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DESARROLLO DE METODOLOGÍA PARA CONTROL A PRIORI DE
DENSIDAD Y CONTACTOS DEFECTUOSOS EN PREDICCIÓN DE
ESTRUCTURAS CRISTALINAS DETERMINANTES EN EL DISE ÑO DE
DROGAS FARMACÉUTICAS
Damián A. Grillo
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Tesis de Licenciatura en Ciencias F´ısicas
Octubre 2012

Resumen
El Método de Algoritmos Genéticos Modificados para Cristales (MGAC) es una de
las metodolog´ıas disponibles actualmente para resolver problemas de predicción de estruc-
turas cristalinas de moléculas orgánicas. Esta tesis está dedicada a proponer y evaluar
métodos para excluir las estructuras anómalas de la población cuando se utiliza el MGAC.
Uno de los métodos corresponde a un criterio basado en la observación de volúmenes de
celda, mediante el cual se excluyen todos aquellos candidatos que no cumplan el criterio
de volumen establecido. El otro método consiste en un criterio basado en la verificación
de los contactos atómicos dentro del cristal, mediante el cual se excluyen todas aquellas
estructuras que presenten defectos en sus contactos atómicos.
Para estudiar el comportamiento del MGAC bajo estas modificaciones, se realizaron
simulaciones tanto antes como después de la implementación de los métodos. Los sistemas
estudiados para tal fin correspondieron a las moléculas denominadas Mol-XVI, Mol-XVII,
Mol-XVIII y Mol-XX, las cuales formaron parte del conjunto de moléculas propuestas en
el desaf´ıo de predicción de estructuras CSP2010, y también se estudió la molécula deno-
minada Jayces, la cual hab´ıa sido tratada previamente con MGAC. Luego se compararon
los resultados obtenidos en cada caso, identificando las ventajas y desventajas de la aplica-
ción del método. Para las moléculas correspondientes al CSP2010 se realizó una discusión
comparando el MGAC con otras métodos que han tenido resultados satisfactorios en dicho
certamen.
1

Agradecimientos
Primero quiero agradecer a la Dra. Marta B. Ferraro, directora de esta tesis, por la
oportunidad brindada con este trabajo. En ella he encontrado una excelente profesional y
una gran persona, que me ha dado todo el apoyo, la confianza y la gu´ıa adecuada para
poder trabajar de la mejor manera, siempre valorando mi labor y apuntalándome en lo que
fuera necesario.
Agradezco al Dr. Julio C. Facelli, director del CHPC de la Universidad de Utah, por
su colaboración y su apoyo brindado para la realización de esta tesis.
Agradezco a mis compañeros, colegas, y sobre todo amigos, Facundo, Javier, Cynthia
y Ariel, por esos almuerzos, meriendas y cenas, por esos momentos y charlas compartidas.
Por todas esas cosas, ellos también han sido un gran apoyo en mi carrera y en mi vida.
Agradezco a Daniel Vega y a Griselda Polla, quienes han sido muy importantes tanto
en mi desarrollo académico como profesional.
Agradezco a mis amigos de la vida, no voy a nombrarlos porque son unos cuantos
y no quiero omitir a ninguno, pero cada uno de ellos sabe desde qué lugar fueron, son y
serán importantes para m´ı.
Agradezco a la Universidad de Buenos Aires y al CHPC de la Universidad de Utah
por facilitar sus instalaciones para llevar a cabo esta tesis.
Por último quiero agradecer a mi familia, quienes han sido un constante apoyo en mi
vida. Me han alentado en mis decisiones, me han sostenido en los momentos de debilidad y
me han orientado en los momentos de duda. Por estas cosas, mi formación como profesional
y como ser humano, también se debe en gran parte a ellos.
3

Índice general
Resumen 1
Agradecimientos 3
1. Introducción 7
1.1. Importancia de la predicción de estructuras . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.2. Caracter´ısticas de los métodos de predicción de estructuras . . . . . . . . . 8
1.3. Cálculo de la energ´ıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.4. Muestreo del espacio de configuraciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.5. Problemas de los métodos de predicción de estructuras . . . . . . . . . . . 10
1.6. Objetivos de la tesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2. Método de Algoritmos Genéticos Modificados para Cristales 13
2.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.2. Genoma de un cristal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3. Operadores genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.4. Descripción general del algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.5. Cálculo de la energ´ıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3. Métodos para el control a priori de la población 21
3.1. Método de control basado en el volumen de celda y la densidad de los cristales 21
3.1.1. Descripción del modelo de Hofmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1.2. Descripción del modelo ARH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
5

6
3.2. Método de control basado en contactos atómicos . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.2.1. Exploración del cristal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.2.2. Extensión de la región de exploración . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.2.3. Verificación de la integridad del cristal . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4. Resultados 41
4.1. Configuración del filtro de volumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
4.1.1. Análisis de modelos para estimación de volúmenes de celda . . . . 45
4.1.2. Determinación del rango de aceptación . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.2. Implementación del método de control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
4.3. Resultados de la implementación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
4.3.1. Resultados para Mol-XVI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
4.3.2. Resultados para Mol-XVII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.3.3. Resultados para Mol-XVIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.3.4. Resultados para Mol-XX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.3.5. Resultados para Jayces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.3.6. Consideraciones generales respecto de los problemas presentados en
el CSP2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5. Conclusiones 73
Bibliograf´ıa 77
6

Cap´ıtulo 1
Introducción
1.1. Importancia de la predicción de estructuras
Existen varias razones para justificar la necesidad de predecir estructuras cristalinas.
En el caso de los cristales moleculares, las mismas se encuentran relacionadas con la discipli-
na denominada Ingenier´ıa de Cristales, la cual tiene como objetivo el diseño de materiales
sólidos con ciertas propiedades espec´ıficas. Productos farmacéuticos, agroqu´ımicos, pig-
mentos, materiales altamente energéticos, etc., son ejemplos de algunos sólidos cristalinos
orgánicos de gran importancia para diferentes aplicaciones.
La evidencia experimental muestra que existe una gran cantidad de compuestos que
exhiben el fenómeno de polimorfismo. Se conoce como polimorfismo a la capacidad que tie-
ne una dada sustancia de existir en dos o más formas cristalinas, las cuales se caracterizan
por tener diferentes ordenamientos de sus moléculas dentro de la estructura cristalina [1].
Existen situaciones en las cuales las moléculas presentan además distintas conformaciones,
es en estos casos cuando se habla de polimorfismo conformacional. Como resultado de estas
diferencias estructurales, cada polimorfo manifiesta diferentes propiedades f´ısicas y qu´ımi-
cas, entre las cuales se pueden destacar punto de fusión, solubilidad, densidad, estabilidad,
higroscopicidad, estabilidad, dureza, conductividad térmica y eléctrica, entre otras.
Por lo tanto, para buscar y diseñar nuevos materiales con las propiedades deseadas,
7

8 Introducción
resulta de vital importancia disponer de herramientas que permitan obtener información
acerca de los distintos polimorfos y conseguir el control de su producción. Por este motivo,
el desarrollo de metodolog´ıas que permitan conocer las formas más probables en la que un
compuesto cristaliza resulta de especial interés.
1.2. Caracter´ısticas de los métodos de predicción de
estructuras
Ante la gran cantidad de posibles estructuras que puede llegar a formar un dado
compuesto, resulta necesario determinar cuál de todas corresponde a la configuración más
estable. El criterio más ampliamente aceptado consiste en establecer a la estructura de
m´ınima energ´ıa como la termodinámicamente más estable. Por este motivo, la mayor par-
te de los métodos de predicción de estructuras cristalinas se basan en procedimientos de
búsqueda de la solución de energ´ıa m´ınima, lo que comúnmente se conoce como optimiza-
ción global.
Existen numerosos métodos de optimización global, pero no todos resultan eficaces
para atacar el problema de la predicción de estructuras. Dada la enorme complejidad del
mapa de energ´ıa, la búsqueda del m´ınimo global se convierte en un problema de tipo
NP-dif´ıcil, por lo tanto los métodos determin´ısticos no son aplicables en este contexto.
Aqu´ı es donde entran en juego los métodos heur´ısticos y los métodos estocásticos, mediante
los cuales se busca alcanzar el m´ınimo global a partir de un muestreo representativo del
espacio de configuraciones. Este muestreo requiere de algún criterio que gu´ıe la búsqueda,
el cual corresponde justamente a la energ´ıa de cada configuración. En consecuencia, tanto
el método de cálculo de energ´ıa como el método de muestreo serán los principales factores
que dirijan el rumbo de la optimización.
8

1.3. Cálculo de la energ´ıa 9
1.3. Cálculo de la energ´ıa
Tal como se ha descrito previamente, la predicción de estructuras involucra la búsque-
da de la configuración de m´ınima energ´ıa. Por lo tanto, un método adecuado para calcular
la energ´ıa de cada configuración de manera precisa debe ser provisto. Existen distintos
métodos para llevar a cabo este tipo de cálculo, entre los más utilizados se encuentran
aquellos que implementan el uso de potenciales clásicos y aquellos que implementan méto-
dos cuánticos basados en DFT. Estos últimos suelen ser más precisos que los primeros, pero
tienen la desventaja de tener un mayor costo computacional. En el caso de los cristales
moleculares, suelen preferirse los métodos implementados en base a potenciales clásicos,
dado que se pueden obtener resultados comparables a los conseguidos con los métodos
DFT pero con un costo computacional mucho menor. En este punto resulta crucial que el
método disponga de una correcta parametrización de los potenciales clásicos para realizar
el cálculo de energ´ıa de manera precisa.
1.4. Muestreo del espacio de configuraciones
La complejidad numérica de encontrar una cantidad de m´ınimos que sean representa-
tivos, incluyendo el m´ınimo global, puede llegar a ser muy grande. El problema se complica
aún más en los casos en los que las moléculas presentan cierto nivel de flexibilidad, esto es,
las moléculas pueden admitir una gran variedad de conformaciones que pueden ser energéti-
camente accesibles. Luego, las distintas conformaciones pueden traer como consecuencia
diferentes arreglos espaciales de las moléculas, lo cual deriva en diferentes polimorfos. Por lo
tanto, en la búsqueda de nuevos polimorfos, se encuentran acopladas tanto las posiciones de
las moléculas dentro del cristal como las diferentes conformaciones que pueden presentar,
esto hace que la cantidad de grados de libertad del problema aumente considerablemente.
Es aqu´ı donde el muestreo del espacio de configuraciones juega un rol fundamental.
Un muestreo efectivo deber´ıa ser capaz de alcanzar la zona del espacio de configuraciones
donde se encuentra el m´ınimo global, mientras que un muestreo deficiente puede pasar por
9

10 Introducción
alto dicha zona, por lo cual el m´ınimo global nunca será encontrado. De esta manera, el
problema del muestreo se convierte en otro punto crucial a la hora de la búsqueda del
m´ınimo global; para resolverlo se suelen utilizar diversas técnicas computacionales, tanto
heur´ısticas como estocásticas, ya sea algoritmos genéticos, simulated annealing, Monte-
Carlo, entre otros.
1.5. Problemas de los métodos de predicción de es-
tructuras
Para el caso de los cristales moleculares, se ha mencionado que los métodos que
emplean potenciales clásicos para el cálculo de energ´ıa resultan de especial interés, dadas
sus ventajas frente a los que implementan métodos cuánticos. Sin embargo, a la hora de
realizar una predicción de estructuras, dichos métodos también se encuentran con algunas
dificultades, las cuales están principalmente relacionadas con dos factores fundamentales:
la precisión en el cálculo de energ´ıa y el muestreo del espacio de configuraciones.
En el primer caso, los problemas se pueden originar por dos motivos. Por un lado,
puede ocurrir que la aplicación del método de cálculo de energ´ıa no resulte apropiada para
el sistema en cuestión, dado que la parametrización de los potenciales clásicos no sea la
adecuada para el sistema estudiado. Por otro lado, puede darse que el método calcule
valores de energ´ıa erróneos para algunas estructuras muy alejadas de la configuración de
equilibrio. Este tipo de problema se produce debido a que los potenciales se parametrizan
en regiones próximas a estructuras de energ´ıa m´ınima, y puede ocasionar que el potencial
no se encuentre bien modelado y resulte deformado en las regiones más alejadas. Como
consecuencia de esta anomal´ıa, algunas estructuras f´ısicamente defectuosas pueden ser
susceptibles de exhibir bajas energ´ıas, lo cual las har´ıa parecer como buenas estructuras,
hablando en términos energéticos, causando que la búsqueda del óptimo global se dirija en
esa dirección, equivocando el camino.
En el segundo caso, el éxito de la predicción se ve comprometido por un deficiente
10

1.6. Objetivos de la tesis 11
muestreo del espacio de configuraciones, en el cual la zona donde se encuentra el m´ınimo
global no es alcanzada y, por lo tanto, la configuración óptima nunca es encontrada. Este
problema suele observarse en los sistemas cuyas moléculas presentan gran flexibilidad,
elevando considerablemente el número de grados de libertad y haciendo que el espacio de
configuraciones sea demasiado extenso para ser muestreado de manera efectiva.
1.6. Objetivos de la tesis
Existen en la actualidad varios métodos de predicción de estructuras, todos ellos en
continuo desarrollo y a la espera de nuevas mejoras [4]. El método de algoritmos genéticos
modificado para cristales, MGAC [5], es uno de ellos y fue el elegido para el desarrollo de
este trabajo.
El método MGAC ha sido probado en numerosas oportunidades, cosechando éxitos y
algunos fracasos [2, 3, 4]. En estos últimos casos, se han realizado exhaustivas pruebas con
el fin de determinar cuáles son los factores que influyen para que los resultados obtenidos no
conduzcan a una predicción exitosa; en la mayor´ıa de ellos las fuentes de error se encuentran
asociadas con las cuestiones descritas anteriormente: la precisión en el cálculo de energ´ıa
y el muestreo del espacio de configuraciones.
El objetivo de esta tesis se centra principalmente en la propuesta de nuevos métodos
auxiliares que ayuden a resolver, por un lado, el problema de la inclusión de individuos
f´ısicamente defectuosos exhibiendo bajas energ´ıas, y por otro lado, el problema relacionado
con el muestreo de espacios de configuraciones extensos. Para resolver estos problemas se
proponen dos métodos diferentes, uno basado en el volumen de celda y en la densidad de los
cristales, y el otro basado en el criterio de contactos atómicos. Estos métodos funcionar´ıan
como mecanismos de control que filtrar´ıan a priori aquellas estructuras carentes de sentido
f´ısico, lo cual causar´ıa un doble efecto: se lograr´ıa acotar el espacio de búsqueda y se
conseguir´ıa descartar aquellas configuraciones defectuosas de baja energ´ıa, introducidas en
la población por el artilugio del potencial clásico.
11

12 Introducción
En el cap´ıtulo 2 se realiza una descripción del método MGAC, analizando de manera
breve cada uno de sus módulos y realizando una breve descripción del funcionamiento
general del método. En el cap´ıtulo 3 se introducen los dos métodos propuestos para control
a priori de las poblaciones. En el cap´ıtulo 4 se presentan los resultados obtenidos para una
serie de cristales estudiados. En el cap´ıtulo 5 se presentan las conclusiones y se evalúan los
posibles trabajos a futuro para realizar nuevas mejoras.
12

Cap´ıtulo 2
Método de Algoritmos Genéticos
Modificados para Cristales
2.1. Introducción
El método MGAC [5] constituye uno de los tantos métodos de optimización global
desarrollados para cristales moleculares. El método tiene como objetivo encontrar el m´ıni-
mo global mediante un barrido eficiente del espacio de configuraciones. Los fundamentos
básicos y su implementación se describen brevemente a continuación.
2.2. Genoma de un cristal
El genoma constituye la estructura mediante la cual se codifica la información de
cada individuo. En el caso de los cristales, la información necesaria para describir a cada
uno de ellos consiste en los parámetros de su celda unidad y la posición de cada átomo
dentro de ella. La celda unidad se define como el bloque de átomos que, al ser repetido
periódicamente, forma el cristal. En el caso que el cristal presentase más simetr´ıas que la
traslacional, o sea que también presente simetr´ıas puntuales, sólo es necesario definir las
posiciones de los átomos que se encuentran en una porción de la celda, conocida como
celda asimétrica. El resto de las posiciones dentro de la celda unidad están dadas por las
13

14 Método de Algoritmos Genéticos Modificados para Cristales
Figura 2.2.1: Representación esquemática del cristal generado por el genoma.
operaciones de simetr´ıa del cristal. La combinación entre simetr´ıas de punto y traslacionales
forman lo que se conoce como grupos espaciales [6].
Por lo tanto, para definir un cristal completamente es necesario conocer los paráme-
tros de la celda unidad, las posiciones de los átomos en la celda asimétrica y el grupo
espacial. En el caso de cristales moleculares, puede reducirse notablemente la cantidad de
información necesaria para describir al cristal, ya que es posible considerar que existen por-
ciones de la molécula que son r´ıgidas. De esta manera, para especificar las coordenadas de
todos los átomos, sólo se necesita conocer la posición del centro de masa de las moléculas,
sus orientaciones y los valores de los ángulos diedros que vinculan entre s´ı cada porción
r´ıgida de la molécula. Este esquema es el elegido para representar finalmente el genoma del
cristal (Ver Figura 2.2.2).
14

2.3. Operadores genéticos 15
Figura 2.2.2: Representación esquemática del genoma de un cristal.
Como se puede observar, cada tipo de parámetros se mantiene en diferentes sectores
del genoma, esto es para que la información se intercambie entre categor´ıas similares de
parámetros y no se mezcle al aplicar los operadores genéticos. También se puede apreciar
que los ejes de la celda unidad no son parte del conjunto de parámetros a optimizar. Por el
contrario, los ejes son sometidos a un procedimiento de ajuste, tal que las moléculas corres-
pondientes a la celda unidad queden enteramente contenidas en ella. A este procedimiento
se lo denomina fitcell (para más detalles, consultar [5]).
2.3. Operadores genéticos
La función de los operadores genéticos consiste en el intercambio y la creación de
información entre los individuos presentes. Existen dos tipos de operadores: de recombi-
nación y de mutación. Los operadores de recombinación toman dos estructuras para crear
otras dos a través del intercambio de la información presente en las estructuras a la en-
trada del mismo, mientras que los operadores de mutación toman una sola estructura a
su entrada, que se modifica para crear una nueva estructura. Los detalles de los distintos
tipos de operadores implementados pueden consultarse en [5].
El tipo de operador aplicado se elige al azar entre los operadores disponibles y la
frecuencia con que se aplican var´ıa según el tipo, esto se debe a la función que cumple cada
15

uno. Por un lado, los operadores de recombinación explotan la información existente en los
individuos presentes, mientras que la mutación explora nuevas estructuras, introduciendo
nueva información. En general, las implementaciones de algoritmos genéticos tratan de
asignar una mayor frecuencia a los operadores de recombinación, con lo cual se privilegia
una búsqueda con memoria, la cual aprende de las estructuras previamente generadas para
construir nuevas generaciones.
2.4. Descripción general del algoritmo
El primer paso del algoritmo consiste en crear aleatoriamente una población o ge-
neración inicial. Para esto, el siguiente procedimiento es aplicado para inicializar a cada
individuo. Las posiciones de las moléculas son generadas eligiendo puntos aleatorios de un
cubo de un tamaño dado, que dependerá de las caracter´ısticas geométricas de la molécu-
la y del número de ellas por celda asimétrica. En forma similar, las orientaciones de las
moléculas y los ángulos diedros son también elegidos de manera aleatoria. Luego, los ejes
de la celda se ajustan mediante el procedimiento de fitcell, para que el conjunto de molécu-
las generado aleatoriamente quede contenido dentro de la celda asimétrica. Por último, el
conjunto es sometido a una optimización local. El siguiente paso es la elección del 50 % de
los cristales de la población inicial a través del método estocástico conocido como Roulette
Wheel, en el cual cada cristal presenta una probabilidad de ser elegido proporcional a
pi ∝
Emax − Ei
Emax − Emin
, (2.4.1)
donde Ei es la energ´ıa total del cristal y Emax, Emin son la máxima y la m´ınima energ´ıa
presentes en la población. Todas estas energ´ıas son calculadas una vez que los cristales
fueron optimizados localmente. Es importante destacar que este procedimiento prioriza a
los cristales de menor energ´ıa, pues son los elegidos con mayor frecuencia. Una vez elegidos
los individuos, estos son utilizados para generar nuevos cristales mediante la aplicación de
los operadores de recombinación y de mutación. A estos nuevos individuos se los somete al
16

proceso de fitcell y se los optimiza localmente, para introducirlos en una población temporal
compuesta por estas estructuras más la población inicial. Esta población resulta ser 50 %
más grande que la inicial (100 % de la inicial y 50 % de nuevas estructuras), por lo tanto,
para llevarla al tamaño correcto se eliminan los cristales de mayor energ´ıa. La población
resultante define una nueva generación, a la cual se le puede aplicar nuevamente el proceso
descripto para conseguir la generación siguiente, y as´ı sucesivamente hasta alcanzar el
número de generaciones deseado. Este proceso se representa esquemáticamente en la Figura
2.4.1.
2.5. Cálculo de la energ´ıa
Como se ha visto en el punto anterior, la energ´ıa es el parámetro que se utiliza para
clasificar a los cristales obtenidos. Los de menor energ´ıa tienen mayor probabilidad de
ser elegidos en cada ciclo, y por lo tanto, son los que gu´ıan la búsqueda de los nuevos
cristales. Un cálculo erróneo en la energ´ıa de los cristales puede llevar a una incorrecta
clasificación que no privilegie la creación del cristal experimental. En consecuencia, resulta
imprescindible disponer de un método de cálculo suficientemente preciso, tal que genere
una superficie de energ´ıa en la cual la estructura experimental sea prácticamente un m´ınimo
global.
El MGAC implementa para el cálculo de la energ´ıa un método basado en el uso del
GAFF (General Amber Force Field), un potencial clásico que dispone del suficiente número
de parámetros para modelar las interacciones entre la mayor´ıa de las moléculas orgánicas
y de interés farmacológico compuestas por C, H, N, O, S, P y halógenos [7].
El GAFF ha sido diseñado con un gran número de tipos de átomos, con el objetivo de
poder describir una mayor variedad de ambientes qu´ımicos. Esto trae como consecuencia
un aumento considerable del número de parámetros necesarios para describir todas las
posibles interacciones. Por este motivo, GAFF incorpora un conjunto de reglas emp´ıricas
y heur´ısticas para estimar aquellos parámetros que no han sido expl´ıcitamente definidos
17

Figura 2.4.1: Diagrama de ﬂujo representando el funcionamiento general del MGAC.
18

dentro del potencial. As´ı se logra una relación de compromiso adecuada entre el número
de parámetros necesario para definir el potencial y el detalle con que se describe a las
moléculas.
Debido a que GAFF está definido en base a un conjunto de parámetros y reglas,
su aplicación requiere de un generador de parámetros para cada tipo de molécula. Este
generador es implementado en el programa antechamber [8], el cual toma como entrada
las coordenadas atómicas de la molécula y genera la serie de parámetros necesarios para
modelarla.
El cálculo de energ´ıa provisto por GAFF se compone de una serie de términos, al-
gunos de ellos relacionados con cuestiones geométricas y topológicas de la molécula y
otros vinculados con las contribuciones electrostáticas al potencial. Los primeros contie-
nen parámetros que salen como resultado de la aplicación del programa antechamber a
la molécula en cuestión. En cambio, los segundos se basan en parámetros que modelan
las interacciones electrostáticas, las cuales están representadas por un conjunto de cargas
puntuales ubicadas en las posiciones atómicas y que generan un potencial equivalente al
que corresponde a la molécula en fase gaseosa. Estas cargas puntuales se calculan mediante
algún método ab-initio o DFT.
En este trabajo, el cálculo del potencial electrostático para una molécula aislada se
realizó mediante el programa Gaussian [9] utilizando el método HF/6-31G*, mientras que el
ajuste de las cargas puntuales que representan el potencial equivalente se obtuvo mediante
la utilización del programa RESP [10]. Una vez definido el potencial, tanto el cálculo de la
energ´ıa de cada cristal como su optimización local fueron efectuadas utilizando el programa
CHARMM [11]. Para ello fue necesaria la utilización de una extensión de antechamber,
llamada charmmgen, la cual permitió generar el potencial y la topolog´ıa de la molécula en
un formato adecuado para ser le´ıdo por CHARMM.
19

20

Cap´ıtulo 3
Métodos para el control a priori de la
población
3.1. Método de control basado en el volumen de celda
y la densidad de los cristales
La estimación teórica de la densidad de un cristal es un problema bien conocido y
ampliamente estudiado por varios autores [12, 13, 14]. Para ciertas aplicaciones industriales,
cristales de cierta densidad son requeridos. En el caso de los materiales energéticos, por
ejemplo, la densidad resulta ser el parámetro primario relacionado con la performance de la
detonación, por lo tanto, una estimación precisa de la densidad puede proveer una búsqueda
dirigida hacia nuevos materiales energéticos, de manera más rápida y menos costosa [12].
En la bibliograf´ıa consultada [13, 14], cada autor propone un modelo para la es-
timación de la densidad de los cristales. Estos métodos requieren como entrada cierta
información acerca de la molécula (tipos de átomos, de entornos, de enlaces, etc.) y ofrecen
como salida el valor de la densidad que se espera para un cristal formado por el compuesto
en cuestión. Cada uno posee su propio conjunto de parámetros que lo caracteriza y que
es necesario ajustar a partir de datos experimentales. Los mismos fueron determinados
ajustando el modelo respectivo contra los datos correspondientes a cientos de miles de es-
21

22 Métodos para el control a priori de la población
tructuras alojadas en la Cambridge Structural Database (CSD). Luego, cada modelo fue
contrastado contra los datos experimentales para determinar su precisión.
La Figura 3.1.1 ilustra algunos de los resultados más relevantes de la bibliograf´ıa
consultada. Según el modelo de Hofmann [13], se obtiene que los cristales observados exhi-
ben un volumen de celda cuyo valor se encuentra mayoritariamente entre 90 % y el 110 %
del volumen estimado. Esto significa que, en su mayor´ıa, los cristales observados tienen
volúmenes de celda que van desde 10 % por debajo hasta 10 % por arriba del volumen
estimado. Este resultado es similar al obtenido por el modelo de Beaucamp et al. [14], en el
cual se ve que la mayor´ıa de los cristales observados exhiben densidades cuyas diferencias
respecto de la densidad esperada van entre -10 % y 10 %. Estos resultados sugieren que el
volumen por celda o la densidad de un cristal experimental deber´ıan encontrarse dentro
del valor indicado por cada método, con un margen de error del orden del 10 %. Dicho
de otro modo, la probabilidad de encontrar un cristal experimental exhibiendo un valor
de volumen de celda o de densidad que difiera más de un cierto valor (en este caso 10 %)
respecto del valor estimado es muy remota. Esta observación resulta de suma relevancia,
pues ofrece una idea de las caracter´ısticas que se esperan de un individuo que sea plausible
f´ısicamente.
En consecuencia, se formulará un criterio de selección de cristales basado en un rango
de aceptación, ya sea en términos de volumen de celda o en términos de densidad. Este
criterio establecerá que los individuos que caigan dentro del rango deben aceptarse y man-
tenerse dentro de la población, mientras que aquellos que caigan fuera deben rechazarse y
ser descartados.
La formulación del criterio queda sujeta a la definición del rango de aceptación.
Para definirlo, primero hay que decidir cuál es la propiedad del cristal que se observará,
si el volumen de celda o la densidad. Ambas posibilidades son igualmente válidas, sin
embargo es operativamente más conveniente observar el volumen de celda, por lo tanto
se definirá el rango de aceptación en términos de esta variable. Ahora, el paso siguiente
consiste en establecer los l´ımites inferior y superior del rango de aceptación. A priori, en
22

Figura 3.1.1: (a) Frecuencia de aparición de las estructuras en función del volumen de celda
observado (en porcentaje respecto del volumen estimado), según el modelo de Hofmann. (b) Frecuencia
de aparición de las estructuras (en porcentaje) en función de la diferencia de densidades observada y
estimada (en porcentaje) según el modelo de Beaucamp et al.
base a las observaciones previas, una elección razonable ser´ıa elegir estos valores un 10 % por
debajo y un 10 % por encima del volumen de celda estimado, respectivamente. Sin embargo,
esta elección produce que los l´ımites dependan expl´ıcitamente del valor estimado para el
volumen de celda. Es aqu´ı donde se hace presente la necesidad de implementar un método
para estimar el volumen de celda. Para ello, se considerarán tanto el modelo provisto por
Hofmann como el desarrollado por Beaucamp et al., también conocido como modelo ARH.
Estos modelos se aplicarán a una serie de sistemas para evaluar sus desempeños; a partir
de los resultados se determinará cuál es el método más conveniente y se definirá cuál es el
rango de aceptación adecuado para el método elegido.
3.1.1. Descripción del modelo de Hofmann
El modelo de Hofmann [13] consiste básicamente en la estimación del volumen de
celda de un cristal mediante un esquema de aditividad de volúmenes. Esto significa que
el volumen de celda se estima como la suma de los volúmenes promedio de los elementos
contenidos en la celda unidad. Además, el modelo asume que el volumen tiene una depen-
dencia lineal con la temperatura. Con estas hipótesis, la estimación del volumen de celda
23

Elemento H B C N O F P S Cl Br
¯v (˚A3
) 5.08 13.24 13.87 11.8 11.39 11.17 29.5 25.2 25.8 32.7
∆¯v (˚A3
) 0.04 0.17 0.05 0.3 0.17 0.15 0.2 0.3 0.3 0.6
Tabla 3.1.1: Valores de los volúmenes promedio (¯v) y sus dispersiones (∆¯v) para los elementos de
interés.
adopta la expresión:
Vest =
i
ni¯vi(1 + ¯αT), (3.1.1)
donde ni es el número de elementos de tipo i, ¯vi es el volumen promedio del elemen-
to de tipo i y ¯α es el coeficiente de expansión térmica promedio. La estimación de los
parámetros ¯vi y ¯α se ha realizado mediante un ajuste del modelo contra los datos expe-
rimentales correspondientes a un conjunto seleccionado de cientos de miles de estructuras
de la CSD empleando un procedimiento por cuadrados m´ınimos. En este trabajo se des-
precia el término correspondiente a la expansión térmica de los volúmenes, puesto que no
consideran efectos por temperatura sobre las estructuras. Por lo tanto, sólo resultan rele-
vantes los valores estimados para los volúmenes promedio. En la Tabla 3.1.1 se muestra un
extracto de los resultados, considerando sólo los volúmenes promedio y las dispersiones de
un conjunto de elementos que aparecen comúnmente en compuestos orgánicos y que son
de interés para este trabajo.
3.1.2. Descripción del modelo ARH
El modelo ARH [14] consiste en un esquema de particionamiento del volumen del
cristal en contribuciones aditivas asociadas con parámetros f´ısicos del cristal. Dado que el
coeficiente de empaquetamiento del cristal se mantiene prácticamente constante, el volumen
ocupado por un átomo k parece estar determinado por tres factores: el radio de Van der
Waals del átomo k, el número de átomos vecinos y el radio de Van der Waals de estos
átomos vecinos. En particular, el hecho de que los átomos de H sean mucho más pequeños
que el resto, permite hacer una distinción entre átomos tipo H y tipo no-H. En base a esto,
se asume por simplicidad que todos los átomos de tipo no-H tienen la misma influencia
24

sobre el volumen. Esto sugiere considerar que el volumen ocupado por cada átomo depende
de tres contribuciones: el tipo de átomo (determinado por su número atómico Z), el número
total de vecinos de tipo no-H (denotado como n) y el número total de vecinos de tipo H
(denotado como nH).
Por otro lado, además de la cantidad y tipo de átomos vecinos, el tipo de entorno
también influye sobre el volumen que ocupa el átomo en cuestión, esto es, si el átomo
forma parte de un anillo o si está involucrado en alguna unión tipo puente hidrógeno. Para
considerar estos efectos, el modelo incluye correcciones estructurales para cada tipo de
entorno. En total son nueve parámetros de corrección: cinco parámetros Vs correspondientes
a cada anillo de s elementos (3 ≤ s ≤ 7), un parámetro V +
8 para cada anillo de 8 o más
elementos, dos parámetros ∆V5 y ∆V6 para considerar efectos por planaridad en anillos de 5
y 6 elementos y un parámetro h para corregir el volumen de aquellos elementos involucrados
en uniones puente hidrógeno.
En consecuencia, bajo este esquema de particionamiento, el volumen estimado pa-
ra el cristal se calcula como la suma de los volúmenes ocupados por cada átomo en la
celda unidad (cada uno dependiendo de los parámetros Z, n y nH) más las correcciones
estructurales correspondientes. Dado que este modelo se basa en parámetros asociados con
átomos, anillos y enlaces puente hidrógeno, este es el motivo por el cual se lo conoce como
el modelo ARH (atoms, rings and hydrogen bonds). Estos parámetros fueron determinados
ajustando el modelo contra datos experimentales provenientes de la CSD y fueron incluidos
en el código desarrollado por los autores.
La implementación del modelo ARH permite estimar el volumen de celda y la densi-
dad del cristal conociendo la topolog´ıa de la molécula. Para ello, el programa requiere como
entrada dos argumentos. El primero corresponde a un archivo de texto que contenga la in-
formación de cada átomo con sus respectivas coordenadas. Con esto, el programa procesa
automáticamente la información sobre los enlaces a partir de las distancias interatómicas,
y luego determina cuántos átomos hay de cada tipo, cuáles son sus vecinos y cuáles están
involucrados en uniones puente hidrógeno. El segundo argumento es justamente la informa-
25

ción que falta para completar el esquema, esto es, cuántos anillos hay, de qué tipo y cuántos
átomos contiene. Esto se indica mediante una cadena de caracteres con números que van
entre 3 y 8, donde cada número indica la cantidad de átomos de ese anillo, y para cada
anillo que sea plano se debe agregar una letra p luego del número correspondiente. Como
salida, el programa devuelve un archivo de texto indicando el volumen total estimado (en
˚A3
) y la densidad estimada (en g/mol).
3.2. Método de control basado en contactos atómicos
Tanto el modelo de Hofmann como el modelo ARH brindan información acerca del
volumen de celda o de la densidad que se espera en un dado cristal experimental. Como se
ha visto, esta caracter´ıstica puede ser de gran utilidad para determinar cuáles individuos
son esperables f´ısicamente y cuáles no. Sin embargo, esta información no es del todo exacta,
sino sólo una estimación, dada la naturaleza estad´ıstica de cada modelo. Además, la infor-
mación que ofrecen es acerca de variables macroscópicas del sistema, como el volumen y la
densidad, por lo cual se pierde de vista el detalle microscópico. Es posible que un cristal
posea un volumen de celda o una densidad cuyo valor se encuentre próximo al estimado,
pero microscópicamente presente anomal´ıas. Aqu´ı el cristal parece, macroscópicamente ha-
blando, un candidato plausible, pero en realidad se trata de un cristal mal formado, por lo
tanto carente de sentido f´ısico.
En la Figura 3.2.1 se ilustra un ejemplo de este tipo de cristal. En este caso, el vo-
lumen de celda que exhibe el cristal presenta una diferencia respecto del valor estimado
por el modelo de Hofmann igual a ∆VHof = +0,25 %, mientras que su diferencia respecto
del valor estimado por el modelo ARH es ∆VARH = −2,72 %. Esto significa que el valor
del volumen de celda observado se encuentra próximo al valor estimado por cada modelo,
sin embargo el detalle microscópico revela anomal´ıas en los contactos atómicos del cristal.
Estos defectos aparecen como consecuencia del empaquetamiento del cristal, en donde las
moléculas están distribuidas de manera tal que se establecen contactos que son inconsis-
26

3.2. Método de control basado en contactos atómicos 27
Figura 3.2.1: Ejemplo de un cristal presentando un empaquetamiento defectuoso, pero exhibiendo
un volumen de celda próximo al estimado por cada modelo (∆VHof = +0,25 %, ∆VARH = −2,72 %).
tentes con la configuración de la molécula. Esta situación no representa un sistema f´ısico
real, por lo tanto, el candidato carece de sentido f´ısico y debe descartarse.
En este ejemplo, el problema reside en que el criterio basado en el volumen de celda
no permite descartar al candidato, en consecuencia, el criterio informar´ıa que se acepte
como válido, con lo cual se estar´ıa introduciendo este individuo defectuoso en la población.
Para evitar este inconveniente, se hace evidente la necesidad de desarrollar otro criterio
adicional que pueda explorar los detalles microscópicos del cristal y decidir si el candidato
corresponde a un individuo defectuoso.
El criterio que se propone para este fin se encuentra basado en un procedimiento de
verificación de los contactos atómicos dentro del cristal, que consiste básicamente en anali-
zar la conectividad de las moléculas. Para mayor simplicidad, se supone que cada molécula
dentro de la celda asimétrica presenta una conectividad válida, con lo cual cada una se en-
cuentra aislada y no presenta contactos covalentes con las demás. Entonces, asumiendo una
correcta configuración para la unidad asimétrica, para establecer la integridad del cristal
sólo bastar´ıa con verificar si hay o no conectividad entre moléculas dentro y fuera de dicha
unidad. Esto se puede llevar a cabo mirando la conectividad átomo por átomo. Cuando se
27

encuentre que un átomo de adentro presenta un enlace con otro de afuera, esto significa
que hay dos moléculas, una en el interior y otra en el exterior, que están conectadas entre
s´ı. Esta situación conduce a una conectividad incorrecta para el cristal, por lo tanto, el
individuo no corresponde a un sistema f´ısico posible y debe descartarse de la población.
En resumen, el criterio consiste en explorar las moléculas de afuera de la celda
asimétrica y verificar su conectividad con las de adentro. Si se encuentra un contacto,
se descarta al candidato. En cambio, si no se encuentran contactos, se sigue explorando.
Como puede verse, la implementación del criterio todav´ıa requiere resolver dos cuestiones
que aún no se han definido: cómo detectar la conectividad y cómo realizar la exploración
del cristal.
Para detectar la conectividad basta con conocer si existen contactos entre átomos
pertenecientes a moléculas diferentes (una dentro y otra fuera de la celda asimétrica).
Entonces la cuestión se basa en decidir cuándo dos átomos establecen entre s´ı un contacto
o enlace covalente. La pregunta se resuelve utilizando el siguiente criterio:
Criterio (Enlace covalente): Dos átomos A y B establecen un contacto o enlace covalente
si se cumple la condición
d(A, B) ≤ Rcov(A) + Rcov(B) + tol(A, B), (3.2.1)
donde Rcov(A) y Rcov(B) son los radios covalentes de los átomos A y B, tol(A, B) es
un valor de tolerancia que depende del par de átomos A y B evaluados y d(A, B) es la
distancia entre los átomos A y B.
Esta definición está sugerida por el Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC)
y es la que utilizan los programas de su autor´ıa para definir el criterio de enlace. En
particular resulta de especial interés para este trabajo el programa de visualización de
cristales Mercury [15], ya que será el programa con el cual se analizarán las estructuras
obtenidas. Los valores de radio covalente y de tolerancia se eligieron de manera tal de
28

Elemento H B C N O F P S Cl Br K
Rcov (˚A) 0.23 0.83 0.68 0.68 0.68 0.64 1.05 1.02 0.99 1.21 2.03
Par de elementos Cl-Cl F-F Otro
tol (˚A) 0.20 0.25 0.40
Tabla 3.2.1: Valores de radio covalente y tolerancia para los elementos de interés.
unificar el criterio con aquel utilizado por Mercury. Los valores de estos parámetros se
pueden ver en la Tabla 3.2.1.
La otra cuestión que falta definir está relacionada con la exploración del cristal. El
procedimiento debe tomar moléculas que estén fuera de la celda asimétrica y determinar
si presentan conectividad con alguna de las moléculas que están adentro. Sin embargo, de
toda la región externa, sólo tiene sentido explorar una cierta región circundante a la celda.
Esto es porque sólo las moléculas en esta zona tienen chance de presentar conectividad con
las moléculas interiores, ya que si ninguna de estas lo hace, entonces tampoco lo harán las
demás por estar situadas más lejos. Por lo tanto, lo que hay que definir es cómo se hace la
exploración del cristal y cual es la extensión de la región de exploración.
3.2.1. Exploración del cristal
Tal como fue descripto brevemente en la sección 2.2, un cristal se puede definir com-
pletamente si se conocen los parámetros de la celda unidad, las posiciones de los elementos
en la celda asimétrica y el grupo espacial. La idea de esta sección consiste en elaborar una
descripción más detallada con el fin de comprender cómo es el mecanismo mediante el cual
se construyen y se exploran los distintos elementos del cristal.
Un cristal ideal se construye como repetición periódica de una unidad estructural
a lo largo de todo el espacio. La unidad estructural puede ser un único átomo, como
en las sustancias más simples, pero en general suele estar constituida por varios átomos
o moléculas. La estructura de cada cristal puede representarse en términos de una red
periódica, denominada red de Bravais, con un conjunto de átomos asociados a cada punto
de la red. Este grupo de átomos es lo que se conoce como base, y repetida de manera
29

periódica a lo largo de todo el espacio forma la estructura cristalina [16]. Esto da lugar a
la siguiente relación lógica:
Red de Bravais + Base = Estructura cristalina
La red de Bravais es una red periódica cuyos puntos está representados de forma
matemática por
R = n1a1 + n2a2 + n3a3, (3.2.2)
donde a1, a2, a3 son tres vectores no coplanares en el espacio, que constituyen los
tres vectores primitivos que establecen la celda unidad y a partir de los cuales se genera
la red, mientras que n1, n2, n3 son tres números enteros arbitrarios [16, 17]. Esto significa
que cualquier punto o vector de la red se representa como combinación lineal entera de
los vectores primitivos a1, a2, a3. En consecuencia, si un cierto átomo se encuentra en la
posición r, entonces existirá uno idéntico trasladado en un vector de la red, es decir, en la
posición r = r + n1a1 + n2a2 + n3a3, para cualesquiera n1, n2, n3 enteros.
Para completar la representación del cristal es necesario determinar una base ade-
cuada. En un cristal, la base está dada por los elementos de la celda unidad, los cuales se
obtienen como resultado de la aplicación de las distintas operaciones de simetr´ıa (provis-
tas por el grupo espacial) a todos los elementos en la celda asimétrica. En consecuencia, la
construcción del cristal consiste en tomar cada elemento de la celda asimétrica, aplicarle las
distintas operaciones de simetr´ıa y luego trasladarlos según cada vector de la red. De esta
manera, las posiciones de cada elemento del cristal se encuentran dadas matemáticamente
por
R = Tk(ri) + n1a1 + n2a2 + n3a3, (3.2.3)
donde ri es la posición del i-ésimo átomo de la celda asimétrica, es la k-ésima operación
de simetr´ıa, n1, n2, n3 son los coeficientes enteros que caracterizan la traslación y R es
la posición del átomo resultante. Aplicando esta operación para los distintos valores posi-
bles de i, k, n1, n2, n3 se obtienen los distintos elementos del cristal. Un ejemplo de esta
30

Figura 3.2.2: Representación esquemática de la construcción de un cristal en dos dimensiones. La
celda unidad se construye como aplicación de las operaciones de simetr´ıa Tk sobre los elementos de la
unidad asimétrica. La operación T1 corresponde a la operación identidad, por lo tanto, su resultado
es exactamente la celda asimétrica. Luego, el cristal se forma como traslación periódica de la celda
unidad.
construcción en dos dimensiones se visualiza en la Figura 3.2.2.
Para continuar con la descripción, es importante observar que la representación de
cada elemento del cristal está directamente relacionada con la elección de los vectores
primitivos. La forma más usual de informar las posiciones atómicas es a través de sus
coordenadas fraccionarias, las cuales corresponden a las coordenadas de los elementos ex-
presadas en la base de los vectores primitivos {a1, a2, a3}. También es importante destacar
que las operaciones de simetr´ıa Tk siempre actúan sobre las coordenadas fraccionarias, por
lo tanto, es necesario que las posiciones estén expresadas en estas coordenadas para po-
der aplicar dichas operaciones. De esta manera, el uso de las coordenadas fraccionarias es
necesario para implementar el procedimiento de construcción y exploración del cristal.
31

Sea B = {a1, a2, a3} la base de vectores primitivos elegida para describir la red y
sean (x1, x2, x3) las coordenadas de ri en la base B. Si (x1, x2, x3) son las coordenadas que
resultan de aplicar Tk sobre (x1, x2, x3), entonces el transformado de ri a través de Tk vale
Tk(ri) = x1a1 + x2a2 + x3a3 . Usando este resultado, la ecuación 3.2.3 se puede reescribir
como
R = (x1 + n1)a1 + (x2 + n2)a2 + (x3 + n3)a3, (3.2.4)
lo cual significa que las coordenadas fraccionarias del elemento resultante en la base B son
(x1 + n1, x2 + n2, x3 + n3). Como puede observarse, la traslación de un elemento en un
vector de la red se puede llevar a cabo de manera muy sencilla cuando se utilizan coorde-
nadas fraccionarias. En esta representación, la traslación consiste simplemente en sumar
a cada coordenada fraccionaria xi el número entero ni que caracteriza el desplazamiento.
En resumen, el procedimiento para obtener las coordenadas de cada elemento del cristal
consta de los siguientes pasos:
1. Tomar las coordenadas (x1, x2, x3) del correspondiente elemento en la celda asimétri-
ca.
2. Aplicar el correspondiente operador de simetr´ıa para conseguir las coordenadas (x1, x2, x3)
del elemento transformado.
3. Realizar la traslación correspondiente sumando a cada coordenada el coeficiente ni
adecuado.
3.2.2. Extensión de la región de exploración
El procedimiento descripto previamente permite obtener las coordenadas de los distin-
tos elementos haciendo un recorrido a lo largo de todo el cristal. El mismo puede explorarse
tan lejos como se desee, pues existen infinitas traslaciones de celda asociadas a los infinitos
juegos de valores enteros que pueden tomar los coeficientes n1, n2, n3. Sin embargo, dado
que el objetivo de la exploración consiste en verificar la conectividad entre moléculas dentro
32

y fuera de la celda asimétrica, sólo resulta de interés recorrer una cierta porción del cristal,
correspondiente a una cierta región circundante a la celda asimétrica. Las moléculas que se
encuentren en esta zona, por su cercan´ıa, son las que tienen chance de presentar contactos
con las moléculas de la celda asimétrica, en cambio, aquellas que están más allá se supone
que están suficientemente lejos, por lo tanto se puede asegurar que no establecen contactos.
Entonces, sólo tiene sentido explorar en un cierto rango, que deberá determinarse.
Considerando el ejemplo de la Figura 3.2.2, se puede observar que la unidad asimétrica
se encuentra rodeada por todas aquellas moléculas correspondientes a traslaciones de celda
cuyos ´ındices asociados satisfacen la condición −1 ≤ n1, n2 ≤ 1 . Dado que el resto de
las moléculas están suficientemente lejos, éstas son las únicas que tienen posibilidades de
exhibir contactos con la unidad asimétrica. Por lo tanto, para buscar posibles contactos
bastar´ıa con explorar en este rango.
Sin embargo, el barrido de los ´ındices entre -1 y 1 no siempre asegura una exploración
satisfactoria, esto es, una exploración tal que todas las moléculas vecinas con posibilidad
de presentar contactos sean evaluadas y que ninguna de ellas sea pasada por alto. Esto se
debe a que la representación de cada punto en la estructura depende de la base de vectores
primitivos elegida para realizar la descripción. En consecuencia, las moléculas que rodean
a la unidad asimétrica tendrán una representación diferente en cada base, y por lo tanto
estarán asociadas a diferentes traslaciones de celda. Un ejemplo de esto se ilustra en las
Figuras 3.2.3 y 3.2.4, en donde se esquematiza una estructura en dos dimensiones, la misma
en cada figura, pero representada mediante dos bases diferentes B y B , respectivamente.
En ambos casos, la molécula M1 corresponde a la celda asimétrica, en cambio, la molécula
M2 corresponde a la traslación de celda (−1, 1) en la representación en la base B (Figura
3.2.3), pero corresponde a la traslación de celda (−3, 1) en la base B (Figura 3.2.4).
En este ejemplo se pone en evidencia de qué manera las diferentes representaciones
influyen en la exploración de las moléculas vecinas y determinan el rango de barrido de los
´ındices. Cuando una estructura viene representada en una base arbitraria, se hace dif´ıcil
determinar a priori cuál es el rango de barrido que asegure una exploración satisfactoria.
33

Figura 3.2.3: Representación de un cristal en dos dimensiones en la base B = {a1, a2}. La
molécula M1 corresponde a la celda asimétrica, mientras que la molécula vecina M2 está asociada
con la traslación de celda (−1, 1).
Figura 3.2.4: Representación del mismo cristal de la Figura 3.2.3 pero en la base B = {a1, a2}.
En este caso, la molécula M1 sigue correspondiendo a la celda asimétrica, en cambio, la molécula
vecina M2 ahora está asociada con la traslación de celda (−3, 1).
34

Para resolver este inconveniente, la ambigüedad generada por las múltiples representaciones
debe eliminarse, para ello resulta necesario encontrar una nueva representación que describa
a la estructura de manera única y estandarizada.
Entre todas las posibles formas de representar una estructura, existen algunas que
suelen ser más ventajosas, debido a que otorgan ciertas propiedades que permiten hacer una
descripción más clara y sencilla. Las mismas están caracterizadas por tener el conjunto de
vectores primitivos que sean los más cortos posibles. Las celdas formadas por este tipo de
vectores reciben el nombre de celdas de Buerger; ejemplos de este tipo de celdas se pueden
observar en las Figuras 3.2.2 y 3.2.3. A pesar de sus ventajas, el problema que presenta
este tipo de celdas es que no suelen ser únicas, sino que existe un conjunto posible para
cada red, por lo tanto, el procedimiento para obtenerlas [18] no siempre conduce al mismo
resultado. Sin embargo, entre todo el conjunto de celdas de Buerger posibles para cada
red, existe una de ellas que satisface ciertas condiciones particulares, conocida como celda
de Niggli o celda reducida [19]. Esta celda posee todas las propiedades de una celda de
Buerger (de hecho, es una celda de Buerger) pero además tiene la ventaja de ser única, por
lo tanto puede ser determinada sin ambigüedad y puede utilizarse como celda de referencia.
Por lo tanto, para eliminar la ambigüedad y unificar la representación, se propone
un procedimiento que transforme la estructura desde la base inicial hacia la base de la
celda reducida. Este procedimiento consiste básicamente en la transformación de la celda,
de las coordenadas de los elementos en la celda asimétrica y de las operaciones de simetr´ıa.
La transformación de la celda se realiza mediante el algoritmo de reducción de celda [20],
mientras que las transformaciones de las coordenadas y de las operaciones de simetr´ıa se
realizan mediante la correspondiente matriz de cambio de base, que se computa en el mismo
proceso de reducción [21].
Una vez transformada la estructura hacia la base reducida, el paso siguiente consiste
en determinar el rango de barrido de ´ındices que establecen la región a explorar. En esta
nueva base, es seguro que la región comprendida por las traslaciones de celda con ´ındices
entre -1 y 1 contiene moléculas candidatas a presentar contactos con la unidad asimétrica
35

(por ejemplo, ver Figura 3.2.2). Pero, ¿qué significa que dos moléculas sean candidatas a
presentar contactos? Por otra parte, ¿siempre es suficiente con barrer en este rango o el
mismo debe ajustarse para cada caso particular?
Para resolver la primera pregunta se puede considerar la construcción de la Figura
3.2.5. En ella se observa que la molécula M1, correspondiente a la unidad asimétrica, se
encierra en una esfera de centro C y radio R. El centro C corresponde al centro geométrico
o centroide de la molécula, mientras que el radio R corresponde a la distancia máxima entre
los átomos de la molécula y el centroide. Por su parte, la molécula M2, correspondiente a
la traslación de celda (0, 2), se encierra en una esfera de centro C y radio R. En base a este
esquema, se considera que las moléculas M1 y M2 son candidatas a presentar contactos
si las esferas que las encierran se solapan o están lo suficientemente cerca entre s´ı, más
precisamente, si las esferas cumplen la condición
d(C, C ) ≤ 2R + tol, (3.2.5)
donde tol es un parámetro de tolerancia a determinar. En este trabajo, el valor de tole-
rancia se determinó considerando la máxima distancia de enlace posible entre dos átomos
cualesquiera. En el tipo de compuestos de interés a ser tratados con MGAC (moléculas
orgánicas), el elemento con mayor radio covalente que puede llegar a estar presente corres-
ponde al potasio, cuyo radio covalente es de 2.03˚A. Ahora, tomando en cuenta el criterio de
enlace anteriormente establecido, para que dos átomos de potasio K1 y K2 puedan llegar
a establecer enlace, la distancia entre ellos deber´ıa cumplir que d(K1, K2) ≤ Rcov(K1) +
Rcov(K2) + tol(K1, K2) = 2.03˚A + 2.03˚A + 0.40˚A = 4.46˚A. De esta manera, para que
dos átomos cualesquiera (considerando sólo aquellos de interés) puedan tener chance de
establecer un contacto entre ellos, es necesario que la separación entre ellos sea, a lo sumo,
de 4.46˚A. Por lo tanto, eligiendo un valor de tolerancia mayor o igual a 4.46˚A, se puede
asegurar que no existirá posibilidad de contactos para cualquier par de moléculas cuyos
centros disten más que el valor indicado por la cota de la ecuación 3.2.5. En este trabajo,
36

Figura 3.2.5: Esquema de una porción de un cristal en dos dimensiones. El solapamiento entre
esferas indica la posibilidad de contacto entre las moléculas M1 y M2.
el parámetro de tolerancia fue establecido en un valor de 4.5˚A.
Para resolver la segunda pregunta, resulta fundamental considerar la relación entre
el tamaño de la molécula y las dimensiones de la celda unidad. Observando nuevamente
la Figura 3.2.5, y comparando el tamaño de la molécula con la dimensión de la celda
en la dirección a2, se puede apreciar que a2 < R < 2a2. Por otro lado, en este caso se
puede ver que la unidad asimétrica es candidata a presentar contactos con moléculas que
correspondan a traslaciones de celda hasta ´ındice 2 en esa dirección. En conclusión, lo que
se observa en este caso particular es que el tamaño de la molécula cumple que a2 < R < 2a2,
entonces el rango de barrido de los ´ındices en la dirección debe ser −2 ≤ n2 ≤ 2. Bajo la
motivación de este ejemplo, se puede generalizar la idea postulando el siguiente criterio:
37

Criterio (Determinación del rango de barrido de´ındices): Sea R el radio de la esfera
que encierra a la unidad asimétrica y sea k un entero no negativo tal que k ≤ (R/ai) < k+1.
Entonces el rango de barrido de ´ındices en la dirección ai que asegure una exploración
satisfactoria debe ser −(k + 1) ≤ ni ≤ k + 1.
3.2.3. Verificación de la integridad del cristal
En base a las ideas expuestas en las dos secciones anteriores se propone un proce-
dimiento para verificar la integridad del cristal basado en la búsqueda de contactos. El
mismo debe ser capaz de determinar automáticamente la región de exploración para cada
cristal, detectar los posibles candidatos a presentar contactos con la unidad asimétrica y
hacer la correspondiente evaluación de contactos, para finalmente decidir si se trata de
un individuo bien formado (conectividad válida) o un individuo defectuoso (conectividad
inválida). Este procedimiento se formaliza a continuación.
38

Procedimiento (Verificación de la integridad del cristal)
1. Se toma a la estructura inicial y se la transforma a la base de la celda reducida.
2. Se calcula el centro geométrico o centroide de la unidad asimétrica (C) y la máxima
distancia entre los átomos de la misma y el centroide (R).
3. Para 1 ≤ i ≤ 3, el rango de barrido de ´ındices se calcula como nmin
i ≤ ni ≤ nmax
i ,
donde nmax
i = int(R/ai) + 1, nmin
i = −nmax
i .
4. Se calcula el centroide imagen (C ) que resulta de aplicar cierta operación de simetr´ıa
al centroide C y luego cierta traslación cuyos ´ındices estén dentro del rango calculado
en el punto 3. Si la distancia entre centroides satisface la condición 3.2.5, entonces se
prueba la conectividad para ese par de moléculas.
5. La conectividad se prueba átomo por átomo. Para ello, primero se toma cada átomo
de la unidad asimétrica y se genera su imagen a través de la operación de simetr´ıa y la
traslación correspondientes. Luego se prueba si esta imagen establece un contacto con
cada átomo de la unidad asimétrica: en caso de encontrarse un contacto, se detiene
el procedimiento, sino se continúa con el próximo átomo y se repite este paso hasta
finalizar la molécula.
6. Si al finalizar el paso 5 no se ha encontrado contacto alguno, se vuelve al paso 4 y
se repite para cada operación de simetr´ıa y para cada traslación cuyos ´ındices estén
contemplados dentro del rango calculado en el paso 3. Esto se realiza hasta finalizar
el barrido en el rango o hasta encontrar un contacto.
7. Si al finalizar el paso 6 no se ha encontrado contacto alguno, significa que el cristal
dispone de una conectividad válida, por lo tanto, se considera como buen candidato
y se mantiene en la población. En cambio, si en algún momento se encuentra un
contacto, esto invalida la conectividad del cristal, por lo tanto se considera como un
candidato defectuoso y se lo descarta de la población.
39

40

Cap´ıtulo 4
Resultados
4.1. Configuración del filtro de volumen
En el cap´ıtulo 1 se explicaron los motivos por los cuales resulta necesario disponer de
métodos de control de la población. Uno de los métodos consiste en filtrar las estructuras
en base a los valores de volumen de celda exhibidos por cada candidato. Este filtro requiere
que se provea un valor de referencia contra el cual comparar y un criterio de aceptación que
permita decidir si se rechaza o se acepta al candidato en cuestión. El valor del volumen de
referencia para el compuesto dado puede calcularse por medio de los modelos introducidos
en el cap´ıtulo 3 (modelos de Hofmann y ARH); el criterio de aceptación será establecido a
partir del análisis de ambos modelos y de sus comportamientos frente a distintos problemas
estudiados.
Para la puesta a punto del filtro de volumen, se realizaron estudios con compuestos
que representaron problemas de especial relevancia para ser tratados en este trabajo. Los
compuestos estudiados aqu´ı fueron los denominados Mol-XVI, Mol-XVII, Mol-XVIII, Mol-
XX y Jayces, cuyos diagramas y nomenclaturas se ilustran en la Figura 4.1.1. Por un lado,
las moléculas Mol-XVI a Mol-XX fueron interesantes a ser abordadas ya que constituyeron
algunos de los problemas incluidos en el último desaf´ıo de predicción de estructuras, el
CSP2010 organizado por el CCDC [4], del cual nuestro grupo fue uno de los miembros
41

42 Resultados
Compuesto Diagrama y nomenclatura
Mol-XVI
2-diazo-3,5-cyclohexadiene-1-one
Mol-XVII
1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene
Mol-XVIII
(1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-2-oxopropylidene)diazenium
Mol-XX
Benzyl-(4-(4-methyl-5-(p-tolylsulfonyl)-1,3-thiazol-2-
yl)phenyl)carbamate
Jayces
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-
hydroxy-2-methylpropanamide
Figura 4.1.1: Compuestos utilizados para estudiar el comportamiento de los modelos de estimación
de volumen.
42

4.1. Configuración del filtro de volumen 43
participantes. Por otro lado, la molécula Jayces correspond´ıa a un problema que ya hab´ıa
sido estudiado anteriormente con el método MGAC [22], mediante el cual sólo se hab´ıa
podido predecir sólo uno de los dos polimorfos experimentales reportados, y por lo tanto
resultaba interesante estudiar si con la nueva implementación se lograba encontrar el otro
polimorfo.
Para la realización de las simulaciones, se utilizó el código MGAC instalado en los
clusters del Center for High Performance Computing (CHPC) de la Universidad de Utah.
Inicialmente, el código estaba diseñado para correr en cualquiera de los distintos clusters
del CHPC, de manera paralelizada bajo la plataforma MPICH, pero como dicha plataforma
hab´ıa quedado obsoleta, fue necesaria la adaptación del código a otras plataformas MPI
disponibles en los clusters [23]. Dado que cada cluster se encuentra optimizado para una
plataforma en particular, se decidió realizar la adaptación a varias plataformas, a saber,
MPICH2, MVAPICH2 y OpenMPI, y modificar el código para que el usuario pueda decidir
bajo cuál desea que se ejecute el programa. De esta manera, ademas de elegir en qué clus-
ter se lanza la corrida, también se puede elegir bajo cuál plataforma de paralelización,
permitiendo as´ı optimizar el rendimiento.
La realización de las corridas fueron llevadas a cabo siguiendo el procedimiento in-
dicado en la documentación del Proyecto Dingo [24]. Los pasos principales del mismo se
describen brevemente a continuación:
1. Se genera un archivo que contenga la información de la configuración de la molécula
aislada. Éste debe estar confeccionado en un formato adecuado para ser reconocido
por el programa Gaussian.
2. Se corre este archivo en Gaussian para conseguir un archivo de salida con la configu-
ración optimizada de la molécula y con la información del potencial electrostático de
la misma.
3. Se utiliza el archivo de salida obtenido en el punto anterior para generar los paráme-
tros del potencial GAFF mediante la aplicación antechamber y se obtienen las cargas
43

44 Resultados
puntuales que modelan el potencial electrostático mediante la aplicación RESP.
4. Se generan los archivos con la información de la topolog´ıa y el potencial en el formato
adecuado para ser reconocidos por CHARMM.
5. Se genera el archivo de entrada de MGAC, donde se puede optar por una configu-
ración fija o flexible. Esto último se logra especificando en dicho archivo los ángulos
diedros a los cuales se les permite variar libremente.
6. Se lanza la corrida.
7. Una vez finalizada la corrida, se procesan los resultados con la aplicación crystal filter,
la cual permite confeccionar un archivo conteniendo a las mejores N estructuras (N
es un parámetro que debe especificar el usuario a voluntad).
8. Para visualizar las estructuras, se puede utilizar el programa Mercury, pero se requiere
que las estructuras se encuentren en formato cif. La aplicación cml2cif es de utilidad
para este fin.
9. Si se desea, también se pueden buscar simetr´ıas escondidas o adicionales en la estruc-
tura mediante la aplicación ADDSYM, correspondiente al código PLATON [25].
Una vez efectuadas todas las corridas, se filtraron las mejores 300 estructuras para cada
molécula, se caracterizó la distribución de volumen de celda presentada por cada conjunto
de estructuras y se observó la calidad de los cristales generados. Comparando esta informa-
ción con los valores de referencia arrojados por cada modelo y con los valores de volumen
de las estructuras experimentales, se decidió cuál es el modelo de estimación que mejor
se ajusta a las observaciones y cúal es el rango de volumen más adecuado para establecer
como criterio de aceptación.
44

4.1.1. Análisis de modelos para estimación de volúmenes de celda
Las Figuras 4.1.2 a 4.1.6 muestran en un histograma las distribuciones de volumen
para cada conjunto de estructuras generadas (candidatos), donde se incluyen los valores de
volumen de estructuras experimentales conocidas y también aquellos valores estimados por
cada modelo. En otro histograma se muestran las diferencias de volumen de esas estructuras
respecto del valor estimado por cada modelo.
Como primera observación, cabe destacar que en todos los casos, los valores de vo-
lumen experimentales se encuentran contenidos dentro de la distribución de volumen de
candidatos. Más aún, estos valores experimentales se encuentran muy cercanos a los valores
medios de cada distribución. Esta caracter´ıstica resulta de suma importancia a la hora de
la predicción, pues para encontrar a la estructura experimental es condición necesaria que
su volumen esté contenido dentro de la distribución de candidatos generados. Además, la
probabilidad de encontrar al cristal experimental es proporcional a la cantidad de can-
didatos con volumen próximo al emp´ırico. Por lo tanto, cuanto menor sea el sesgo de la
distribución respecto de este volumen de referencia, mayor será la probabilidad de una
predicción exitosa. En este sentido, se podr´ıa afirmar que las poblaciones generadas están
bien comportadas, pues cumplen con la caracter´ıstica de volumen requerida.
La siguiente observación tiene que ver con la efectividad de cada modelo para estimar
el verdadero volumen. Como puede apreciarse en las Figuras 4.1.2 a 4.1.6, las estimaciones
se mantienen siempre dentro del rango abarcado por cada distribución, aunque algunas
presentan un sesgo más acentuado respecto del volumen experimental (por ejemplo, Hof-
mann en Mol-XVI y ARH en Mol-XVII). En base a estas observaciones, no es fácil decidir
a simple vista cuál método es más efectivo, pues en ciertas ocasiones, el método que brinda
una estimación más próxima al experimental es el modelo ARH, mientras que en otras el
que lo hace mejor es el modelo de Hofmann. Por lo tanto, en este contexto, un criterio
adecuado para decidir el método más efectivo ser´ıa determinar cuál de ellos es el que “en
promedio” más se acerca a las observaciones. Esto puede resolverse haciendo un poco de
estad´ıstica, calculando el valor medio cuadrático (también conocido como valor RMS) de
45

46 Resultados
Figura 4.1.2: Distribución de volumen de candidatos (izquierda) y diferencias de volumen respecto
de los modelos de estimación (derecha) observadas para Mol-XVI.
de los modelos de estimación (derecha) observadas para Mol-XVII.
de los modelos de estimación (derecha) observadas para Mol-XVIII.
46

de los modelos de estimación (derecha) observadas para Mol-XX.
de los modelos de estimación (derecha) observadas para Jayces.
Molécula VHof ( ˚A3
) VARH( ˚A3
) Vexp( ˚A3
) ∆VHof ( %) ∆VARH( %)
Mol-XVI 138.5 145.2 144.0 -3.84 0.81
Mol-XVII 214.1 218.3 214.3 -0.08 1.88
Mol-XVIII 269.2 277.4 274.3 -1.85 1.14
Mol-XX 578.1 582.0 563.0 2.68 3.37
Jayces (Exp1) 459.8 469.0 465.4 -1.20 0.77
Jayces (Exp2) 459.8 469.0 466.7 -1.48 0.49
Valor cuadrático medio (RMS) 2.20 1.72
Tabla 4.1.1: Volúmenes estimados, experimentales y sus diferencias dadas en porcentaje respecto
del volumen experimental correspondiente. En el caso de Jayces se consideraron las diferencias respecto
de los dos valores experimentales, indicados en la Figura 4.1.6.
47

48 Resultados
las diferencias entre los volúmenes estimados y los experimentales para cada modelo. Esto
consiste en computar todas las diferencias correspondientes, elevarlas al cuadrado, prome-
diar y tomar ra´ız cuadrada. De esta manera se tiene una idea de la variabilidad de cada
método respecto de los datos experimentales y se puede decidir bajo un criterio razonable
cuál es el que mejor ajusta. En la Tabla 4.1.1 se describen todas las diferencias computadas
para cada modelo (∆VHof = VHof − Vexp y ∆VARH = VARH − Vexp) y sus valores RMS co-
rrespondientes. Como puede apreciarse, el método que presenta un menor valor RMS es el
modelo ARH, lo cual significa que su variabilidad respecto de los datos experimentales es
menor, por lo tanto, es el que estad´ısticamente ajusta mejor. Por este motivo, el modelo
ARH es el elegido como método de referencia para calcular el volumen de celda estimado.
Este dato es el que se utilizará en el filtro de volumen como valor de referencia.
4.1.2. Determinación del rango de aceptación
Para terminar de establecer las caracter´ısticas del filtro de volumen faltar´ıa determi-
nar un rango de aceptación adecuado, el cual permita decidir cuáles candidatos se aceptan
y cuáles se rechazan. Como primera medida, ser´ıa útil analizar las diferencias de volumen
obtenidas para los casos estudiados. Observando los histogramas correspondientes (Figuras
4.1.2 a 4.1.6), se puede apreciar que los volúmenes de los candidatos difieren, en el peor de
los casos, no más de un 20 % (en valor absoluto) respecto del valor de referencia estimado.
Esto significa que la máxima diferencia que es razonable esperar se encuentra alrededor
del 20 %. Sin embargo, esto no brinda información acerca de la calidad del candidato, es
decir, si el candidato es un cristal f´ısicamente posible o un cristal mal formado, sólo dice
en qué rango es esperable que se encuentre su volumen. Por lo tanto, si lo que se busca
es un filtro que permita rechazar candidatos defectuosos y admitir candidatos correctos,
hay que analizar con mayor detalle en qué rango de volumen se encuentran estos tipos de
individuos.
Tal como fue observado en la sección 3.2, el volumen de celda no es una medida
suficientemente confiable para garantizar en un 100 % la calidad del cristal, sólo constituye
48

una medida estimativa. Por este motivo, un método de control basado en un filtro de
volumen es susceptible a generar falsos positivos, es decir, individuos aceptables desde el
punto de vista del volumen, pero f´ısicamente inválidos. Este efecto indeseado es posible
reducirlo acotando el rango de aceptación. Sin embargo, un rango de aceptación de volumen
demasiado acotado implicar´ıa un filtro demasiado restrictivo. Esto podr´ıa ocasionar que
los candidatos admisibles por el filtro correspondan a un subconjunto muy reducido dentro
del espacio de soluciones, conduciendo a un muestreo deficiente del espacio y poniendo en
riesgo el éxito de la predicción. Por lo tanto, para configurar un filtro de volumen que sea lo
más óptimo posible, es necesario encontrar un rango de volumen que sea lo suficientemente
acotado como para admitir la menor cantidad posible de falsos positivos, pero no tan
acotado como para reducir de manera cr´ıtica el espacio de búsqueda.
Para realizar el ajuste del rango se juntaron los resultados de todas las estructuras y
se las separó en dos clases: candidatos buenos (presentan conectividad correcta) y candi-
datos defectuosos (conectividad incorrecta). A cada estructura se le calculó su diferencia
de volumen (en porcentaje) respecto del correspondiente valor esperado, estimado con el
modelo ARH. Para cada clase, se realizaron los histogramas correspondientes a las dife-
rencias de volumen, que se muestran en la Figura 4.1.7. All´ı se observa que la mayor´ıa de
las estructuras con diferencias de volumen menores a -10 % resultaron defectuosas, lo cual
indicar´ıa que es muy improbable encontrar un candidato válido en ese rango de valores.
Esta observación se explica tomando en cuenta que una diferencia negativa corresponde a
un volumen de celda menor que el estimado, y esto implica una densidad cristalina mayor
a la esperada. Luego, si el volumen es lo suficientemente chico, esto conducir´ıa un empa-
quetamiento cristalino suficientemente denso como para representar una situación f´ısica
posible, pues las moléculas estar´ıan tan cercanas unas de otras que el sistema no se podr´ıa
corresponder con una situación de equilibrio estable. En consecuencia, establecer el l´ımite
de corte inferior alrededor de -10 % ser´ıa en principio una medida razonable, pues las es-
tructuras que se descartan (las que caen por debajo de este valor l´ımite) casi con seguridad
deber´ıan corresponderse con individuos defectuosos.
49

50 Resultados
Figura 4.1.7: Distribución de las diferencias de volumen observadas para los conjuntos de candi-
datos buenos y defectuosos resultantes de todas las estructuras analizadas.
Ahora ser´ıa útil preguntarse si es posible afinar aún más el valor de corte inferior que
anteriormente se ha establecido. Para ello se puede analizar lo que sucede por encima del
valor -10 %. En el rango comprendido entre -10 % y +5 %, la mayor´ıa de las estructuras
corresponden a candidatos buenos, sin embargo, en este mismo rango también aparecen,
aunque en menor cantidad, algunos candidatos defectuosos. Como se observa en la figura,
al existir este solapamiento entre ambas clases de individuos, acotar el rango del filtro en
esta zona implicar´ıa descartar tanto candidatos buenos como defectuosos. Pero rechazar
candidatos buenos puede resultar un inconveniente, ya que podr´ıa afectar la calidad del
muestreo y pondr´ıa en riesgo la predicción. Por lo tanto, no es posible afinar el rango en
esta zona sin comprometer los resultados de la predicción. En base a todo este análisis, el
l´ımite de corte inferior más óptimo que se puede establecer se encuentra en un valor de
-10 %.
Para terminar de definir el rango, faltar´ıa establecer el l´ımite de corte superior. Anali-
zando los resultados en la región por encima del valor +5 %, all´ı se observa sólo la presencia
de candidatos buenos, no hay defectuosos. Esto se explica de manera análoga al caso ante-
50

4.2. Implementación del método de control 51
rior: una diferencia de volumen positiva corresponde a un volumen de celda mayor que el
estimado, y por tanto, una densidad menor. Esto implica que las moléculas están separadas
lo suficiente como para presentar anomal´ıas en la conectividad del cristal, y de esta forma
la estructura se exhibe como un candidato bueno. Como puede observarse, las estructuras
se presentan hasta un valor alrededor de +15 %, más allá de este punto ya no se registran
resultados. Este resultado está en buen acuerdo con la evidencia encontrada en la biblio-
graf´ıa [13, 14], en donde se observa que es poco probable encontrar cristales experimentales
con diferencias de volumen mayores a +15 % (Ver Figura 3.1.1 ). Esto representa un argu-
mento sólido para afirmar que un valor de +15 % ser´ıa óptimo para establecer como l´ımite
de corte superior.
En consecuencia, en base a lo argumentado anteriormente, se establece como rango
de aceptación el intervalo (−10 %, +15 %). De esta manera, sólo serán aceptados todos
aquellos individuos que presenten diferencias de volumen comprendidas dentro de este
rango de valores, el resto serán rechazados y no serán admitidos en la población.
4.2. Implementación del método de control
El método para controlar cuáles individuos deben ser incluidos en la población y
cuáles deben ser descartados se implementó según procedimiento esquematizado en la Fi-
gura 4.2.1. En este diagrama se observa que al candidato propuesto se lo somete a una serie
de filtros, que debe pasar exitosamente antes de ser aceptado e incluido en la población.
El primer filtro consiste en el filtro de volumen configurado en la sección anterior,
en el cual se establec´ıa como condición para la aceptación del candidato que su diferencia
de volumen (respecto de su valor estimado por el modelo ARH) se encuentre dentro del
intervalo (−10 %, +15 %). Sin embargo, como se hab´ıa señalado previamente, este método
puede ser susceptible a presentar cierta cantidad de falsos positivos, por lo tanto el hecho
de que la estructura pase este primer filtro no constituye una garant´ıa para afirmar que
la misma se corresponda con un individuo f´ısicamente plausible. Aqu´ı se hace evidente la
51

52 Resultados
Figura 4.2.1: Diagrama esquemático que describe el funcionamiento del método de control im-
plementado.
necesidad de aplicar un segundo filtro que pueda descartar todos los falsos positivos que
haya dejado pasar el primero. Este segundo filtro no es otra cosa que la evaluación de la
conectividad del cristal, implementado según el método detallado en la sección 3.2.
En resumen, cada candidato es sometido primero al filtro de volumen, si satisface la
condición de aceptación se lo somete al segundo filtro, el de conectividad. Si presenta una
conectividad válida, entonces es definitivamente aceptado e incliudo en la población. De
cualquier otro modo, el cristal es descartado y debe probarse otro candidato posible.
52

4.3. Resultados de la implementación 53
4.3. Resultados de la implementación
Las corridas con el nuevo método de control se realizaron con las mismas molécu-
las estudiadas anteriormente, a saber, Mol-XVI, Mol-XVI, Mol-XVIII, Mol-XX y Jayces,
utilizando el procedimiento indicado en la sección 4.1, pero agregando un paso adicional
en el punto 5: luego de crearse el archivo de salida de MGAC, éste debe editarse para
incluir el valor del volumen estimado por el modelo ARH para la molécula en cuestión. La
inclusión de este valor es estrictamente necesaria, pues constituye un campo requerido por
el código, si no se especifica dicho valor, el programa detecta la ausencia de ese parámetro
y no permite iniciar la corrida.
Para poder estimar los efectos del método de control sobre la predicción, se deci-
dió comparar los resultados finales sobre cada molécula antes y después de la implementa-
ción. Ahora, para que la comparación tenga sentido, los procedimientos para cada molécula
debieron ser realizados de la misma manera en ambas instancias. Esto significa elegir an-
tes y después exactamente los mismos parámetros para el cálculo y la optimización de la
energ´ıa, mismos ángulos diedros libres, mismo tamaño de población y número de genera-
ciones, etc. De esta manera las diferencias que se puedan producir en los resultados finales
no estar´ıan asociadas con la elección de diferentes parámetros, sino que se corresponder´ıan
con la acción de este método de control adicional.
Para cada molécula se realizaron 5 corridas con cada uno de los 14 grupos espaciales
más comunes en este tipo de compuestos (P1, P−1, P21, C2, Pc, Cc, P21/c, C2/c, P212121,
Pca21, Pna21, Pbca, Pbcn, Pnma), considerando sólo una molécula por celda asimétrica,
a lo largo de un total de 130 generaciones, cada una de ellas constituida por una población
de 30 cristales. La configuración de cada molécula fue considerada como r´ıgida o flexible
en función de la complejidad de la misma. En los casos en donde se admitió flexibilidad, se
indican los ángulos diedros a los cuales se les permitió mover libremente. Los parámetros
para el cálculo y la optimización de la energ´ıa también se eligieron en función del tamaño
de la molécula.
En el análisis de los resultados, se consideraron las primeras 30 o 40 estructuras de
53

54 Resultados
cada corrida, según el caso, y se analizaron sus energ´ıas, diferencias de volumen y conec-
tividad. En los casos donde fue posible, también se identificó al candidato que presentase
coincidencia (dentro de un rango de tolerancia) con el cristal experimental. En los casos
negativos, se trató de buscar un argumento que explique porqué el método no funcionó all´ı.
4.3.1. Resultados para Mol-XVI
En este caso, la elección más adecuada para esta molécula fue considerar una confi-
guración r´ıgida, sin ángulos diedros que puedan variar libremente. Para esta molécula, los
parámetros utilizados por CHARMM para el cálculo y la optimización de la energ´ıa, cuyas
descripciones y usos pueden consultarse en la documentación de CHARMM [26], fueron
los correspondientes a los valores más comunes para este tipo de moléculas, a saber:
Cálculo de la energ´ıa:
ihbfrq = -1, inbfrq = -1, imgfrq = -1, cutim = 20.0.
Optimización de la energ´ıa:
método = abnr-lattice, ihbfrq = -1, inbfrq = -1, imgfrq = -1, cutim = 20.0
Nstep = 2000, Nprint = 0, Tolgrd = 0.0001.
Cálculo de las interacciones electrostáticas (utilizado en ambos casos):
método = pmewald, kappa = 0.34, order = 6
ctofnb = 12.0, cutnb = 14.0, qcor = 1.0.
La Tabla 4.3.1 muestra los resultados de las primeras 30 estructuras obtenidas con y
sin método de control, ordenadas por energ´ıa de manera creciente. Para cada una se indica
su diferencia de volumen respecto del correspondiente valor estimado por el modelo ARH
(indicado en la Figura 4.1.2) y si el cristal presenta buena o mala conectividad. Aqu´ı se
omiten los detalles de grupo espacial y datos de celda para mayor simplicidad de la tabla,
pero fueron tenidos en cuenta al momento del análisis. Si se comparan ambas listas, los
54

Orden
Sin método de control Con método de control
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
(KJ/mol) ( %) (KJ/mol) ( %)
1 -236.74 -5.79 OK -236.74 -5.79 OK
2 -236.20 -1.25 OK -236.20 -1.25 OK
3 -235.01 -0.46 OK -235.01 -0.45 OK
4 -234.84 -4.33 OK -234.84 -4.33 OK
5 -234.65 -2.42 OK -234.59 -2.23 OK
6 -234.59 -2.23 OK -234.42 -3.23 OK
7 -234.42 -3.23 OK -234.40 -3.13 OK
8 -234.40 -3.13 OK -234.29 1.33 OK
9 -234.29 1.33 OK -234.16 -1.18 OK
10 -233.98 -2.41 OK -233.98 -2.41 OK
11 -233.93 0.86 OK -233.93 0.86 OK
12 -233.85 -2.54 OK -233.85 -2.54 OK
13 -233.50 -5.31 OK -233.50 -5.31 OK
14 -233.43 0.54 OK -233.42 0.54 OK
15 -233.34 0.68 OK -233.34 0.68 OK
16 -233.03 -1.33 OK -233.03 -1.33 OK
17 -232.83 0.68 OK -232.83 0.68 OK
18 -232.73 -0.20 OK -232.64 -3.23 OK
19 -232.64 -3.23 OK -232.37 2.90 OK
20 -232.58 -0.94 OK -232.12 -3.27 OK
21 -232.55 -2.15 OK -231.84 -0.34 OK
22 -232.37 2.90 OK -231.74 1.32 OK
23 -232.28 -23.46 BAD -231.59 -3.85 OK
24 -232.12 -3.27 OK -231.52 -3.99 OK
25 -231.84 -0.34 OK -231.42 -3.3 OK
26 -231.74 1.32 OK -231.32 -1.89 OK
27 -231.59 -3.85 OK -231.30 -0.83 OK
28 -231.52 -3.99 OK -231.29 1.63 OK
29 -231.42 -3.30 OK -231.19 -2.09 OK
30 -231.32 -1.87 OK -231.08 1.28 OK
Tabla 4.3.1: Lista de las primeras 30 estructuras resultantes para Mol-XVI, ordenadas por energ´ıa.
Cristal Grupo a b c α β γ Volumen Energ´ıa
Espacial (˚A) (˚A) (˚A) (º) (º) (º) (˚A3
) (KJ/mol)
MGAC Pbca 10.283 7.1478 16.014 90 90 90 1177 -234.29
Experimental Pbca 9.645 7.381 16.185 90 90 90 1152 -230.66
Tabla 4.3.2: Datos de grupo espacial, celda unidad, volumen y energ´ıa del candidato encontrado
por MGAC y del cristal experimental para la molécula Mol-XVI.
55

56 Resultados
Figura 4.3.1: Comparación entre el cristal experimental y el candidato encontrado por MGAC para
la molécula Mol-XVI.
candidatos generados son casi todos los mismos, esto se puede corroborar comparando sus
grupos espaciales y celdas unidad. Además, la mayor´ıa de ellos se ubican en el mismo orden
o similar en cada lista. En el caso sin método de control se observa que existe un candidato
defectuoso, el número 23, que no aparece en la otra lista, justamente excluido por la acción
del método de control. Otra cosa que se puede verificar es que todos los buenos candidatos
aparecen con diferencias de volumen que caen dentro del rango de aceptación, tal como fue
observado en la Figura 4.1.7.
Para esta molécula efectivamente se pudo encontrar un cristal presentando coinci-
dencia con el experimental. Este cristal resultó ser el mismo en ambos casos, el cual se
indica resaltado en negrita en la tabla, y corresponde al número 9 de la lista sin método
de control y al número 8 de la lista con método de control. El hecho de que el cristal
56

sea el mismo en los dos casos se explica teniendo en cuenta que CHARMM realiza una
optimización local con cada individuo, por lo tanto, cualquier estructura parecida (que se
encuentre cerca dentro del espacio de búsqueda) termina convergiendo hacia éste. En la
Tabla 4.3.2 se presentan los datos de grupo espacial, celda unidad, volumen y energ´ıa del
candidato encontrado y del cristal experimental, mientras que en la Figura 4.3.1 se muestra
un detalle donde se comparan ambos cristales gráficamente.
4.3.2. Resultados para Mol-XVII
Para esta molécula se consideró una configuración flexible con los ángulos diedros
libres según se indican en la Figura 4.3.2. Para esta molécula, los parámetros utilizados
por CHARMM para el cálculo y la optimización de la energ´ıa fueron los mismos que los
empleados para la molécula Mol-XVI. Los resultados de las simulaciones se detallan en
la Tabla 4.3.3, donde nuevamente se incluyen los primeros 30 candidatos ordenados por
energ´ıa de manera creciente para cada caso.
Para esta molécula también se observa que los individuos generados son en su mayor´ıa
los mismos y ubicados relativamente en órdenes similares en ambos casos, salvo por algunas
estructuras extra que se observan en la lista con método de control (las ubicadas en la
posición 14, 15 y 20) pero que no aparecen en la otra lista. La diferencia más notoria
que se manifiesta aqu´ı es la aparición de estructuras repetidas, las cuales se indican con
comillas en la tabla. Como se puede observar, cerca de la mitad de los cristales de cada
lista son repetidos, lo cual significa que existe mucha información redundante. Este tipo
de efecto no es deseable que ocurra debido a que reduce la diversidad de la población, y
por lo tanto, acota de manera artificial el espacio de búsqueda y puede llegar a perjudicar
el resultado de la predicción. Dado que el método de control implementado no es capaz de
identificar estructuras repetidas, solo si son buenos o malos candidatos, por ello también
se ve el mismo fenómeno en el caso con control.
Para esta molécula no se ha podido encontrar en ninguno de los dos casos coincidencia
con el cristal experimental dentro de las primeras 30 estructuras. Analizando los valores
57

58 Resultados
Figura 4.3.2: Esquema de la molécula Mol-XVII identificando los nombres de cada átomo y los
ángulos diedros que se permiten variar.
de energ´ıas, se observa que el cristal experimental exhibe una energ´ıa de -32.20 KJ/mol,
cayendo fuera del rango alcanzado por las primeras 30 estructuras, tal como se observa
en la Tabla 4.3.3. Por este motivo se decidió extender la búsqueda hacia las primeras 300
estructuras, alcanzando un rango de energ´ıas comprendido entre -41.66 KJ/mol y -30.35
KJ/mol para el caso sin control, y entre -41.66 KJ/mol y -31.03 KJ/mol para el caso con
control. Si bien ahora la energ´ıa del cristal experimental se encuentra dentro del nuevo
rango de estructuras, tampoco se ha podido encontrar coincidencia con el experimental
dentro de esta lista extendida. Evidentemente, aqu´ı el método de control no representa
una solución, por lo cual se puede inferir que los problemas que tiene el método para la
predicción de esta estructura deben estar asociados con otros factores. Precisamente, este
problema ha sido estudiado en otros trabajos [4] y se ha concluido que el problema reside,
por un lado, en la orientación de los grupos nitro, debido a que las interacciones de largo
alcance son dif´ıciles de modelar en estos casos, y por otro lado, la importante contribución
a la energ´ıa del cristal aportada por la dispersión. En este punto, la parametrización del
potencial clásico que utiliza CHARMM para calcular la energ´ıa no es la más adecuada para
esta molécula en particular, ya que no permite modelar correctamente estos efectos.
58

Orden
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
(KJ/mol) ( %) (KJ/mol) ( %)
1 -41.66 -3.6 OK -41.66 -3.6 OK
2 ” ” ” ” ” ”
3 -41.52 -0.66 OK -41.52 -0.66 OK
4 ” ” ” ” ” ”
5 -40.72 -3.77 OK -40.73 -3.77 OK
6 ” ” ” ” ” ”
7 -39.44 -2.63 OK -39.44 -2.62 OK
8 ” ” ” ” ” ”
9 -39.43 -3.73 OK -39.43 -4.03 OK
10 -39.41 -4.04 OK -39.42 -3.71 OK
11 ” ” ” ” ” ”
12 -39.34 -5.15 OK -39.34 -5.15 OK
13 ” ” ” ” ” ”
14 -38.88 -1.77 OK -39.17 -4.57 OK
15 ” ” ” -39.02 -2.38 OK
16 -38.77 -5.12 OK -38.88 -1.77 OK
17 ” ” ” ” ” ”
18 -38.18 -5.6 OK -38.77 -5.12 OK
19 ” ” ” ” ” ”
20 -37.8 -3.08 OK -38.25 -0.01 OK
21 ” ” ” -38.18 -5.6 OK
22 -37.58 -2.5 OK ” ” ”
23 -37.48 -3.14 OK -37.8 -3.07 OK
24 ” ” ” ” ” ”
25 -37.45 -3.25 OK -37.58 -2.5 OK
26 ” ” ” -37.48 -3.12 OK
27 -37.43 -2.05 OK ” ” ”
28 -37.37 -5.58 OK -37.45 -3.25 OK
29 ” ” ” ” ” ”
30 -37.37 -1.22 OK -37.43 -2.05 OK
Tabla 4.3.3: Lista de las primeras 30 estructuras resultantes para Mol-XVII, ordenadas por energ´ıa.
59

60 Resultados
4.3.3. Resultados para Mol-XVIII
Para esta molécula se consideró una configuración flexible con los ángulos diedros
libres según se indican en la Figura 4.3.3. Para esta molécula, los parámetros utilizados
por CHARMM para el cálculo y la optimización de la energ´ıa fueron también los mismos
que los empleados para la molécula Mol-XVI. Los resultados de las simulaciones se detallan
en la Tabla 4.3.4, incluyendo los primeros 30 candidatos ordenados por energ´ıa de manera
creciente para cada caso. Para esta molécula se observa que los primeros cuatro individuos
de la lista sin método de control no sólo corresponden a la misma estructura, sino que
además constituyen un candidato defectuoso. Si se excluyen estos cuatro candidatos de la
lista, puede observarse que el resto es muy similar a la lista correspondiente con método
de control, con la excepción de alguna estructura que se intercale en el medio o con alguna
que cambie el orden relativo. Esto significa que el método de control no está generando un
efecto que modifique sustancialmente los resultados finales, lo cual quizá pueda deberse a
que la mayor´ıa de las estructuras son buenas, salvo esas primeras cuatro más la que aparece
en el puesto 19 sin método de control. Por lo tanto, el efecto de eliminar estas estructuras
no altera demasiado el comportamiento general, dado que éstas representan una minor´ıa
respecto al total de la población, que en su mayor´ıa se trata de buenos candidatos.
Figura 4.3.3: Esquema de la molécula Mol-XVIII identificando los nombres de cada átomo y los
ángulos diedros que se permiten variar.
60

Orden
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
Energ´ıa ∆VARH
Conectividad
(KJ/mol) ( %) (KJ/mol) ( %)
1 -677.95 -6.41 BAD -677.29 -3.11 OK
2 ” ” ” ” ” ”
3 ” ” ” -676.86 -3.56 OK
4 ” ” ” -676.5 -6.15 OK
5 -677.3 -3.11 OK ” ” ”
6 ” ” ” ” ” ”
7 -676.86 -3.56 OK ” ” ”
8 ” ” ” -675.41 -4.87 OK
9 -676.5 -6.15 OK ” ” ”
10 ” ” ” -675.22 -6.78 OK
11 -675.41 -4.87 OK ” ” ”
12 -675.22 -6.78 OK -674.57 -1.17 OK
13 ” ” ” ” ” ”
14 -674.57 -1.17 OK -674.37 -3.96 OK
15 -674.37 -3.96 OK -674.06 -2.57 OK
16 -674.07 -2.58 OK ” ” ”
17 ” ” ” -673.35 -3.2 OK
18 ” ” ” ” ” ”
19 -673.55 -15.61 BAD -673.34 -3.08 OK
20 -673.47 -1.01 OK ” ” ”
21 -673.35 -3.2 OK ” ” ”
22 ” ” ” -673.2 -3.36 OK
23 -673.34 -3.08 OK ” ” ”
24 ” ” ” -673.1 -3.58 OK
25 ” ” ” ” ” ”
26 -673.2 -3.36 OK -673.01 -2.22 OK
27 ” ” ” ” ” ”
28 -673.1 -3.58 OK -672.69 -4.01 OK
29 ” ” ” ” ” ”
30 -673.01 -2.22 OK ” ” ”
Tabla 4.3.4: Lista de las primeras 30 estructuras resultantes para Mol-XVIII, ordenadas por energ´ıa.
Cristal Grupo a b c α β γ Volumen Energ´ıa
Espacial (˚A) (˚A) (˚A) (º) (º) (º) (˚A3
) (KJ/mol)
MGAC Pbca 9.989 8.752 24.148 90 90 90 2111 -675.4
Experimental Pbca 9.888 8.887 24.969 90 90 90 2194 -651.7
Tabla 4.3.5: Datos de grupo espacial, celda unidad, volumen y energ´ıa del candidato encontrado
por MGAC y del cristal experimental para la mol´ecula Mol-XVIII.
61

62 Resultados
Figura 4.3.4: Comparación entre el cristal experimental y el candidato encontrado por MGAC para
la molécula Mol-XVIII.
Para esta molécula también se pudo encontrar un cristal presentando coincidencia
con el experimental. Como en el caso de Mol-XVI, aqu´ı también el cristal resultó ser el
mismo en ambos casos y se indica resaltado en negrita en la tabla. Éste corresponde al
número 11 de la lista sin método de control y al número 8 de la lista con método de control.
Sin embargo, si se excluyen tanto los cristales malos como los repetidos, su ubicación final
ser´ıa el puesto número 4 en ambas listas. En la Tabla 4.3.5 se presentan los datos de
grupo espacial, celda unidad, volumen y energ´ıa del candidato encontrado y del cristal
experimental, mientras que en la Figura 4.3.4 se muestra un detalle donde se comparan
ambos cristales gráficamente.
62

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