se liberaron las esporas. En la actualidad, se sospecha que algunos países y grupos terro- ristas continuan con programas de fabricación de armas bioló- gicas basadas en esporas de B. anthracis. Un ejemplo es la liberación de esporas de carbunco en Tokio por la secta Aum Shirinkiyo en 1993. Otro ejemplo más reciente es el ocurrido en Septiembre de 2001, tras los atentados de las torres gemelas de Nueva York, basado en la distribución de esporas dentro de sobres enviados por correo postal. Hubo 22 casos, 11 por inhalación (5 fueron fatales) y 11 cutáneos (todos sobrevivieron). Un dato preocu- pante es que uno de los sobres analizados contenía 2 gramos de material, lo que equivale a una cantidad de esporas suficiente para infectar (si se hubieran dado las condiciones óptimas de dispersión aérea) a 50 millones de personas (ver Bacillus anth- racis). Toxina botulínica (Clostridium botulinum) En un ataque bioterrorista, la toxina botulínica sería dispersada por vía aérea, o bien se intentaría contaminar algún suministro alimentario. Es poco probable que la contaminación del agua pudiera tener éxito por la inactivación de la toxina debida a la cloración del agua potable. En 1930, en Japón, se realizaron experimentos con toxina botu- línica en prisioneros. Tanto la Unión Soviética como los EEUU han reconocido la pro- ducción de toxina botulínica con fines bélicos. La toxina botulínica ha sido el principal argumento del progra- ma iraquí de armamento biológico antes de 1991. Irak admitió haber producido 19000 litros de toxina concentrada, cantidad suficiente para matar al triple de la población mundial. La secta Aum Shirinkiyo ha intentado en varias ocasiones, sin éxito, dispersar toxina botulínica en Japón (ver Botulismo). Peste (Yersinia pestis) Históricamente, se ha documentado el lanzamiento de cadáve- res de personas fallecidas de peste mediante catapultas al inte- rior de ciudades asediadas (sitio de Kaffa por los tártaros, en 1346). En la Segunda Guerra Mundial, el ejército japonés lanzó pulgas infestadas con Y. pestis sobre distintas zonas de China, lo que provocó brotes de la enfermedad en las áreas afectadas. Tras esta guerra, tanto EEUU como la Unión Soviética desarro- llaron programas para crear aerosoles directos con Y. pestis para provocar la forma neumónica de la enfermedad. Aunque en EEUU se cancelaron estos programas, se cree que en la Unión Soviética se fabricaron realmente estas armas (ver Y. pestis). Viruela (Variola major) Se ha convertido en un buen candidato a arma biológica desde que se interrumpieron los programas de vacunación, a raíz de la erradicación oficial de la viruela en el mundo, en 1980. Entonces, la OMS recomendó destruir todas las muestras con- servadas del virus excepto en los CDC de Atlanta y en el Instituto de Virología de la Unión Soviética, e incluso, varios años des- pués, se recomendó destruir también éstas. Ello no se llevó a cabo, en parte debido a que la Unión Soviética reconoció haber desarrollado programas de armamento bioló- gico basados en este virus. Hoy existe el temor de que, tras el desmembramiento de la Unión Soviética, algunas muestras del virus hayan podido esca- par al control oficial y encontrarse en poder de gobiernos de países considerados pro-terroristas, o incluso en poder de gru- pos extremistas. Actualmente más del 50% de la población es susceptible a la vi- ruela, y su uso como arma podría tener devastadoras conse- cuencias. Se calcula que la infección inicial de 50-100 personas podría dar lugar a sucesivas ondas de infecciones por contagio interperso- nal multiplicando por un factor de 10-20 el número de afecta- dos en cada ciclo. La mortalidad de la viruela se estima en un 10-30%. Prácticamente todo el personal militar en EEUU ha sido recien- temente vacunado o revacunado contra la viruela, asi como una fracción sustancial del personal sanitario, y hay en marcha pro- gramas de vacunación voluntaria para la población civil. Tularemia (Francisella tularensis) Ha sido estudiada como potencial arma biológica desde media- dos del siglo XX. Se ha sugerido que el brote de tularemia que afectó a soldados alemanes y soviéticos en el frente oriental en la Segunda Guerra Mundial pudo ser consecuencia de una liberación intencionada de bacterias. El ejército japonés consideró el uso de F. tularensis como arma biológica en esta misma guerra. EEUU y la Unión Soviética cultivaron la bacteria en grandes can- tidades y se ha postulado que los programas soviéticos conti- nuaron durante la era de la biología molecular, de tal forma que pudieron haberse creado artificialmente cepas multirresistentes (ver Francisella tularensis). Virus causantes de fiebres hemorrágicas Algunos de estos virus llegaron a formar parte de los programas de armamento biológico en EEUU y Unión Soviética. Se sabe que miembros de la secta japonesa Aum Shirinkiyo via- jaron a África Central en 1992 para intentar conseguir el virus Ebola. Hasta la fecha, no hay pruebas de que estos virus hayan sido nunca utilizados como arma biológica. 7.3.- Agentes de categorías B y C Algunos de estos agentes han sido utilizados en ataques terro- ristas, sin la repercusión que han tenido o pueden tener los de la categoría A. El ejemplo más notorio es la contaminación de alimentos con Salmonella typhimurium en Oregón, con el objetivo de desesta-
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    I n fe c c i o s a s y M i c r o b i o l o g í a 101] BIOTERRORISMO MICROBIANO [ bilizar unas elecciones locales, en1984, llevada a cabo por la secta religiosa india Rajneeshee. Este hecho, considerado como el primer ataque bioterrorista contra población civil estadouni- dense, tuvo como consecuencia más de 750 personas intoxi- cadas y 40 hospitalizadas.
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