Este documento resume un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo que evaluó el efecto de la azitromicina en la duración de los episodios respiratorios con síntomas de asma en niños de 1 a 3 años. El estudio encontró que la azitromicina redujo significativamente la duración de los episodios en un 44%, particularmente cuando se inició el tratamiento dentro de los primeros 6 días. Además, la azitromicina redujo la duración del uso de broncodilatadores, pero no afectó el tiempo hasta el siguiente episodio.

1. Sesión bibliográfica
Mª Jesús Garrido Sánchez
Tutor: Dr. Francisco Monsó
Rotación Centro de Salud Jesús Marín

2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

3. Los 5 pasos de la MBE
1. Formular pregunta
2. Buscar evidencia
3. Evaluarla críticamente
4. Aplicar las decisiones
5. Evaluar el proceso

4. ASK
P I C O
Paciente Intervención Alternativa Resultado de interés
clínico
Problema Exposición 2 medicamentos ¿Qué se busca
lograr?
Descripción Factor de riesgo Vs. placebo Morbilidad
Prueba Control Mortalidad
Medicamento Complicaciones

5. • SUJETO
• INTERVENCIÓN
• COMPARACIÓN
• RESULTADO
ASK
¿En niños de 1 a 3 años con síntomas de
asma…
… el empleo de azitromicina…
… vs. al uso de placebo …
… reduce la duración de los
episodios respiratorios que cursan
con síntomas de asma?

6. ¿Qué tipo de estudio tendremos que buscar
para lograr responder a nuestra pregunta?
Tipos más frecuentes de preguntas Tipo de estudio
Diagnóstico
Cómo seleccionar e interpretar tests
diagnósticos
Prospectivo, comparación ciega frente al Gold
Standard o estudio transversal
Tratamiento
Seleccionar tratamiento según su eficacia,
factibilidad y coste
Ensayo clínico aleatorizado o estudio de
cohortes
Pronóstico
Estimar curso clínico probable del paciente en el
tiempo y anticipar posibles complicaciones de la
enfermedad
Estudio de cohortes o casos y controles o series
de casos
Daño/etiología
Identificar causas de enfermedad
Estudios de cohortes o casos y controles o series
de casos

7. ENSAYO CLÍNICO

8. ACQUIRE

9. Origen
Nos proponemos evaluar el efecto de la azitromicina
en la duración de los episodios respiratorios que cursan
con síntomas de asma en niños de 1-3 años.

10. Métodos
ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO
CONTROLADO CON PLACEBO
DOBLE CIEGO
1-3 años
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN EPISODIO DE ASMA
ANÁLISIS POR
PROTOCOLO

11. Resultados
Noviembre 2010 – Enero 2014
158 50% Azitromicina
50% Placebo
3.4 días 7.7 días63.3% EL EFECTO EN LA DURACION DE LOS SINTOMAS
AUMENTA SI EL INICIO DEL TTO ES PRECOZ.

12. Interpretación
AZITROMICINA
Reduce la duración de los
episodios respiratorios asmáticos
en los niños de 1-3 años
¿Manejo en las
exacerbaciones
agudas?
¿Antibiótico? ¿Antiinflamatorio?

13. APPRAISE
• Para valorar un ensayo clínico hay que tener en cuenta 3 epígrafes:
¿Son válidos los resultados
del ensayo?
¿Cuáles son los resultados?
¿Pueden ayudarme en mi
práctica clínica diaria?
VALIDEZ INTERNA
OUTCOME
VALIDEZ EXTERNA

14. APPRAISE
• APARTADO “MATERIAL Y MÉTODOS”
• 1.1- ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?
• 1.2- ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? ¿Con
ocultación de la secuencia de aleatorización?
• 1.3.-¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos
los pacientes que entraron en él?
• 1.4-¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el
estadístico?
• 1.5-¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo?
• 1.6.-¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de
igual modo?
1. VALIDEZ DE RESULTADOS

15. Material y métodos
• 1.1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?
POBLACIÓN DE ESTUDIO  Cohorte COPSAC (Copenhagen Prospective Studies on
Asthma in Childhood 2010)
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
►Alergia a macrólidos
► Enfermedad neurológica o del corazón, riñón y/o hígado.
► Uno o más criterios de neumonía antes del tratamiento
■ Frecuencia respiratoria >50 rpm.
■ Fiebre >39ºC
■ PCR > 5 mg/dL

16. Material y métodos
• 1.1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?
INTERVENCIÓN REALIZADA  tratamiento aleatorio con placebo o azitromicina de
los episodios de mas de tres días de duración de síntomas pulmonares
problemáticos.
RESULTADOS CONSIDERADOS
Duración del episodio tras el inicio
del tratamiento.
Tiempo desde el tratamiento hasta el siguiente
episodio.
Duración del uso de salbutamol tras el tratamiento.
Numero de episodios de exacerbación.

17. Material y métodos
• 1.2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a
los tratamientos? ¿Con ocultación de la secuencia
de aleatorización?

18. Material y métodos
• 1.3. ¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los
pacientes que entraron en él?
• Seguimiento completo desde el 17 Noviembre 2010 hasta 28 de enero de 2014.
• No se interrumpió precozmente el estudio.

19. Material y métodos
• 1.3. ¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los
pacientes que entraron en él?
ANÁLISIS POR PROTOCOLO.
-Ausencia de medida de resultado
primario
-Aquellos que no recibieron
tratamiento
ANÁLISIS DE SEGURIDAD
- Aquellos que no tienen una
medida de resultado primario pero
que recibieron el tratamiento.

20. Material y métodos
• 1.4. ¿Qué tipo de enmascaramiento tiene el estudio?
PACIENTES
INVESTIGADORES
ESTADÍSTICOS
Evaluaron la variable resultado
Subanálisis

21. Material y métodos
• 1.5. ¿ Fueron similares los grupos al inicio del ensayo?
Aleatorización de episodios
No es posible comparación entre grupos

22. Material y métodos
• 1.6. Al margen del estudio, ¿los pacientes fueron tratados de igual modo?

23. Material y métodos
• MÉTODO
Síntomas pulmonares problemáticos
TOS
SIBILANCIAS
DISNEA
VISITA MÉDICA
►Revisión de los diarios
►Anamnesis y exploración física
Fiebre
FR
Signos de dificultad respiratoria
AC y AP
Piel, oídos, nariz y garganta
Determinación de PCR
Exudado de hipofaringe 
cultivo
Aspirado de nasofaringe 
PCR rinovirus, VRS y
enterovirus
Visita cada 6 meses

24. Material y métodos
• MÉTODO
TTO
SALBUTAMOL
MONTELUKAST
PREDNISOLONA EPISODIOS GRAVES

25. Material y métodos
• MÉTODOS
SÍNTOMAS PULMONARES
PROBLEMÁTICOS RECURRENTES
► 5 episodios en 6 meses
► 4 semanas de síntomas continuos
► Episodio tan severo que haya
requerido ingreso o prednisolona
10mg/kg/día durante 3 días

26. Material y métodos
• OTROS ASPECTOS  ÉTICA. CONSENTIMIENTO INFORMADO.

27. RESUMEN: Validez Interna
Grupos similares
VALIDEZ
INTERNA
Criterios de
inclusión y
exclusión
Aleatorización
PérdidasEstudio ciego
Dedicación
equitativa

28. Una vez analizada la VALIDEZ
INTERNA del ensayo
clínico…
¿Cuáles son los
resultados?

29. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
• ¿Es muy grande el efecto del tratamiento? ¿Qué desenlaces se midieron?
¿Los desenlaces medidos son los del protocolo?
• ¿Cuál es la precisión de este efecto? ¿Cuáles son los intervalos de confianza?
2. OUTCOME

30. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME

31. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME
Restringiendo el análisis al primer episodio  reducción de los síntomas en
un 44,4% [IC 30,9-55,2; P<0,0001] (azitromicina 4 días y placebo 7,1 días).

32. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME
Edad media: 2 años (DS 0.6)
Numero medio de episodios por niño  2.2 (DS
1.5)
Duración media de los episodios  13.7 días.
No diferencias en cuanto a efectos secundarios.

33. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME
Reducción de la duración del episodio
con azitromicina del 83% si el
tratamiento se instaura antes de los 6
días y del 36% si es después de 6 días
(p<0,0001).

34. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME
El tratamiento con azitromicina no modifica
significativamente el tiempo hasta el siguiente episodio
HR 0,95 (IC 0,65-1,40)
p 0,82
El tratamiento con azitromicina reduce
significativamente la duración del tratamiento con
agonistas β2 en un 22% con respecto al placebo
AZITROMICINA  8,9 días
PLACEBO  10,1 días
7 – 34,6%
p 0,006

35. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME

36. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME

37. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME

38. APPRAISE
• ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?
2. OUTCOME
Tratamiento con corticoides inhalados o con montelukast no
modifica significativamente el efecto del tratamiento.
p 0,57 p 0,69
82%  corticoides inhalados.
60%  montelukast.

39. APPLY
3. VALIDEZ EXTERNA
►¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local?
¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente
parecidos a tus pacientes?
►¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?
En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?
►¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?
Es improbable que pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al
respecto?

40. APPLY
3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN.
FUERZA DEL ESTUDIOFUERZA DEL ESTUDIO
Algoritmo diagnóstico validado y
utilizado en otros ensayos clínicos.

41. APPLY
3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN.
FUERZA DEL ESTUDIOFUERZA DEL ESTUDIO
Algoritmo diagnóstico validado y
utilizado en otros ensayos clínicos.
Anamnesis y exploración física, junto con
determinación de PCR minimiza la posibilidad
de diagnosticar una neumonía como un
episodio respiratorio con síntomas de asma.
EXPERIENCIA
99%

42. APPLY
3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN.
DEBILIDAD DEL ESTUDIODEBILIDAD DEL ESTUDIO
No se puede generalizar a niños con
enfermedad leve o tratamiento a iniciativa por
los padres.
Resultados generalizables a niños con antecedente de síntomas recurrentes de
asma, con o sin tratamiento concomitante con corticoides inhalados y duración
del episodio de al menos 3 días.

43. ► Estudio basado en cohorte anterior demuestra que bacterias y virus están igualmente
implicadas en episodios respiratorios con síntomas similares al asma, y muchas veces se hallan
juntos en el mismo episodio.

44. ► 1/3  al menos un episodio de 1 a 3 años  IMPORTANCIA de la reducción en la duración de
los síntomas.
► 80%  baja [PCR] y ausencia de fiebre  el efecto de la azitromicina no se debe a la acción
ante una neumonía.
► El tratamiento es más efectivo si se instaura precozmente  actuación en la fase AGUDA 
ausencia de efecto para el próximo episodio.
► Efecto de la azitromicina cuando no hay ningún patógeno bacteriano  efecto
antiinflamatorio y, ¿también antiviral?
► Episodios de asma  inflamación neutrofílica  efecto de la azitromicina de mayor magnitud
en aquellos provocados por H. influenzae.

45. ► Reducción de IL-8 en el día 14 de
tratamiento  efecto antiinflamatorio
y ausencia de efecto con antibióticos
no antiinflamatorios.
► Guías de práctica clínica  no recomiendan el uso de antibióticos  uno de los grupos de
fármacos más prescritos para estos episodios.
► Resistencia a los macrólidos.
► Los resultados de este estudio identifican un posible tratamiento para una enfermedad infantil
común para la que, en la actualidad, se necesitan mejores opciones de tratamiento  aliviar
una carga importante para los niños, las familias y la sociedad.

46. MUCHAS GRACIAS