transmision sinaptica. fisiologia dolor

1. TRANSMISION SINAPTICA A NIVEL
MEDULAR
Lourdes Castillo García
Residente de Algología
Hospital General de
México

2. Hay tres tipos principales de fibra sensorial en el sistema nervioso
periférico, fibras Ab, Ad y C. Cada uno tiene diferentes propiedades que les
permiten responder y transmitir diferentes tipos de información sensorial.
• FIBRAS C
• FIBRAS Ad
• FIBRAS Ab
Gran tamaño
Altamante
mielinizadas
Conducción
rápida
UMBRALES DE
ACTIVACION
RAPIDOS
INFORMACION
TACTIL
Pequeñas
Poco
mielinizadas
Conducción más
lenta que fibras
b
UMBRAL DE
ACTIVACIÓN
MAS ALTO
ESTIMULOS
TERMICOS Y
MECANICOS
Tipo más
pequeño de
aferentes
primarias
AMIELINICAS
LENTAS
UMBRALES
ALTOS DE
ACTIVACIÓN
D’Mello, R. and Dickenson, A. (2008). Spinal cord mechanisms of pain. British
Journal of Anaesthesia, 101(1), pp.8-16.

3. D’Mello, R. and Dickenson, A. (2008). Spinal cord mechanisms of pain. British
Journal of Anaesthesia, 101(1), pp.8-16.

4. TRANSMISIÓN SENSORIAL EN EL
ASTA DORSAL
Los terminales centrales de las fibras aferentes
primarias terminan en el asta dorsal de la
médula espinal (láminas).
La mayoría de las fibras Ad y C nociceptivas
terminan superficialmente en las láminas I - II,
con un número menor alcanzando láminas más
profundas, mientras que las fibras Ab
predominantemente inervan las láminas III – VI.
La médula espinal en sí contiene varios tipos de
células neuronales que hacen conexiones con
aferentes primarios, tienen diferentes
propiedades y responden a diferentes tipos de
información sensorial.
D’Mello, R. and Dickenson, A. (2008). Spinal cord mechanisms of pain. British
Journal of Anaesthesia, 101(1), pp.8-16.

5. TRANSMISIÓN SENSORIAL EN EL
ASTA DORSAL
Las células nociceptivas específicas (NE) se encuentran principalmente en la
superficie y hacen sinapsis solo con fibras Ad y C. Estas células disparan
potenciales de acción cuando se detecta un estímulo doloroso en la periferia.
Las células que reciben información exclusiva de las fibras Ab son
proprioceptivas y solo responden al tacto.
Un tercer tipo de neurona, denominado amplio rango dinámico (ARD), recibe
información de los tres tipos de fibras sensoriales y, por lo tanto, responde al
rango completo de estimulación, desde el tacto ligero hasta el pellizco nocivo,
el calor y los productos químicos.
Las ARD disparan potenciales de acción de forma graduada dependiendo de la
intensidad del estímulo, y también exhiben ”wind up", una forma de plasticidad
sináptica de corta duración.
D’Mello, R. and Dickenson, A. (2008). Spinal cord mechanisms of pain. British
Journal of Anaesthesia, 101(1), pp.8-16.

6. TRANSMISIÓN SENSORIAL EN EL
ASTADORSAL
Durante el fenomeno wind up, la
estimulación repetitiva de las neuronas
ARD induce un aumento de su respuesta
evocada con cada estímulo…. Potencia la
despolarización. acumulativa
Hay interneuronas GABAérgicas
excitatorias, glutamatérgicas e inhibidoras
dentro de la médula espinal que pueden
aumentar o disminuir la respuesta de las
neuronas NE y ARD.
Los tipos de células no neuronales dentro
de la médula espinal (los astrocitos y la
microglía) también pueden influir en la
transmisión del dolor a través del asta
dorsal, particularmente en condiciones
patológicas.

7. CANALES Y RECEPTORES
PRESINAPTICOS Y
POSTSINAPTICOS
En las astas posteriores es donde el terminal central eferente primario
nociceptivo (porción presináptica de la conexión) entra en contacto
con la primer neurona central del proceso (porción postsináptica de la
conexión) de transmisión del dolor.
Las membranas de los elementos nerviosos que participan en la
transmisión del impulso nociceptivo a nivel medular, están cubiertas
por estructuras moleculares que sirven de receptores y de canales
iónicos que permiten la transmisión de mensajes químicos y
eléctricos que circulan entre las neuronas.

8. Impulso nervioso
adecuado
Terminales
presinápticos
Permiten entrada de
calcio a su interior
Favorecen la
liberación de
sustancias
neuromoduladoras y
neurotransmisoras
Interactúan con
receptores
postsinapticos
situados en astas
posteriores que…
Al ser excitados
permiten propagación
del impulso
nociceptivo hacia
porciones superiores
del SNC

9. CANALES DE CALCIO
Estas estructuras permiten el flujo de iones Ca cuando un estímulo de
la intensidad adecuada los activa.
El Ca que penetra en la célula como consecuencia de su apertura, es
fundamental para los procesos de liberación de sustancias
neromoduladoras y neurotransmisoras por parte de esa neurona.

10. RECEPTORES PRESINAPTICOS
Receptores presinápticos: de forma sencilla podemos dividir estos
receptores entre aquellos que favorecen la nocicepción y aquellos que
la inhiben.
A. Receptores presinápticos pronociceptivos: los PX2 para el ATP, los
de la serotonina y de las prostaglandinas.
B. Receptores presinápticos antinociceptivos: los del GABA (que es el
amino ácido inhibidor más abundante en el SNC), los α2
adrenérgicos, los de la serotonina y los opioides.

11. RECEPTORES POSTSINAPTICOS
Las moléculas de glutamato y
aspartato (aminoácidos
excitatorios) liberadas en el
terminal presináptico tiene la
posibilidad de interactuar en la
membrana postsináptica con tres
tipos de receptores diferentes:
A. El receptor AMPA/cainato: es
un canal iónico que permite la
entrada de Na en el terminal
postsináptico.

12. RECEPTORES POSTSINAPTICOS
B. El receptor NMDA:
Es un canal ionotropo que permite el paso de Ca.
En circunstancias normales este receptor está bloqueado por un ión
Mg.
La movilización de este tapón de Mg solo se puede conseguir si el
estímulo nociceptivo es muy intenso, cuando sobre el receptor
interactúan de forma simultánea dos moléculas de glutamato y dos
de glicina (coagonista), o cuando es fosforilado por una proteincinasa
citoplasmática como consecuencia de la activación del receptor
metabotropo.
El receptor NMDA una vez que ha sido activado toma parte en los
procesos de hiperalgesia central y de dolor crónico.

13. RECEPTORES POSTSINAPTICOS
C. El receptor metabotropo (mGlu-R):
Cuando es activado favorece la fosforilación de una proteína G que
favorece la sensibilización del receptor AMPA y del receptor NMDA.
Además incrementa la síntesis de prostaglandinas y óxido nítrico
(NO).
.
Difunde extracelularmente
modificando la respuesta
de la neurona presináptica
y de las células gliales del
entorno

14. BIOQUIMICA DEL ASTA POSTERIOR
Hay dos grupos de sustancias que intervienen en la transmisión del
impulso nociceptivo en las astas posteriores de la médula:
Los neurotransmisores excitatorios: Los aminoácidos glutamato y
aspartato;
Los neuromoduladores: Que pertenecen al grupo de los
neuropéptidos, entre estos destacan la Sustancia P, somatostatina,
PRGC, colecistoquinina y neurocinina A.

15. NEUROMODULACION DE LA
NOCICEPCION
Sustancia P:
Es un neuropéptido, se encuentra en el soma de las neuronas del
ganglio espinal.
Entre otras evidencias se ha demostrado su liberación en las astas
posteriores en respuesta a estímulos dolorosos.
Interviene en la nocicepción favoreciendo la fosforilización de los
receptores NMDA.

16. NEUROMODULACION DE LA
NOCICEPCION
Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC):
Se sintetiza en los cuerpos neuronales de los ganglios espinales y se
libera ante estímulos nociceptivos en las láminas I, II y V de la
médula, produciendo potenciales de acción que persisten hasta varios
minutos.
Parece potenciar los efectos del glutamato y sustancia P.

17. NEUROMODULACION DE LA
NOCICEPCION
Aminoácidos excitatorios (AAE):
Dentro del grupo de AAE destacan el glutamato y el aspartato.
El glutamato realiza sus acciones al interactuar con los receptores
AMPA, NMDA y metabotropos postsinápticos.
El glutamato es inactivado por los astrocitos y terminales de los
aferentes primarios, donde es transformado en glutamina, que
posteriormente volverá a ser convertida en glutamato para su nueva
utilización.

18. MECANISMOS GLUTAMINÉRGICOS DEL
ASTA DORSAL
El glutamato es un aminoácido excitador y es el principal neurotransmisor
excitatorio que se encuentra en todo el sistema nervioso y, por lo tanto, es
esencial para la señalización del dolor en todos los niveles anatómicos.
Por lo tanto, la gran mayoría de los aferentes primarios que hacen sinapsis
en el asta dorsal de la médula espinal, independientemente de si son de
diámetro pequeño o grande, utilizan este transmisor.
El glutamato ejerce un efecto excitatorio sobre varios receptores
encontrados en las neuronas espinales postsinápticas, que conducen a la
despolarización de la membrana a través de tres distintas subclases
receptoras, el receptor del ácido a-amino-3-hidroxi 5-metil-4-
isoxazelopropriónico (AMPA) ,el N-metil-D-aspartato (NMDA), y la proteína
G acoplada metabotrópicamente (mGluR).
Además, se han descrito receptores de kainato presinápticos para el
glutamato en la médula espinal.

19. MECANISMOS GLUTAMINÉRGICOS DEL
ASTA DORSAL
El glutamato se libera de los aferentes sensoriales en respuesta a
estímulos nocivos agudos y más persistentes, y es la rápida
activación del receptor AMPA la responsable de establecer la
respuesta inicial de las neuronas del asta dorsal espinal a los
estímulos nocivos y táctiles.
Sin embargo, si se produce una estimulación repetitiva y de alta
frecuencia de las fibras C, se produce una amplificación y
prolongación de la respuesta de las neuronas del asta dorsal a los
estímulos posteriores, lo que se conoce como wind up.
Esta actividad mejorada resulta de la activación del receptor NMDA.

20. MECANISMOS GLUTAMINÉRGICOS DEL
ASTA DORSAL
Si solo hay estímulos nocivas o táctiles de
baja frecuencia en la médula espinal,
entonces la activación del receptor NMDA no
es posible, ya que en condiciones fisiológicas
normales, el canal iónico de este receptor
está bloqueado por los niveles normales de
iones de magnesio (Mg2þ).
Este único tapón de Mg2þ del canal requiere
una despolarización sostenida de la
membrana para ser eliminada y permitir que
el canal del receptor NMDA se active y se
abra.
La liberación de transmisores
peptidérgicos, como la sustancia P y
CGRP, que se encuentran en las fibras
C, producen una despolarización lenta
y prolongada de la neurona y la
subsecuente eliminación del bloqueo
del NMDA, lo que permite que se
produzca el fenómeno de wind up.

21. MECANISMOS GLUTAMINÉRGICOS DEL
ASTA DORSAL
Se ha demostrado claramente que la activación del receptor NMDA
desempeña un papel clave en la hiperalgesia y mejora de la
señalización del dolor observada en los estados de dolor más
persistentes, incluida la inflamación y las afecciones neuropáticas.
El principal mecanismo por el cual actúa el receptor de NMDA es a
través de la gran afluencia de iones de calcio (Ca2þ) que se produce
cuando se activa el canal.
Una vez dentro de la célula, Ca2þ puede activar varios efectores y
promover cambios posteriores. Tales efectores incluyen óxido nítrico
sintasa neuronal, quinasas dependientes de calcio / calmodulina
(CaMKI / II), y ERK que pueden promover mecanismos de plasticidad
tales como potenciación a largo plazo.

22. MECANISMOS GLUTAMINÉRGICOS DEL
ASTA DORSAL
Por lo tanto, se ha explorado la focalización de la señalización de
NMDA con intervenciones farmacológicas como una estrategia
analgésica en gran profundidad.
Hay una serie de antagonistas de los múltiples sitios reguladores
encontrados en el receptor NMDA y su canal, incluidos los
medicamentos autorizados, ketamina, un potente bloqueador de
canales y los agentes más débiles, dextrometorfano y memantina.

27. RESUMEN
Los estímulos nociceptivos procedentes de la periferia transportados
por los aferentes nociceptivos primarios (fase presináptica), sinaptan
sobre las neuronas NE y ARD de las astas posteriores (fase
postsináptica). Allí mediante la liberación de sustancias excitatorias
(especialmente el glutamato) y su interacción con los receptores
AMPA, NMDA y metabotropos se producirá la activación de estas
células.

28. RESUMEN
Este conjunto de sucesos produce la sensibilización del receptor
NMDA, el cual participa en los fenómenos de hiperalgesia central y de
dolor crónico. Además sobre esta encrucijada sináptica central
compuesta por el botón presináptico del aferente nociceptivo
primario y por la membrana de la primera neurona medular (NE o
ARD) se va a producir un juego de equilibrios entre sustancias que
favorecen la propagación del estímulo nociceptivo (prostaglandinas,
NO, glutamato etc) y de sustancias propias del organismo que
tienden a inhibirla (opioides endógenos, serotonina,
noradrenalina,GABA etc).

29. RESUMEN
En este punto podemos actuar farmacológicamente en la inhibición
del dolor mediante la administración de fármacos por vía sistémica
como el paracetamol, gabapentina, oipiodes sintéticos (morfina,
fentanilo) etc, o directamente en la médula espinal como los
anestésicos locales, opioides sintéticos, agonistas adrenérgicos como
la clonidina, bloqueadores de los canales del calcio como el
ziconotide etc). Según se decante el equilibrio entre excitación e
inhibición, el impulso nociceptivo podrá seguir su curso hacia
estructuras supraespinales y hacerse consciente o quedar bloqueado
a nivel medular

30. GRACIAS.