6. Proprietà biologiche dei “sensori” Toll-like Receptors – Proteine transmembraniche; – Espresse su cellule “sentinella” (Epiteli, endoteli, DC e PMN); – “ Sentono il nemico” riconoscendone i patterns (componenti batterici quali LPS, peptidoglicani, mannani, DNA batterico, RNA virale, Flagellina); – Trasmettono il segnale attraverso un complesso sistema di segnali intracellulari/adaptor-proteins che in ultima istanza fa traslocare NF-kB nel nucleo e attiva la trascrizione di geni delle interleuchine infiammatorie.

7. Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 1) La tolleranza immunologica Permette di discriminare in modo organizzato (centrale –timo e periferico-Treg) il self dal non-self.

8. Tolleranza Centrale: il Timo • Durante lo sviluppo embrionario nel Timo vengono eliminati i linfociti con specificità verso autoantigeni; • Autoantigeni sono sintetizzati direttamente nel Timo da cellule epiteliali della midollare (mTEC) con un meccanismo definito “promiscuous gene expression”; • Mutazioni nel gene AIRE (codificante per un fattore trascrizionale specifico delle mTEC) sono presenti in soggetti affetti dalla “Sindrome poliendocrina autoimmune” modificando i meccanismi di selezione timica, delezione clonale ed induzione di cellule T regolatorie.

9. Limitazioni della Tolleranza Centrale (Timica) • Linfociti autoreattivi sono presenti a bassa frequenza nel sangue periferico; • Alcuni autoantigeni sono espressi solo dopo la selezione del Repertorio linfocitario; • La moltitudine di “antigeni tollerati”, come quelli della flora intestinale e gli antigeni alimentari.

10. Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 2) La “scelta” immunologica (Decision making) Capacità di organizzare una risposta qualitativamente distinta in risposta a stimoli diversi (umorale vs cellulare, Th1 vs Th2, tolleranza vs sensibilizzazione).

11. La Scelta Immunologica Il sistema immunitario “innato” è un sofisticato sistema di recettori (sensors) capaci di : • Discriminare i patogeni; • Attivare “segnali” di pericolo; • Attivare la produzione di sostanze antibiotiche (defensine, catelicidine etc); • Innescare i meccanismi della Immunità Adattiva e indirizzarne la qualità della risposta.

12. Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 3) Elevata diversità dei recettori per l’antigene, distribuiti clonalmente sui linfociti T e B Riconoscimento (binding) virtuale con tutti gli antigeni “possibili” con le caratteristiche dell’elevata specificità.

13. Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 4) La memoria immunologica Capacità di ricordare l’incontro antigenico iniziale mobilitando una risposta piùefficace per tempestività e grandezza.

17. Agenti infettivi associati con le principali categorie di immunodeficienze No Pcarinii, T gondii G. lamblia Protozoi No A. fumigatus, C. albicans Come per le immunodeficienze cellulari C. albicans, H. capsulatum, A. fumigatus, C. immitis No Funghi No Tutti, incluso BGC Tutti, incluso BGC Tutti, incluso BGC No Mycobatteri Come per deficit anticorpali, in particolare N. meningitidis S. aureus, flora intestinale, P. aeruginosa, S. typhi, N. asteroides Come per i deficit anticorpali, inoltre: L. monocytogenes, S. Typhi, flora intestinale S. typhi S. pneumoniae, H. influentiae, S. aureus, P. aeruginosa, C. fetus, N. menigitidis, M. hominis, U. urealiticum, A. fumigatus Batteri No No Tutti Herpes virus Enterovirus Virus Difetto del complemento Difetto di fagociti Immunodeficienza combinata Deficit cellulare Deficit anticorpale Organismo

19. Frequenza delle immunodeficienze primarie Centro di Immunologia Dipartimento di Scienze Pediatriche dell’Università di Torino Deficit anticorpali SCID Altro Deficit dei fagociti e del complemento

22. Agammaglobulinemia

23. Agammaglobulinemia

24. SCID – T- NK- B+

25. SCID – T- NK+ B-

26. Bare lymphocyte syndrome

27. Bare lymphocyte syndrome

28. Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta SCID T-B+ a. Deficit di γc Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK XL Mutazioni della catena γ dei recettori per IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 b. Deficit di Jak3 Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK AR Mutazione in Jak3 c. Deficit di IL7Rα Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite NK normali AR Mutazione nel gene IL7RA d. Deficit di CD45 Marcata diminuzione Normali Diminuite Linfociti T γ/δ normali AR Mutazione nel gene CD45 e. Deficit di CD3δ Diminuzione Normali Diminuite AR Mutazione nel gene CD3D SCID T-B- a. Deficit di RAG 1-2 Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazione VDJ AR Mutazione nei geni RAG1 o RAG2 b. Deficit di Artemis Diminuzione Diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilità alle radiazioni AR Mutazione nel gene Artemis c. Deficit di ADA Progressiva diminuzione Progressiva diminuzione Diminuite AR Mutazione nel gene ADA, diminuzione dei linfociti T e B causato dalla formazione di metaboliti tossici (dATP, S-adenosil omocisteina) d. Disgenesia reticolare Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Granulocitopenia, trombocitopenia, sordità AR Alterata maturazione dei linfociti T e B e dei mielociti (alterazioni nelle cellule staminali) Immunodeficienze T e B cellulari - I

32. Immunodeficienze T e B cellulari - II Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Sindrome da iper IgM X-linked (HIGM1) Normali Presenti i linfociti che presentano IgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia, trombocitopenia, anemia emolitica, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche XL Mutazioni nel gene CD40 ligando, difettiva interazione linfociti B/cellule dendritiche Deficit di CD40 (HIGM3) Normali Presenti i linfociti che presentano IgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia, trombocitopenia, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche AR Mutazioni nel gene CD40, difettiva interazione linfociti B/cellule dendritiche Deficit di PNP Progressiva diminuzione Normali Normali o diminuite Anemia emolitica autoimmune: sintomatologia neurologica AR Mutazione nel gene NP, diminuzione dei linfociti T e B causato dalla formazione di metaboliti tossici (dGTP) Sindrome di Omenn Presenti, eterogeneità ridotta Normali o diminuiti Diminuite, aumento delle IgE Eritrodermia, eosinofilia, epatosplenomegalia AR Mutazioni missense nel gene RAG1 o RAG2 Difetto di DNA ligasi IV Diminuiti Diminuiti Diminuite Microcefalia, anormalie faciali, aumentata sensibilità alle radiazioni AR DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ

35. Immunodeficienze T e B cellulari - III Deficit di MHC di classe II Normali, diminuzione dei linfociti CD4 Normali Normali o diminuite AR Mutazione dei fattori di trascrizione (CIITA, RFX5, RFXAP, RFXANK) delle molecole MHC di classe II Deficit di CD3γ e CD3ε Normali Normali Normali AR CD3D e CD3E: difetti di trascrizione della catena CD3γ o CD3ε Deficit di CD8 Assenza dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni del gene CD8A Deficit di ZAP-70 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni nel gene ZAP-70 chinasi Deficit di TAP-1 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP1: deficit di MHC di classe I Deficit di TAP-2 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP2: deficit di MHC di classe I Deficit di WHN Marcata diminuzione Normali Diminuite Alopecia, atipie nell’epitelio timico AR Mutazione nel gene WHN Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta

36. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni μ, Igα, λ5, BLNK, LRRC8 Delezione del gene per le catene pesanti delle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4; in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene κ Normali o diminuiti i linfociti che presentano catene κ Ig(κ) diminuite: risposta anticorpale nomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOS Diminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgG e solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o più isotipi di IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacità di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

39. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni μ, Igα, λ5, BLNK, LRRC8 Delezione del gene per le catene pesanti delle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4; in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene κ Normali o diminuiti i linfociti che presentano catene κ Ig(κ) diminuite: risposta anticorpale nomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOS Diminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgG e solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o più isotipi di IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacità di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

41. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni μ, Igα, λ5, BLNK, LRRC8 Delezione del gene per le catene pesanti delle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4; in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene κ Normali o diminuiti i linfociti che presentano catene κ Ig(κ) diminuite: risposta anticorpale nomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOS Diminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgG e solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o più isotipi di IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacità di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

44. Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni μ, Igα, λ5, BLNK, LRRC8 Delezione del gene per le catene pesanti delle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4; in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene κ Normali o diminuiti i linfociti che presentano catene κ Ig(κ) diminuite: risposta anticorpale nomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOS Diminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgG e solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o più isotipi di IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacità di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

48. Sindromi associate ad immunodeficienza - I Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) Mutazione del gene per l'elicasi AR Instabilità cromosomica, pancitopenia da insufficienza midollare, leucemie, linfomi, bassa statura, anomalie facciali, ipersensibilità ai raggi solari, teleangiectasie Ridotte T e B normali f. Sindrome di Bloom DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ AR Microcefalia, anomalie facciali, aumentata sensibilità alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti e. Difetto di DNA ligasi IV Mutazione nel gene Artemis AR Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilità alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti d. Deficit di Artemis Mutazione in NBS1 (Nibrina), alterazioni del ciclo cellulare e dei processi di riparazione delle rotture del DNA a doppia elica AR Microcefalia, linfomi,aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti, instabilità cromosomica Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali c. Nijmegen breakage syndrome Mutazione in Mre 11 AR Moderata atassia, severo aumento della sensibilità alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali b. Sindrome Atassia-like Mutazione del gene ATM, alterazioni del ciclo cellulare che conducono ad instabilità cromosomica AR Atassia, teleangiectasia, aumento dell'α fetoproteina, patologie linforeticolari e altre neoplasie, aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delle IgM monomeriche T Diminuiti; B Normali a. Atassia-teleangiectasia (AT) Difetti di riparazione del DNA Mutazioni nel gene WASP, alterazioni nel citoscheletro delle cellule staminali ematopoietiche XL Microtrombocitopenia con deficit di adesione, eczema, linfomi, patologie autoimmuni Diminuzione delle IgM, soprattutto verso antigeni polisaccaridici; spesso aumentate IgA e IgE Progressiva diminuzione T; B Normali Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia

49. Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia Mutazioni nel gene WHN AR Alopecia, atipie nell’epitelio timico Diminuite Marcata diminuzione T; B normali b. Deficit di Winged helix nude Difetto in geni contigui nel 90%, difetti nello sviluppo del timo Mutazioni de novo o AD Ipoparatiroidismo, malformazioni cardiovascolari, anomalie facciali, del22q11 o 10p Normali o diminuite T diminuiti o normali; B normali Difetti timici Sindromi associate ad immunodeficienza - II a. Anomalia di DiGeorge

54. The critical region was established by generating mice with comparable deletions

56. Il ruolo del timo nella sindrome di Di George 15-20% dei pazienti ha un'assenza anatomica del timo Il tessuto timico si trova in locazioni aberranti

58. Diagnosi di certezza: FISH

59. Normali CASP8: via intracellulare dell’apoptosi e attivazione AR Adenopatia, splenomegalia, deficit attivazione e apoptosi, infezioni batteriche e virali ricorrenti Normali o diminuite Normali, lieve aumento CD4- CD8- d. Difetto di Caspasi 8, ALPS tipo2b CASP10: via intracellulare dell’apoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, aumento cellule dendritiche, deficit apoptosi, patologia autoimmune Normali Normali, aumento CD4- CD8- c. Difetto di Caspasi 10, ALPS tipo 2a TNFSF6: ligando di CD95 AR Adenopatia, deficit di apoptosi mediata da FAS-ligando, autoimmunità, lupus Normali Normali, aumento CD4- CD8- b. Difetto di CD95L (Fas ligando), tipo 1b TNFRSF6: recettore di superficie per l’apoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, deficit di apoptosi, citopenia autoimmune, aumentato rischio di lnfoma Normali o aumentate Normali, aumento CD4- CD8- con fenotipo attivato a. Difetto di CD95 (Fas), tipo 1a Sindromi con autoimmunità ( ALPS) SAP/SH2D1A: proteina che regola i segnali intracellulari XL Manifestazioni cliniche e immunologiche indotte da infezioni da EBV, epatiti, anemia anaplastica, linfomi Normali, raramente ridotte T normali; B normali o ridotti XLP MUNC13-4: proteina necessaria per l’esocitosi di granuli citotossici AR Diminuita attività di NK e CTL Normali Normali b. Deficit di Munc PRF1: perforin major cytolytic protein AR Diminuita attività di NK e CTL Normali Normali a. Deficit di Perforina Linfoistiocitosi emofagocitiche familiari RAB27A: secretoy vescicle GTPase AR Parziale albinismo,reazioni della fase acuta, bassa attività di NK e CTL, progressiva encefalopatia nei casi gravi Normali b. Sindrome di Griscelli tipo 2 LYST: alterato traffico lisosomiale AR Parziale albinismo, reazioni di fase acuta, bassa attività di NK e CTL, lisosomi giganti, fase accelerata Normali Normali a. Sindrome di Chediak Higashi Immunodeficienza con albinismo Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti T Patologia Malattie da disregolazione immune

60. Difetti dei fagociti - I SBDS AR Pancitopenia insufficienza pancreatica esocrina, condrodisplasia Chemotassi N Shwachman-Diamond Syndrome C/EBPE: fattore di trscrizione mieloide AR N con nucleo bilobato Chemotassi N Deficit di granuli specifici CTSC: Catepsina C attivazione di serina proteasi AR Periodontite ipercheratosi palmoplantare Chemotassi N+M Sindrome di Papillon-Lefèvre FPR1: recettore chemochinico AR Solo periodontite Chemotassi indotta da formilpeptide N Periodontide localizzata giovanile ACTB: actina citoplasmatica AD Ritardo mentale Bassa statura Motilità N+M Deficit di β-actina RAC2: regolazione del citoscheletro actinico AD Difettosa guarigione delle ferite leucocitosi Adesione Chemotassi produzione diO2- N Deficit di Rac 2 Rap1: attivazione di integrine AR LAD tipo 1 più tendenza al sanguinamento Adesione N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo III FUCT1 GDP trasportatore del fucoso AR Caratteristiche del tipo 1 più gruppo hh e ritardo mentale Rolling, chemotassi N+M Deficit di adesione linfocitaria di tipo II INTG2: proteina di adesione AR Ritardo nella caduta del moncone ombelicale, ulcere cutanee, periodontite, leucocitosi Adesione, chemotassi, endocitosi nei linfociti T, citotossicità NK N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo I WASP: disregolazione del citoscheletro actinico XL ? N+M Neutropenia X-linked/mielodisplasia ELA2: mistrafficking of elastasi AD Variabile conta leucocitaria e piastrinica ? N Neutropenia Ciclica GFI1: repressione del gene dell'elastasi AD Linfopenia Differenziazione della linea mieloide N ELA2: mistrafficking di elastasi AD Mielodisplasia Differenziazione della linea mieloide N Sindrome di Kostmann (Neutropenia congenita severa) Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia

61. Difetti dei fagociti - II Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico Malattia granulomatosa cronica X-linked CGD Autosomal CGD's N+M+N+M Killing (difettosa produzione di O2 - ) in entrambe le forme Sottogruppo: fenotipo McLeod XL AR CyBA:proteina trasportatrice di elettroni (gp91phox) CYBB proteina trasportatrice di elettroni (p22phox) NCF1 proteina adattatrice (p47phox) NCF2 proteina attivatrice (p67phox) Deficit di G-6PD dei neutrofili N + M Killing (difettosa produzione di O2 - ) Anemia emolitica XL G-6PD: generatore di NADPH Deficit di mieloperossidasi N Killing di Candida Si trova in soggettti sani AR MPO:protezione antioosidativa di Catepsina G e Elastasi Deficit del recettore di IL-12 e IL-23 L + NK Secrezione di IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR IL-12Rβ1:catena β1 del recettore di IL12 e IL23. Deficit di IL-12p40 M Secrezione di IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR IL-12p40 subunità di IL12/IL23: produzione di IL12/IL23 Deficit del recettore dell’IFN-γ M + L Legame o segnali mediati da IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR, AD AR IFN-γR1: catena che lega IFN-γR IFN-γR2: catena che attiva il segnale di IFN-γR Deficit di STAT1 (2 forme) M + L Segnali mediati da IFN α/β/γ; segnali mediati da IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri, Salmonella, e virus; suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR AD STAT1 STAT1

63. Difetti dell’immunità innata Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFκB Displasia ectodermica anidrotica, deficit anticorpale specifico (mancata risposta ai polisaccaridi), suscettibilità alle infezioni (Micobatteri e piogeni) XR NEMO Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFκB Displasia ectodermica anidrotica, deficit T-linfocitario, suscettibilità alle infezioni AD IKBA Deficit di IRAK (IL-1 receptor associated kinase 4) Linfociti e monociti Via di signaling di TIR-IRAK Infezioni batteriche (piogeni) AR IRAK4 Sindrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia infections, myelokathexis) Granulociti e (?) monociti Aumento della risposta del recettore CXCR4 al suo ligando CXCL12 (SDF-1) Ipogammaglobulinemia, riduzione dei linfociti B, neutropenia severa, verruche, infezioni da HPV AD CXCR4 Epidermodisplasia verruciforme Cheratinociti ? Infezioni da HPV (gruppo B1) e neoplasie cutanee AR EVER1, EVER2 Deficit di MBP (Mannose binding protein) Monociti Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso, Difettosa attività emolitica della via della lectina Infezioni da piogeni a bassa penetranza AR MBP Deficit di MASP 2 (MBP associated serine protease 2) Monociti Difettosa attività emolitica della via della lectina Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni AR MASP2

64. Disordini autoinfiammatori NOD2 (CARD15) AD Uveite, sinovite granulomatosa, camptodattilia, rash, neuropatia, il 30% sviluppa il Morbo di Crohn Mutazioni nel sito di legame per i nucleotidi di CARD15, alterate interazioni nelle vie di signaling di LPS e NFκB Monociti Sindrome di Blau PSTPIP1 (C2BP1) AD Artrite destruente, rash cutaneo infiammatorio, miosite L'alterata riorganizzazione dell'actina compromette le vie di signaling durante la risposta infiammatoria Tessuti emato-poietici, iperstimolati dai linfociti T attivati Sindrome PAPA (Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) CIAS1 AD Rash ad esordio neonatale, meningite cronica, artropatia con febbre e infiammazione sistemica responsive agli antagonisti di IL-1R (anakinra) Come sopra PMN, condrociti NOMID o CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular s.) CIAS1 AD Orticaria non pruriginosa, artrite, brividi, febbre e leucocitosi dopo esposizione al freddo Come sopra PMN, monociti Sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo CIAS1 (PYPAF1, NALP3) AD Orticaria, SNHL, amiloidosi Difetti nella criopirina, coinvolta nell'apoptosi dei leucociti, nel signaling di NFκB e nella processazione di IL-1 Leucociti periferici Muckle-Wells syndrome MVK AR Febbre periodica e leucocitosi con alti livelli di IgD Il deficit di Mevalonato chinasi colpisce la sintesi del colesterolo. La patogenesi rimane incerta Sindrome da iper IgD TNFRSF1A AD Febbre ricorrente, sierositi, rash, patologia oculare o articolare La mutazione di 55-kD del recettore del TNF porta a diminuzione dei recettori citochinici solubili disponibili per legare il TNF PMN, monociti TRAPS (TNF recepto-associated periodic syndrome) MEFV AR Febbre ricorrente, sierositi e infiammazione sistemica responsive alla colchicina. Predispone a vasculiti e MICI La diminuita produzione di pirina induce ASC, vi è aumentata secrezione di IL1 e ridotta apoptosi dei macrofagi Granulociti maturi, monociti attivati da citochine Febbre familiare mediterranea Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia

65. Difetti del complemento MASP2 AR Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni Difettosa attività emolitica della via della lectina Deficit di MASP2 MBP§ AR Infezioni da piogeni a bassa penetranza Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso, difettosa attività emolitica della via della lectina Deficit di MBP Properdina XL Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica della via alterna Deficit di Properdina Fattore D AR Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica della via alterna Deficit di Fattore D Fattore H AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore H Fattore I AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore I C1 AD Angioedema ereditario Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C4/C2 Deficit di C1 inibitore C9 AR Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C C8β AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C8β C8α AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C8α C7 AR Infezioni da Neisseria, LES, vasculiti Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C7 C6 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C6 C5 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C5 C3 AR Ricorrenti infezioni da piogeni Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C3 C2† AR Sindrome Lupus-like, vasculiti, polimiosite, infezioni da piogeni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C2 C4 AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C4 C1r AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1r C1q AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1q Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Patologia

68. Esami di laboratorio per la diagnosi Di ricerca Secondo livello Primo livello Fenotipo B cellulare avanzato, biopsia, sintesi Ig in vitro, analisi di attivazione cellulare, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, sottoclassi IgG, livelli di IgD e IgE, titolo Ab naturali (es. ASLO), risposta vaccinale allo pneumococco o al tifo, RX laterale del faringe IgG, IgA, IgM, titolo delle isoagglutinine, risposta vaccinale (tetano, difterite, HBV) Deficit B-cellulari Citofluorimetria avanzata, dosaggio citochine e loro recettori,attività citotossica (NK, CTL), dosaggi enzimatici (ADA, PNP), analisi del recettoreT-cell, apoptosi, biopsie, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, risposta proliferativa a mitogeni, antigeni e cellule allogeniche, tipizzazione HLA, analisi cromosomica Conta e morfologia linfocitaria, RX torace (timo), test di immunità ritardata (risposta al tetano) Deficit T-cellulari Molecole di adesione (CD11b/CD18, ligando della selectina), metabolismo ossidativo, dosaggi enzimatici (G6PD, NADPH ossidasi), ricerca mutazioni Riduzione in vitro con diidrorodamina, motilità e chemiotassi, fagocitosi e batteriocidia Conta e morfologia dei WBC, NBT test, livelli di IgE Deficit dei fagociti Deficit del complemento Via alternativa, test funzionali (fattori chemotassi, aderenza) Test della opsonizzazione, dosaggio dei singoli fattori, test dell’attivazione (C3a, C4a, C4d, C5a) Attività del CH50, livelli di C3 e C4

70. Generazioni di immunoglobuline per uso endovenoso PRIMA GENERAZIONE: Frammentazione enzimatica con pepsina-plasmina Frammento Fab intatto Frammento Fc distrutto SECONDA GENERAZIONE: Trattamento chimico con betapropiolattone, sulfonazone e alchilazione Frammento Fab intatto Frammento Fc parzialmente compromesso TERZA GENERAZIONE: Rimozione selettiva degli aggregati mediante pH 4, glicole polietilenico, resine a scambio ionico Frammento Fab intatto Frammento Fc intatto

83. Vivaglobin ® Confronto con le IVIG 8,9 g/L 8,6 g/L Livello Ig nadir medio (adulti) 9,2 g/L 7,8 g/L Livello Ig nadir medio (bambini) +++ +/- Qualità della vita correlato allo stato di salute dei pazienti > 85% < 15% Possibilità Trattamento Domiciliare 1% 5 – 14 % Eventi Avversi Sistemici +++ +/- Tollerabilità SCIG IVIG

88. http:// www.medis.it/products.asp

89. Link utili: http://www.microjet.it/superpid.htm

92. Sistema immunitario