Linfomas segun Harrison

1. LINFOMAS
DR. JULIO BONILLA

2. LINFOMA
S
LNH
LH
LT, LB, NK
Evolución clínica más variables
Cel. Reed Sternberg,
características biológicas y
clínicas
Remite en 80-85% a QxTx con o sin
RxTx

3. LINFOMAS NO HODGKIN
(LNH)

4. LNH CLASIFICACIÓN OMS

5. LNH. EPIDEMIOLOGÍA
• E.E.U.U. se diagnosticaron en el año 2020 más de 77 000 casos nuevos.
• Cerca de 4% de todos los cánceres nuevos en varones y mujeres.
• Séptimo lugar en frecuencia como causa de muerte por neoplasias en ambos
géneros.
• La incidencia es casi 10 veces mayor que la de LH.
• Hay un pequeño predominio de varones a mujeres y una mayor incidencia en
individuos caucásicos en comparación con estadounidenses de raza negra.

6. LNH. EPIDEMIOLOGÍA
• La incidencia aumenta de forma constante con el envejecimiento, en particular
después de los 40 años, pero los linfomas figuran entre los cánceres más
comunes en adolescentes y adultos jóvenes.
• La incidencia casi se ha duplicado en los últimos 20 a 40 años y continúa en
aumento a razón de 1.5% a 2%.

7. • Los pacientes con inmunodeficiencia primaria y secundaria están predispuestos
a padecer linfomas no Hodgkin, incluidos los pacientes infectados de VIH,
individuos sometidos a trasplante de órgano y enfermos con deficiencias
inmunitarias hereditarias y trastornos autoinmunitarios.
• Supervivencia a cinco años:
✔ 72% en caucásicos y
✔ 63% en estadounidenses de raza negra.

8. • La incidencia de NHL y los perfiles de expresión de los diversos subtipos difieren
en términos geográficos y entre grupos de edad.
Linfoma de linfocitos T:
Asia
Linfoma de linfocitos B:
linfoma folicular: países
occidentales
Linfoma angiocéntrico de
linfocitos T
nasales/citolíticos NK:
sureste asiático,
Hispanoamérica
Linfoma relacionado con
HTLV: Sur de Japón y
Caribe

9. Linfomas más frecuentes en niños:
1. Linfomas difuso de linfocitos B
grandes
2. Linfoma de Burkitt
Linfomas más frecuentes en
adultos:
1. Linfoma difuso de linfocitos B
grandes.
2. Linfomas de evolución indolente
(linfomas folicular)

10. FRECUENCIA
RELATIVA
DE LAS
NEOPLASIAS
LINFOIDES
MALIGNAS

11. LNH: ETIOLOGÍA
Agentes infecciosos
Contacto con productos químicos
Inmunosupresión
Fármacos

14. LNH: INMUNOLOGÍA
• Todas las células linfoides proceden de un mismo progenitor hematopoyético que
produce las líneas celulares.
• A través de una activación ordenada y sucesiva de varios factores de
transcripción, las células evolucionan en primer lugar hacia la línea linfoide y
luego producen los linfocitos B y T.
• Alrededor de 90% de todos los linfomas procede de los linfocitos B.

15. PASOS EN LA
DIFERENCIACIÓN DE
LOS LINFOCITOS B
NORMALES Y SU
RELACIÓN CON LOS
LINFOMAS DE
LINFOCITOS B

16. PASOS EN LA
DIFERENCIACIÓN DE
LOS LINFOCITOS T
NORMALES Y SU
RELACIÓN CON LOS
LINFOMAS DE
LINFOCITOS T

18. LNH. ESTUDIO DEL PACIENTE
• Cualquiera que sea el tipo de neoplasia linfoide maligna, el estudio que debe
iniciarse en el paciente comprende una anamnesis detallada y una exploración
física minuciosa.
• Esto ayuda a:
✔ confirmar el diagnóstico,
✔ identificar las manifestaciones de la enfermedad que exigen atención
✔ seleccionar los estudios complementarios que caracterizan mejor al estado del paciente y
✔ a continuación, elegir el tratamiento idóneo.

19. • Los estudios de laboratorio deben
incluir:
✔ biometría hemática completa,
✔ química sanguínea,
✔ pruebas de función hepática
✔ electroforesis de proteínas séricas
(paraproteínas monoclonales circulantes).
• Factores pronósticos independientes:
valor sérico de β2microglobulina y
LDH.
• Para la estadificación de algunas
enfermedades se puede recurrir a una
biopsia de médula ósea; los resultados
de otros estudios de laboratorio y
estadificación también justifican
algunas veces un estudio de la médula
ósea.

20. • Punción lumbar ante signos o
síntomas neurológicos de interés o
enfermedades que tienen gran riesgo
de afectación del SNC:
✔ senos paranasales,
✔ testículos,
✔ mamas,
✔ riñones,
✔ suprarrenales
✔ espacio epidural y
✔ también cuadros histológicos de gran
malignidad como LB.
• El VIH y la infección por hepatitis B y C
son factores de riesgo para la aparición
de LNH y el tratamiento de algunos casos
de este último tipo de linfoma puede
reactivar la hepatitis B.

21. • El aspecto histológico del linfoma y el cuadro clínico inicial establecen los estudios
de imagen que deben solicitarse.
• Para la estadificación y valoración de la linfadenopatía en linfomas de escasa
malignidad se necesitan CT de tórax, abdomen y pelvis.
• Linfomas muy malignos, incluidos BL, DLBCL, linfoma plasmablástico y LNH
maligno de linfocitos T, son útiles los estudios como PET, con el uso de 18F
fluorodesoxiglucosa

22. • Los estudios anteriores son muy sensibles para identificar sitios ganglionares y
extraganglionares afectados por LNH.
• IRM es útil para detectar afectación de huesos, médula ósea y SNC en el cerebro y
la médula espinal.

26. MANIFESTACIONES CLÍNICAS, TRATAMIENTO Y
PRONÓSTICO DE LNH ESPECÍFICOS
• Los LNH de linfocitos B se pueden definir en dos grandes grupos amplios:
✔ los que tienen una evolución agresiva, que obliga a un tratamiento inmediato o
urgente a base de regímenes quimioterapéuticos por combinación y que pueden
lograr la curación, y
✔ los casos de naturaleza menos activa en los que caben la observación y el
tratamiento solo cuando causan síntomas o signos de deterioro de función de
órganos, que reaccionan muy bien al tratamiento, pero que al final no son
curables en la mayor parte de los casos.

27. ✔ Entre las enfermedades de gran malignidad, las más comunes son LNH y DLBCL y
las de proliferación más rápida son LNH y BL.
✔ El FL: segundo lugar en frecuencia en los LNH y el más indolente.
✔ Otros LNH indolentes comprenden el MZL (linfoma de la zona marginal), el
linfoma linfoplasmacítico y la tricoleucemia.
✔ El MCL (linfoma de células del manto) es un linfoma de grado intermedio que
comparte algunas características con linfomas agresivos.

28. LINFOMA DE BURKITT
• Infrecuente de adultos en Estados Unidos:
✔ < 1% de los LNH,
✔ 30% de los LNH en los niños.
• Es una de las neoplasias de proliferación más rápida y su tiempo de duplicación
es < 24 h.

29. •En términos generales es un tumor que afecta a niños y tiene tres
cuadros iniciales importantes.
1. La forma endémica (africana) asume la imagen de un tumor en el maxilar inferior o
huesos de la cara que se propaga a sitios extraganglionares que incluyen ovarios,
testículos, riñones, mamas y sobre todo la médula ósea y las meninges.
2. La forma no endémica (esporádico) tiene un cuadro inicial de tipo abdominal que
incluye enfermedad masiva, ascitis y afectación de riñones, testículos u ovarios o ambos
y, a semejanza de la forma endémica, también se propaga a la médula ósea y al SNC.
3. Los casos por inmunodeficiencia muy a menudo afectan a los ganglios linfáticos y el
cuadro inicial puede ser de leucemia aguda.

32. • El BL tiene un predominio por el género
masculino y se observa típicamente en
personas < 35 años de vida.
• La biopsia revela una infiltración monótona
de células de tamaño mediano con núcleos
redondos, múltiples nucléolos y citoplasma
basófilo con vacuolas.
• El índice de proliferación se acerca al 100%
y los macrófagos corporales teñibles
producen la típica imagen de “cielo
estrellado” propia de este tumor.

33. • En las células tumorales se identifican (positividad) los antígenos CD19, CD20 e
inmunoglobulinas de superficie propios de linfocitos B.
• También se reconoce positividad uniforme respecto de CD10 y BCL6 pero
ausencia o negatividad a BCL2.
• Los BL endémicos muestran positividad al virus de EpsteinBarr, en tanto que la
mayor parte del BL no endémico revela la ausencia de dicho virus.
• El BL se acompaña de translocación que abarca MYC en el cromosoma 8q24 en >
95% de los casos.

34. • El BL posee una quimiosensibilidad extrema, pero es indispensable instituir
tratamiento inmediato por el rápido tiempo de duplicación de la neoplasia y el
alto índice de morbilidad que tiene.
• Se conocen varios regímenes intensivos eficaces quimioterápicos en
combinación, todos los cuales incorporan dosis grandes de ciclofosfamida.
• Son indispensables las medidas profilácticas para proteger al SNC.
• Cabe esperar curación en 80–90% de los pacientes tratados de manera expedita y
correcta.
• La EPOCHR de dosis ajustada (rituximab, etopósido/vincristina/doxorrubicina en
goteo intravenoso, ciclofosfamida, prednisona) es muy eficaz.

35. LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B
GRANDES (LDCBG)
• Es el subtipo histológico más frecuente de LNH y representa cerca del 33% de los
casos.
• Es un conjunto heterogéneo de múltiples entidades.
• Es un poco más frecuente en caucásicos y varones y la mediana de edad en el
momento del diagnóstico es de 64 años.

36. • El riesgo relativo alcanza el máximo en personas con familiares de primer grado
afectados (razón de riesgo, 3.5 veces), pacientes con inmunodeficiencia congénita
o adquirida, otros que reciben inmunodepresores y enfermos con padecimientos
autoinmunitarios que también tienen un mayor riesgo de presentar LDCBG, a
menudo vinculado con EBV.
• El cuadro inicial en la mayor parte de los pacientes es avanzado en su estadio y
tan solo 30% a 40% de los pacientes se encuentra en estadio I o II al recibir
atención primera; casi 40% de los pacientes muestra síntomas “B” y 50% de los
enfermos una mayor concentración de LDH.

37. • Hasta 40% de los pacientes sufre afectación de sitios extraganglionares que
incluyen médula ósea, SNC, tubo digestivo, tiroides, hígado y piel.
• Los pacientes con afectación extensa de médula ósea o de testículos, mamas,
riñones, suprarrenales, senos paranasales o espacio epidural están expuestos a
un mayor riesgo de diseminación al SNC.

38. • La neoplasia consiste en una masa de linfocitos
atípicos grandes con un elevado índice de
proliferación.
• Dichas células expresan típicamente los
antígenos CD19, CD20 y CD79a de linfocitos B.
• La expresión de CD10 y BCL6 es consistente con
el origen del tumor en centros germinativos
(GCB), en tanto que la expresión de MUM1
corresponde al subtipo de linfocito B activado o
no GC (ABC).
• BCL2 se hiperexpresa en 25% a 80%.
• BCL6 muestra positividad en más de 66%.
• MYC se reconfigura en 10% y casi 20% de los
casos con reconfiguración de MYC también tiene
reordenamientos en BCL2 o BCL6, una
combinación conocida como linfoma de doble
mutación.

39. • La adición del rituximab, anticuerpo contra CD20, al régimen de ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona (RCHOP) mejoró la supervivencia más que
el esquema CHOP solo y constituye la quimioterapia regular de primera línea
contra la enfermedad.

40. LINFOMA FOLICULAR
• Segundo lugar en frecuencia entre las
entidades de LNH en Estados Unidos
y Europa y comprenden hasta 22% de
este tipo de neoplasias en el mundo y
cuando menos 30% de estas
malformaciones diagnosticadas en
Estados Unidos.

41. LINFOMA FOLICULAR
• Este tipo de linfoma puede diagnosticarse
con seguridad a partir de los hallazgos
morfológicos solos y ha sido el diagnóstico en
la mayoría de los pacientes de estudios
terapéuticos para combatir los linfomas “de
bajo grado”.
• El tumor está formado por un porcentaje
variable de linfocitos pequeños hendidos y
linfocitos grandes, cuyo crecimiento sigue un
patrón de aspecto folicular.

42. • La confirmación del inmunofenotipo de linfocitos B (cadena ligera de
inmunoglobulina monoclonal, CD19, CD20, CD10 y BCL6 positivos y CD5 y CD23
negativos) y la existencia de expresión de t(14;18) y anormal de la proteína BCL2
confirman el diagnóstico.
• A pesar de que > 85% de los casos de FL tienen t(14;18) e hiperexpresan la
proteína antiapoptótica BCL2, es necesario tal fenómeno genético, pero no basta
para la transformación maligna de los linfocitos B y se necesitan varios
fenómenos genéticos para el desarrollo de FL.

43. • La manifestación más frecuente del linfoma folicular son las adenopatías
indoloras de aparición reciente.
• Es típica la participación de muchas zonas ganglionares y a veces la afectación de
sitios poco frecuentes, como la región epitroclear.
• Sin embargo, casi cualquier órgano puede resultar afectado y el linfoma también
suele manifestarse en zonas extraganglionares.
• Casi ningún paciente muestra elevación de los valores de LDH o fiebre, sudores
nocturnos o adelgazamiento.

44. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL (MZL)
• El LNH más común de linfocitos B de baja malignidad ocupa el segundo lugar en
frecuencia.
• Se subdivide en tres tipos principales:
✔ MZL esplénico,
✔ MZL extraganglionar de MALT y
✔ MZL ganglionar.
• El tratamiento de la enfermedad sintomática o las variantes con recidiva,
resistencia o avanzadas que afectan a órganos es semejante al del instituido
contra FL, como quimioterapia, inmunoterapia o quimioinmunoterapia.

45. LINFOMA LINFOPLÁSTICO
• 1% de todos los LNH.
• LNH de linfocitos B de baja malignidad con diferenciación linfoplasmacítica, y se
vinculan más a menudo con una paraproteína de tipo IgM monoclonal.
• Casi todos los pacientes se hallan en la etapa IV de la enfermedad al momento
del diagnóstico, con afectación de médula ósea.

46. • Los individuos con cifras elevadas de paraproteínas de IgM circulante constituyen
un subgrupo específico conocido como pacientes con macroglobulinemia de
Waldenström y sus síntomas se deben a la hiperviscosidad como consecuencia
de IgM circulante.
• En la biopsia del tumor es notoria la proliferación de linfocitos pequeños, células
linfoplasmacíticas y plasmacitos y en los linfocitos malignos se identifica antígeno
CD19 y CD20 e IgM de superficie, pero por lo regular no se detectan CD5 ni CD10.
• El rituximab en monoterapia puede ser útil en la enfermedad de bajo volumen

47. LINFOMA DE HODGKIN (LH)

48. LH
• Es una neoplasia maligna de linfocitos B maduros.
• Representa aproximadamente 10% de todos los linfomas diagnosticados cada
año.
• Casi todos los LH que se diagnostican son del tipo clásico , pero hay un segundo
subtipo, el LH de predominio nodular linfocítico.
• El HL clásico es una de las historias de éxito de la oncología moderna.
• Hasta antes de la aparición de la radioterapia de campo extendido a mediados del
siglo XX, era una enfermedad de personas jóvenes con letalidad alta.

49. • La radioterapia curó a algunos pacientes con enfermedad en etapa temprana, y la
introducción de la quimioterapia múltiple en la década de 1970 mejoró aún más
las tasas de curación, tanto en pacientes con enfermedad temprana como en
etapa avanzada.
• Ahora, las tasas de curación son > 85%.
• La nueva dificultad en el tratamiento del HL es la toxicidad tardía relacionada con
el tratamiento, que incluye una tasa alta de neoplasias malignas secundarias y
enfermedad cardiovascular.
• Los estudios clínicos actuales se centran en la reducción al mínimo de este riesgo
al tiempo que se conserva la eficacia.

50. LH. EPIDEMIOLOGÍA
• Su incidencia parece ser bastante estable, y en 2020 en Estados Unidos se
diagnosticaron 8 480 casos nuevos.
• Es más frecuente en personas caucásicas que en las de raza negra y afecta más a
los varones que a las mujeres.
• Se ha observado una distribución bimodal con respecto a la edad en el momento
del diagnóstico, con un pico de incidencia máxima en la tercera década de la vida
y otro en la novena.
• Parte del pico en la edad avanzada puede atribuirse a la confusión entre
entidades con aspecto similar, como el linfoma anaplásico de células grandes y el
linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T/histiocitos.

52. • Los pacientes más jóvenes que se diagnostican en Estados Unidos padecen, sobre
todo, la variedad de esclerosis nodular.
• Los ancianos, los pacientes infectados por el VIH y quienes residen en los países
del tercer mundo suelen presentar las formas de celularidad mixta o de
disminución linfocitaria.
• En conjunto, los tipos con esclerosis nodular y celularidad mixta componen casi
95% de los casos.

53. ETIOLOGÍA
• La infección por VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de LH.
• Se ha sugerido un vínculo entre la infección por EBV y LH.
• La oncogénesis viral parece tener una importancia mayor en el cLH relacionado
con VIH: EBV puede detectarse en casi todos los casos de cLH relacionado con
VIH, en comparación con solo 33% de los casos de cLH sin relación con VIH.

54. • Desde el punto de vista histológico,
la célula HRS es diagnóstica de cHL.
Estas células son grandes, con
abundante citoplasma y núcleos
bilobulados y múltiples. En el
estudio inmunohistoquímico a
menudo son positivas para PAX5,
pero tienen expresión baja o
ausente de otros antígenos de
linfocitos B, como CD19 y CD20.
Expresan CD15 y CD30 en 85% y
100% de los casos, respectivamente.

55. •Estas células representan < 1% del total del tumor, la mayor parte del
cual está conformado por el infiltrado inflamatorio circundante de
linfocitos policlonales, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, células
plasmáticas, fibroblastos y colágeno.
•La célula HRS interactúa con su microambiente mediante contacto
celular directo y producción de factores de crecimiento y citocinas, lo
que genera un ambiente celular circundante que la protege del
ataque inmunitario del hospedador.

56. • Un dato interesante es que 97% de las células HRS en el cLH aloja alteraciones
genéticas en el locus PDL1 en el cromosoma 9p24.1, lo que resulta en la
expresión excesiva de PDL1, el ligando para el receptor inhibidor PD1 de las
células inmunitarias. Este es un mecanismo por el que la célula HRS puede evitar
la destrucción inmunitaria en su microambiente inflamatorio y puede contribuir a
la supresión inmunitaria generalizada en personas con LH.

57. ESTUDIO DEL PACIENTE
• Linfadenopatía palpable no sensible
(cuello, región supraclavicular y axilas).
• Más de 50%: adenopatías
mediastínicas en el momento del
diagnóstico, que a veces son la primera
manifestación del proceso.
• No es frecuente que el cLH comience a
dar síntomas originados por una
localización subdiafragmática, salvo en
los varones ancianos.

58. •Un tercio de los pacientes se presenta con fiebre, sudoración
nocturna y pérdida de peso, o síntomas “B”.
•En ocasiones, HL puede producir fiebre de origen desconocido. Esta
forma de manifestarse es más frecuente en los ancianos con
enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta y localización
abdominal.
•En casos excepcionales, la fiebre dura días o semanas y, después de
un intervalo afebril, vuelve a aparecer. Este curso se denomina fiebre
de PelEbstein.

59. • A veces, el LH se presenta con manifestaciones inusuales que incluyen:
✔ prurito intenso e inexplicable;
✔ trastornos cutáneos como eritema nodoso y atrofia ictiosiforme;
✔ degeneración cerebelar paraneoplásica y otros efectos distantes en el SNC;
✔ síndrome nefrótico;
✔ anemia hemolítica inmunitaria y trombocitopenia;
✔ hipercalcemia, y
✔ dolor en ganglios linfáticos con la ingestión de alcohol.

60. • La valoración de pacientes con LH casi
siempre comienza con la anamnesis y
la exploración física cuidadosas.
• Es preciso revisar diagnósticos
concomitantes que pudieran
modificar el tratamiento, como un
antecedente de neumopatía e IC por
el uso de quimioterapéuticos con
posibles efectos tóxicos pulmonares y
cardiacos.
• En la exploración física debe prestarse
atención a los sitios accesibles
periféricos de ganglios linfáticos, así
como al tamaño del hígado y el bazo

61. • Las pruebas de laboratorio deben
incluir:
✔ biometría hemática completa con
cuenta diferencial;
✔ VES;
✔ Química sanguínea que refleje la
función de los órganos principales,
incluida albúmina sérica, y
✔ pruebas para VIH y virus de hepatitis.
• PET, y la CT, se usan para la
estadificación y son más exactas que
la biopsia de médula ósea para valorar
la afectación medular, ya que en el
cHL la alteración de la médula tiende a
ser en parches, por lo que puede
pasar inadvertido en una biopsia
unilateral de médula ósea.

63. Figura 2. FDG-PET en
paciente con diagnóstico
de linfoma de Hodgkin. A,
B, C y D: imágenes al
diagnóstico. E, F,
G y H: imágenes en la
evaluación precoz tras dos
ciclos de quimioterapia de
inducción. Se puede
observar la respuesta
metabólica completa, con
resolución de la captación
de todas las regiones
afectas (infraclavicular,
mediastino, hilios
pulmonares, parénquima
pulmonar, hilio esplénico y
bazo).

66. DIAGNÓSTICO
• BX médula ósea.
• El LH es un tumor que se caracteriza
por la presencia de células
neoplásicas raras que se originan en
los linfocitos B (genes de
inmunoglobulina que se reacomodan,
pero no se expresan) en una
tumoración que es, en su mayoría, un
infiltrado inflamatorio policlonal,
quizá una reacción hacia las citocinas
producidas por las células tumorales..

67. DX DIFERENCIAL
Procesos inflamatorios,
Mononucleosis infecciosa,
linfomas no Hodgkin,
adenopatías inducidas por difenilhidantoinato y
neoplasias malignas no linfomatosas.

68. • La estadificación del cLH se basa en datos anatómicos por la propensión de la
enfermedad a pasar de un grupo de ganglios linfáticos al siguiente, a menudo
contiguo al primero.
• La estadificación es importante para seleccionar el tratamiento de la intensidad
adecuada, pero el resultado del tratamiento óptimo para todas las etapas es
excelente.
• Los pacientes se estratifican con base en la presencia de enfermedad temprana,
en etapa I o II, o de enfermedad avanzada, en etapa III o IV.

69. • Las personas con enfermedad en etapa temprana tienen mejor pronóstico en
general, pero se clasifican en grupo favorable o desfavorable con base en diversos
factores.
• Estos factores varían de un estudio a otro, pero incluyen enfermedad voluminosa,
número de regiones ganglionares afectadas, aumento de ESR (> 30 si hay
síntomas “B”; > 50 si no hay síntomas “B”) y edad.

70. •El pronóstico en la enfermedad avanzada se predice mejor con base
en la International Prognostic Score (IPS), que adjudica un punto para:
1. el sexo masculino,
2. edad avanzada (> 45 años),
3. enfermedad en etapa IV,
4. albúmina sérica < 4 g/100 mL,
5. hemoglobina < 10.5 g/100 mL,
6. recuento de leucocitos ≥ 15 000/μL y
7. recuento de linfocitos < 600/μL, o < 8% del recuento de leucocitos.

71. SUPERVIVENCIA
• La supervivencia sin progresión a los cinco años varía de:
✔ 88% para pacientes sin factores de riesgo, a
✔ 62% para los que tienen cuatro o más factores, pero muy pocas personas tienen
múltiples factores de riesgo.

72. TRATAMIENTO
• La gran mayoría de pacientes con LH se cura con quimioterapia sola o con una
combinación de quimioterapia y radioterapia.
• Desde hace mucho tiempo se sabe que las personas con enfermedad en etapa
avanzada no se benefician con la adición de la radioterapia a la quimioterapia,
por lo que se usa solo la quimioterapia.