1. Figura 1
Figura 2
I. INTRODUCCIÓN
A. DEFINICIONES
Una crisis convulsiva (del Latín sacire—ser poseído por…) es la manifestación clínica
de una descarga anormal, excesiva e hipersincrónica de un grupo de neuronas corticales.
La epilepsia es una alteración del sistema nervioso que se caracteriza por la presencia de
crisis epilépticas recurrentes y espontáneas y sin releción con un daño neurológico o
sistémico agudo. La epileptogénesis es la secuencia de eventos que hacen que un
circuito neuronal normal se torne en un circuito hiperexcitable. El conocimiento de las
diferencias entre convulsiones y epilepsia es escencial. La epilepsia puede requerir
tratamiento crónico (con fármacos antiepilépticos, y en algunos casos, de cirugía)
mientras que la terapia para tratar una convulsión aislada va dirigida a contrarrestar la
causa que lo produce y puede no requerir de drogas antiepilépticas (DAEs). Además, la
epilepsia involucra una problemática psicosocial importante, por lo que su diagnóstico
debe de hacerse con cuidado.
B. ANTECEDENTES
Con el propósito de entender los conceptos de convulsión, epilepsia y epileptogénesis,
inicialmente es importante considerar algunas características anatómicas y
electrofisiológicas básicas de la corteza cerebral, y los factores que determinan el grado
de actividad neuronal a nivel celular y de circuitos. Por lo anterior, primero se discutirán
las bases fisiológicas del electroencefalograma (EEG), utilizado de manera rutinaria en
la evaluación de pacientes con crisis convulsivas y otros trastornos neurológicos.
Finalmente, se tratarán algunos de los aspectos más importantes de la actividad
fisiológica anormal que ocurre en el foco epiléptico, así como algunos de los
mecanismos propuestos para la generación de algunos tipos de crisis convulsivas.
Figura 3
II. NEUROFISIOLOGÍA DE LA CORTEZA
CEREBRAL
A. ANATOMÍA BÁSICA DE LA CORTEZA
La corteza cerebral humana está compuesta de 3 a 6 capas de neuronas. La porción
filogenéticamente más antigua de la corteza (el arquipalium) tiene 3 capas neuronales
diferentes, y es ejemplificada por el hipocampo, el cual se localiza en la porción medial del

2. lóbulo temporal. La porción más amplia de la corteza (neocorteza o neopalium) tiene 6
capas celulares diferentes y cubre la mayor parte de los hemisferios cerebrales. El
hipocampo es una estructura cortical particularmente importante en la patofisiología de la
epilepsia del lóbulo temporal, uno de los síndromes epilépticos más comunes. Como puede
observarse en la figura 3, el hipocampo consiste principalmente en 3 regiones: el
subículum, el mismo hipocampo (asta de Ammon) y el giro dentado. El hipocampo y el
giro dentado representan a la corteza compuesta de tres capas. El subículum es la zona de
transición de la región de tres a la de seis capas corticales. Las regiones que componen al
hipocampo son las áreas CA1, CA2 y CA3.
Figura 4
La corteza incluye a dos tipos de neuronas. Las neuronas de proyección, o principales (e.g.,
neuronas piramidales) son células que “proyectan” o envían información a neuronas
localizadas en áreas lejanas al cerebro. Las interneuronas (e.g., células en canasta)
generalmente se consideran células de circuitos locales las cuales influyen en la actividad
de neuronas cercanas. La mayoría de las neuronas principales forman sinapsis excitatorias
en neuronas post-sinápticas, mientras que la gran proporción de interneuronas forman
sinapsis inhibitorias en las células principales o en otras neuronas inhibitorias. La
inhibición “feed-forward” ocurre cuando una neurona inhibitoria recibe inervación colateral
de una proyección neuronal excitatoria. Debido a que la neurona inhibitoria es activada casi
de manera simultánea que la célula principal, la inhibición “feed-forward” sirve para inhibir
la sobre-activación de la célula principal a través de la neurona de proyección. La
inhibición recurrente puede ocurrir cuando la neurona principal forma sinapsis con una
neurona inhibitoria, la cual por su parte forma sinapsis de regreso con las células
principales para formar un circuito de “feedback” negativo. En este tipo de inhibición
“feedback”, la célula principal excitada activa de manera recurrente interneuronas para
inhibir el disparo de células principales vecinas, previniendo así que el grupo de neuronas
principales se sobreactiven por hipersincronización. La figura 4 ilustra de manera
esquemática ambos tipos de inhibición en un circuito local de células granulares-
interneuronas en el giro dentado.
Sin embargo, estudios recientes sugieren que algunas interneuronas tienen proyecciones
axonales extensas, más que estructuras axonales locales y confinandas. En algunos casos,
esas interneuronas pueden inducir una sincronización muy importante o de marcapaso en
grupos grandes de neuronas.
Figura 5
B. NEUROFISIOLOGÍA BÁSICA Y LA NEUROQUÍMICA QUE
REGULA LA EXCITABILIDAD

3. Debido a que el mecanismo básico de la excitabilidad neuronal es el potencial de acción, un
estado de hiperexcitabilidad puede resultar de un aumento de la neurotransmisión sináptica
excitatoria, disminución de la neurotransmisión inhibitoria, cambios en los canales iónicos
dependientes de voltaje, o alteraciones en las concentraciones iónicas intra- o extracelular
que favorezcan la despolarización de la membrana. Un estado de hiperexcitabilidad puede
también resultar cuando ocurren varios estímulos excitatorios subumbrales sincrónicos,
causando su suma temporal en las neuronas postsinápticas.
Los potenciales de acción ocurren como consecuencia de la despolarización de la
membrana neuronal, con una propagación de la despolarización membranal hacia el axón
que induce la liberación de neurotransmisores en su parte terminal. El potencial de acción
es un fenómeno de todo o nada que resulta de cambios locales en el potencial de membrana
como consecuencia de un flujo neto de iones positivos hacia el interior de la misma. De
esta manera, el potencial de membrana varía con la activación de canales cuya
conductancia se afecta por la unión de neurotransmisores; o con la activación de canales
dependientes de voltaje, cuya conductancia es modificada por cambios en el potencial
transmembrana o con cambios en la compartamentalización intracelular iónica.
Figura 6
Los neurotransmisores son substancias que se liberan de la terminal nerviosa presináptica a
la sinapsis y posteriormente se unen a receptores postsinápticos específicos para dicho
substancia o ligando. La unión de los ligandos produce la activación de canales y el paso de
iones adentro o afuera de las células. Los neutortransmisores más importantes en el cerebro
son el glutamato, el ácido gamma-amino-butírico (GABA), la acetilcolina (ACh), la
norepinefrina, la dopamina, la serotonina y la histamina. Otras moléculas, como son los
neuropéptidos y las hormonas, ejercen efectos moduladores que modifican la
neurotransmisión durante periodos largos de tiempo.
Figura 7
El neurotransmisor excitatorio más importante es el aminoácido llamado glutamato. Existen
varios subtipos de receptores al glutamato. Estos pueden encontrarse en la postsinapsis de
células principales excitatorias, en interneuronas inhibitorias, y en ciertos tipos de células
gliales. Los subtipos de los receptores ionotrópicos son los receptores al alpha-amino-2,3-
dihidro-5-metil-3-oxo-4-ácido isoxazolepropanoico (AMPA), receptores a kainato, y los
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); la activación de estos receptores por glutamato
permite el influjo de iones (Apéndice A, Tabla 1). Se diferencian entre sí por su
permeabilidad catiónica así como por su diferente sensibilidad farmacológica a los
agonistas/antagonistas del glutamato. Todos los receptores ionotrópicos a glutamato son
permeables al Na+ y K+, y es el influjo de Na+ y salida K+ a través de estos canales que se
produce la despolarización de la membrana celular y la generación del potencial de acción.
Los receptores NMDA también facilitan la conductancia al Ca++ la cual es bloqueada por
iones a Mg++ en el estado de reposo de la membrana celular, pero bajo condiciones de
despolarización local de ésta última, el Mg++ es desplazado y el canal se torna permeable

4. al Ca++; el influjo a este último ión tiende a despolarizar a la célula, factor que al parecer
contribuye al daño neuronal inducido por el Ca++ en condiciones de activación neuronal
excesiva (como la producida por el estatus epilepticus y la isquemia), induciendo de manera
importante daño neuronal, este último proceso denominado excitotoxicicidad. El otro grupo
importante de receptores a glutamato es del tipo de receptores metabotrópicos, los cuales
funcionan por medio de la activación de señales de transducción activadas por el receptor
que involucran a proteínas G asociadas a la membrana (Apéndice A, Tabla 2). Existen al
menos 3 subtipos de receptores metabotrópicos, con base en su potencia a diferentes
agonistas, los mecanismos de transducción de señales, y su localización pre- o post-
sináptica.
Figura 8
Estudios realizados en modelos de epilepsia en animales indican que los agonistas a
receptores NMDA, AMPA y kainato inducen crisis convulsivas, mientras que sus
antagonistas las suprimen. Los efectos de los agonistas a receptores metabotrópicos son
variables y parecen depender de su localización y de los mecanismos transduccionales
activados por ellos.
Figura 9
El neurotransmisor inhibitorio más importante, el GABA, interactúa con 2 subtipos de
receptores: GABA-A y GABA-B. Los receptores GABA-A se localizan a nivel
postsináptico, mientras que los GABA-B se encuentran en la membrana presináptica y
pueden modular la liberación sináptica de neurotransmisores.
Figura 10
En el cerebro adulto, los receptores GABA-A son permeables al ión Cl-; como
consecuencia de su activación, el influjo de Cl- hiperpolariza a la membrana e inhibe el
potencial de acción. Con base en lo anterior, las substancias que son agonistas del receptor
GABA-A, como son los barbitúricos y las benzodiacepinas, suprimen la actividad
epiléptica. Los receptores GABA-B están acoplados a sistemas de segundos mensajeros en
lugar de canales de Cl-, y debido a su localización presináptica inducen una reducción en la
liberación de transmisores. Los sistemas de segundos mensajeros con frecuencia resultan en
apertura de canales de K+, induciendo una corriente hiperpolarizante. Algunos agonistas de
los receptores GABA-B, como el baclofen, exacerban la hiperexcitabilidad y las
convulsiones.
Figura 11
Figura 12
Figura 13

5. Figura 14
C. FACTORES QUE GOBIERNAN LA EXCITABILIDAD DE
NEURONAS INDIVIDUALES
La complejidad de la actividad neuronal se debe en parte a que varios mecanismos
controlan el grado de activación eléctrica en una o más regiones celulares. Para modificar la
excitabilidad neuronal, dichos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el
medio ambiente celular, incluyendo a otras células (e.g., neuronas vecinas, glia, y células
endoteliales vasculares) así como también en el espacio extracelular. Los primeros pueden
ser llamados “neuronales” o “intrínsecos,” y los últimos son “extra-neuronales” o
“extrínsecos.”
1. Ejemplos de factores neuronales (intrínsecos):
El tipo, número y distribución de los canales dependientes de voltaje y de canales que se
acoplan a ligandos. Estos canales determinan la dirección, el grado, y la proporción de
cambios en el potencial transmembranal, el cual a su vez determina si un potencial de
acción ocurre. Los canales de sodio dependientes de voltaje, por ejemplo, forman la base de
la despolarización rápida que constituye el potencial de acción. Entre los canales que se
acoplan a ligandos, el complejo del receptor GABA media el influjo de los iones Cl- que a
su vez induce la hiperpolarización de la célula, siendo ésta la base de la inhibición
neuronal, como se describió previamente.
Modificación bioquímica de los receptores. Por ejemplo, la fosforilación del receptor
NMDA aumenta la permeabilidad al Ca++, resultando en un incremento en la excitabilidad.
Activación de sistemas de segundos mensajeros. La unión de la norepinefrina a su receptor
alfa, por ejemplo, activa al GMP cíclico, seguido de la activación de proteínas G las cuales
abren canales de K+, disminuyendo así la excitabilidad.
Modulación dela expression de genes, por la edición del ARN. Por ejemplo, la edición de
un par simple de bases de ARNm que codifica una subunidad específica del receptor a
glutamato puede cambiar la selectividad iónica del canal ensamblado.
Figura 15
Varios tipos de epilepsia están asociados con patologías de la función de los canales iónicos
dependientes de voltaje y de los que se acoplan a ligandos. Tales canalopatías pueden ser
inherentes o adquiridas (Figura 15). Las figuras 16-19 muestran una lista de mutaciones a
genes de canales iónicos y las epilepsias con las que están asociadas. Algunos de los
síndromes del humano, tal como el de las Convulsiones Neonatales Familiares Benignas, la
Epilepsia Nocturna del Lóbulo Frontal autosómica dominante y Epilepsia Generalizada con
Crisis Febriles Plus (BFNC, ADNFLE, y GEFS+ respectivamente, de acuerdo a sus siglas

6. en inglés) presentan una correspondencia directa con la mutación de estos genes. Por otra
parte, los genes “loci” mencionados para la Epilepsia de Ausencia Juvenil, Epilepsia
Mioclónica Juvenil y la Epilepsia del Lóbulo Temporal (JME, JAE, y TLE
respectivamente, de acuerdo a sus siglas en inglés), son ejemplos esporádicos de linajes
simples frecuentes de mutaciones de genes que probablemente son la causa de síndromes
epilépticos. Muchos de esos síndromes no muestran una herencia mendeliana y pueden
tener causas genéticas (o aún adquiridas, como en la ELT) complicadas.
Figura 16
Figura 17
Figura 18
Figura 19
Figura 20
Algunos factores sinápticos incluyen a:
Cambios en la densidad, conductancia o unión a receptores acoplados a canales
ionotrópicos, modificando así la efectividad de neurotransmisores con el GABA o
Glutamato en ciertas sinapsis.
Remodelación de contactos sinápticos. Por ejemplo, el movimiento de una terminal axonal
cerca del cuerpo celular blanco aumenta la probabilidad de que en la sinapsis las corrientes
iónicas hacia el interior lleven a la célula blanco al umbral de disparo. El acoplamiento
entre los elementos pre- y postsinápticos puede hacerse más eficiente por acortamiento del
cuello de la espina. Además, experiencias sinápticas previas, tal como una descarga breve
por estimulación eléctrica de alta frecuencia (e.g., potenciación a largo plazo, LTP por sus
siglas en inglés), también aumenta la eficacia de dicha sinapsis, incrementando su
excitabilidad
Modulación del metabolismo de transmisores por células gliales. La excitabilidad aumenta,
por ejemplo, si a nivel de la glía disminuye el metabolismo o la recaptura de transmisores
excitatorios como el glutamato o acetilcolina (ACh).
Figura 21
2. Algunos factores extra-neuronales (extrínsicos) incluyen:
Cambios en la concentración iónica extracelular debido a variaciones en el volumen del
espacio extracelular. Por ejemplo, un decremento en el volumen extracelular induce un
aumento en la concentración extracelular de K+, produciendo una mayor resistencia a la
salida de iones K+ necesaria para la repolarización de la célula, aumentando así la
excitabilidad. Las células gliales sirven para amortiguar al espacio extracelular ya que
remueven el exceso de iones de K+ así como de glutamato.
Figura 22

7. D. COMO LA ORGANIZACIÓN DE CIRCUITOS INFLUYE EN LA
EXCITABILIDAD NEURONAL
Las neuronas están conectadas entre sí para establecer circuitos que a su vez representen
niveles adicionales de control de la excitabilidad neuronal. Un ejemplo de un circuito
neuronal muy básico es el giro dentado y el hipocampo, que se muestra en la figura 23.
Figura 23
1. Rearborización de las Fibras Musgosas.
Hay tres microfotografías de secciones histológicas del giro dentado (DG por sus siglas en
inglés) teñidas con la técnica de histoquímica de Timm. Los gránulos oscuros punteados
representan los patrones de proyección de las terminales de las fibras musgosas que se
originan en los axones de las células granulares. (A) El DG de una rata normal muestra una
importante tinción en el hilus (área dentro del DG en forma de U) y en la región CA3, y
ausencia de gránulos obscuros punteados en la capa molecular del DG (flecha). (B) El DG
de una rata que presentó estatus epilepticus inducido por la administración de ácido kaínico
muestra una importante tinción en la capa molecular. (C) DG de humano obtenido
quirúrgicamente durante una lobectomía anterior estándar para el tratamiento de la
epilepsia del lóbulo temporal mesial farmacologicamente resistente. Nótese que la capa
molecular del DG de humano presenta una tinción importante, demostrando así la
rearborización de las fibras musgosas en esta región.
Figura 24
En el DG, las conexiones aferentes al circuito pueden activar directamente a las células de
proyección (e.g., células granulares). El estímulo de entrada puede activar directamente
interneuronas locales (células bipolares y en canasta), y éstas pueden inhibir a las células de
proyección en su vecindad (inhibición “feed-forward”). Así también, las neuronas de
proyección pueden activar interneuronas, las que a su vez actúan en neuronas de proyección
(inhibición “feedback”). De esta manera, los cambios en la función de una o más células
dentro de un circuito pueden afectar de manera importante a neuronas vecinas o distantes.
Por ejemplo, la rearborización de axones excitatorios que establecen numerosas conexiones
puede resultar en un aumento en la excitabilidad de un circuito de neuronas conectadas. De
manera alterna, la pérdida de neuronas inhibitorias aumentará la excitabilidad del circuito.
La función inhibitoria puede también estar disminuida como consecuencia de una pérdida
de neuronas excitatorias que activen o “manipulen” a neuronas inhibitorias.
Figura 25

8. 2. Mecanismos de Epileptogénesis.
El esquema muestra las relaciones entre el fenómeno patofisiológico y la situación cerebral
durante el proceso de epileptogénesis de la epilepsia del lóbulo temporal mesial. Crisis
inicialmente parciales pueden originarse en áreas neocorticales, pero una vez que se
vuelven intractables, se produce un círculo vicioso de fenómenos patofisiológicos
interrelacionados dentro de los circuitos hipocampales que mantiene por sí solo a las crisis
intratables y su propagación a estructuras neocorticales.
III. Bases Fisiológicas del EEG
Figura 26
El electroencefalograma (EEG) es un registro de la actividad eléctrica de la corteza
cerebral, a través de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo. (Figuras 26 y 27)
Figura 27
Figura 28
El EEG registra los potenciales eléctricos de las dendritas de las neuronas corticales
localizadas cerca de la superficie cerebral. Al respecto, es importante considerar la
actividad eléctrica de una sola célula piramidal estimulada por una vía aferente. La entrada
de señales excitatorias a las sinapsis da origen a un potencial post-sináptico que resulta de
una carga positiva de iones que viaja dentro de la célula. Esta situación deja una carga
relativamente negativa en el espacio extracelular cercano a la sinapsis. La corriente de
entrada en la sinapsis (denominada como “sumidero”) fluye desde las dendritas y se mueve
superficialmente a lo largo de la membrana celular a sitios distantes de la sinapsis (referidos
como “origen”). El flujo superficial de cargas positivas deja una carga relativamente
positiva en el espacio extracelular. En este momento hay un dipolo fuera de la dendrita, con
una carga relativamente negativa en la parte distal de la dendrita y una carga positiva cerca
del cuerpo celular. De esta manera, un electrodo extracelular colocado cerca del final de la
dendrita detecta un potencial negativo.
Figura 29
Un electrodo colocado sobre el cuero cabelludo no es capaz de detectar estos cambios
eléctricos en una sola neurona debido a los siguientes factores: 1) los potenciales son de
magnitud muy pequeña (debido a la baja resistencia extracelular), y 2) existe una distancia
considerable entre la célula y la superficie del cráneo. Sin embargo, existen dos
propiedades corticales que nos permiten el registro de los potenciales eléctricos cerebrales.
La primera es que todas las células piramidales tienen relativamente la misma orientación y
polaridad. La segunda es que muchas células se activan de manera sincrónica. La figura 29
muestra los cambios en los potenciales generados por una capa de neuronas corticales

9. activadas al mismo tiempo. La suma de los dipolos creados por varios miles de neuronas
crea un potencial eléctrico detectable en el cuero cabelludo. En la práctica, 20 o más
electrodos de registro son colocados en áreas específicas de la cabeza para el registro
simultáneo de diferentes áreas corticales en ambos hemisferios cerebrales; cada electrodo
puede detectar la actividad sincrónica generada por aproximadamente 6 cm2
de la corteza
cerebral, principalmente de aquella que corresponde a la superficie de los giros. La corteza
que forma parte de los surcos cerebrales generalmente no contribuye a los potenciales del
EEG debido a que los dipolos generados en ella se cancelan entre si.
Figura 30
En la práctica médica el EEG representa una prueba diagnóstica importante para la
evaluación de paciente con crisis epilépticas, alteraciones del sueño, de los niveles de
conciencia (e.g., coma), y es una herramienta útil para la localización y diagnóstico de
ciertas infecciones y procesos focales dentro del sistema nervioso central (CNS por sus
siglas en inglés).
Figura 31
Las ondas del EEG se dividen en cuatro bandas de frecuencia: delta (0-3+ Hz), teta (4-7+
Hz), alfa (8-13+ Hz), y beta (>14 Hz) (Figuras 31-33). De primera instancia, la actividad
eléctrica espontánea normal detectada por el EEG tiene apariencia caótica. Sin embargo,
existe un nivel de organización y ritmicidad de la actividad que depende del nivel de
alertamiento y sueño así como de la edad del sujeto. Las bases fisiológicas de algunos de
estos ritmos parecen depender de marcadores de ritmos celulares intrínsecos en la corteza y
en el tálamo. Varios ritmos del EEG se pueden caracterizar con base en la localización,
frecuencia y reactividad de la actividad y el estado clínico del paciente. Por ejemplo, un
ritmo asimétrico se observa sobre la región posterior de la cabeza durante estados de
relajación con los ojos cerrados durante la vigilia, el cual muestra una menor amplitud
cuando los ojos están abiertos o durante estados mentales de alerta. Este es el ritmo
dominante poterior o ritmo alfa, que en los adultos presenta una frecuencia de 8-13 Hz
mientras que en los niños puede estar en el rango del ritmo teta.
Figura 32
Figura 33
Figura 34
Las alteraciones de las funciones cerebrales pueden asociarse a actividades de frecuencias
lentas en el EEG. La actividad eléctrica lenta patológica localizada con frecuencia se
correlaciona con lesiones cerebrales focales; cuando es difusa, la actividad lenta puede
indicar encefalopatías. Las características de la actividad epileptiforme de personas con

10. epilepsia involucra anormalidades tales como espigas, ondas agudas y complejos onda-
espiga (figuras 33 & 34).
Figura 35
IV. PATOFISIOLOGÍA DE LAS CRISIS
EPILÉPTICAS: UNA ALTERACIÓN EN EL
BALANCE NORMAL DE LA INHIBICIÓN Y
EXCITACIÓN
A. MECANISMOS BÁSICOS DEL INICIO DE LAS CRISIS FOCALES
Y SU PROPAGACIÓN
Las descargas hipersincrónicas que ocurren durante una crisis epiléptica pueden iniciarse en
una región muy discreta de la corteza y después propagarse a regiones vecinas. El inicio de
una crisis epiléptica se caracteriza por dos eventos simultáneos: 1) una descarga súbita de
potenciales de acción de alta frecuencia, y 2) hipersincronización de una población de
neuronas. La sincronización de la descarga súbita de un número suficiente de neuronas
resulta en la llamada descarga en espiga en el EEG.
Figura 36
A nivel de neuronal, la actividad epileptiforme consiste de una despolarización neuronal
sostenida que resulta en una descarga súbita de potenciales de acción, una despolarización
en meseta asociada con la terminación de la descarga súbita de los potenciales de acción,
seguida de una repolarización rápida y finalmente hiperpolarización. Esta secuencia de
eventos se denomina descarga despolarizante paroxística.
La actividad en ráfaga que resulta de la depolarización relativamente prolongada de la
membrana neuronal se debe a un influjo de Ca++ extracelular, el cual induce la apertura de
canales de Na+ dependientes de voltaje, influjo de Na+, y la generación de potenciales de
acción repetida. La hiperpolarización del potencial subsecuente es mediado por receptores a
GABA y el influjo de Cl-, o por la salida de K+, dependiendo del tipo de célula.
La propagación de las crisis epilépticas, proceso por el cual una crisis epiléptica parcial se
propaga dentro del cerebro, ocurre cuando hay activación suficiente para reclutar neuronas
cercanas. Este proceso induce una pérdida de inhibición periférica y propagación de la
actividad epiléptica a áreas contiguas a través de conexiones corticales locales, y a áreas
más lejanas, a través de vías de asociación largas como son las que forman el cuerpo
calloso.

11. La propagación de actividad en ráfaga es normalmente prevenida por la hiperpolarización
intacta y una región de inhibición periférica creada por neuronas inhibitoritas. Cuando hay
suficiente activación, se produce un reclutamiento de neuronas periféricas a través de
algunos mecanismos. Las descargas repetidas producen: 1) un aumento en el K+
extracelular, el cual favorece la propagación de las corrientes externas hiperpolarizantes de
K+, facilitando la despolarización de las células vecinas; 2) acumulación de Ca++ en las
terminales presinápticas, induciendo un aumento en la liberación de neurotransmisores; y 3)
la activación por despolarization de los receptores a aminoácidos del subtipo NMDA, la
cual causa un aumento en el influjo de Ca++ y activación neuronal. De igual interés, pero
poco entendidos son: a) el proceso por el cual las crisis epilépticas terminan depués de
varios segundos o minutos, y b) el proceso responsable de la falla en la terminación de las
crisis espontáneas asociada a la condición de emergencia conocida como estado epiléptico
(véase el Silabario de Epilepsia Clínica).
Figura 37
Figura 38
Las crisis epilépticas pueden también surgir de áreas corticales amplias y aparentemente de
manera simultánea. Los mecanismos involucrados en este tipo de crisis generalizadas no se
conocen por completo.
Figura 39
Las crisis de ausencia, (también denominadas de pequeño mal) representan un tipo de crisis
generalizadas que clínicamente consisten en un estado breve durante el cual el sujeto mira
con fijeza y no responde a estímulos externos, y se registran complejos punta onda en el
EEG.
Figura 40
Las descargas generalizadas punta-onda en las crisis de ausencia pueden resultar de
alteraciones de los ritmos oscilatorios que normalmente se generan durante el sueño por
circuitos que conectan a la corteza cerebral con el tálamo. Estos eventos oscilatorios
involucran una interacción entre receptores GABA-B, canales de Ca++ y de K+ localizados
dentro del tálamo. La modulación farmacológica de estos receptors y canales iónicos puede
inducer crisis de ausencia. También se sugiere que una forma genética de epilepsia de
ausencia puede asociarse con mutaciones de los componentes antes mencionados.
Figura 41

12. Las causas más frecuentes de epilepsia son las adquiridas. La epilepsia adquirida más
frecuente, la epilepsia del lóbulo temporal, generalmente no se asocia a un antecedente de
daño bien definido, pero en muchas ocasiones se relaciona con crisis epilépticas
prolongadas en etapas tempranas de la vida.
Figura 42
La mayoría de las epilepsias es adquirida, pero se sugiere que una disfunción de canales
iónicos conlleva a la epilepsia de origen genético.
El curso natural de la epilepsia adquirida en humanos resulta de la producción de un daño
(trauma encefálico, etc.) seguido de un periodo de latencia durante el cual no se producen
crisis epilépticas, y finalmente a un estado de epilepsia crónica en el que aparecen dos o
mas crisis epilépticas espontáneas.
Durante el periodo de latencia se produce la epileptogénesis, una caja negra de procesos
celulares. En humanos, el periodo de latencia puede durar de meses a años. ¿Qué sucede
dentro de la caja negra durante este periodo de latencia?
Figura 43
Es claro que varios procesos celulares están involucrados en la epileptogénesis. Una
posibilidad es que el daño inicial ponga en marcha una serie de cambios progresivos a nivel
de canales iónicos dependientes de voltaje o asociados a ligandos, que produzcan
hiperexcitabilidad en poblaciones de neuronas clave que facilite la generación de crisis
epilépticas. Una pregunta asociada a este fenómeno, pero a su vez independiente, es si una
vez que ocurran las crisis espontáneas, estas pueden reforzar los cambios producidos,
generando un círculo vicioso que empeore a las crisis epilépticas. Esta hipótesis conocida
como "crisis epilépticas producen crisis epilépticas" tiene fundamento en evidencias
clínicas obtenidas de humanos y apoyadas por resultados generados en modelos animales.
Otros factores que probablemente juegan un papel importante es la conectividad sináptica
alterada, la expresión de factores neurotróficos como el BDNF, etc. A diferencia de la
epilepsia de causa genética, es poco probable que un defecto a nivel de un “solo” canal
iónico explique el desarrollo de la epilepsia.
Figura 44
Un modelo experimental importante de epileptogénesis es el “kindling” o encendimiento,
descubierto por Goddard y colaboradores en 1967-1969. La aplicación diaria de estímulos
eléctricos inicialmente subumbrales en áreas cerebrales específicas como el hipocampo o la
amígdala cerebral, resulta en posdescargas eléctricas, que aumentan en duración y se
propagan de manera progresiva culminando eventualmente en crisis epilépticas
conductuales, y en ocasiones en crisis epilépticas espontáneas. Los cambios en la
excitabilidad inducidos por el “kindling” son permanentes e involucran alteraciones
bioquímicas y/o estructurales a largo plazo en el CNS. Utilizando el “kindling” se ha

13. evaluado una gran variedad de cambios que involucran alteraciones en las propiedades de
canales, pérdida selectiva de neuronas, y reorganización axonal. Sin embargo, al momento
aún se desconocen los mecanismos exactos por los que se induce la epileptogénesis
asociada al “kindling”, y su proyección para entender la epileptogénesis del humano.