En un mundo apocalíptico infectado por un hongo, Joel debe escoltar a Ellie, quien puede tener la cura, a un laboratorio. Durante el peligroso viaje, enfrentan infectados, humanos caníbales y la difícil decisión de si Ellie debe morir para crear la cura. Al final, Joel decide salvar a Ellie y mata a quienes se oponen, llevándosela lejos para protegerla como su nueva hija.