BIOLOGIA

1. Revista estadounidense de genética médica 112: 256–265 (2002)
Malformaciones de las extremidades y el ser humanoHOXgenes
Frances R. Goodman
Unidad de Medicina Molecular, Instituto de Salud Infantil, Londres, Inglaterra
HOXLos genes codifican una familia de factores de
transcripción de fundamental importancia para el patrón
corporal durante el desarrollo embrionario. Los seres
humanos, como la mayoría de los vertebrados, tienen 39
HOX genes organizados en cuatro grupos, con funciones
importantes en el desarrollo del sistema nervioso central,
el esqueleto axial, los tractos gastrointestinal y
urogenital, los genitales externos y las extremidades. Las
dos primeras malformaciones de las extremidades que se
muestra que son causadas por mutaciones en el ser
humanoHOXgenes fueron la sinpolidactilia y el síndrome
mano-pie-genital, que resultan de mutaciones enHOXD13
y HOXA13,respectivamente. Esta revisión describe una
variedad de malformaciones de las extremidades que
ahora se sabe que son causadas por diferentes
mutaciones específicas en estos dos genes, incluidas
expansiones del tracto de polialanina, mutaciones sin
sentido y mutaciones sin sentido, muchas con
consecuencias fenotípicas que no podrían haberse
predicho a partir del conocimiento previo de modelos de
ratón. o la función de la proteína HOX. Las
malformaciones de las extremidades también pueden
resultar de deleciones cromosómicas que involucran
HOXDyHOXA grupos, y de mutaciones reguladoras que
afectan a uno o múltiplesHOXgenes
descubierto en 1978 endrosófila [Lewis, 1978], más tarde se
descubrió que estaban estructural y funcionalmente
conservados en todo el reino animal [McGinnis y Krumlauf,
1992; Krumlauf, 1994]. Se cree que han evolucionado a
partir de un único prototipoHoxgen por duplicación y
divergencia en tándem, dando lugar primero a un gen
ancestralHoxgrupo de genes y más tarde a grupos múltiples
[Kenyon, 1994; Carrol, 1995]. De este modo,drosófilatiene
ochoHoxgenes dispuestos en un solo grupo, pero los
humanos, como la mayoría de los vertebrados, tienen 39
HOXgenes dispuestos en cuatro grupos separados,
llamadosHOXA, HOXB, HOXC,yHOXD,ubicado en los
cromosomas 7p14, 17q21, 12q13 y 2q31, respectivamente
(Fig. 1). Cada grupo tiene una longitud aproximada de 120
kb y contiene de 9 a 11 genes, todos orientados en los
mismos 50-a-30dirección de la transcripción. La numeración
de los genes en cada grupo se basa en su similitud de
secuencia y posiciones relativas. Ningún grupo contiene un
representante de los 13 subconjuntos numerados
conocidos (grupos parálogos), ya que se han perdido
diferentes genes de los diferentes grupos al principio de su
evolución separada, pero en cualquier grupo dado se han
retenido los mismos subconjuntos en todos los vertebrados.
Endrosófila,laHoxlos genes son cruciales para determinar la
identidad del segmento a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo
[Gehring, 1993]. Por lo tanto, las mutaciones de pérdida de función
enultrabitóraxtransforma el tercer segmento torácico, que
normalmente lleva pequeños órganos de equilibrio, en un segundo
segmento torácico que lleva alas, lo que da como resultado una
mosca de cuatro alas. Del mismo modo, siantenapedia,que
normalmente se expresa en el segundo segmento torácico, se
expresa mal en la cabeza, el resultado es una mosca cuyas antenas
son reemplazadas por patas. Es esta habilidad del Hox de
Drosophilagenes, cuando mutan, para transformar un segmento
del cuerpo de un insecto en la "semejanza" de otro que
originalmente les valió el nombre de genes "homeóticos", de la
antigua palabra griega 'ometrooioB,que significa "igual".
VertebradoHoxLos genes también ayudan a modelar el embrión en
desarrollo a lo largo de los ejes corporales primario (de la cabeza a
la cola) y secundario (genital y yema de las extremidades) y, por lo
tanto, son importantes en el desarrollo del sistema nervioso central,
el esqueleto axial, los tractos gastrointestinal y urogenital, externo
genitales y extremidades [McGinnis y Krumlauf, 1992; Krumlauf,
1994; Marcos et al., 1997].
Sorprendentemente, la posición física de los genes dentro de
cada grupo se corresponde estrechamente con sus patrones de
expresión temporal y espacial durante el desarrollo. Por lo
tanto, los genes en el 30final de los grupos, comoHOXA1y
HOXD1,generalmente se expresan temprano, en anterior y
- 2002 Wiley-Liss, Inc.
PALABRAS CLAVE: síndrome mano-pie-genital;
HOXgenes; malformaciones de las
extremidades; expansiones del tracto
de polialanina; sinpolidactilia
INTRODUCCIÓN AHOXGENES
losHOXLos genes codifican una familia altamente conservada de
factores de transcripción que juegan un papel fundamental en la
morfogénesis durante el desarrollo embrionario. Primero
Patrocinador de la subvención: Beca de Científicos Clínicos, Consejo de
Investigación Médica, Reino Unido.
Correspondencia a: Frances R. Goodman, Room 213, Molecular
Medicine Unit, 30 Guilford Street, London WC1N 1EH, Reino Unido.
Correo electrónico: fgoodman@hgmp.mrc.ac.uk
Recibido el 29 de marzo de 2002; Aceptado el 4 de junio de
2002 DOI 10.1002/ajmg.10776
- 2002 Wiley-Liss, Inc.
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com

2. Malformaciones de las extremidades yHOXgenes 257
Fig. 1. Organización genómica de los 39 humanosHOXgenes, mostrando los cuatro grupos, cada uno de los cuales contiene de 9 a 11 genes. La nomenclatura actual (en negrita) y la
nomenclatura anterior se dan debajo de los cuadros que representan los genes. Se utiliza un sombreado diferente para cada uno de los 13 grupos parálogos diferentes.EVX1 yEVX2son genes
homeobox estrechamente relacionados ubicados en el 50extremos de laHOXAyHOXDclústeres, respectivamente.
regiones proximales, mientras que los genes en el 50final,
como HOXA13yHOXD13,generalmente se expresan más
tarde, en regiones más posteriores y distales. Este
fenómeno, a veces denominado "colinealidad espacial y
temporal", implica la existencia de mecanismos reguladores
complejos capaces de coordinar la expresión de cada grupo
como un todo [Kondo y Duboule, 1999]. La necesidad de
conservar la disposición precisa de genes ycis-elementos
reguladores que actúan dentro de cada grupo
probablemente explica el reciente descubrimiento de que el
HOXlos grupos tienen la densidad más baja de repeticiones
intercaladas en todo el genoma humano [Consorcio
Internacional de Secuenciación del Genoma Humano, 2001].
los 5 mas0Los miembros de laHOXAyHOXDracimos (HOXA9–
HOXA13yHOXD9–HOXD13)son particularmente importantes en
el desarrollo de las extremidades de los vertebrados. Los
estudios en pollos y ratones han demostrado queHoxa9,
Hoxa10, Hoxd9,yHoxd10se expresan durante la especificación
de la parte superior del brazo/pierna (estilópodo);Hoxa11 y
Hoxd9–Hoxd13se expresan durante la especificación de la parte
inferior del brazo/pierna (zeugópodo); yHoxa13y Hoxd10–
Hoxd13se expresan durante la especificación de la mano/pie
(autopod) [Nelson et al., 1996; Favier y Dollé, 1997]. Estos genes
también se expresan durante
desarrollo en el tracto urogenital inferior y el tubérculo
genital. Curiosamente, ahora se cree que el autópodo y los
genitales externos se originaron al mismo tiempo, durante
la evolución de los tetrápodos de los peces con aletas
lobuladas en el período Devónico. Por lo tanto, las dos
estructuras pueden haber surgido a través de la misma
innovación genética, tal vez un cambio en la regulación de
Hoxa13y hoxd13,lo que les permitió adquirir nuevas
funciones [Kondo et al., 1997].
A lo largo del eje del cuerpo primario,HoxLos genes ayudan a
especificar la identidad del segmento en los vertebrados, al igual que en
drosófila. Por lo tanto, los ratones que carecen de individuales o
múltiplesHoxlos genes muestran con frecuencia transformaciones
homeóticas anteriores del esqueleto axial [Mark et al., 1997]. Sin
embargo, contrariamente a las expectativas anteriores,Hoxlos genes no
parecen especificar la identidad de la extremidad superior en oposición a
la inferior, o las identidades de los tres segmentos diferentes de la
extremidad o los diferentes dígitos. Por lo tanto, la mutagénesis dirigida
y la sobreexpresión de 50HoxayHoxdLos genes en pollos y ratones no
dan como resultado transformaciones homeóticas de las extremidades,
sino reducciones en el tamaño y cambios en la forma de elementos
óseos específicos, asociados con retrasos en la condrificación y la
osificación [FavierandDollé, 1997]. Estos hallazgos sugieren que los 50
HoxayHoxdgenes

3. 258 Buen hombre
controlar el reclutamiento de células mesenquimatosas en las
condensaciones precartilaginosas que se forman en las primeras etapas
del desarrollo de las extremidades, así como su posterior crecimiento y
maduración.
A nivel molecular, se cree que las proteínas HOX actúan
regulando la transcripción de conjuntos específicos de genes diana.
Todavía se han identificado pocos de estos objetivos, pero es
probable que sean genes con funciones en procesos celulares
básicos, como la proliferación, la diferenciación, la migración y la
adhesión [Graba et al., 1997]. Todas las proteínas HOX se unen a
secuencias de ADN específicas a través de un motivo de unión a
ADN de 60 aminoácidos altamente conservado llamado
homeodominio. Esto está codificado por un elemento de secuencia
de 180 pb llamado homeobox (que también se encuentra en
muchos genes no agrupados distantemente relacionados con el
HOXgenes), que en generalHOXgenes se encuentra en el segundo
de los dos exones de codificación. Los estudios cristalográficos de
rayos X y espectroscópicos de RMN de homeodominios complejados
con su ADN objetivo muestran que el homeodominio consta de un
brazo N-terminal flexible, seguido de tresa-hélices, la tercera de las
cuales, la hélice de reconocimiento, se asienta en el surco principal
del ADN y establece contactos específicos de base con él [Gehring et
al., 1994; Fraenkel y Pabo, 1998]. Ahora también se cree que la
mayoría, si no todas, las proteínas HOX interactúan con socios
específicos de unión al ADN, formando complejos de proteínas
multiméricas que dirigen la activación transcripcional o la represión
de sus objetivos [Mann y Affolter, 1998].
Las primeras malformaciones de las extremidades humanas
demostradas como causadas porHOXLas mutaciones genéticas
fueron la sinpolidactilia, que resulta de mutaciones en elHOXD13
[Muragaki et al., 1996], y el síndrome mano-pie-genital, que resulta
de mutaciones en el gen estrechamente relacionadoHOXA13gen
[Mortlock e Innis, 1997]. Esta revisión describe primero parte de la
variedad de malformaciones de las extremidades que ahora se sabe
que son causadas por diferentes mutaciones específicas enHOXD13
yHOXA13,luego analiza los fenotipos de las extremidades causados
por la eliminación de todo elHOXD clúster y por mala regulación de
múltiplesHOXgenes
Figura 2.
A:Sindactilia entre el tercer y cuarto dedo en un niño heterocigoto para una
expansión de 7 residuos.B:Sindactilia entre el tercer y cuarto dedo, con un
dedo extra en la red sindáctila, en un hombre heterocigoto para una
expansión de 8 residuos.C:Tercera falange distal y media duplicadas, tercera
falange proximal bífida y quinta falange media hipoplásica en un niño
heterocigoto para una expansión de 9 residuos.D:Tercera falange distal, media
y proximal duplicadas, tercer metacarpiano bífido, quinta falange media
hipoplásica y pulgar desviado radialmente con primer metacarpiano corto en
un niño heterocigoto para una expansión de 14 residuos.MI:Sindactilia
unilateral entre el cuarto y quinto dedo del pie, con un dedo extra en la red
sindáctila, en un niño heterocigoto para una expansión de 9 residuos.
SPD causado por expansiones del tracto de polialanina en HOXD13.
SINPOLIDACTILIA Y EXPANSIONES DEL
TRACTO DE POLIALANINA HOXD13
La sinpolidactilia (SPD; MIM 186000) es una malformación
hereditaria dominante rara de las extremidades distales. Se
describió por primera vez hace más de un siglo, como un
hallazgo incidental en uno de los primeros pacientes
informados con la enfermedad de Fabry [Anderson, 1898], y esa
descripción sigue siendo buena: "Ambas manos están
contraídas en las articulaciones media y distal, y la mitad y las
falanges distales del cuarto dedo de cada mano están
duplicadas, los dos dígitos están encerrados en una inversión
cutánea. Su madre y su hermana, y tres de cada cuatro de sus
hijos, tienen deformidades congénitas como las suyas".
Típicamente, hay sindactilia de tejido blando entre los dedos
tercero y cuarto, y entre el cuarto y el quinto dedo del pie, con
un dedo supernumerario en la red sindáctila (Fig. 2). También
puede haber clinodactilia, camptodactilia, y/o braquidactilia del
quinto dedo, y sindactilia y braquidactilia del segundo al quinto
dedo del pie, con hipoplasia o ausencia de las falanges medias.
La penetrancia incompleta y la expresividad variable son
comunes,
y la participación es a menudo sorprendentemente
asimétrica. La gravedad varía desde la sindactilia cutánea
parcial hasta la duplicación completa de los dedos,
extendiéndose tan proximalmente como los metacarpianos/
metatarsianos. Dado que la sindactilia puede ocurrir sin
polidactilia, pero la polidactilia no ocurre sin sindactilia, SPD
se ha clasificado como una de las sindactilias (sindactilia tipo
II) [Temtamy y McKusick, 1978].
Hasta hace poco, sorprendentemente, SPD, como muchas
malformaciones de la mano, atrajo un prejuicio considerable.
Un informe de una familia australiana afectada de cinco
generaciones escrito en 1916 [Edwards, 1916] menciona que
“Holt lo describe como uno de los estigmas de la degeneración
y afirma que es más común en personas de intelecto débil. . . .
Osler afirma que la deformidad es más común

4. Malformaciones de las extremidades yHOXgenes 259
en los hijos de padres sifilíticos”. Y un informe de una familia
estadounidense afectada de seis generaciones escrito en 1947
[Alvord, 1947] señala: “No hay registro de matrimonios mixtos o
ilegitimidad; la mentalidad es promedio o superior. La familia
pertenece a una secta que evita el uso de bebidas alcohólicas y
otras bebidas dañinas y el tabaco. Los hechos mencionados
anteriormente no respaldan las sugerencias de que la
sindactilia está asociada con características tales como baja
mentalidad, alcoholismo y endogamia.
La clave de la base molecular de SPD provino de estudios de
vinculación de una familia notable de una aldea aislada en la
Turquía rural con 182 individuos afectados vivos, en los que la
condición se pudo rastrear durante siete generaciones, que
abarcan al menos 140 años [Sayli et al. ., 1995]. Estos estudios
asignaron el locus SPD al cromosoma 2q31, donde elHOXD
grupo de genes se encuentra [Sarfarazi et al., 1995]. Poco
después, se identificaron mutaciones en tres familias
estadounidenses afectadas en la mayoría de los 50HOXDgene,
HOXD13 [Muragaki et al., 1996]. Estas mutaciones, además,
resultaron ser muy inusuales. En individuos normales, el exón 1
de HOXD13contiene una repetición de triplete imperfecto, que
codifica un tracto de polialanina de 15 residuos en la región N-
terminal de la proteína. Las tres familias estadounidenses
llevaron expansiones de diferentes tamaños de esta repetición,
lo que resultó en siete, ocho y diez residuos de alanina
adicionales, respectivamente. Posteriormente se informaron
expansiones similares del tracto de polialanina en otras 23
familias de SPD [Akarsu et al., 1996; Bafico et al., 1997;
Goodman et al., 1997; Kjaer et al., 2002] y se ha demostrado
que es meióticamente estable durante al menos siete
generaciones. Por lo tanto, difieren marcadamente de las
expansiones dinámicas que subyacen a enfermedades como la
enfermedad de Huntington, el síndrome X frágil y la distrofia
miotónica, que suelen aumentar de tamaño en la transmisión y
causar una enfermedad cada vez más grave en las
generaciones sucesivas. En estas expansiones dinámicas, hay
largos tramos de repeticiones de tripletes perfectos, que
predisponen al deslizamiento de la hebra en la replicación
[Ashley y Warren, 1995]. La repetición que codifica elHOXD13El
tracto de polialanina, sin embargo, es imperfecto debido al uso
de cuatro codones alternativos para la alanina (GCA, GCC, GCG y
GCT). Se cree que tales interrupciones crípticas evitan el
deslizamiento del hilo. En cambio, las expansiones del tracto de
polialanina probablemente representen pequeñas
duplicaciones, causadas por un entrecruzamiento desigual
entre dos alelos normales que se desalinearon durante la
replicación [Warren, 1997].
Un estudio de 20 familias de SPD con expansiones de diferentes
tamaños encontró que tanto la penetrancia como la severidad del
fenotipo se correlacionan con el tamaño de la expansión [Goodman
et al., 1997]. Por lo tanto, cuanto mayor sea la expansión, mayor
será el número de extremidades involucradas y más completa será
la extensión de la duplicación de dígitos. Los individuos afectados
de una familia con una expansión de 14-alanina, la más larga
identificada hasta ahora, tienen el fenotipo de extremidades más
grave, que incluye anomalías en los pulgares, los dedos gordos del
pie y los carpianos distales, que generalmente no están
involucrados en SPD (Fig. 2D). Además, los varones afectados de
esta familia tienen hipospadias, una malformación que se cree que
ocurre cuando los pliegues urogenitales no se fusionan durante el
desarrollo de la uretra. Esto también puede ser una consecuencia
de suHOXD13mutación, ya quehoxd13se sabe que es
expresada en los pliegues urogenitales en desarrollo en ratones
[Dollé et al., 1991].
La misma correlación genotipo-fenotipo también se
puede observar en los muy pocos homocigotos SPD que se
han descrito. Así, un paciente homocigoto para una
expansión de 7-alanina tiene dedos muy cortos, sindactilia
entre los dedos tercero, cuarto y quinto, y metacarpianos
cortos y redondos [Muragaki et al., 1996], pero siete
pacientes homocigotos para una expansión de 9-alanina
tienen un fenotipo mucho más severo, con las llamadas
manos en "pata de gato" que contienen de seis a ocho
dedos rudimentarios, sindactilia completa de tejidos
blandos y malformación marcada de todos los
metacarpianos y carpianos [Akarsu et al., 1995].
Posteriormente, se identificaron expansiones patológicas similares del tracto de
polialanina en HOXA13, que causan el síndrome mano-pie-genital, como se describe a
continuación, así como en tres factores de transcripción no homeodominio: CBFA1,causando
displasia cleidocraneal [Mundlos et al., 1997];ZIC2,causando holoprosencefalia [Brown et al.,
1998]; yFOXL2,causando el síndrome de blefarofimosoptosis-epicanthus inversus [Crisponi et
al., 2001]. Curiosamente, la longitud del tracto normal es similar en las cinco proteínas (14 a
18 residuos), al igual que la longitud del tracto expandido que causa la enfermedad (22 a 29
residuos), lo que sugiere un mecanismo subyacente común. Aunque los tractos de
polialanina son un motivo frecuente en los factores de transcripción, se desconoce su
función normal. Pueden actuar como espaciadores flexibles entre otros dominios [Karlin y
Burge, 1996], o pueden unirse a proteínas con las que interactúan los factores de
transcripción, como compañeros de unión al ADN o cofactores transcripcionales [Han y
Manley, 1993; Licht et al., 1994]. Los efectos de la expansión de tales extensiones tampoco se
comprenden aún. En el caso de HOXD13, al menos, hemos encontrado que incluso una
expansión de 14 residuos no afecta la estabilidad de la proteína mutante o la localización
nuclear (datos no mostrados). Además, el aumento de la penetrancia y la severidad
fenotípica con el aumento del tamaño de la expansión sugiere una ganancia progresiva de la
función. Aunque se espera que la proteína mutante se una al ADN normalmente, es
probable que se altere cualquier interacción que pueda tener con otras proteínas a través de
su porción N-terminal. Esto podría dar como resultado un efecto negativo dominante, ya que
la proteína mutante ocuparía los mismos sitios de unión al ADN que la proteína de tipo
salvaje, pero evitaría o alteraría la regulación de los genes diana. Aunque se espera que la
proteína mutante se una al ADN normalmente, es probable que se altere cualquier
interacción que pueda tener con otras proteínas a través de su porción N-terminal. Esto
podría dar como resultado un efecto negativo dominante, ya que la proteína mutante
ocuparía los mismos sitios de unión al ADN que la proteína de tipo salvaje, pero evitaría o
alteraría la regulación de los genes diana. Aunque se espera que la proteína mutante se una
al ADN normalmente, es probable que se altere cualquier interacción que pueda tener con
otras proteínas a través de su porción N-terminal. Esto podría dar como resultado un efecto
negativo dominante, ya que la proteína mutante ocuparía los mismos sitios de unión al ADN
que la proteína de tipo salvaje, pero evitaría o alteraría la regulación de los genes diana.
Dos estudios en ratones brindan un fuerte apoyo a esta
hipótesis. Primero, los ratones homocigotos para una deleción
dirigida en el 50fin delHoxDclúster, que elimina Hoxd13,
Hoxd12,yhoxd11,tienen anomalías en las extremidades distales
similares a las observadas en SPD, que incluyen acortamiento,
fusión, membranas y duplicación de los dedos [Zákány y
Duboule, 1996]. Esto sugiere que la proteína HOXD13 mutante
que lleva un tracto de polialanina expandido ejerce un efecto
negativo dominante sobre el resto de HOXD13 de tipo salvaje, y
también sobre HOXD11 y HOXD12, actuando como un negativo
"super" dominante. En segundo lugar, los experimentos de
complementación genética en el homólogo de sinpolidactilia
(spdh)El ratón, un mutante espontáneo que lleva una expansión
del tracto de polialanina de 7 residuos en Hoxd13, ha
demostrado recientemente que el mutante

5. 260 Buen hombre
La proteína Hoxd13 interfiere funcionalmente tanto con Hoxd13
de tipo salvaje como con otras 50Proteínas Hoxd, aunque
probablemente no con Hoxa13 [Bruneau et al., 2001].
Exactamente el mismo fenotipo de pie se ha observado
recientemente en una cuarta familia, en la que solo 3 de los 17
portadores de la mutación tienen SPD en las manos y ninguno
tiene SPD en los pies [Debeer et al., 2002]. Esta familia alberga
una mutación sin sentido en el exón 2 deHOXD13, lo que da
como resultado una sustitución R31W en la hélice II del
homeodominio. La mutación altera un residuo altamente
conservado que se piensa que forma puentes salinos con un
grupo fosfato en el esqueleto del ADN [Gehring et al., 1994] y
un residuo de glutamato altamente conservado en la hélice III
[Li et al., 1997] y es probable que desestabilizar el complejo
homeodominio-ADN. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que
la haploinsuficiencia funcional para HOXD13provoca un
fenotipo característico sutilmente distinto del causado por las
expansiones del tracto de polialanina.
Las anomalías de las extremidades en estos pacientes difieren,
sin embargo, de las dehoxd13ratones knockout.hoxd13þ/-
los ratones tienen defectos metacarpianos y carpianos menores
ocasionales y, en aproximadamente un tercio, un dedo
postaxial extra rudimentario en las extremidades anteriores
[Dollé et al., 1993; Davis y Capecchi, 1996; Kondo et al., 1996].
hoxd13-/-los ratones tienen anomalías más marcadas, incluido
el acortamiento de los dedos, especialmente los dedos 2 y 5,
debido a hipoplasia o ausencia de las falanges medias y, en
aproximadamente la mitad, un dedo postaxial adicional. Pero
tampocohoxd13þ/-ni hoxd13-/-los ratones tienen sindactilia o
polidactilia central o preaxial. Las consecuencias de la
haploinsuficiencia paraHOXD13puede diferir en humanos y en
ratones, tal vez debido a las diferencias entre las dos especies
en la sensibilidad a la reducciónHOXD13dosificación génica, y/o
diferencias en el papel desempeñado porHOXD13durante el
desarrollo temprano de autopod. Alternativamente, las
mutaciones de ratón dirigidas pueden no resultar en una
pérdida directa de la función Hoxd13, quizás debido a la
interrupción de la expresión de genes vecinos en el grupo
causada por la inserción de un casete marcador seleccionable
[Olson et al., 1996].
Una nueva combinación heredada dominantemente de
braquidactilia y polidactilia, identificada recientemente en una
gran familia inglesa, se debe a una mutación sin sentido
diferente en el exón 2 deHOXD13 [Goodman et al., 2001]. Esta
mutación, una sustitución I47L en la hélice III del
homeodominio, afecta a un residuo altamente conservado que
contacta directamente con el ADN diana en el surco principal
[Gehring et al., 1994] y es probable que altere la capacidad de
unión al ADN de HOXD13. Actualmente se están realizando
estudios para investigar sus consecuencias funcionales.
MALFORMACIONES DE LAS EXTREMIDADES
OCASIONADAS POR OTRASHOXD13MUTACIONES
Se informó una forma atípica de SPD en tres familias no relacionadas con tres deleciones
intragénicas diferentes enHOXD13 [Goodman et al., 1998; Calabrese et al., 2000]. En el examen
radiológico, todos los portadores de mutaciones en estas familias comparten un conjunto distintivo
de anomalías en los pies que no se encuentran en pacientes con SPD típico, incluida la duplicación
parcial de las bases del segundo metatarsiano en los primeros espacios web y, a veces, también la
duplicación parcial del cuarto metatarsiano. en el cuarto espacio web, junto con falanges
inusualmente anchas en los dedos gordos del pie e hipoplasia o sinfalangismo de las falanges medias
en los dedos segundo a quinto (Fig. 3). La sinpolidactilia de 3/4 de los dedos de las manos y 4/5 de los
dedos del pie que se observa en el SPD típico ocurre en estas familias solo con baja penetrancia. Así,
en la primera familia, que alberga una deleción frameshifting en el exón 1, 3 de los 10 portadores de
la mutación tienen SPD en las manos y 1 tiene SPD en los pies, mientras que en la segunda familia,
que alberga una deleción de cambio de marco en el exón 2, 2 de los 10 portadores de mutaciones
tienen SPD en las manos y 7 tienen SPD en los pies [Goodman et al., 1998]. En la tercera familia, que
alberga una deleción de cambio de marco diferente en el exón 2, ninguno de los dos portadores de la
mutación tiene SPD en las manos o los pies [Calabrese et al., 2000]. Se predice que las tres deleciones
darán como resultado proteínas truncadas que carecen de todo o la mayor parte del homeodominio
y, por lo tanto, son incapaces de unirse al ADN. Nuestros hallazgos preliminares indican que estas
proteínas mutantes son estables, pero completamente inactivas, tanto in vitro como in vivo. ninguno
de los dos portadores de mutaciones tiene SPD en manos o pies [Calabrese et al., 2000]. Se predice
que las tres deleciones darán como resultado proteínas truncadas que carecen de todo o la mayor
parte del homeodominio y, por lo tanto, son incapaces de unirse al ADN. Nuestros hallazgos
preliminares indican que estas proteínas mutantes son estables, pero completamente inactivas, tanto
in vitro como in vivo. ninguno de los dos portadores de mutaciones tiene SPD en manos o pies
[Calabrese et al., 2000]. Se predice que las tres deleciones darán como resultado proteínas truncadas
que carecen de todo o la mayor parte del homeodominio y, por lo tanto, son incapaces de unirse al
ADN. Nuestros hallazgos preliminares indican que estas proteínas mutantes son estables, pero
completamente inactivas, tanto in vitro como in vivo.
SÍNDROME MANO-PIE-GENITAL
YHOXA13MUTACIONES
El síndrome mano-pie-genital (HFGS; MIM 140000) es otra
rara condición de herencia dominante, descrita por primera vez
en 1970 [Poznanski et al., 1970; Stern et al., 1970], en el que la
malformación de las extremidades distales se acompaña de
malformación del tracto urogenital inferior. En las manos y los
pies, las anomalías más llamativas son pulgares cortos
colocados proximalmente, eminencias tenares hipoplásicas y
dedos cortos medialmente desviados, con pequeñas primeras
falanges distales puntiagudas y primeros metacarpianos/
metatarsianos cortos (Fig. 4A-D). A menudo también hay
desviación cubital de los segundos dedos y
Fig. 3. Fenotipo del pie causado por mutaciones de pérdida de función en
HOXD13.Duplicación parcial de las bases de los segundos metatarsianos en los
primeros espacios web (flechas), hallux anchos y falanges medias hipoplásicas enA,
una mujer con una deleción de 14 pb en el exón 1, yB,una mujer con una deleción de
1 pb en el exón 2.

6. Malformaciones de las extremidades yHOXgenes 261
2000]. Los defectos de fusión del conducto de Müller ocurren en
aproximadamente el 50% de las mujeres afectadas, que van
desde un tabique vaginal longitudinal aislado hasta un útero
doble con cuello uterino doble, lo que puede provocar un
aborto espontáneo, parto prematuro y muerte fetal [Stern et
al., 1970; Halal, 1988; Donnenfeld et al., 1992]. Las anomalías
del tracto urinario, incluidos los orificios ureterales ectópicos, el
reflujo vesicoureteral y la obstrucción de la unión ureteral
pélvica, ocurren en menos del 20 % de las personas afectadas,
pero pueden provocar pielonefritis crónica, insuficiencia renal y
trasplante renal [Poznanski et al., 1975; Halal, 1988; Donnenfeld
et al., 1992].
La clave de la base molecular de HFGS provino de estudios de la
Hipodactilia (Hd)ratón, un mutante espontáneo que lleva una
deleción de cambio de marco en el exón 1 de Hoxa13 [Mortlock et
al., 1996].HD/þlos ratones tienen anomalías en las extremidades
sorprendentemente similares a las observadas en pacientes con
HFGS, incluidos los primeros dígitos cortos con falanges distales
pequeñas, segunda y quinta falanges medias hipoplásicas y retraso
en la osificación y fusión de muchos de los carpianos y tarsianos,
aunque no tienen anomalías detectables del tracto urogenital . La
mayoríaalta definición/alta definiciónlos ratones mueren en el
útero, por razones aún desconocidas. Los que sobreviven tienen un
solo dedo rudimentario en las cuatro patas y son infértiles, debido a
defectos en los huesos del pene en los machos e hipoplasia vaginal
y cervical en las hembras [Post e Innis, 1999]. Algunos también
tienen anomalías en la vejiga y los uréteres [Mortlock et al., 1996].
Ratones heterocigotos para mutaciones específicas enHoxa13tienen
anomalías más leves pero similares en las extremidades, incluida la
fusión ocasional de las falanges del dedo 1 en la extremidad
anterior y la deformidad de la falange distal del dedo 1 en la
extremidad posterior, con membranas en los dedos 2 y 3 en las
extremidades posteriores [Fromental-Ramain et al., 1996]. Sin
embargo, los homocigotos mueren en el útero con malformaciones
graves del tracto urinario y genital, incluidos uréteres desplazados,
ausencia de vejiga y ausencia de conductos müllerianos distales en
las mujeres, así como ausencia del primer dedo en las cuatro
extremidades e hipoplasia y membranas en los dedos 2 a 5.
[Fromental-Ramain et al., 1996; Warot et al., 1997]. Estos hallazgos
sugirieron fuertemente queHOXA13era un buen gen candidato para
HFGS.
El primeroHOXA13La mutación por identificar, en la familia
en la que se había descrito originalmente HFGS, era una
mutación sin sentido en el exón 2 [Mortlock e Innis, 1997]. Se
predice que esto dará como resultado una proteína truncada
que carece de tres de los cuatro residuos clave en la hélice III
del homeodominio que contacta con el ADN diana en el surco
principal. Posteriormente se identificaron tres mutaciones sin
sentido similares en otras familias de HFGS, una en el exón 2 y
dos en el exón 1 [Goodman et al., 2000]. También se predice
que todas estas mutaciones darán como resultado proteínas
que carecen de la mayor parte o de todo el homeodominio y
probablemente sean equivalentes a alelos nulos [Goodman y
Scambler, 2001]. Confirmación de que la pérdida de una sola
copia deHOXA13 puede causar HFGS proviene del fenotipo de
un paciente con una pequeña deleción intersticial de novo en el
cromosoma 7p14, que elimina todo elHOXAgrupo de genes
[Devriendt et al., 1999]. Este paciente tiene anomalías en las
extremidades típicas de HFGS.
También se han observado expansiones del tracto de polialanina
en HOXA13, similares a las de HOXD13 que causan SPD.
Figura 4.
pulgar colocado con primera falange distal pequeña y puntiaguda y primer
metacarpiano corto, desviación cubital del segundo dedo y clinodactilia del quinto
dedo, debido a falanges medias hipoplásicas, hallux corto medialmente desviado con
primer metatarsiano corto y ausencia de osificación de las falanges medias de los
dedos tercero a quinto, en un niño heterocigoto para una mutación sin sentido en el
exón 1.miyF:Pulgar hipoplásico con primer metacarpiano extremadamente pequeño,
hallux ausente con solo primer metatarsiano rudimentario y falanges medias
hipoplásicas en todos los dígitos restantes, en un niño heterocigoto para una
sustitución N51H en el homeodominio.
HFGS causada por mutaciones enHOXA13.ANUNCIO:Corto proximalmente
clinodactilia/braquidactilia del quinto dedo, por hipoplasia de
las falanges medias, y braquidactilia del segundo al quinto dedo
del pie, por hipoplasia o sinfalangismo de las falanges medias.
Además, muchos de los carpianos y tarsianos muestran retraso
en la osificación, fusión y deformidad. Estas anomalías de las
extremidades, a diferencia de las del SPD, son completamente
penetrantes, bilaterales y simétricas, con poca variación en la
gravedad. Por el contrario, las malformaciones del tracto
urogenital muestran una penetrancia incompleta y una
gravedad variable. La hipospadias ocurre en alrededor del 50 %
de los varones afectados, a veces con criptorquidia y un pene
pequeño [Goodman et al.,

7. 262 Buen hombre
identificado en pacientes con HFGS. Exón1 deHOXA13contiene
tres repeticiones de triplete que codifican tres tramos de
polialanina N-terminal. En tres familias de HFGS, el tercer
tramo, que normalmente tiene 18 residuos, se expande en seis,
ocho y nueve residuos, respectivamente [Goodman et al., 2000;
Debeer et al., 2002; Utsch et al., 2002]. Aunque estas
expansiones, como las de HOXD13, pueden actuar mediante un
mecanismo negativo dominante, el fenotipo que producen es
clínicamente indistinguible del producido por mutaciones de
pérdida de función enHOXA13.
Un tercer tipo deHOXA13Se ha encontrado una mutación en un
paciente con HFGS con anomalías excepcionalmente graves en las
extremidades, que incluyen pulgares extremadamente pequeños,
ausencia de dedos gordos del pie, primeros metatarsianos
rudimentarios y falanges medias hipoplásicas en todos los dedos
restantes (Fig. 4E y F). Lleva una mutación sin sentido de novo en el
exón 2, que da como resultado una sustitución N51H en la hélice III
del homeodominio [Goodman et al., 2000]. Esta mutación afecta a
un residuo que contacta directamente con el ADN diana [Gehring et
al., 1994] y es invariable en todas las proteínas de homeodominio
conocidas [Banerjee-Basu y Baxevanis, 2001].
El síndrome de Guttmacher (MIM 176305), otra combinación
heredada predominantemente de anomalías genitales y de
extremidades distales, comparte varias características con
HFGS, que incluyen pulgares y dedos gordos hipoplásicos,
clinodactilia e hipospadias en el quinto dedo, pero también se
asocia con polidactilia postaxial de la arena de la mano corta o
corta. segundos dedos unifalángicos sin uñas, lo que sugiere
que representa una entidad clínicamente distinta [Guttmacher,
1993]. Se ha demostrado recientemente que los individuos
afectados albergan una mutación sin sentido en el exón 2 de
HOXA13,lo que da como resultado una sustitución Q50L en la
hélice III del homeodominio [Innis et al., 2002]. Esta mutación
también afecta a un residuo altamente conservado que
contacta directamente con el ADN diana [Gehring et al., 1994].
Dos sustituciones de aminoácidos que involucran residuos
adyacentes en la hélice III, que podrían tener consecuencias
funcionales similares, dan lugar a fenotipos de extremidades
bastante distintos, lo que sugiere que cada uno perturba la
capacidad de unión al ADN de HOXA13 de una manera
específica y diferente.
Mutaciones enHOXA13también puede coexistir con
mutaciones enHOXD13.Recientemente se informó sobre un
paciente heterocigoto tanto para una expansión del tracto de
polialanina en HOXA13 como para una sustitución de
aminoácidos en HOXD13, cuyas anomalías digitales son
sorprendentemente más graves que las de los portadores de
cada mutación individual, lo que sugiere que las dos
mutaciones actúan sinérgicamente [Debeer et al. ., 2002].
Las dos deleciones se mostraron mediante análisis de haplotipos y
transferencias de Southern cuantitativas para incluirHOXD3a
HOXD13,por lo que se propuso que las anomalías genitales y de las
extremidades de los niños se debían, al menos en parte, a la
haploinsuficiencia de los 50HOXDgenes
Las deleciones citogenéticamente visibles que involucran la
banda 2q31.1 se han asociado previamente con anomalías
digitales menores, incluida una hendidura amplia entre el
primer y el segundo dedo del pie, y braquisindactilia variable
del segundo al quinto dedo del pie, y con defectos importantes
de las extremidades, incluida la mano dividida bilateral, pie
dividido bilateral y monodactilia [Boles et al., 1995; Maas et al.,
2000; Goodman et al., 2002]. Como fue propuesto por primera
vez por Boles et al. [1995], estas anomalías probablemente
representan formas más leves y más graves de malformación
de mano/pie dividido (SHFM; MIM 183600), respectivamente, y
sugieren que un nuevo locus SHFM se encuentra en el
cromosoma 2q31. La monodactilia en los dos niños descrita por
Del Campo et al. [1999] encaja bien con esta hipótesis.
Sin embargo, recientemente se informó un fenotipo SPD
en un padre y una hija que comparten una microdeleción de
117 kb en el 50fin delHOXDgrupo [Goodman et al., 2002].
Esta supresión, cuyo alcance se ha definido con precisión,
elimina sólo elHOXD9–HOXD13 yEVX2genes y se extiende
sólo 85 kb aguas arriba de HOXD13. (EVX2,un gen
homeobox que se encuentra inmediatamente aguas arriba
deHOXD13 (Fig. 1), funciona como un 50HOXD en la
extremidad distal y el tubérculo genital [Hérault et al.,
1996].) El SPD en estos pacientes es probablemente causado
por la haploinsuficiencia de uno o más de los genes
eliminados, cinco de los cuales (HOXD10–HOXD13y EVX2)
son importantes en el desarrollo de autopod, y uno de los
cuales (HOXD13)está específicamente implicado en SPD,
como se discutió anteriormente. Curiosamente, aunque
HOXD9y HOXD10se expresan en el estilópodo en desarrollo,
yHOXD10-HOXD13se expresan en el zeugópodo en
desarrollo, los pacientes no tienen anomalías en las
extremidades fuera del autopodo. Estos resultados indican
que el fenotipo causado por haploinsuficiencia para los 50
HOXD genes no es SHFM sino SPD.
El locus SHFM en el cromosoma 2q31 (recientemente
designado SHFM5, MIM 606708) probablemente se encuentre
fuera delHOXDgrupo. De hecho, se ha demostrado que una
deleción 2q24.2-q31.1 en un niño con pie bifurcado bilateral se
detiene cerca del centromérico del grupo [Boles et al., 1995],
mientras que una deleción 2q31-q33 en una niña con pie
bifurcado bilateral se extiende más allá del extremo
centromérico del grupo, pero solo hasta D2S294 [Goodman et
al., 2002], lo que sugiere que el locus SHFM puede estar en el
intervalo de 5 Mb entreEVX2y D2S294. Los posibles genes
candidatos en esta región son los genes homeobox.DLX1 y
DLX2,que se sabe que son importantes en el desarrollo de las
extremidades [Qiu et al., 1997] y están estrechamente
relacionados conDLX5yDLX6,genes candidatos para SHFM1
[Crackower et al., 1996].
Solo se han informado otros cuatro pacientes con deleciones
citogenéticamente visibles que se ha demostrado que abarcan
elHOXDgrupo. Uno [Prieur et al., 2000] tiene anomalías en las
extremidades similares a las que se observan en la SPD leve,
incluida la sindactilia cutánea entre el tercer y cuarto dedo, la
clinobraquidactilia en el quinto dedo y la braquidactilia en el
quinto dedo del pie. Los tres restantes [Nixon et al.,
MALFORMACIONES DE LAS EXTREMIDADES OCASIONADAS POR
ELIMINACIÓN DEHOXDGRUPO
Se ha descrito una sorprendente combinación de anomalías
graves en las extremidades y los genitales en dos niños no
emparentados con deleciones citogenéticamente visibles en
2q24.1-q31 y 2q31.1-q32.2, en la vecindad delHOXDclúster [Del
Campo et al., 1999]. Ambos niños tenían un solo hueso en el
zeugópodo y oligodactilia o monodactilia en el autópodo de las
cuatro extremidades, así como hipoplasia penoescrotal y
muchas otras anomalías congénitas.

8. Malformaciones de las extremidades yHOXgenes 263
1997; Slavotinek et al., 1999] tienen anomalías digitales menores
que también se encuentran en SPD, que incluyen clinodactilia del
quinto dedo, sindactilia cutánea variable de los dedos de los pies y
falanges medias hipoplásicas en los pies. Estos hallazgos son
consistentes con el fenotipo SPD leve y/o la penetrancia incompleta
común en portadores de enfermedades específicas.HOXD13
mutaciones [Goodman et al., 1997, 1998] y confirman que incluso la
eliminación de la totalidadHOXD el grupo no tiene por qué producir
defectos importantes en las extremidades.
también se han informado godactilia, pie equinovaro y defectos
de los rayos radiales [Clayton-Smith y Donnai, 1995; Kozmá,
2001]. Graves malformaciones de la columna vertebral, que se
cree que representan transformaciones homeóticas anteriores,
así como anomalías digitales y defectos de los rayos cubitales,
ocurren en fetos de ratón expuestos a altos niveles de VPA, y el
tratamiento con VPA perturba la expresión de variosHOXD
genes en células de carcinoma embrionario humano [Faiella et
al., 2000]. Sin embargo, datos más recientes indican que el VPA
activa la transcripción en muchos promotores, probablemente
mediante la inhibición directa de la histona desacetilasa, un
regulador negativo general de la expresión génica [Phiel et al.,
2001]. En particular, VPA regula al alzab-catenina, un mediador
clave de la vía de señalización Wnt, que tiene un papel crucial en
numerosos procesos de desarrollo, incluido el patrón del eje
anteroposterior del cuerpo y las extremidades. alteradoHOX
Por tanto, es probable que la expresión génica desempeñe un
papel relativamente pequeño en la teratogenicidad del VPA.
Otras mutaciones reguladoras que afectan a uno o múltiplesHOX
Sin embargo, los genes pueden ser la base de otras malformaciones
de las extremidades humanas, al igual que otras mutaciones de
ganancia de función en individuos 50HOXAyHOXD genes, incluidas
las expansiones y contracciones del tracto de polialanina, y las
mutaciones sin sentido en el homeodominio o en otros dominios
que interactúan con los socios de unión al ADN y los cofactores
transcripcionales. La elucidación de la vía molecular en la que
actúan las proteínas HOX, especialmente la identificación de sus
objetivos aguas abajo, también es probable que descubra muchos
genes candidatos adicionales para los síndromes de malformación
de las extremidades.
MALFORMACIONES DE LAS EXTREMIDADES OCASIONADAS POR
MAL REGULACIÓN DEHOXGENES
El mutante de ratón semidominante inducido por radiación
Sin cúbito (Ul)tiene notables defectos de reducción del
zeugópodo, más severos en las extremidades anteriores que en
las posteriores [Davisson y Cattanach, 1990], asociado en los
machos con anomalías menores del hueso peniano. los sin
cúbitolocus está estrechamente ligado al ratónHoxD grupo
[Peichel et al., 1996], pero no se han identificado mutaciones en
las regiones de codificación de cualquiera de losHoxdgenes, y
no parece haber una gran deleción o reordenamiento
cromosómico en la región [Hérault et al., 1997; Peichel et al.,
1997]. Los dominios de expresión dehoxd13 yHoxd12ensin
cúbitoSin embargo, los brotes de las extremidades se expanden
anormalmente en el posible zeugópodo, lo que sugiere que la
mutación causante se encuentra en un hasta ahora no
identificado.cis-elemento regulador actuante [Hérault et al.,
1997; Peichel et al., 1997]. Este elemento bien podría ser el
potenciador de dígitos postulado para controlar la expresión de
los cuatro más 50Hoxdgenes yEvx2en el autópodo y el tubérculo
genital en desarrollo [van der Hoeven et al., 1996; Herault et al.,
1999].
Curiosamente, anomalías similares en las extremidades,
incluido el acortamiento severo de los cúbitos, el acortamiento
y el arqueamiento de los radios, el acortamiento leve de los
peronés y la deformidad de los carpianos y tarsianos, ocurren
en un raro síndrome de malformación humana
predominantemente hereditario, la displasia mesomélica tipo
Kantaputra (MIM 156232) [Kantaputra et al., 1992]. El locus
subyacente ha sido mapeado a la vecindad delHOXDclúster,
pero no se han detectado mutaciones en ninguno de los 50
HOXDgenes [Fujimoto et al., 1998], lo que sugiere que una
mutación reguladora también puede ser responsable. Además,
una displasia mesomélica similar, que comprende acortamiento
de los antebrazos, radio curvado y deformidad de Madelung de
las muñecas, y acompañada de anomalías de las vértebras
cervicales y lumbosacras, segrega con una translocación
recíproca equilibrada t(2;8)(q31;p21) [Ventruto et al., 1983]. Esta
translocación, cuyo punto de ruptura 2q31 se ha demostrado
recientemente que se encuentra 55 kb aguas abajo del extremo
3' delHOXDgrupo [Spitz et al., 2002; Sugawara et al., 2002], es
probable que perturbeHOXDexpresión génica tanto en las
extremidades como en el esqueleto axial.
Las malformaciones del esqueleto axial y apendicular que a veces
se encuentran en el síndrome de valproato fetal también se han
atribuido a la alteraciónHOXexpresión génica [Faiella et al., 2000].
Los defectos del tubo neural, especialmente en las regiones sacras y
lumbares bajas, ocurren con una incidencia 10 veces mayor que la
normal en lactantes expuestos al ácido valproico (VPA) en el útero, y
una variedad de anomalías en las extremidades, que incluyen
aracnodactilia, sindactilia, polidactilia, oli-
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