Ciclo de conferencias y debates en Ciencias "Medicina personalizada". En colaboración con Nature Publishing Group Stephen Koslow Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Salud Mental, Bethesda. Madrid, 3 de febrero de 2011

1. Tratamiento personalizado para los
trastornos mentales. ¿Qué puede
suponer para mí? El momento ha llegado
Stephen Koslow
Director de la Fundación BRAINnet
E
l siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di- generalizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-
rector de la Fundación BRAINnet, comenzó polar (5,7%); en conjunto, para una población de más
su intervención explicando que la Medicina de 300 millones de norteamericanos, se calcula que más
Personalizada es un modelo médico que enfatiza la de un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.
necesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a las El problema se agrava aún más por las dificultades
características de cada paciente y de su enfermedad, actuales para hacer un diagnóstico correcto y riguroso
utilizando para ello de forma sistemática información de muchas de estas enfermedades. A pesar de los esfuer-
genética y de otro tipo que orienta sobre la mejor forma zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-
de prevenir y tratar un determinado trastorno. cipales herramientas diagnósticas que existen en este
Esta forma de entender la medicina, según Koslow, ámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-
“resulta de especial interés para pacientes, consumi- tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistema
dores y también para los clínicos”. En su opinión, “hay diagnóstico y estadístico de referencia de los trastornos
muchos motivos que justifican la necesidad de imponer
este tipo de abordaje, siendo especialmente crítico su
Reseña biográfica
impacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-
Stephen H. Koslow, investiga-
sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,
dor senior, profesor, adminis-
los sistemas de dispensación de medicación e, incluso, el trador y gerente científico, ha
descubrimiento y comercialización de nuevos fármacos desarrollado el programa de
neurociencias en el Instituto
por parte de la industria farmacéutica”.
Nacional de Salud Mental de
En el caso de las enfermedades mentales, resaltó este los Institutos Nacionales de Stephen Koslow
experto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso- Salud de Estados Unidos. En la
actualidad es el director de la Fundación BRAINnet de Estados
nalizada resulta especialmente urgente, ya que se trata
Unidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-
de trastornos que están aumentando su prevalencia de plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es un
forma alarmante, cuentan principalmente con métodos miembro activo de numerosas sociedades científicas, entre las
que se encuentran la American Association for the Advance-
diagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-
ment of Science y el American College of Neuropsychophar-
ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008 macology.
del National Institute of Mental Health de Estados Uni- En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-
cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial de
dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-
varias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversas
ción adulta de enfermedades como la depresión mayor organizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.
(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedad
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2. MEDICINA PERSONALIZADA
resultado, según considera el ponente, “se eleva la di-
“A pesar de los avances, se ficultad para obtener diagnósticos relacionados con
mantiene una alta tasa de genes, circuitos cerebrales particulares o mecanismos
conductuales básicos”.
fracasos terapéuticos en el manejo
A todo ello, como llamó la atención Koslow, “se une
de las enfermedades mentales.”
otra característica común en el ámbito de las enferme-
dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-
mentales, y la Clasificación internacional de enfermeda- dades en los pacientes”, de manera que es relativamente
des —CIE—), subsisten importantes déficits. La primera habitual que un paciente presente de forma asociada o
edición del DSM data del año 1952, cuando la orien- termine desarrollando más de un desorden mental. Esto
tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desde no sólo dificulta el correcto diagnóstico, sino que obsta-
la perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es- culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-
tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elección pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-
en muchos casos era el Valium. Posteriormente, en las polar, una enfermedad que suele acompañarse de otros
sucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevos trastornos mentales de interés.
cambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras- Aunque, teóricamente, los psiquiatras serían los pro-
tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos; fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejo
así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, se de gran parte de las enfermedades mentales, la preva-
llevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente se lencia que están adquiriendo estos trastornos, así como
está trabajando en la edición del DSM-V. Con todo, para la acumulación de otros hechos relevantes (mejoría en
Koslow, “el sistema del DSM plantea muchos problemas la formación de los médicos generales, mejores pautas
prácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó- de derivación…), están orientando la mayor carga de la
rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme- atención médica de estos pacientes hacia las consultas
dades que atendemos en la práctica clínica habitual. En de Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-
este manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo- low durante su conferencia ponían de relieve cómo en
gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay mucha tan sólo una década se ha multiplicado el número de
heterogeneidad en las distintas categorías fijadas”. casos atendidos por los médicos de familia; en concreto,
mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-
Dificultades por superar medades mentales (básicamente las de carácter leve)
En general, los problemas actuales en el diagnóstico de eran tratadas en los servicios de Medicina General y
las enfermedades mentales son de distintos tipos: existe un 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período
una definición subjetiva de enfermedades en función 2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos por
de sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuenta Medicina de Familia (aunque también se había elevado
aspectos primarios de comportamiento o de funcio- el número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).
namiento cerebral; se mantiene una importante carga Esta realidad, indicó el director de la Fundación
de heterogeneidad en las categorías establecidas; hay BRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todo
una creciente tendencia a la cosificación y sobreespe- cuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa el
cificación de nuevos trastornos (con un gran número tratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-
de categorías NOS —not otherwsise specified—). Como sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-

3. Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
quiere mucho tiempo, un tiempo que los médicos de fa-
milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativos “La Medicina Personalizada
utilizan frecuentemente las clasificaciones DSM para
podría acabar con muchos de los
conseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,
lo que a veces impide identificar bien una enfermedad
retos pendientes en el manejo de
mental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la práctica
las enfermedades mentales.”
clínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas en
algunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata- Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudios
miento o qué dosis administrar”. presentados en esta reunión por el director de la Funda-
Y es que, a pesar de los avances registrados en el de- ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papel
sarrollo y comercialización de fármacos cada vez más crucial en la aparición, el desarrollo y las complicaciones
eficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di- de muchas enfermedades mentales. “Los genes, sin duda
fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca- alguna, tienen funciones esenciales en nuestra estructu-
sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men- ra corporal y en el metabolismo, pero también tienen
tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta de un claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.
exactitud, presencia habitual de comorbilidades…), sino De hecho, existen estudios científicos que demuestran
que no se conocen bien los efectos de los tratamientos cómo los genes ejercen una influencia significativa en
(dosis ideal, duración, interacciones medicamentosas...) el riesgo de aparición de determinados trastornos men-
y hay otros factores ambientales con una gran influencia tales, estimándose que la herencia genética alcanza un
en el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…). papel esencial en el desarrollo de enfermedades tales
como la depresión mayor (37%), la esquizofrenia (46%)
Aportaciones de la Medicina Personalizada o el trastorno bipolar (40%).
En este contexto, la Medicina Personalizada se sitúa como Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse
paradigma para acabar con muchos de los retos pendien- (con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)
tes en el manejo de las enfermedades mentales.“Entender genes específicos de riesgo, siendo éste un reto pendien-
bien la genómica y conseguir una definición fenotípica te que será realmente difícil de superar dada la comple-
de las enfermedades mentales podría llevar a prescribir el jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-
tratamiento adecuado, predecir el riesgo o el inicio de un cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.
desorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentar En cualquier caso, como matizó este experto, “a pe-
las tasas de remisión y curación e, incluso, definir mejor la sar de que los genes son importantes en el desarrollo de
etiología de muchos de estos trastornos”, aseguró Koslow. las enfermedades psiquiátricas, no debemos olvidar que
Más aún, recalcó, “el mejor conocimiento de la regulación en muchas ocasiones son varios los genes que pueden
genómica de los procesos patológicos mentales aportará estar directamente implicados en la aparición de uno de
diagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados estos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellos
(que garantizan tasas de éxito más altas), y ayudará a pre- no nos daría la respuesta, la clave del éxito”.
decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno y En este sentido, los estudios de asociación del
prever cómo actuará un determinado tratamiento en un genoma completo permiten identificar puntos espe-
paciente, todo lo cual tiene importantes consecuencias cíficos de variación en el ADN humano en los que
asistenciales y socioeconómicas”. subyacen algunas enfermedades o que están involu-
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4. MEDICINA PERSONALIZADA
Un órgano único y distinto
“La complejidad diagnóstica El cerebro es un órgano peculiar, único y enormemente
de los desórdenes mentales y complejo. Se estima que en el cerebro humano adulto
la presencia de comorbilidades hay más de 100 billones de células nerviosas y trillones
complican obtener buenos de conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su peso
resultados.” suele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-
damente unos 10 watios de energía. Además, “en cada
cerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapa
crados en el efecto que pueden ejercer algunos fár- del mundo exterior y se guarda también un mapa de
macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenes nuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeña
mentales junto con la frecuente presencia de comor- alteración patológica en el cerebro puede repercutir en
bilidades complica la posibilidad de obtener buenos muchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-
resultados con este tipo de estudios. En estos casos, low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebro
se recomienda “medir la expresión génica en núcleos se pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivel
cerebrales específicos en los que tiene lugar la regu- intracelular, extracelular, la señalización neuronal, los
lación de la función cerebral, asumiendo el hecho de grupos de neuronas…
que en este tipo de enfermedades suelen estar involu- Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecas
crados varios genes y hay una importante influencia que ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-
de los factores epigenéticos”. gen de mejora. Gran parte de este progreso se puede
Un avance significativo para resolver gran parte de obtener a partir de la introducción de algunos cambios
estas exigencias y superar estas dificultades ha sido la básicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-
identificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter- po. Actualmente, como criticó el ponente, “los estudios
medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre- que han evaluado el componente genético de las en-
sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicos fermedades mentales son de tamaño muestral peque-
en niveles más manejables biológicamente frente a los ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizan
fenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe- protocolos únicos y métodos individuales, emplean he-
notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar la rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofrecen
clasificación diagnóstica y la comprensión etiológica de información de algunos parámetros biológicos indirec-
los trastornos cerebrales complejos. tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelen
Tal y como aconsejó el conferenciante, “en la defini- circunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sin
ción de fenotipos debemos seguir una serie de criterios embargo, propuso llevar a cabo “ensayos a gran escala y
metodológicos: tenemos que ser objetivos, exactos y fia- multicéntricos, con protocolos y métodos estandariza-
bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número amplio dos, empleando valoraciones objetivas, usando medidas
de pacientes; debemos obtener una evidencia directa de directas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-
la expresión génica en el cerebro para cada individuo; y les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-
debemos tener la posibilidad, gracias a la definición de formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.
este fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta al Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritario
tratamiento”. será la definición de fenotipos de los desórdenes menta-

5. Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
les, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre- no se han compartido, no se han integrado con otras
cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica o aportaciones y esto está limitando su empleo”.
la metabolómica). Igualmente, se precisa la realización de La creación de la base de datos BRAINnet trata de
esfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan- responder a estas demandas. Recopila datos utilizando
darizados objetivos, la determinación e identificación de métodos altamente estandarizados; a principios del año
signos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da- 2010, esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-
tos medioambientales normalizados y objetivos, así como boradores en todo el mundo y disponía de datos de más
marcadores cerebrales estandarizados y directos. de 10.000 personas. Además, la Fundación trata de abor-
En esta última tarea se están registrando importan- dar el reto de la integración, proporcionando a los cientí-
tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento y ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datos
abaratamiento de las tecnologías de imagen, como la sobre el cerebro humano, y facilitando la integración de
resonancia magnética. También desde la neurofisiología datos mediante la neuroinformática. Su misión principal
(con los potenciales evocados y el electroencefalogra- es que la comunidad mundial de científicos comparta
ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu- ideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.
dio de la cognición emocional y social) se están apor- En cuanto a los avances registrados para tratar de
tando hallazgos de interés. integrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-
grado algunos hitos importantes en los últimos años.
Integración de las neurociencias Entre las iniciativas más destacadas se encuentran el
BRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio- Plan Estratégico del National Institute of Mental Health
na una base de datos del cerebro humano utilizando (NIMH) y el International Study to Predict Optimized
para ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “el Treatment, un estudio internacional para predecir un
Mayflower Action Group, formado por un importante tratamiento más optimizado de la depresión y el tras-
grupo de expertos, defiende la instauración de cinco torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
grandes pilares para la consolidación de la Medicina Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende, funda-
Personalizada en las enfermedades mentales: 1) integra- mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-
ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrar nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-
el trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari- glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificación
zación (recoger y almacenar datos de forma pautada); de los desórdenes mentales en base a dimensiones com-
3) representación de poblaciones reales (incluir en los portamentales observables y medidas neurobiológicas;
estudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali- además, tratan de identificar componentes esenciales de
dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi- múltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-
gencias reales (extrayendo de los estudios información bles de estos componentes para emplearlas en estudios clí-
que pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica, nicos y de investigación básica, determinar el rango com-
respondiendo también a las necesidades que apuntan pleto de variación desde la normalidad a la anormalidad
los pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili- y, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-
zar y compartir la información que se almacena)”, tal biológicos, conductuales, medioambientales y experimen-
y como explicó Koslow. Y es que, según sentenció este tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,
experto, “ya disponemos de soluciones personalizadas “los principios del RDoC no pretenden competir con las
para muchos trastornos mentales, el problema es que categorías clásicas de clasificación de las enfermedades
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6. MEDICINA PERSONALIZADA
claros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-
nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagar
“La creación de un perfil biológico
por la obtención de resultados más que por el servicio
podría impedir el desarrollo de clínico prestado)”.
muchas enfermedades mentales, El margen de mejora también puede provenir, en
seleccionar tratamientos más gran parte, de la introducción de cambios en el diseño
eficaces, predecir la aparición de los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-
de efectos adversos y medir la ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar a
curación de las enfermedades.” pacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-
des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-
zados, compartir bases de datos, administrar más de una
mentales, sino ser una forma independiente de avanzar en terapia cuando haga falta, poder replicar el diseño de los
la investigación de los trastornos mentales”. estudios, incluir planes de análisis estadísticos e informar
Por otra parte, tal como continuó explicando Koslow, sobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.
el International Study to Predict Optimized Treatment Los pacientes serán, a juicio de Koslow, “los grandes
es un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y beneficiados de este cambio”. La creación de un perfil
aleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni- biológico que incluya genes y medidas cuantitativas
cos y biológicos de respuesta terapéutica en una amplia de conductas mediadas por genes podría “impedir el
muestra de pacientes afectados por depresión mayor desarrollo de muchas enfermedades mentales, hacer
o TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge- diagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos más
nómica, la función y estructura cerebrales (resonancia eficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecir
magnética y electroencefalograma), los potenciales rela- la aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-
cionados con eventos y la estimulación autonómica. La ración de las enfermedades”.
metodología estandarizada incluye el análisis de la cog- Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-
nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica- vista Molecular Psychiatry, “se ha realizado un enorme
ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica. progreso en la investigación básica de la enfermedades
Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo con mentales, pero ahora el reto es trasladar estos hallazgos
éxito la implementación de la Medicina Personalizada a la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-
en neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa- daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinados
nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es- y, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de la
tablecer una interconectividad con las historias clínicas población”.
electrónicas incluyendo su información genética, ya que Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;
esto permitirá prescribir rápidamente el tratamiento ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto que
más adecuado; para ello, hay que asentar sistemas de disponemos de los conocimientos y la infraestructura
toma de decisiones clínicas (modelos computerizados adecuada para crear una Medicina Personalizada”. Ade-
analíticos para interpretar los datos personales y ofrecer más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nueva
recomendaciones apropiadas e individualizadas)”. Tam- medicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-
bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criterios tando la información disponible”. ❙