1. Enfermedad de Alzhéimer, una falla
sináptica modulable por terapias sinápticas.
De la Agregación a la sinapsis
Laboratorio de Fisiología de la Reproducción
Núcleo de Investigación en Producción Alimentaria
Escuela de Medicina Veterinaria
Facultad de Recursos Naturales
Universidad Católica de Temuco
Jorge Parodi Rivera
Jorge Parodi Rivera
jparodi@bio.puc.cl
jparodi@uct.cl
Centro Científico y Tecnológico de Excelencia
Centro de Envejecimiento y Regeneración, CARE
Laboratorio de Neurobiología Molecular
Facultad de Ciencias Biológicas
Pontificia Universidad Católica de Chile

4. Muerte Celular,
Perdida Masa cerebral y cambios cognitivos
¿Conocemos el mecanismo?

7. Figure. The amyloid precursor protein molecule with localization of the A{beta} and p3
proteins, showing pathogenic mutations and the novel sequence variant identified in this
study
Janssen, J.C. et al. Neurology 2003;60:235-239

8. Benilova et al Nature Neuroscience 2012

11. Benilova et al Nature Neuroscience 2012

12. An Ab variant produced highly neurotoxic amyloespheroid
Ab fibrils
Ab Ab amyloespheroid
fibrils
Ab amyloespheroid

13. Haas & Selkoe (2007) Nature reviews

14. Savonenko et al (2005) Neurobiology of Disease

15. Agregados
R-NMDA Canal K*
CREBP
NMDA
Receptor
R-AMPA
Agregados
Tau Stress
Snare Calcio
AMPA
Receptor
Calcio
Tau
CaMKII
PKC SNAP
GSK3β ¿ ? GSK3β
Canal Ca2+ PKC
GABAA
Receptor
¿Conocemos el diagnostico?

17. Parodi et al (2010) JBC

18. A B
60
Synaptic vesicles
50
recount ( mm2)
40
30
20 *
10
Control 100 nm Treated
0
Control Aß
C
10 Control
1 2 3
*
Miniature current
8 Sucrose
frequency (Hz)
6 Aβ
4 Aβ/sucrose
200 pA
10 s
2
0
Control Sucrose Control Sucrose
Ab
Parodi et al (2010) JBC

19. Benilova et al Nature Neuroscience 2012

20. NMR, 17-42
Jang 2007, Biophys J

21. Demuro et al., 2004 JBC
Modelo, para bloqueo del “poro” amiloide
Tomado de Arispe 2004, construcción del
Na7, para ser usado como bloqueador
Selectivo de los efectos del péptido amiloide

25. ¿Posible prevención????????????

26. Dinamarca et al (2006) Molecular Psychiatry

27. Inestrosa et al (2011) Translation Psychiatry

28. AA
BB
Protein level (r.u.)
Montesinos et al (2012) in report

29. 1,2
Control
5 m Etanol
M
1,0 10 m Etanol
M
A B 50 m Etanol
M
0,8
(D.O. 405 nm)
Turbimetria
0,6
0,4
0,2
0,0
0 50 100 150 200
Tiem (m
po in)
C D Modeling E

30. Ormeño et al (2012) in report

31. Ormeño et al (2012) in report

32. Ormeño et al (2012) in report

33. 2,5
Agregados amilodes
2,0
Actividad Sináptica Espontánea
Frecuencia (Hz)
1,5
*
1,0
*
Control
*
0,5
20 pA
*
0.2 s
0,0
Agregados Ab 0.5 mM (24 h)
1
5
10
25
50
0
Tr ol
as
10
r
ad
nt
20 pA
Co
at
Etanol (mM)
0.2 s
Agregados Ab 0.5 mM + 10 mM Etanol (24 h)
20 pA
0.2 s
Agregados Ab 0.5 mM + 50 mM Etanol (24 h)
Sv2
20 pA
0.2 s
50 mM Etanol (24 h)
20 pA
0.2 s
Ab aggregates 0.5 mM

34. Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE)
Departamento de Biología Celular y Molecular
Facultad de Ciencias Biológicas
P. Universidad Católica de Chile
Agradecimientos
Dr. Inestrosa, Director del centro
Dr. Aguayo, Director Tesis Doctoral
Fernando Sepúlveda, Tesiste Bq.
MECESUP PUC-0708
Jorge Parodi
jparodi@bio.puc.cl