Practica de absorcion de insulina

Modelado de sistemas biomédicos Curso 2016-2017
1
Presentado por:
Germán Moreno Cuadros
PRÁCTICA. MODELADO DE LA ABSORCIÓN DE INSULINA SUBCUTÁNEA
Objetivo:
El objetivo de esta práctica es implementar los modelos de absorción de insulina
subcutánea propuestos respectivamente por los autores Berger-Rodbard y Hovorka et
al. Se utilizarán el programa Matlab y la herramienta Simulink.
Contenidos:
 Implementar en Matlab el compartimento de absorción de insulina subcutánea
utilizando el modelo de Berger-Rodbard.
 Implementar en Matlab el modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka
et al.
 Simular el modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka et al. mediante
la herramienta Simulink.
Evaluación de las prácticas:
El alumno deberá elaborar una memoria explicando cómo ha desarrollado cada
uno de los apartados, donde responderá a las cuestiones propuestas. Se adjuntará el
código o la configuración del programa Simulink utilizados para obtener los
resultados en cada apartado.
1. Absorción de insulina subcutánea (Berger, Rodbard)
El objetivo de este apartado es implementar el modelo de absorción de insulina
subcutánea de Berger y Rodbard [1]. La tasa de absorción de la insulina administrada
en el depósito subcutáneo está modelada por la siguiente ecuación:
=
∙ ∙
∙ [ + ]
donde t es el tiempo transcurrido desde la inyección, T50 es el tiempo en el que se ha
absorbido el 50 % de la dosis de insulina, D (dosis de insulina en el instante t), y s es un
parámetro específico del modelo de absorción de insulina de cada tipo de insulina
concreto (de acción rápida, intermedia o lenta). El parámetro T50 se obtiene a partir de
la dosis de insulina y de los parámetros a y b, específicos de cada tipo de insulina:
= ∙ +
Si el régimen de insulina consiste en más de una inyección de insulina, Iabs se
calcula como la suma de las contribuciones resultantes de cada tipo de administración.
Los parámetros específicos de cada tipo de insulina son los siguientes:

2
Unidades Lispro Regular NPH Lenta Ultralenta
s Ad. 2.01 2 2 2.4 2.5
a h/U 0.0407 0.05 0.18 0.15 0
b h 0.8908 1.7 4.9 6.2 13
A) Utilizar el siguiente código en Matlab para calcular la absorción de 1 unidad de
insulina ‘Regular’ y de 1 unidad de insulina ‘Lente’ en el periodo de tiempo
correspondiente a un día. Comparar las diferencias observadas.
% Calcula la absorción de insulina
nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente'];
intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto
% Parámetros específicos del tipo de insulina (s,a,b)
param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];
% Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora)
tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente;
5:Ultralente)
Dosis=1; %Dosis de insulina
Hora=0; %Hora de administración
%Eje de tiempos de simulación
eje=[0:intervalo/60:(24)];
total=0.*eje;
tini=0;
eje1=eje-Hora;
%Cálculo de la absorción
insulina=0;
if Dosis~=0,
s= param(tipo,1);
a= param(tipo,2);
b= param(tipo,3);
t50=a*Dosis+b;
insulina= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));
end
total=total+insulina;
%Representación gráfica
maximo=max(total);
axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximo]);
plot(eje,total);
title('Tasa de absorción de insulina');
xlabel('Horas');ylabel('U/hora');

3
Utilizar la función escalón para simular el momento de la inyección de insulina.
Regular Vs Lenta
function [escalon]=escal(umbral,variable)
%Función escalón que comienza en el valor variable =umbral
escalon=(sign(variable-umbral)+1)& (sign(variable-umbral)+1);

4
B) Modificar el código anterior para representar en una sola gráfica el perfil de
absorción de 1 unidad de insulina, para los 5 tipos de insulina posibles.
Indicaciones:
- Almacenar la absorción de insulina correspondiente a cada uno de los tipos
de insulina en una estructura de datos (InsulinaAbsorb) de 5 filas x (24*60)
columnas, que almacene en cada fila la absorción diaria correspondiente a 1
unidad de cada tipo de insulina.
- Utilizar las siguientes sentencias para representar los cinco perfiles de
absorción en una única gráfica:
Comentar las diferencias observadas al representar el perfil de absorción
correspondiente a los cinco tipos de insulina posibles.
Código:
param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];
5:Ultralente)
total=0.*eje;
tini=0;
eje1=eje-Hora;
insulinaAbsorb=0;
for tipo = 1:5
if Dosis~=0,
s= param(tipo,1);
a= param(tipo,2);
b= param(tipo,3);
t50=a*Dosis+b;
insulinaAbsorb= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));
end
hold on
axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximoGlobal]);
title('Tasa de absorción de insulina’);
xlabel('Horas');
ylabel('U/hora');
plot(eje,insulinaAbsorb(tipo,:),'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5]);
legend('LISPRO','REGULAR','NPH', 'LENTE','ULTRALENTE');

5
total=total+insulinaAbsorb;
hold on
maximoGlobal = 1;
%axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximoGlobal]);
title('Tasa de absorción de insulina');
xlabel('Horas');
ylabel('U/hora');
plot(eje,insulinaAbsorb)%,'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5]);
grid;
legend('LISPRO','REGULAR','NPH', 'LENTE','ULTRALENTE');
end
5 Tipos de Insulina
Las Curvas muestran cómo la absorción de insulina varía según el tipo de
administración, observándose que los métodos lispro y regular tienen un
pico más alto de absorción, pero se metabolizan más rápido que los otros
tres métodos en los cuales la absorción es más lenta, pero se metaboliza
más lentamente.

6
C) Simular el perfil de absorción de insulina diario correspondiente a los siguientes
tratamientos de insulina:
Tratamiento 1.
Admin. 1 Admin. 2 Admin. 3 Admin. 4
Hora 8:30 14:15 21:00 23:30
Cantidad
(U)
6 9 8 15
Tipo de
Insulina
REGULAR REGULAR REGULAR NPH
Tratamiento 2.
Indicaciones:
- Simular el perfil de absorción de insulina correspondiente a cada una de las
dosis administradas, según la hora de administración.
- Calcular el perfil de absorción total a partir de la suma de los perfiles de
absorción correspondientes a cada dosis de insulina. Representar dicho
perfil.
Código:
clear all
hold all
param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];
5:Ultralente)
eje=[0:intervalo/(24*60*60):23.9];
total=0.*eje;
tini=0;
%Tratamiento 1
Hora = [8.5 14.25 21 23.5];
Dosis= [6 9 8 15];
tipo= [2 2 2 3];
insulina=0;
total=0;
for j=1:4
eje1=eje-Hora(j);
Administración 1 Administración 2 Administración 3 Administración 4
Hora 08:00 14:00 18:00 23:00
Cantidad
(U)
6 8 3 6
Tipo de
Insulina
LISPRO LISPRO LISPRO LISPRO

7
if Dosis~=0,
s= param(tipo(j),1);
a= param(tipo(j),2);
b= param(tipo(j),3);
t50=a*Dosis(j)+b;
insulina= escal(Hora(j),eje).*((Dosis(j)*s*eje1.^s*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));
maximo=max(total);
end
end
grid;
plot(eje,total);
title('tasa de absorsión con tratamiento 1');
xlabel('horas'); ylabel('U/hora');
maximo=max(total);

8
Análisis:
La absorción es más intensa en el segundo tratamiento que en el tratamiento uno
pero se metaboliza más rápido.
D) Modificar el eje de tiempos para representar el perfil de absorción cuando se
administra el mismo régimen de insulina (apartado C)) durante tres días
consecutivos. Comentar las diferencias observadas entre el perfil de absorción
obtenido el primer día y el tercer día.
Indicaciones:
- Ampliar la longitud del eje de tiempos para realizar la simulación:
eje=[tini:inter/60:(tini+72)];
- Realizar un bucle en el que, para cada día, se sume la contribución de la
dosis de insulina administrada a la misma hora, modificando la referencia a
la función escalón:
escal(Hora+((dia-1)*24),eje);
- Considerar el momento de la administración de insulina
eje1=eje-Hora-((dia-1)*24);
Código:
clear all;
clc;
% Calcula la absorcisn de insulina
%nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente'];
% Parametros especmficos del tipo de insulina (s,a,)
param =[ 2.01 0.0407 0.8908;
2.0 0.05 1.7; % REGULAR
2.0 0.18 4.9; % NPH
2.4 0.15 6.2;
2.5 0 13];
%tratamiento
% Datos de la administracisn de insulina (tipo, dosis y hora)
%Eje de tiempos de simulacisn
tini=0;
inter = 1;
%eje1=eje-Hora;
%Calculo de la absorcisn
insulinaAbsorb=0;
insulina = 0;
Hora = [8.5 14.25 21 23.5];
Dosis = [6 9 8 15];
eje=[tini:inter/60:(tini+72)];
total = 0.*eje;
for dia = 1:3
for k = 1:4 % recorre horas y dosis
eje1=eje-Hora(k)-((dia-1)*24);
if Dosis~=0,
if k <= 4
s= param(2,1);
a= param(2,2);

9
b= param(2,3);
end
if k == 4
s= param(3,1);
a= param(3,2);
b= param(3,3);
end
t50=a*Dosis(k)+b;
insulina= escal(Hora(k)+((dia-1)*24),eje).*((Dosis(k).*s.*eje1.^s.*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+ eje1.^s).^2));
end
insulinaAbsorb= insulinaAbsorb+ insulina;
end
end
hold on
title('Tasa de absorcisn de insulina');
xlabel('Horas');
ylabel('U/hora');
plot(eje,insulinaAbsorb); %'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5]
grid minor;

10
Análisis:
En el primer tratamiento se observa que la absorción de insulina alcanza su
pico más alto en el segundo y tercer día, y en el tratamiento dos se puede ver
que la insulina tiene picos de absorción más constantes, aunque la
metabolización es más rápida.

11
2. Absorción de insulina subcutánea (Hovorka et al.)
El objetivo de este apartado es simular el perfil de absorción de la insulina Lispro,
según el modelo propuesto por Hovorka et al. [2].
La absorción de insulina exógena se representa mediante la siguiente ecuación:
=
,
=
, ,
Donde S1 y S2 representan en una estructura de dos compartimentos la
absorción por vía subcutánea de la cantidad de insulina lispro (u(t)) administrada. El
parámetro tmax,I (=55 min.) representa el tiempo en el que la absorción es máxima para
la insulina Lispro.
A) Utilizar el método de Euler para implementar las ecuaciones diferenciales del
modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka y obtener el perfil de
absorción de insulina cuando se administra 1 Unidad de insulina Lispro.
Indicaciones:
- El método de Euler permite resolver una ecuación diferencial aplicando:
→
[ + 1] [ ]
Donde T es el intervalo de muestreo (normalmente 1 minuto).
Realizar un bucle for en el que se calcule en cada iteración el valor de las variables S1 y
S2 en el instante t.
Solución:
Usando el método Euler se obtuvieron los valores de S1 y S2 conociendo su
valor en el instante anterior a partir de las siguientes expresiones:
+ 1 = +
á
(1)
+ 1 = +
á á
(2)

12
Código
%% segundo punto HOVORKE.
clf, clear all, close all;
t=0:1/60:10;
u=zeros(size(t));
u(1)=1;%% Apartado 2.A
t=0:1/60:10;
u=zeros(size(t));
u(1)=1;
s1=zeros(size(t));
s2=zeros(size(t));
tmax=55;
T=1;
% Calculo de S1 y S2
for k=1:(length(t)-1)
s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax);
s2(k+1)=s2(k)+T*(s1(k)/tmax-s2(k)/tmax);
end
plot(t,s1);
grid minor
hold on;
plot(t,s2);
title('Tasa de absorción de insulina usando método Hovorka');
Para un tiempo t=10 h se obtiene:

13
B) Utilizar el método de Euler para implementar las ecuaciones diferenciales del
modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka y obtener el perfil de
absorción de insulina cuando se administra 1 Unidad de insulina Lispro.
Código
t=0:1/60:10;
u=zeros(size(t));
u(1)=1;
s1=zeros(size(t));
s2=zeros(size(t));
tmax=55;
T=1;
%S1
for k=1:(length(t)-1)
s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax);
end
%%Berger-Rodbard
% Parametros específicos del tipo de insulina (s,a,b)
param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];
tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente)
total=0.*eje;
tini=0;
eje1=eje-Hora;
%%TIPO LISPRO (1)
tipo=1;
insulina=0;
if Dosis~=0,
s= param(tipo,1);
a= param(tipo,2);
b= param(tipo,3);
t50=a*Dosis+b;
insulina= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));
end
figure;

14
plot(t,s1);
hold on;
plot(t,s2);
hold on
plot(eje,total);
grid minor
axis([0 8 0 1.2]);
title('Comparación aborción de insulina Hovorka VS Berger-Rodbard');
legend('Hovorka - s1','Hovorka - s2','Berger-Rodbard');
Análisis
Se puede ver que usando el modelo de Berger-Rodbard la absorción de
insulina es más rápida en los minutos próximos a la dosis con una caída brusca
de la absorción al alcanzar el pico de absorción (0.7 U/hora, a los 40 min de la
dosis). Sin embargo, el modelo de Hovorka propone un comportamiento mucho
menos abrupto.

15
C) Utilizar el método de Euler para simular el perfil de absorción de insulina diario
del tratamiento 2 del apartado 1-C). Comparar con el resultado obtenido en el
apartado 1-C).
Código:
intervalo=1/(60); % Periodo de muestreo
param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];
tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente)
t=[0:intervalo:24];
total=0.*t;
tini=0;
maximoAbs=0;
%%Tratamiento 2
Hora=[8 14 18 23];
Dosis=[6 8 3 6];
tipo= [1 1 1 1];
insulina=0;
total=0;
%Cuatro dosis
for i=1:4
eje1=t-Hora(i);
if Dosis(i)~=0,
s= param(tipo(i),1);
a= param(tipo(i),2);
b= param(tipo(i),3);
t50=a*Dosis(i)+b;
insulina = escal(Hora(i),t).*((Dosis(i)*s*eje1.^s*t50.^s))./...
(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));
end
maximo=max(total);
if maximo>maximoAbs
maximoAbs=maximo;
end
end
%% Hovorka
u=zeros(size(t));
Hora=[8 14 18 23];
dosis=[6 8 3 6];
s1=zeros(size(t));
s2=zeros(size(t));
tmax=55;
T=1;

16
% Dosis
u(8*60)=6;
u(14*60)=8;
u(18*60)=3;
u(23*60)=6;
maximo=max(u);
if maximo>maximoAbs
maximoAbs=maximo;
end
for k=1:length(t)-1
s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax);
maximo=max(s2);
if maximo>maximoAbs
maximoAbs=maximo;
end
end
% Representación Gráfica
figure;
plot(t,u)
hold on
plot(t,total);
hold on
plot(t,s1);
hold on;
plot(t,s2);
axis([0 24 0 (1.1)*maximoAbs]);
grid minor
title('Perfil de aborciónn diario, Hovorka VS Berger-Rodbard');
legend('Dosis','Berger-Rodbarg','Hovorka - s1','Hovorka - s2')

17
D) Utilizar el método de Euler para simular el perfil de absorción de insulina diario
del tratamiento 2 del apartado 1-C). Comparar con el resultado obtenido en el
apartado 1-C).
Procedimiento para implementar el modelo de Absorción:
- Utilizar los bloques Ganancia (Gain), Suma (Sum), Integrador (Integrator),
Osciloscopio (Scope), Generador de Pulsos (Pulse Generator) y Función de
Salida (Out) para implementar las dos ecuaciones del modelo (ver Figura).
- Utilizar un generador de pulsos para simular la administración de una unidad
de insulina Lispro. Configurar el Generador de Pulsos para que el tipo de pulsos
generados esté basado en muestras (Pulse Type- Sample based).
- Colocar el tiempo de simulación en el periodo de tiempo correspondiente a 1
día en minutos.
o Menú: Simulation- Configuration parameters.
o Submenú Solver:
 Type: Variable state.
 Solver: ode45 (Dormand-Prince).
D.1) Ejecutar la simulación y comentar las señales obtenidas en los osciloscopios S1
y S2. Representar la señal de salida del modelo (yout) en el espacio de trabajo de
Matlab. Comparar el resultado de la simulación con el perfil de absorción obtenido
en el apartado 2-A). Comentar las diferencias observadas.

18
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
Análisis
El resultado de la simulación es igual al mostrado por el método numérico.
D.2) Cambiar las características del bloque Generador de Pulsos para comprobar el
efecto que tiene en el perfil de absorción de insulina administrar varios bolos de
insulina Lispro de 1U. a lo largo del día. Explicar la configuración del Generador de
Pulsos y los resultados obtenidos.

19
Se han cambiado los siguientes cambios en el bloque ‘pulse generator’:
Se asignó al campo ‘Period’ el valor deseado (en minutos) del periodo de
repetición del pulso. Específicamente, se le asignó un valor de 3 (horas) x
60 (minutos) = 180 (minutos).
En la primera dosis, se alcanza un pico de absorción de aproximadamente
0.38 U/hora. Sin embargo, al aplicar la segunda dosis sin haber sido
absorbida la totalidad de la insulina, el pico sube hasta aproximadamente
0.42 U/hora. En las siguientes dosis, se alcanza un equilibrio de este valor.
D.3) Simular el tratamiento 2 del apartado 1-C) variando las características del
bloque Generador de Pulsos. Utilizar bloques adicionales del Generador de
pulsos si es necesario. Explicar las similitudes o diferencias con el resultado
obtenido con el perfil de absorción del apartado 2-C).
Se han añadido 3 generadores de pulso, de manera que cada uno de ellos
representa una de las 4 dosis. Para su configuración, ha cada una se le ha
configurado el campo ‘delay’ con el valor de la hora de administración de la
dosis y un valor de 24 (horas) x 60 (min) = 1440 (min) en el campo ‘period’ para
poder representar más de un día de tratamiento.

20
3. Referencias
[1] M. Berger, D. Rodbard, "Computer simulation of plasma insulin and glucose
dynamics after subcutaneous insulin injection", Diabetes Care, no. 12, pp. 725-
736, 1989.
[2] R. Hovorka, F. Shojaee-Moradie, P. V. Carroll, L. J. Chassin, I. J. Gowrie, N. C.
Jackson, R. S. Tudor, A. M. Umpleby, R. H. Jones, "Partitioning glucose
distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT", Am
J Physiol Endocrinol Metab, vol. 282, no. 5, pp. E992-1007, 2002.

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